DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC Dra. Aránzazu González...
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DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC
Dra. Aránzazu González del AlbaHospital Universitario Son Espases
Palma de Mallorca
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INTRODUCCION
• 15% de pacientes diagnosticados de CaP fallecerán a causa de enfermedad avanzada
• La terapia de deprivación androgénica (ADT) es eficaz en la mayoría de casos, aunque la progresión es la norma al cabo de 1-2 años de la respuesta inicial.
• Segundas maniobras hormonales pueden ser una opción en algunos pacientes, aunque las respuestas son transitorias con los agentes disponibles hasta la fecha.
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INTRODUCCION (II)
Denominamos cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) al cáncer de próstata que progresa a pesar de niveles séricos de castración (<50 ng/ml) Manifestaciones clínicas: •Ascenso en niveles de PSA (90%)•Metástasis óseas (90%)•Dolor intenso (35%)•Metástasis partes blandas/ganglios linfáticos (20%)
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Docetaxel es el primer agente quimioterápico que mejora supervivencia en CPRC en dos ensayos fase III independientes publicados en NEJM en 2004.
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Docetaxel 30 mg/m2 weekly for 5 of 6 weeks x 5 cycles
Mitoxantrone 12 mg/m2 q3 wks x 10 cycles
Docetaxel 75 mg/m2 q3wks x 10 cycles
All patients received prednisone 10mg/day
1006 patients
with CRPC
et al
The TAX-327 study
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Survival in TAX-327 Study
Months
Prob
abili
ty o
f Sur
vivi
ng
0 6 12 18 24 30
0.0
0.5
1.0
D 3 wkly
Docetaxel wklyMitoxantrone
Docetaxel 3wkly
Mitox 3 wkly
Median = 16.5 months
Median = 18.9 months (p=0.009)
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Mayor toxicidad con docetaxel/estramustina
comparado con mitoxantrone (y con
docetaxel/prednisona en TAX-327)
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TAX 327. Updated survival
Berthold ,JCO 2008; 26: 242
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TAX 327: Secondary Endpoints
Docetaxel q 3wk
Docetaxel weekly
Mitoxantrone q 3wk
Pain Response Rate
34.6%p=0.01
31.2%p=0.08
21.7%
PSA Response Rate
45.4%p=0.0005
47.9%p<0.0001
31.7%
QOL Response rate
21.9%p=0.009
22.6%p=0.005
13.1%
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mCPRC tratamiento de primera línea
Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas
es el estandar en primera línea de CRPC metastático
1Heidenreich A, et al. (2010 update) www.uroweb.org 2Mohler J, et al. (2009 update) www.nccn.org 3Basch EM, et al. J Clin Oncol 2007;25:1–64Horwich A, et al. Ann Oncol 2009;20(Suppl 4):76–8
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Limitaciones de QT
•Beneficio global modesto a pesar de aumento en supervivencia•No hay evidencia acerca del momento óptimo para iniciar QT•La mayoría de pacientes progresan a los 6-7 m•Nuevas estrategias terapeúticas en desarrollo incluyen otros quimioterápicos, fármacos anti-diana y diferentes esquemas de combinación.
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DOCETAXEL CON OTROS AGENTES CITOTOXICOS
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DOCETAXEL-ESTRAMUSTINA
• Metanálisis de Estramustina más quimioterapia (Docetaxel, paclitaxel, ixabepilona o vinblastina) comparado con quimioterapia sola en CPRC
• Resultados: la adición de estramustina aumenta tiempo a progresión de PSA (HR 0.74, p=0.01) y la supervivencia global (HR 0.77, p=0.008, 9.5% incremento a 1 año) a costa de mayor frecuencia de eventos tromboembólicos G3-4 (risk ratio 4.5, p=0.02)
Fizazi Lancet Oncol 2007; 8: 994–1000.
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DOCETAXEL-otros quimioterápicos
Docetaxel-carboplatino Fase II tras fallo a Docetaxel, respuestas con la combinación (más frecuente si previa R a docetaxel) Docetaxel-oxaliplatinoEficacia prometedora con R 50% PSA 69% Docetaxel-picoplatino-Prednisona R 50% PSA 83% sin R RECIST Docetaxel-capecitabinaFase II R 50% PSA 41-76%, RECIST RP o RC 24-56%, OS 17-22 m, no se llevó a cabo fase III
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SOGUG, Madrid
Biología del cáncer de próstata resistente a la castración
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DOCETAXEL CON INHIBIDORES TIROSIN KINASA
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COMBINACION CON ITK
Fase II randomizado Imatinib-Docetaxel: se paró reclutamiento debido a eventos GI y ausencia de beneficio terapéutico
Fase II Docetaxel-Sorafenib resultados preliminares: desaparición completa de lesiones gammagráficas en algunos pacientes.
