Diagnóstico y Tratamientode la Hepatitis Crónica por

el virus CJornadas de Hepatología

Jujuy 4 y 5 de Agosto de 2005

Dr. Andrés RufUnidad de Trasplante Hepático. Fundación Favaloro

Fundación para la Docencia e Investigación en lasEnfermedades del Hígado

El Virus de la Hepatitis C

RNA de Cadena Simple

Prevalencia Mundial de la Infección HCVMagnitud del Problema

Argentina1–2%

500.000 inf

Prevalencia de la Infección HCV: Encuestas porDemanda Espontánea vs Banco de Sangre

5,6%6661996Cap. Fed.

3,32%7222000Salta

0,61%67.6722003UC (BS)

3,4%5.4601997-8CTSP

2,8%7.1071996FAPLHE

PrevalenciaParticipantesFechaLugar

Consenso Argentino de Hepatitis C 2004

La Prevalencia de la InfecciónLa Prevalencia de la Infecciónpor HCV en O’Brienpor HCV en O’Brien

Fundación Favaloro, Unidad Sanitaria O’Brien, InAV,Academia Nacional de Medicina, Virco/Tibotec (USA)

Prevalencia de Infección por HCV enPrevalencia de Infección por HCV en O’BrienO’Brien

0,4 0,3 0,4 1,2

8 8,8

23,4

15,413

<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >800

5

10

15

20

25%

Estudio poblacional en 1999 sobre 1832/2200habitantes (83%)

Anti-HCV (+) por EIA-3 en 102102/1832 (5.6%)(5.6%)

Edad (Años)

<40 Años0.56%

>40 Años12.6%

90.4% a 97.5%de Homología

HCV genotipo 1b de otras regionesde Argentina

�Administración de múltiples inyecciones conmaterial no descartable y pobre esterilización

� Intervalo estimado inyectables-estudio: 35 años

Arbol Filogenético del HCV de O’BrienArbol Filogenético del HCV de O’Brien

Fuente común de infecciónFuente común de infección

Factores de Riesgo para la Infección HCV

55%

5%

10%

10%

20%

ADVICocaínaOcupacional, hemodiálisis, perinatalNo reconosibleTransfusiones y otras vías parenterales

Historia Natural de la Infección por el Virus CExposición Viral

Infección aguda

Resolución espon-tánea ∼25-45%

Hepatitis crónica∼55-75%

Progresión lenta Intermedia Rápida

Cirrosis (20%)

HCC (2-5%)

AlcoholHIV-HBV

InunosupresEnfermedad

descompensada

Muerte

Factores que Favorecen laPersistencia Viral en el Huésped

� Baja inmunogenicidad del HCV in vivo

� Efecto inunosupresor de las proteínas virales

� Capacidad para establecer infección en los tejidosextrahepáticos, principalmente en “tejidos linfoides”

� El único blanco viral de los anticuerposneutralizantes se dirigen contra la región HVR-1 lacual exhibe una alta variabilidad antigénica queescapa al control inmune

Métodos Diagnósticos para Determinar laInfección por el HCV

� Detección de anticuerpos (Anti-HCV):�ELISA (enzimoinmunoensayo) � Test de screening�RIBA (Recombinant Inmuno Blotting Assay) o LIA(Linear Inmuno Blotting Assay) � Infección pasadaresuelta versus falsos positivos de ELISA

� Detección cualitativa de HCV-RNA:RT-Nested PCR � Límite de detección 25-50 UI/ml

� Determinación del genotipo de HCV:Hay 6 genotipos principales (Simmonds) Secuenciación,RFLP o LiPA

� Determinación de la carga viral de HCV-RNAMétodos comerciales validados internacionalmente(UI/ml) y habilitados en Argentina por la ANMAT

280 – 28.000.000 UI/mlNASBA HCV cuantitativo(Organon Teknika)

600 – 800.000 UI/mlMonitor HCV Amplicor v 2.0(Roche Diagnostic)

615 – 7.700.000 UI/mlVersant Quantiplex HCV-RNA v 3.0(Bayer Diagnostic)

Rango de MediciónMétodo Comercial

Métodos Diagnósticos para Determinar laInfección por el HCV

En Todos los Infectados por HCV DeberáAdemás Solicitarse Siempre:

�Serología para el HIV, HBV (coinfección)

