Diabetes mellitus tipo 1

Lívia RiojaDM1 e Insulinoterapia

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DIABETES MELLITUS TIPO 1

O DM1 (diabetes dependente de insulina) corresponde a 5-10% dos casos de DM e predomina na população jovem.

DM1 auto-imune resulta da destruição auto-imune das células beta das ilhotas pancreáticas. É rápido e intenso em crianças e adolescentes, resultando em necessidade precoce e permanente do tratamento com insulina e risco de cetoacidose, e de instalação mais lenta em adultos, que podem reter a função residual das células beta por até alguns anos após o diagnóstico. O DM1 auto-imune, do ponto de vista laboratorial, tem a presença de auto-anticorpos contra antígenos pancreáticos, resultando da interação de fatores genéticos e ambientais.

DM1 idiopático tem etiologia desconhecida e ausência de auto-imunidade. Incide geralmente, em paciente de origem africana ou asiática.

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA:A DM1 auto-imune decorre de efeitos genéticos, ambientais e imunológicos, simultâneos. A fase subclínica da doença caracteriza-se pela invasão linfocitária específicas da células-beta das ilhotas de Langerhans, causando insulite linfocitária auto-imune e produção de auto-anticorpos contra proteínas das ilhotas. Esse processo acarreta destruição gradual e progressiva das células-beta e posteriormente falência da secreção pancreática de insulina, determinando dependência permanente de insulina exógena.

Resumo: Efeitos genéticos + ambientais + imunológicos invasão linfocitária das células-beta pancreáticas insulite linfocitária auto-imune + produção de auto-anticorpos contra proteínas das ilhotas destruição das células-beta falência da secreção pancreática de insulina.

A HISTÓRIA NATURAL DA DM1 DEPENDE DE VÁRIOS FATORES:

Genética Fatores desencadeantes

a) Fatores dietéticos: a supressão do aleitamento materno antes do 3-4 meses de vida tem risco aumentado em 2 vezes para o desenvolvimento de DM1. Tem sido implicados na etiologia da DM1: a caseína, por sua similaridade com a proteína transportado de glicose (GLUT-2) na célula da ilhota pancreática; introdução precoce de cereais/glúten na dieta antes dos 3 meses de idade; o nitrato presente nos vegetais e produtos de carne; ou deficiência de antioxidantes

b) Infecções virais: vários agentes virais tem homologia funcional ou estrutural com antígenos da célula-beta, induzindo auto-imunidade por mecanismo de mimetismo molecular. Exemplos: CMV, rubéola, entetovírus Coxsackie B e proteína retroviral p73.

c) Condições climáticas: incidência de DM1 é maior no inverno.

Auto-imunidade ativa: a DM1 tem inicio quando ocorre um desequilíbrio nos mecanismos de tolerância aos antígenos próprios. As células CD4+ agem no processo de insulite, determinando reações inflamatórias e secreção de citocinas, IL1, interferon-gama e TNF-alfa culminando com a morte das células-beta. O período de auto-imunidade ativa, conhecido como pré-diabetes assintomático, precede o diabetes e pode ter duração de vários anos, sendo evidenciado pela presença de auto-anticorpos contra antígenos das células-beta e perda progressiva da capacidade secretora de insulina. As demais células das ilhotas não são


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afetadas e persistem produzindo glucagon (células alfa) e somatostatina (células delta). A secreção de glucagon aumenta pela perda do efeito supressor da insulina. A deficiência de insulina pode causar certa atrofia do pâncreas exógeno e redução das enzimas pancreáticas.

Os marcadores tumorais mais frequentes da agressão imune são: Os anticorpos quando detectados no soro de indivíduos normais, predizem aqueles que irão desenvolver a doença e são úteis no diagnóstico precoce de DM1.

