DIABETES MELLITUS

Son un grupo de trastornos que comparten en común la característica de la hiperglucemia.La hiperglucemia crónica y la alteración metabólica asociada pueden asociarse a daño secundario en múltiples órganos como riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos.Existe también la “prediabetes”, definida como una elevación de la glucemia que no alcanza el criterio aceptado para el diagnóstico definitivo de DBT.

DIAGNÓSTICOLa glucemia normalmente se mantiene en un rango estrecho, entre 70 y 120 mg/dl. El diagnóstico de DBT se basa en la elevación de la glucemia con alguno de estos 3 criterios:- Una glucemia al azar >200 mg/dl con signos y síntomas clásicos.- Una glucemia en ayunas >126 mg/dl en más de una ocasión.- Una prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa (PTGO) anormal con una glucemia >200 mg/dl 2 hs después de la administración.Personas con una glucemia en ayunas de <100 mg/dl o <140 mg/dl tras una PTOG son euglucémicas. Aquellas con una glucemia en ayunas >100 mg/dl pero <126mg/dl o >140mg/dl pero <200 mg/dl en el PTOG tienen intolerancia a la glucosa o “preDBT”. Estas personas tiene un riesgo considerable de evolucionar al DBT, y de padecer enfermedad cardiovascular.

CLASIFICACIÓNLas anomalías implicadas en la aparición de la hiperglucemia son diversas. La gran mayoría de los casos de DBT corresponden a los tipos principales:- DBT tipo 1 es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por la destrucción de las cel B pancreáticas y deficiencia absoluta de insulina. Alrededor del 5-10% y es el más frecuente en menores de 20 años.- DBT tipo 2 causada por una combinación de resistencia periférica a la insulina y una rta secretora inadecuada por las cel B pancreáticas. Corresponde al 90-95% de los casos.Ambos tipos tienen mecanismos fisiopatológicos diferentes, aunque las complicaciones a largo plazo en riñones, ojos, nervios y vasos son similares.

PATOGENIA DE LA DBT TIPO 1

Es una enfermedad autoinmunitaria en la que la destrucción de los islotes se da por células efectoras inmunitarias que reaccionan contra antígenos de las cel B endógenas. La mayoría de estos pacientes dependen de la administración de insulina para sobrevivir ya que sin esta padecen complicaciones graves como cetoacidosis y coma.En sí, la patogenia es una interacción entre la predisposición genética y factores ambientales.

Predisposición genéticaExisten más de una docena de locus de predisposición génica para la DBT tipo 1. El más importante es el locus HLA que contribuye en un 50%. También otros genes no HLA confieren predisposición. El primer gen no HLA asociado eran los polimorfismos de la insulina. Además, se asocian polimorfismos en CTLA4 y PTPN22, y en CD25 (que reduce la actividad reguladora sobre los linfocitos T).

Factores ambientalesEstos factores, sobre todo las infecciones virales, pueden influir en la destrucción de las cel. Se han identificado al virus de la parotiditis, Coxsackie B o citomegalovirus, entre otros. Se proponen 3 posibles mecanismos de inducción:- Un daño “anónimo” donde las infecciones virales provocan inflamación y lesión de los islotes que determina la liberación de antígenos de cel B y activación de los linfocitos T autoreactivos.- Los virus pueden producir proteínas que imitan a los antígenos de las cel B y que las proteínas frente a la proteína viral tenga una reacción cruzada con el propio tejido.- Las infecciones virales en los primeros años de vida podrían persistir en el tejido y una reinfección por el virus activa una rta inmunitaria contra las cel infectadas de los islotes. Este se denomina “deja vú viral”.

Mecanismos de destrucción de las células BAunque el inicio de la DBT suele ser brusco, el proceso autoinmunitario comienza muchos años antes de que la enfermedad se manifieste. Las manifestaciones clásicas, hiperglucemia y cetosis, aparecen después de la destrucción de más del 90% de las cel B.La anomalía fundamental es un defecto en la autotolerancia en los linfocitos T. Por lo tanto, los linfocitos T autoreactivos no sólo sobreviven, sino también que están listos para responder a autoantígenos. Se cree que la activación inicial tiene lugar en los ganglios peripancreáticos. Los autoantígenos pueden ser la propia insulina, así como enzimas y el autoantígeno 512 de la cel del islote (ICA512).Se sospecha la participación de anticuerpos por su presencia en los pacientes con DBT tipo 1 así como en familiares asintomáticos.