�IgG HAV (vacunación)

�Glucemia

�Función renal y sedimento urinario

�TSH

�FAN

�Ecografía abdominal y determinación de alfafeto-proteína si hay indicios clínicos, bioquímicos oimagenológicos de cirrosis o la fibrosis en la biopsiahepática es F3 o F4

Se debe restablecer el bienestar perdido en elmomento de conocerse la infección por HCV(La mayoría de las infecciones son asintomáticas)

Resultante del efecto nocivo de:1Abundante información de que dispone lapoblación general (internet)2Acción de médicos desinformados

R/P El Tratamiento de la Hepatitis C comienza enla primera consulta ... Dando Tranquilidad!

Los Conceptos que debemos transmitir:•Historia natural no siempre es desfavorable•Tratamientos son cada vez mas efectivos•Progresión de la enfermedad es muy lenta (décadas)

Factores de Riesgo de Evolución a Cirrosis

� Infección adquirida luego de los >40 años

� Duración de la infección mayor de 20 años

�Consumo de alcohol > 50 gramos por día

� ALT elevada

� Sexo masculino

� Coinfección con el HIV o HBV

� Inmunosupresión farmacológica (trasplante deórganos sólidos)

� Obesidad y esteatosis hepática severa

� Evitar una técnica invasiva, no exenta decomplicaciones (morbilidad severa 0,6%)

� Puede presentar error de muestreo

� El desarrollo de test bioquímicos (no invasivos)que estiman el grado de fibrosis hepática:Cociente ALT/AST, recuento de plaquetas y testcomerciales como el Fibrotest®

� La creciente eficacia del tratamiento antiviral(genotipo 2 y 3)

El Entusiasmo de los Hepatólogos por laBiopsia Hepática se ha Perdido!

A Quienes Debemos Biopsiar ...

� Infectados con los genotipos 1 o 4 que recibirántratamiento antiviral

� Los que no quieren recibir tratamiento antiviralpero desean conocer el pronóstico de su enfermedad(más aún si se conoce el tiempo de infección)

� Los que presentan presentan marcadoresbioquímicos que hacen sospechar en la asociación conotras patologías hepáticas (esteatosis, marcadores deautoinmunidad o anormalidad en el metabolismo delhierro)

A Quienes No Biopsiar ...

� Infectados con los genotipos 2 y 3 que recibirántratamiento antiviral

� Aquellos que no son candidatos a tratamiento porpresentar contraindicaciones absolutas y/o relativas

� Pacientes con transaminasas persistentementenormales (?)

� Signos clínicos, bioquímicos, imagenológicos oendoscópicos de cirrosis

�Los que presentan una infección aguda por HCV,independientemente de la indicación de tratamiento

¿Para qué realizar una biopsia hepática?� Para confirmar el diagnóstico

Para evaluar la actividad

Para conocer el estadío

Utilidad de la Biopsia HepáticaDeterminar la actividad histológica

Establecer el estadío histológico

Grado de inflamación (portal, periportal ylobulillar)

Grado de fibrosis (estadíos 0 a IV-VI)

Scores Histológicos en la Hepatitis Crónica

METAVIR(Score de fibrosis)

Estadío: 0 - 4

Score de KnodellModificado (IAH)

Actividad Inflamatoria

Portal: 0-4Periportal: 0-4Lobulillar focal: 0-4Lobulillar confluente: 0-6

Resultado HAI: __/18

Estadío de Fibrosis

Fibrosis: 0 - 6

Actividad Inflamatoria•Mínima: 1-3•Leve: 4-8•Moderada: 9-12•Severa: 13-18

Hígado sano Fibrosis Hepática

Cirrosis Hepatocarcinoma

Objetivos del Tratamiento

�Objetivo Primario:• Erradicar en forma definitiva la infección viral

�Objetivos Secundarios: “Pueden lograrse aúnpersistiendo la infección viral”

• Reducir el grado de inflamación y fibrosis hepática

• Disminuir o evitar la progresión de la enfermedad

• Reducir o eliminar el riesgo de cirrosis, descompen-sación y de hepatocarcinoma

Tipos de Interferón Peguilado�Interferón Peguilado α-2a (Pegasys® Roche)

� Peso molecular 40KD

� Dosis 180 µg/semana (vía SC)

� Dosificación es peso independiente (bajo volumen dedistribución)