Observação: Diabetes latente auto-imune do adulto (LADA)Manifesta-se mais tardiamente, após 35 anos de idade, e é caracterizado por longo período prodrômico assintomático, ausência de sintomas agudos ou cetonúria ao diagnóstico e preservação de função residual das células-beta, simulando o DM2. É confirmado pela presença de auto-anticorpos, principalmente o anti-GAD65.

QUADRO CLÍNICO:

Poliúria Polidipsia Polifagia Perda de peso Fadiga Indisposição geral Dificuldade visual Infecções de pele e mucosas, especialmente genitais.

Enurese noturna Candidíase vaginal

DIAGNÓSTICO DA DM1:É confirmado pela dosagem de glicemia em jejum maior do que 126 mg/dL ou ocasionais maiores do que 200 mg/dL. O diagnóstico etiológico pode ser determinado pela presença de autoanticorpos antipancreáticos. Eventualmente a avaliação da capacidade secretória da ilhota pode ser feita pela medida dos valores de peptídeo C (peptídeo conector, secretado pela célula-beta em proporções equimolares à insulina).

TRATAMENTO DA DM1: Automonitorização glicêmica

Orientação nutricional: Classicamente, recomenda-se que dieta contenha em média 55-60% de carboidratos (especialmente amido e fibras solúveis, presentes em alimentos como verduras, frutas e legumes), 10-20%

Em crianças pequenas


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de proteínas e 30-35% de lipídios (especialmente as gorduras mono ou poli-insaturadas, contidas nos óleos e vegetais e azeite).

A preferência deve ser para os alimentos com baixo índice glicêmico. Os açúcares devem ser limitados, mas não totalmente proibidos. A restrição de lipídios – principalmente de ácidos graxos saturados, ácidos graxos trans e colesterol - é importante para o controle do LDL.

O álcool deve ser desencorajado, por aumentar tanto o risco de hipoglicemia, em usuários de insulina (o metabolismo do álcool inibe a gliconeogênese hepática), quanto o risco de hiperglicemia (no caso de bebidas adocica- das).

Exercício físico regular:Pode haver tanto hipoglicemia (se os níveis de insulina estiverem relativamente altos antes do início do exercício - pois o exercício aumenta a sensibilidade do tecido muscular à insulina) quanta hiperglicemia (se os níveis de insulina estiverem relativamente baixos antes do início do exercício - pois o estresse físico aumenta os hormônios contrarreguladores de insulina).

INSULINOTERAPIAO início do tratamento deve ser feito com 0,3-0,5 U/kg/dia, por via subcutânea (SC). A dose média adequada a um diabético tipo l adulto em geral oscila entre 0,5-1,0 U/kg/ dia (ex.: 60 kg: 30-60 U/dia, o equivalente à produção endógena normal de insulina).

Por um curto período após o diagnóstico do DM tipo 1 o paciente pode precisar de menores doses de insulina (ou mesmo nenhuma insulina), quando o pâncreas ainda possui alguma reserva de insulina endógena período de "lua de mel".

TIPOS DE INSULINA


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INSULINAS DE AÇÃO PROLONGADA

1. Insulina humana NPH (protamina hagedorn neutra) Início da ação: cerca de 2 horas Pico da ação: 4 a 12 h, média de 6hs. Medida que o médico se baseia na hora de

prescrever as doses do medicamento. Duração da ação: 12 a 28 h. Normalmente dura muito menos (em média de 12 a 14 h).

Pode ser misturada:Depois de misturar insulina NPH+ insulina regular, a formulação deve ser utilizada imediatamente. Quando você mistura as insulinas, você altera o seu perfil de ação. Mas às vezes é melhor fazer isso do que conseguir convencer o paciente de que há necessidade de levar 2 picadas. A mistura ocorre para você ter uma insulina basal, porque está tendo muitos picos.

As insulinas de ação ultrarrápida podem ser misturadas com NPH. Quando isto é feito, a mistura deve ser injetada 15 minutos antes de uma refeição.

NPH: possui zinco na sua formulação, o que demora mais para ter o seu tempo de ação. Parte da variabilidade do dia a dia na absorção de insulina NPH pode ser devido a uma mistura incompleta da suspensão da insulina.