PATOGENIA DE LA DBT TIPO 2

Es una enfermedad multifactorial. Hay participación de factores ambientales, como estilo de vida sedentario y hábitos dietéticos.También están implicados factores genéticos, donde se han identificado más de una docena de locus de predisposición, e incluso esta concordancia es mayor en este tipo de DBT que en la tipo 1. Los polimorfismos de genes relacionados con la función de la cel B y con la secreción de la insulina confieren el riesgo genético más elevado.Los 2 defectos metabólicos que caracterizan a la DBT tipo 2 son la rta alterada de los tejidos a la insulina (insulinorresistencia) y la disfunción de las cel B que se manifiesta por una secreción inadecuada en presencia de insulinorresistencia y la hiperglucemia.

Resistencia a la insulinaSe define como una rta inadecuada de los tejidos diana. Disminuye la captación de glucosa en músculo, reduce glucólisis y la oxidación de AG en hígado, y se pierde la capacidad para suprimir la gluconeogenia hepática. Se han identificado diversos defectos en la vía de señalización que debilitan la transducción de la señal, pero pocos factores tienen un papel tan importante como la obesidad.Obesidad y resistencia a la insulina ésta puede deteriorar la sensibilidad por distintas vías:1 – Ácidos grasos no esterificados (AGNE): estos determinan que aumente el depósito intracelular de TG en hígado y músculo, y el tejido adiposo central es “más lipolítico”. Estos AGNE intracelulares satura las vías de oxidación de AG y provocan la acumulación de intermediarios “tóxicos”, que pueden activar cinasas determinando la fosforilación anómala del receptor de insulina (que disminuye la señalización) y proteínas IRS. Esta disminución de la señalización estimula también la gluconeogenia hepática. También la oxidación de AG genera una inhibición retrógrada de las enzimas glucolíticas.2 – Adipocinas: las secreta el tejido adiposo y existen las prohiperglucémicas y las antihiperglucémicas. La lectina y la adiponectina mejoran la sensibilidad a la insulina, sin embargo la [ ] de adiponectina disminuye con la obesidad. 3 – Inflamación: el tejido adiposo también secreta citocinas proinflamatorias, y se ha demostrado que una [ ] baja de estas citocinas aumenta la sensibilidad a la insulina. Las citocinas proinflamatorias inducen la resistencia al aumentar el estrés celular, lo que activa vías de señalización que antagonizan la acción de la insulina en tejidos periféricos.4 – Receptor ϒ de peroxisoma activado por proliferador (PPAR ϒ): es un receptor nuclear y factor de transcripción expresado en TA con función esencial en la diferenciación del adipocito, en los que su buen funcionamiento mejoran la sensibilidad a la insulina, inducen la secreción de citocinas antihiperglucémicas y desplazan el depósito de AGNES al TA. Algunas mutaciones infrecuentes de PPARG producen pérdida notable de la función de la proteína.Disfunción de células BEn estado de resistencia, la secreción de insulina es más alta inicialmente y así las células B agotan su capacidad de adaptación a las demandas prologadas. Este estado hiperinsulinémico es a menudo una compensación y permite mantener una glucemia normal durante años. Finalmente, la compensación es inadecuada y produce hiperglucemia.Además de la obesidad, otra causa de disfunción de la cél B pueden ser predisposiciones intrínsecas genéticas al fracaso.La sustitución del islote con amiloide es un hallazgo característico y está en más del 90%. Algunos creen que el amiloide tiene un efecto citotóxico directo.

PATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES DE LA DBT

La morbilidad se asocia a complicaciones graves que afectan vasos de gran y mediano calibre (macroangiopatía) y disfunción capilar en los órganos (microangiopatía). La macro- produce ateroesclerosis acelerada, y la micro- son más graves en retina (retinopatía), riñón (nefropatía), nervios periféricos (neuropatía).La patogenia de estas son multifactoriales, pero la hiperglucemia prolongada (“glucotoxicidad”) es el elemento clave.Al menos 3 vías metabólicas pueden estar implicadas en los efectos perjudiciales de la hiperglucemia crónica:- Formación de productos terminales de la glucación avanzada (AGE) se forman por reacciones entre derivados de glucosa y proteínas. La formación de estos aumenta con la hiperglucemia, y se unen a sus receptores en cél inflamatorias, endotelio y músculo liso. Los efectos perjudiciales en los vasos son: 1) liberación de citocinas y FdC proinflamatorios x macrófagos, 2) generación de especies reactivas de oxígeno en cél endoteliales, 3) aumento de la actividad procoagulante en cél endoteliales y macrófagos, y 4) aumento de proliferación de cél musculares lisas vasculares y síntesis de MEC. Su sobreexpresión acelera la macro y microangiopatía.Además, los AGE pueden formar enlaces cruzados con proteínas de la MEC, disminuyendo la elasticidad de los vasos y predisponiendo a la lesión, disminuye la adhesión endotelial y produce extravasación de sangre, y tmb aceleran la aterogenia.- Activación de la proteína cinasa C la hiperglucemia intracelular estimula la síntesis de DAG que activa la PKC. Los efectos son: 1) producción del FdC endotelial, implicado en la neovascularización característica de la retinopatía; 2) aumento de la [ ] de endotelina-1 vasoconstrictora y disminución de la [ ] de NO vasodilatador; 3) producción de factores profibrinógenos que aumentan la acumulación de material en la MEC y MB; 4) producción de PAI-1 que disminuye la fibrinólisis y provoca episodios obstructivos; y 5) producción de citocinas proinflamatorias x el endotelio.- Hiperglucemia intracelular y trastornos en las vías poliol en los tejidos que no necesitan de insulina para ingresar Glu, se produce hiperglucemia intracelular. Este exceso es metabolizado utilizando NADPH como cofactor, el que también es usado por otra enzima considerada como un antioxidante importante de la cél. Cualquier descenso en esta, aumenta la sensibilidad al estrés oxidativo. Esta puede ser la causa principal de la neuropatía.

MORFOLOGÍA DE LA DIABETES Y SUS COMPLICACIONESPáncreasLas lesiones son inconstantes. Los cambios distintivos son más frecuentes en la tipo 1 que en la tipo 2. Pueden estar 1 o más de las alteraciones siguientes:- Reducción del nro. y tamaño de islotes + frec en la tipo 1. La mayoría son pequeños y poco visibles.- Infiltrado leucocitario (insulinitis) principalmente linfocitos T en la tipo 1. La distribución es irregular y tmb puede haber eosinófilos sobre todo en neonatos.- En DBT tipo 2 puede haber reducción ligera de la masa de cél de los islotes.- El depósito de amiloide en los islotes de DBT tipo 2. Comienza alrededor de capilares y entre las cél. En fases avanzadas los islotes pueden estar obliterados, incluso con fibrosis.- Aumento del nro. y tamaño de islotes característico de RN no diabéticos de madre diabética. Los islotes fetales sufren hiperplasia en rta a la hiperglucemia materna.Macroangiopatía DBTicaLa disfunción endotelial predispone a la ateroesclerosis acelerada y el infarto de miocardio es la causa más frecuente de muerte en los diabéticos. También la gangrena de extremidades inferiores por vasculopatía avanzada es muy frecuente, así como la ateroesclerosis de A. renales. La ateroesclerosis hialina, lesión asociada a hipertensión, tmb es más frec en DBTicos, donde hay engrosamiento hialino con estrechamiento de la luz.Microangiopatía DBTicaUno de los rasgos más característicos es el engrosamiento difuso de MB. Es más evidente en capilares de piel, músculo estriado, retina, glomérulos y médula renal. Cabe recordar, que aunque haya engrosamiento, los capilares DBTicos son más permeables a las proteínas plasmáticas. La microangiopatía es responsable de:- Nefropatía DBTica hay 3 lesiones:

1) Lesiones glomerulares: donde las más importantes son el engrosamiento de la MBG, la esclerosis mesangial difusa (que consiste en un aumento difuso de su matriz), y la glomeruloesclerosis nodular (nódulos de matriz ovoides o esféricos en la periferia de los glomérulos, que a medida que crecen pueden comprimir y englobar los capilares obliterándolos.)