�Interferón Peguilado α-2b (Pegatron® oIntron-A Peg® Schering -Plough)

� Peso molecular 12KD

� Dosis 1,5 µg/Kg/semana (vía SC)Ambos han demostrado similar eficacia antiviral

RibavirinaAnálogo nucleósido de administración oral en dostomas diarias � comprimidos de 200 mg

La dosificación depende del genotipo viral y del pesocorporal del paciente:

�Genotipo 1:≤ 75 Kg de peso 1.000 mg/día> 75 Kg de peso 1.200 mg/día

�Genotipo 2 o 3:800 mg/día sin importar el peso

�Genotipo 4, 5 o 6: faltan datos para una realizaruna recomendación formal (similar genotipo 1)

Esquemas de Tratamiento Genotipo 1 (genotipos infrecuentes 4):

PEG IFN α-2a 180 µg/semana oPEG IFN α-2b 1,5 µg/Kg/semana +Ribavirina 1.000 o 1200 mg/día � 48 semanas

Genotipo 2 o 3:

PEG IFN α-2a 180 µg/semana oPEG IFN α-2b 1,5 µg/Kg/semana +Ribavirina 800 mg/día � 24 semanas

IFN 3 MU/tres veces por semana +Ribavirina 800 mg/día � 24 semanas

4733

79

38

5442

82

50

0

20

40

60

80

Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo4/5/6

� IFN α-2b 3MU/3v/Sem + RBV 1000-1200 mg/d� PEGIFN α-2b 1,5µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d

RVS

(%)

Eficacia de Ambos Tipos de IFN + RibavirinaRespuesta Virológica Sostenida

Manns et al Lancet 2002

6352

84 82

5646

76 77

5442

82

50

0

20

40

60

80

100

Global Genotipo 1 Genotipo2/3

Genotipo4/5/6

� PEGIFN α-2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d(Hadziyannis Ann Intern Med 2004)� PEGIFN α-2a 180 µg/kg/Sem + RBV 1000-1200 mg/d(Fried NEJM 2002)� PEGIFN α-2b 1,5 µg/kg/Sem + RBV 800 mg/d(Manns Lancet 2001)

RVS

(%)

Eficacia de Ambos IFN Peguilados + Ribavirina

La Importancia de la RespuestaVirológica Temprana (genotipo 1-4)

12 Sem.

HC

V-R

NA

UI/m

l

Límite de detección de un Testcuantitativo 280-615 UI/ml

Negativo (RVT)

Descenso ≥ 2 log (RVT)

Sin modificaciones

inicio

Descenso < 2 log

Falta de RVT

Tipos de Respuesta al Tratamiento

12 Sem. Fin Tto 24 Sem.

HC

V-R

NA

UI/m

l Falta de respuesta

Respuesta sostenida

Recaída

50

inicio

RVT RVFT RVS

HCV-RNA PCR culit

Factores Asociados con Mayor Respuestaal Tratamiento Antiviral

•Genotipo 2 y 3•Carga viral baja: <800.000 UI/ml o<2.000.000 copias/ml•Sexo femenino•Edad (jóvenes)•Grado de fibrosis (estadío <2)•Cumplimiento del tratamiento (>80% dosis)•Primer tratamiento•Bajo peso corporal

�Establecer el genotipo viral permite� Administrar la dosis adecuada de

ribavirina (800 o 1200 mg/día)� Determinar la duración del tratamiento

(24 o 48 semanas)

�Determinar el valor de la carga viral pre-tratamiento

� Respuesta virológica temprana (gen 1)

Requisitos para Formular el Régimen deTratamiento Óptimo

Contraindicaciones al Tratamiento Antiviral

Embarazo, abuso de alcohol o el uso de drogas

•Anemia severa(hemoglobinopatías)•Enfermedad cere-brovascular o coro-naria•Insuficiencia renalcrónica

•Cirrosis descompensada•Desordenes autoinmunes nocontrolados (hipo-hipertiroidismo)

•Trasplantados (renales, cardíacos)

•Enfermedad psiquiátrica severa•Leucopenia y trombocitopenia•Diabetes, hipertensión arterial oepilepsia mal controlada

RibavirinaInterferón Peguilado

Lauer et al N Engl J Med 2001

A que pacientes deberíamos ...