2. GLARGINA (Lantus)Modificações na molécula da insulina humana:

Resulta em precipitação nos tecidos, o que atrasa a absorção e prolonga a duração da ação.

Início da ação: cerca de 2 horas. Pico da ação: não possui picos! Duração da ação: 20 a + de 24 horas.

Não deve ser misturada NUNCA!As doses ultrarrápidas são para os períodos de refeições, mas as insulinas basais servem para os longos períodos sem comer (dormir, etc)

3. DETEMIR (LEVEMIR): Simula a secreção basal.

Modificações para atrasar início de ação e prolongar o tempo de ação: Início da ação: cerca de 2 hs Pico da ação: 3 a 9 hs Duração da ação: 6 a 24 hs

Não pode ser misturadaEla é mais estável do que a NPH

INSULINAS DE AÇÃO RÁPIDA:

1. INSULINA HUMANA REGULAR Bolus Início de ação: cerca de 30 minutos Pico de ação: 2 a 4 h Duração da ação: 5 a 8 h


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Aplicada 30 minutos antes das refeições. Única que pode ser aplicada endovenosa ou intramuscular em ambiente hospitalar.

Além disso, pode dar uma hipoglicemia, por causa da demora do pico de ação. Há um hiato muito grande. É importante o paciente fazer a glicemia capilar para melhor controle

das doses a serem administradas. Idosos, doentes renais crônicos, devem ter cuidado ao administrar insulina, talvez tenha que se

diminuir a dose ministrada.

INSULINAS DE AÇÃO ULTRARRÁPIDA1. Lispro (Humalog): pode vir em frasco no padrão de 100unidades (U) por ml2. Aspart (NovoRapid):3. Glulisina (Apidra):

Início da ação: 5 a 15 minutos Pico da ação: 45 a 75 minutos Duração da ação: 2 a 4 horas

INSULINAS PRÉ-MISTURADAS Insulina Humana NPH e regular: 70/30, 50/50 Insulina lispro +NPL: Humalog Mix 25 (25% de insulina rápida + 75% de insulina intermediária) e

Humalog Mix 50 Insulina aspart + aspart protamina: Novomix 30 Não recomendados para o DM1;

Preparação da Mistura NPH+ regular pelo paciente Quando se usa as preparações de insulina na mesma seringa as concentrações séricas de insulina

tendem a se aproximar de um único pico. Aspirar primeiro a Insulina Regular UTILIZAR imediatamente após a mistura Preferência administração separada: insulina rápida no abdome (absorção mais rápida) e a insulina

de ação lenta na coxa ou nádega (absorção mais lenta).

ESQUEMA DE APLICAÇÕES DE INSULINA EM DM1:

ESQUEMA 1- DUAS APLICAÇÕES: O esquema com duas aplicações diárias (ou convencional) não é fisiológico e não deve ser recomendado para pacientes diabéticos do tipo l, exceto quando o paciente não pode ou não quer cumprir o esquema com múltiplas doses.

2/3 da dose diária na primeira tomada (manhã) 70% NPH e 30% Regular

1/3 na segunda tomada (noite) 50% NPH e 50% Regular

1- Glicemia matinal depende da NPH do jantar da véspera. 2- Glicemia pré-almoço - depende da Regular da manhã. 3- Glicemia pré-jantar - depende da NPH da manhã.


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4- Glicemia antes de dormir - depende da Regular da noite.

Desvantagens do esquema 1: O período matinal antes da aplicação da insulina pode ficar relativamente "desprotegido”

permitindo a hiperglicemia matinal, Eventualmente, a insulina NPH da manhã pode ser insuficiente para controlar o pico glicêmico pós-

almoço, O paciente não pode flexibilizar sua dieta e exercícios.