2) Lesiones vasculares renales: principalmente ateroesclerosis y arterioesclerosis renal que afectan A. aferente y eferente.

3) Pielonefritis: inflamación agudo o crónica que suele comenzar en el tejido intersticial y se extiende hasta afectar los túbulos. Un tipo específico, la papilitis necrosante, es + frec en DBTicos.- Complicaciones oculares de la DBT pueden ser retinopatía, cataratas o glaucoma.- Neuropatía DBTica afecta al SN central y periférico. La periférica reconoce varios patrones de afectación: neuropatía sensitiva o sensitivomotora simétrica focal, neuropatía autónoma, y neuropatía asimétrica focal o multifocal. El hallazgo es una neuropatía axonal, donde hay cierta desmielinización segmentaria. La neuropatía central afecta SNC y puede asociarse a cetoacidosis o a un coma hiperosmolar. El individuo se deshidrata y desarrolla confusión, estupor y finalmente coma. Si la depleción de líquidos no se corrige, aparecerá edema cerebral grave.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA DBT

En la DBT tipo 1, el inicio está marcado por poliuria, polidipsia y polifagia, y cuando es grave, cetoacidosis. La hiperglucemia sobrepasa el umbral renal y se produce glucosuria. La glucosuria induce una diuresis osmótica, dando poliuria, la que determina una pérdida intensa de agua y activa los osmorreceptores centrales de la sed, provocando sed intensa y por ello polidipsia.La deficiencia de insulina provoca un estado hipercatabólico de glucosa, proteínas y grasas, lo que provoca un balance metabólico negativo que a su vez aumenta el apetito, dando polifagia. A pesar del aumento del apetito, se produce pérdida de peso y debilidad muscular.La cetoacidosis DBTica es una complicación grave de la tipo 1, pero tmb es posible en la tipo 2. Estos tienen gran deficiencia de insulina y la liberación adrenalina bloquea la acción de la insulina residual y estimula la secreción de glucagón. Disminuye la utilización de glucosa y aumenta la gluconeogénesis empeorando la hiperglucemia (que suele ser de 500 a 700 mg/dl). Esta provoca la diuresis osmótica y deshidratación característica del estado cetoacidótico. Otro mecanismo es la activación de la maquinaria cetógena, donde se estimula la degradación de grasa y aumento de AG libres. Cdo estos llegan al hígado, se convierten en cuerpos cetónicos, y su formación sobrepasa su utilización, determinando cetonemia y cetonuria. Si la excreción urinaria de cetonas disminuye por deshidratación, se produce cetoacidosis metabólica.La DBT tipo 2 puede manifestarse tmb por poliuria y polidipsia, pero los pacientes suelen ser > de 40 años y obesos. Algunos consultan por debilidad o pérdida de peso injustificado. La escasa frecuencia de cetoacidosis y su intensidad más leve en este tipo se deben a la mayor [ ] de insulina en vena porta que evita la oxidación hepática y limita la formación de cuerpos cetónicos. En estados descompensados, pueden presentar un coma no cetósico hiperosmolar por la deshidratación intensa causada por una diuresis osmótica prolongada.En ambos tipos, la mayoría de la morbilidad y mortalidad son los efectos a largo plazo más que las complicaciones agudas. Estas aparecen a los 15 o 20 años del inicio de la hiperglucemia, y son:- Complicaciones macrovasculares como el IM, IR vascular y ACV. Causas más frecuentes de mortalidad. A veces la DBT se acompaña de otros FdR como la HT, dislipemias.- Nefropatía DBTica, principal causa de insuf renal terminal. La primera manifestación es la microalbuminuria (>30mg/día pero <300mg/día).- Deterioro visual, en ocasiones con ceguera, es una de las complicaciones más temidas. Además, son más propensos al glaucoma y cataratas.- Neuropatía DBTica, provocando distintos smes. El más frecuente es la polineuropatía simétrica distal en extremidades inferiores que afecta la función sensitiva principalmente y la motora.- Los DBTicos son más propensos a las infecciones cutáneas y a la TBC, neumonía y pielonefritis, cuya causa es el deterioro de la función de neutrófilos y alteración en la producción de citocinas por parte de macrófagos.