Pacientes virémicos conALT elevada y fibrosishepática moderada osevera (Estadío ≥ 2) Manifestaciones clínicaso compromisoextrahepático

Anti HCV positivos conHCV-RNA negativo(técnica cualitativa) A los que presentancontraindicacionesabsolutas ALT persistentementenormal y biopsia hepáticasin fibrosis (Estadío < 2)

TratarNo tratar

Siempre la elección es individualizada!

Efectos Adversos de la Terapia Antiviral

•Anemia hemolítica•Gota•Teratogenicidad•Tos y disnea•Insomnio•Náuseas•Prurito y rashcutáneo•Faringitis

•Síndrome tipo-gripal (fiebre, astenia,cefalea, mialgias, artralgias, anorexia)•Pérdida de peso•Anemia y trombocitopenia•Depresión, labilidad emocional ytrastornos del sueño•Disfunción tiroidea•Irritación en el sitio de inyección•Disminución de la libido•Fenómenos autoinmunes•Broncoespasmo, diarrea, alopecia yretinopatía

RibavirinaInterferón Peguilado

Lauer et al N Engl J Med 2001

Corrección de la Dosis Durante elTratamiento con PEG IFN y Ribavirina

Reducir la dosis Ribavirina50%Suspender administración

Concentración de Hb< 10g/dl (�>2g/dl RCV)< 8,5g/dl (<12g/dl RCV)

Reducir la dosis PEG IFN25%50%Suspender administración

Recuento de Plaquetas< 80.000/mm3

< 50.000/mm3

< 25.000/mm3

Reducir la dosis PEG IFN25%50%Suspender administración

Recuento de PMN< 1.000/mm3

< 750/mm3

< 500/mm3

La Importancia de la Reducción de la DosisSobre la Respuesta Virológica Temprana

30%<80%<80%

60%<80%≥80%

70%≥80%<80%

≥80%

RBVPEG-IFN

80%≥80%

RVT(%)

Dosis Realizada (12 Semanas)

Davis et al Hepatology 2003

� Probablemente los controles ulteriores (con ALTy HCV-RNA por PCR) sean innecesarios una vezlograda la respuesta virológica sostenida � NOobstante se hacen de rutina cada 1 o 2 años

� En presencia de cirrosis son necesarias unaecografía abdominal y una determinación dealfafetoproteína semestral

Seguimiento Post-tratamiento en losPacientes con Respuesta Virológica

Sostenida

Tratamiento de Poblaciones Especiales�Transaminasas persistentemente normales

�Re-tratamiento en no respondedores y conrecaída�Manifestaciones extrahepáticas

�Coinfectados con HBV

�Cirrosis hepática compensada (y descom-pensada previo al trasplante)

�Trasplantados hepáticos

�Insuficiencia renal crónica en hemodiálisis

Pacientes con Infección HCV y TransaminasasPersistentemente Normales

•Un 20-30% de los infectados por HCV tienen RNApor PCR positiva y transaminasas persistentementenormales

•Se requieren varias determinaciones (> 3) durante unperíodo prolongado de tiempo (>6 meses) con valoresde transaminasas <VN (mas que <1,5 VN)

•Las alteraciones histológicas son significativamentemenores que en aquellos con transaminasas elevadas

•Tienen bajo riesgo de progresar a fibrosis avanzada ocirrosis en comparación con los que presentantransaminasas elevadas

Tratamiento Antiviral en Pacientes conTransaminasas Persistentemente Normales

•Los estudios iniciales con IFN común monoterapiamostraron una menor tasa de respuesta virológicasostenida (12%), lo que llevo a junto con laobservación del incremento de las transaminasasluego del mismo a la no indicación de tratamiento

•La respuesta virológica sostenida con la combinaciónPEG IFN mas Ribavirina es similar a la obtenida enaquellos con transaminasas elevadas

No se debe excluir de la opción de tratamientoa los pacientes con transaminasas

persistentemente normales

Respuesta Virológica Sostenida en Pacientescon Cifras de ALT Persistentemente Normales

5240

78

5442

82

0

20

40

60

80

Global Genotipo 1 Genotipo 2/3

�ALT normal: PEGIFNα-2a 180µg/kg/Sem+RBV 800mg/d(Zeuzem Gastroenterology 2004)�ALT elevada: PEGIFNα-2b 1,5µg/kg/Sem+RBV 800mg/d(Manns et al Lancet 2002)