ESQUEMA 2- MULTIPLAS APLICAÇÕES DE INSULINA: Como o diabético tipo 1 não produz insulina endógena alguma, o tratamento com insulina exógena deve tentar reproduzir a resposta fisiológica . Uma insulina de ação intermediária ou prolongada substitui a liberação basal de insulina pelo pâncreas, enquanto uma insulina de ação rápida ou ultrarrápida simula o pico (bolus) pós-prandial. É o esquema basal/bolus.

a) NPH antes do café da manhã, almoço e jantar (insulina basal) + insulina Regular (ou, de preferência, Lispro, Aspart ou Glulisina) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus).

b) Glargina antes do café da manhã (insulina basal) + insulina Regular (ou, de preferência, Lispro, Aspart ou Glulisina) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus).

c) Glargina (ou Detemir) antes do café da manhã e antes do jantar (insulina basal) + insulina Regular (ou,de preferência,Lispro,Aspart ou Glulisina) antes do café da manhã, almoço e jantar(bolus).

A escolha do esquema ideal dependerá da preferência do paciente, seu estilo de vida, resposta individual ao tratamento e custo.

ESQUEMA 3 – INFUSÃO CONTINUA SUBCUTÂNEA OU BOMBAS DE INSULINA: Uma bomba de infusão injeta de maneira constante a insulina através de um cateter colocado pelo próprio paciente no tecido subcutâneo, sendo substituídos a cada três dias. Esse dispositivo funciona com insulina ultrarrápida, podendo ser programado para liberar uma dose basal de insulina e, através de um toque antes das refeições, liberar um bolus para cobrir o período pós-prandial (utilizando o mesmo cálculo da dose conforme o esquema com múltiplas doses).


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Vantagens do esquema 3 : Elimina a necessidade de múltiplas aplicações de insulina; Frequentemente melhora os níveis de AlC; Obtêm-se menores variações da glicemia; Reduz os episódios de hipoglicemia grave; Elimina os efeitos imprevisíveis das insulinas de ação intermediária ou longa; Permite a prática de exercícios físicos sem ingerir grandes quantidades de carboidratos.

Desvantagens do esquema 3: Elevado custo do aparelho e sua manutenção; Risco de infecção no local de inserção do cateter; Risco de obstrução do cateter, levando à cetoacidose diabética.

CAUSAS DE HIPERGLICEMIA MATINAL:

Fenômeno do Alvorecer: resultado do aumento da liberação de hormônios (GH – Hormônio hiperglicemiante) que antagonizam as ações da insulina por volta de 5-6 horas da manhã. Para a correção deste efeito, basta aumentar a dose de insulina a noite antes de dormir.

Efeito Somogyi: hiperglicemia matinal de rebote provocada pelo pico dos hormônios contrarreguladores (glucagon, adrenalina, cortisol e hormônio do crescimento) em resposta à hipoglicemia da madrugada (às 3h). Para correção deste efeito basta reduzir a dose de insulina noturna.

HIPOGLICEMIA:

Tríade de Whipple: Sinais e sintomas de hipoglicemia, Glicemia abaixo de 40 mg/dl e Melhora clínica evidente após a administração de glicose.

Os sinais e sintomas da hipoglicemia começam pela fase adrenérgica (tremores finos de extremidades, sudorese fria, taquicardia, palpitações e hipertensão), seguindo para a fase neuroglicopênica (dificuldade de concentração, incoordenação, ataxia, lentificação do pensamento, letargia, sonolência, coma e convulsões).

PARTICULARIDADES DOS DIABÉTICOS X HIPOGLICEMIA:Os diabéticos geralmente têm uma resposta alterada à hipoglicemia, devido a um mecanismo de adaptação neuronal. Em pacientes que convivem com hiperglicemia, o neurônio se adapta para captar menos glicose. Portanto, os diabéticos mal controlados fazem sintomas hipoglicêmicos com glicemia mais alta (às vezes, 80 mg/dl). O que depende também da velocidade de queda da glicemia. Em pacientes que convivem com níveis baixos de glicemia, o neurônio passa a captar mais glicose. Por isso, os diabéticos bem controlados fazem sintomas com glicemia mais baixa (<40-45 mg/dl). Eles também fazem menos sintomas adrenérgicos e mais sintomas neuroglicopênicos.