Fase I/II Docetaxel P-sunitinib en primera línea mCPRC datos prometedores
Fase III Sunitinib 37.5 mg-Prednisona vs Placebo-Prednisona tras fallo a docetaxel ASCO 2011
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La vía SRC
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DOCETAXEL-Dasatinib
• Dasatinib: inhibidor oral de kinasas Src• Preclínica: antiproliferativo, antimetastático y
antiosteoclástico. • Fase I/II Dasatinib-Docetaxel-Prednisona en
CPRC: R PSA 49%, PR 42%, 28% reducción de lesiones óseas. Marcadores óseos: reducción ≥ 35% uNTx en 50% y BAP en 75%
• Fase III Dasatinib-Docetaxel P controlado con placebo (CA180-227) objetivo principal: OS y efectos antitumorales e impacto en eventos sobre hueso . FINALIZADO!!
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DOCETAXEL CON ANTIANGIOGENICOS
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Docetaxel + prednisone +/- bevacizumab for CRPC (Kelly et al, ASCO, 2010)
Primary endpoint = Survival (OS)
Endpoint DP + B (N=524)
DP (N=526)
HR P-value
OS (mos) 22.6 21.5 0.91 0.18
PFS (mos) 9.9 7.5 0.77 <0.0001
PSA-RR 69.5% 57.9% 0.0002
Toxicity
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DOCETAXEL CON INHIBIDORES DEL RECETOR DE ENDOTELINA
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DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
Atrasentan• Dos estudios fase III monoterapia no alcanzaron
objetivo primario de retraso en la progresión• Fase I-II Docetaxel-Atrasentan mCPRC menor
tasa de R que TAX 327 pero reducción significativa de uNTX y BAP
• Fase III SWOG S0421 mCPRC : • DP vs DP-Atrasentan• FINALIZADO !!
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DOCETAXEL-Antagonistas receptor ET-A
Zibotentan (ZD4054)• Fase II 312 pacientes aleatorizados a dos dosis
(15 o 10 mg) del fármaco vs placebo: no hubo retraso en progresión pero mejor OS para los pacientes tratados con ZD4054
• Fase III 1004 mCPRC asintomáticos Docetaxel –Zibotentan (dosis 10 mg) vs placebo (ENTHUSEM1C)
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DOCETAXEL CON INHIBIDORES DE PROTEINAS
ANTIAPOPTOTICAS
•Bcl-2•Bcl-xl, Mcl-1, Bcl-w•Clusterina
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INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
Oblimersen (Genasense®) : oligonucleótido antisentido frente a Bcl-2
• Fase II Docetaxel-oblimersen RR similar docetaxel
• Fase II randomizado Docetaxel con /sin Oblimersen actividad similar ambos brazos con mayor toxicidad para la combinación
AT-101: inhibe complejo entero Bcl-2 • Fase I/II combinado con DP en CPRC alta tasa de
R en quimio-naive con buena tolerancia• Fase II randomizado DP con/sin AT-101 ASCO
2011 (Abst 4528)
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Clusterine (sClu) is a Multi-Functional Cytoprotective Chaperone
Zhang, Nat Cell Biol, 2005 Moretti, Can Res, 2007Ammar, J Biol Chem, 2008 Zoubeidi, Mol Cancer Res, 2010Zoubeidi, Clin Cancer Res, 2010Zhong, Mol Cancer Ther, 2010
Src
MEK
ERK
Egr-1
IGF-1R
AKT
20S
19S
19S
PP
I-B Ub
COMMD1
Ub
NF-BSlug
Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance
Survival/ decreased apoptosisTreatment resistance
EMTmetastasis
EMTmetastasis
degradation
Proteasome
Nucleus
Plasma membrane
GSK3Cyt. C
BaxReleaseAc
tivati
on
mitochondria
Feed-forward loop
Treatment Stress:Chemotherapy, XRT;Pro-Survival Signaling
STAT1Jak
ER stress, UPR; Protein
aggregation
HSF-1
sCLU
PI3K
AKT
InduceInhibit
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Microtubular Inhibitors PC-3 Cells
Androgen Ablation Shionogi Tumors
GAPDH
Clusterin
0 3 7 21
Days Post-Castration
- + - + HTI-286 Docetaxel
sCLU-2
GAPDH
0 2 5 10 ( Gy)
sCLU
Radiation - MCF-7 cells
Clusterin Expression• Expression is induced by stress including a broad array of
standard anti-cancer therapies:– Chemotherapy– Androgen Ablation (also abiraterone, MDV3100)– Radiation– Proteasome Inhibition (e.g. Velcade)– HSP Inhibition (Hsp90, Hsp27)– Heat Shock– Growth Factor Blockage (e.g. Herceptin)
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Clusterin Expression in Human Malignancies
Tumor Type
Clusterin Expression Type of Sample
Type of Analysis
Reference
NSCLC 82% CS TMA July et al., Mol Canc Ther., 3(3): 223-232, 2004
Prostate 87% (pre-NHT)100% (post-NHT)17-fold increase post-NHT