NEOPLASIAS ENDOCRINAS PANCREATICAS

El término preferido para los tumores de las cel de los islotes pancreáticos es neoplasias endocrinas pancreáticas.Son más frec en los adultos y pueden localizarse en cualquier parte del páncreas, en el propio páncreas o en los tej peripancreaticos.Estos tumores pueden ser únicos o múltiples y benignos o malignos. Las neoplasias endocrinas pancreáticas elaboran hormonas pancreáticas, aunq algunos son nulos en el aspecto funcional.Los 2 smes clínicos mas frec son:

- hiperinsulinismo - hipergastrinemia y sme de Zollinger.Ellison

- MEN

Hiperinsulinismo (insulinoma): los tumores de cel B son las neoplasias endocrinas pancreáticas mas frec.El cuadro clínico caract esta dominado x los episodios hipoglucemicos: glucemia < 50mg/dl, manifestaciones del SNC, y están desencadenados x el ayuno o el ejercicio y mejoran de inmediato x la alimentación o la administración parenteral de glucosa.

MORFOLOGIA: se localizan con las frec en el interior del páncreas y suelen ser benignos. La mayoría son solitarios, aunq pueden ser múltiples.Los tumores solitarios suelen ser nódulos pequeños (< 2cm de diam) y encapsulados, pálidos a rojo-marrón localizados en cualq lugar del páncreas.La acumulación de amiloide en el tej extracel es un rasgo caract de muchos insulinomas.El hiperinsulinismo tmb puede estar causado x una hiperplasia localizada o difusa de los islotes. Esto se obs en adultos, pero es mucho mas frec en el hiperinsulinismso congenito con hipoglucemia en neonatos y lactantes.Distintos trastornos clínicos pueden causar insulinoma como dbt materna, sme de Beckwith- Wiedemann.

CLINICA: los hallazgos de lab esenciales en el insulinoma son una [ ] elevada de insulina circulante y un indice de insulina/glucosa alto.

Sme de Zollinger-Ellison (gastrinomas): una hipersecreción exagerada de gastrina, suele estar causada x tumores productores de gastrina (gastrónomas) q se localizan en el duodeno y partes blandas peripancreaticas y en el páncreas.Es una asociación entre las lesiones en las cel de los islotes del páncreas, hipersecreción acida gástrica y ulceración péptica grave.

MORFOLOGIA: más de la mitad de los tumores de gastrina son local// invasivos o ya han metastatizado ene. Momento del dx.En este sme la hipergastrinemia provoca una secreción acida gástrica extrema q a su vez prod ulceración péptica. Las ulceras gástricas y duodenales suelen ser múltiples, aunq son idénticas a la población gral pero a menudo son resistentes al tto.

CLINICA: mas del 50% de los pacientes tienen diarrea. La resección total de la neoplasia cu ando es posible, elimina el sme.

Otras neoplasias endocrinas pancreatias infrecuentesLos tumores de cel alfa (glucagononas) se asocian a aumento de la [ ] de glucagon y a un sme q incluye dbt leve, una erupción cutánea y anemia. Son mas frec en las mujeres pre y pos menopáusicas y se caract x una [ ] plasmática de glucagon alta.Los tumores de la cel gama (somastostatinomas) se asocian a dbt, colelitiasis,esteatorrea. Para el dx se encuentra una [ ] alta de somatostatina.El VIPoma (diarrea acuosa, hipopotasemia,aclrohidria o sme WDHA) es un tumor endocrino q provoca un sme característico causado x la liberación de VIP x el tumor. Algunos de estos tumores son local// invasivos y metastasicos.Los tumores carcinoides pancreáticos productores de serotonina y de un sme carcinoide atipico son excepcionales. Los tumores endocrinos secretores de polipéptido pancreatico son asintomaticos desde el punto de vista endocrino, a pesar de la presencia de una [ ] plasmática hormonal elevada.