RVS

(%)

Consideraciones Para Decidir el Tratamiento conTransaminasas Persistentemente Normales

�Probabilidad de respuesta: genotipo, cargaviral, sexo, edad�Severidad de la lesión histológica (cuandobiopsiar a estos pacientes?)�Presencia de síntomas o de manifestacionesextrahepáticas�Posibilidad de embarazo futura�Duración de la infección�Factores de riesgo para desarrollar efectosadversos serios

Factores Asociados con el Resultado delSegundo Tratamiento Antiviral

�No respondedores�Genotipo 1�Carga viral elevada�Primer tratamiento con laasociación de interferóncomún mas ribavirina�Biopsia hepática confibrosis avanzada o cirrosis

�Recaída�Genotipo 2 o 3�Baja carga viral�Primer tratamiento coninterferón común comoúnica droga�Ausencia de fibrosishepática en la biopsia

Falta de respuestaRespuesta

Tratamiento de Pacientes con CirrosisHepática Compensada

�El esquema terapéutico es el mismo

�Tienen una menor tasa de respuesta virológica

�Aunque la tolerancia es buena requierefrecuentemente ajustes en las dosis por la apariciónfrecuente de plaquetopenia, leucopenia y anemia

�La descompensación es contraindicación detratamiento

�En un futuro se tendrá que establecer la utilidad delos tratamientos prolongados (en aquellos que nologran RVS) sobre la mejoría histológica

Respuesta Virológica Sostenida con DiferentesEsquemas en Cirrosis Compensada

8

30 29

4333 33

4754

0

20

40

60

80

IFN PEGIFN IFN+RBV PEGIFN+RBV

�Cirrosis�Sin Cirrosis

RVS

(%)

Heathcote et al N Engl J Med 2000Manns et al Lancet 2001McHutchison et al N Engl J Med 1998

Manifestaciones Extrahepáticas del Virus C�Autoinmunes: Artritis, tiroiditis autoinmune, diabetes mellitus,púrpura trombocitopénica idiopática, miastenia gravis, síndrome deSjögren’s

�Dermatológicas: liquen plano, porfiria cutánea tarda, eritemamultiforme, eritema nodoso, prurito, psoriasis, vasculitis

�Hematológicas: crioglobulinemmia mixta esencial tipo II,gammapatía monoclonal , linfoma no-Hodgkin’s, anemia aplásica,

�Neurológicas: neuropatía periférica

�Oculares: ulcera cornea, escleritis, uveítis

�Pulmonares: fibrosis pulmonar idiopática

�Renales: glomerulonefritis membranoproliferativa

Crioglobulinemia Mixta “Esencial” en laInfección Crónica por el HCV

El 2-5 % de los infectados por el HCV desarrollancrioglobulinas en suero � Inmunoglobulinas queprecipitan de forma reversible con el frío

La crioglobulinas son inmunoglobulinas de tipo IgMmonoclonal � Crioglobulinemia Mixta Tipo II

Anti-HCV y el HCV-RNA � Presentes en altaconcentración en el crioprecipitado

El 10 % desarrollan manifestaciones clínicas

Manifestaciones Clínicas de laCrioglobulinemia Mixta por HCV

Púrpura palpable (vasculitis cutánea),poliartralgias

Glomerulonefritis membranoproliferativa:Sme Nefrótico� proteinuria e insuficiencia renal

Hepatitis crónica por el virus C suele ser leve

Es una enfermedad preneoplásicaLa estimulación antigénica contínua del HCV� proliferación clonal de células B conevolución a “Linfona hepático de células B”

Púrpura Palpable en la CrioglobulinemiaMixta Asociada al Virus C

Afectación Renal en la CrioglobulinemiaMixta Asociada al Virus C

Criocrito

Liquen Oral Liquen Plano

Consecuencias de la Coinfección por losVirus HCV-HBV

�Lesiones histológicas mas severas con unaprogresión acelerada a cirrosis

�Mayor riesgo de hepatocarcinoma�Menor respuesta terapéutica

De que depende la decisión a que virus tratarFenómeno de interferencia viral � habitualmente unvirus predomina sobre el otro (suele ser el HCV)

Para determinar el virus dominante debemos solicitarla carga viral de ambos virus

FIN