CS TMATMAWB
Fazli et al., MS in preparation, 2003 July et al., Prostate, 50:179-188, 2002
Renal 98% CS SIH Zellweger et al., Neoplasia, 3:360-367, 2001
Ovary 81% (pre-chemo)94%(post-chemo)
CS TMATMA
Gleave et al., MS in preparation, 2003
Bladder 100% - CIS5 fold higher in invasive TCC than in normal urothelial tissue
CS SIHNB
Fazli et al., MS in preparation, 2003 Miyake et al., Urology, 59:150-154, 2002
Melanoma 100% CL WB Hoeller et al., MS in preparation, 2003
Breast 53% - primary tumour 80% - metastases99.97% - primary tumour
CS SIHSIHTMA
Redondo et al., Am. J. Pathol., 157:393-399, 2000 Huntsman et al., MS in preparation, 2003
ALCL 100% CL GA Wellmann et al., Blood, 96:398-404, 2000
Colon 100% CL WB Fink et al., unpublished observation, 2003
Pancreas 49% CS SIH Xie et al., Pancreas, 25:234-238, 2002
![Page 35: DOCETAXEL COMO AGENTE UNICO Y EN COMBINACION EN LA PRIMERA LINEA DEL CPRC Dra. Aránzazu González del Alba Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca.](https://reader035.fdocuments.ec/reader035/viewer/2022062807/5665b4801a28abb57c920838/html5/thumbnails/35.jpg)
Increased Clusterin Expression Confers Chemo-Resistance: Prostate Cancer
Cancer Res 60;170, 2000; Cancer Res 60;2547,
2000; Clin Can Res 8:3276-84, 2002
;
LNCaP-CluControls
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0,0001 0,005 0,001 0,005 0,01 0,05 0,1 0,5 1
LNCaP/T1
LNCaP/C
% v
iab
le c
ells
Taxol concentration (nM)
IC50
LNCaP-sCLU-2
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INHIBIDORES PROTEINAS ANTIAPOPTÓTICAS
OGX-011 (Custirsen): oligonucleótido antisentido que inhibe producción de clusterina
• Fase II 82 pacientes CPRC sin previa QT aleatorizados a DP vs DP-OGX: >R PSA , TTP y OS (23.4 vs 16.9 m) con buen perfil de tolerancia para la combinación
• Fase III DP vs DP-OGX en marcha en primera línea con objetivo primario: OS
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OTRAS COMBINACIONES
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The ASCENT2 study: Docetaxel plus high-dose calcitriol versus docetaxel (plus prednisone) for patients with progressive CRPC
(Scher et al, ASCO 2010)
Docetaxel 75 mg/m² q 3 wk+ prednisone
(Control, n=476)
Docetaxel 36 mg/m² weekly 3/4+ 45 μg DN-101 + prednisone
(ASCENT, n=477)Men with metastatic CRPC without prior
chemotherapy(N=953)
RANDOMIZE
Study based on: (i)evidence that high dose calcitriol inhibits proliferation and stimulates apoptosis (ii)a placebo-controlled phase II study suggesting that docetaxel with DN-101 increases survival compared to docetaxel alone
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Results of ASCENT 2
Trial was stopped early after an interim analysis showed more deaths in the DN-101 arm
Log-Rank Test P-value 0.002
Control Arm, N = 476 (137 died)ASCENT Arm N = 477 (174 died)
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04/21/23 SOGUG, Madrid
OblimersenAT-101Custirsen
SunitinibSorafenibBevacizumabAfliberceptTalidomidaLenalidomida
AtrasentanZibotentan
Dasatinib
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ESTUDIOS FASE III DE COMBINACIÓN EN MARCHA
ASCO 2010
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OS Benefit in Recent CRPC Trials
Trial/Agent Approved
Disease state ComparatorHazard Ratio
P value
IMPACT(Provenge vaccine) 2010
Chemo-näiveCRPC
Placebo 0.775 0.032
TAX327(Docetaxel) 2004
Chemo-näive CRPC
MitoxantronePrednisone
0.76 0.009
TROPIC(Cabazitaxel) 2010
Post-Docetaxel CRPC
MitoxantronePrednisone
0.70 <0.0001
COU-AA-301(Abiraterone acetate) 2010
Post-DocetaxelCRPC
PlaceboPrednisone
0.646 <0.0001
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CONCLUSIONES
•Un mayor conocimiento de la biología y de los principales mecanismos de resistencia ha permitido el desarrollo de nuevos fármacos activos en CPRC•En CPRC la vía de señal de AR continúa activa y promoviendo el crecimiento celular•Hasta la fecha ningún estudio fase III de combinación en primera línea ha conseguido mejorar la supervivencia global del CPRC comparado con el tratamiento estándar de docetaxel-Prednisona
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Grandes expectativas por separado
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¿Una combinación de ambos?
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MUCHAS GRACIAS