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Os diabéticos tipo 1 têm uma resposta glucagônica à hipoglicemia reduzida em comparação com pessoas normais, um motivo que os torna mais propensos a hipoglicemia.

COMO TRATAR A HIPOGLICEMIA: Hipoglicemia leve pode ser tratada com 15 g de carboidrato, preferencialmente glicose. Se não

houver disponibilidade dos tabletes de glicose, pode-se utilizar uma colher de sopa de açúcar ou mel, ou 150 ml de suco de laranja ou 150 ml de refrigerante comum.

Hipoglicemia grave, com perda dos sentidos, um parente ou amigo pode aplicar-lhe uma injeção subcutânea de glucagon na dose de 0,5 mg subcutâneo (em menores de 5 anos) e l mg (em maiores de 5 anos), podendo ser repetido em dez minutos se não houver resposta.

Em ambiente hospitalar aplicar glicose hipertônica intravenosa na dose de 4 ampolas a 50% seguido de glicose de manutenção.

PESSOAS NORMAIS APRESENTAM Sintomas adrenérgicos com glicemia < 60mg/dl, Alterações cognitivas iniciais com glicemia < 50 mg/dl, Letargia com glicemia < 45 mg/dl Coma com glicemia < 30 mg/dl.

A principal defesa contra a hipoglicemia induzida por insulina é a resposta glucagônica, seguida de uma resposta adrenérgica.

INSULINOTERAPIA EM DM2:

ConsideraçõesAlguns pacientes que inicialmente parecem ter DM2 podem ter realmente DM1 e, portanto, necessitam de insulina como terapia inicial. Inconvenientes:

Ganho de peso; Hipoglicemia


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MEDICAMENTOS DA DM2:

1. INSULINA bedtime: Aplicada entre 22h00minh e 00h00minh A associação de uma dose de insulina bedtime aos hipoglicemiantes orais: enquanto os pacientes ainda

tiverem uma função residual das células Beta, essa função é intensificada durante a noite. Baseia-se no fato de que a GJ depende do débito hepático de glicose, que é maior de 3 a 7 hs da

manhã. A normalização da GJ permitirá uma maior eficácia do hipoglicemiante oral. Cálculo da dose: 0,2 unidades por kg ou 7-10 UI para pacientes magros e 12-15 para pacientes obesos

(professora prefere esse método, para não dar uma dosagem alta para um obeso). A dose será ajustada em 2-4UI a cada 3-4 dias quando a GJ media for superior a 130mg/dL.

NPH ou Detemir são dadas ao deitar Glargina: dada pela manhã devido a menor incidência de hipoglicemia.

2. BASAL 2X/DIA: Para os pacientes que apresentam mal controle com insulina bedtime.

Simples de NPH ou lenta 2x/dia (antes do café e antes do jantar).

Dose: 0,2 a 0,5 UI/Kg; 2/3 pela manhã e 1/3 ao deitar; Ajustar as doses de acordo com a rotina do paciente, como por exemplo: se fizer atividade física à

noite, usar maior dose à noite.

3. MÚLTIPLAS doses (Basal/bolus): Se o paciente apresenta picos pós-prandiais deve se adicionar uma insulina de ação rápida ou

ultrarrápida; Dose: 0,4 a 0,7 UI/Kg/dia

½ como insulina basal + ½ dada como insulina rápidaInsulina basal:Glargina: dose total pela manhã ouNPH: 2/3 pela manhã + 1/3 ao deitar (melhor ao deitar já que no jantar varia muito)

Insulina rápida: Regular: dividida numa média de 3 doses antes das refeições (café, almoço e jantar).

A titulação da insulina basal é feita com base na Glicemia em jejum; Para os pacientes que fazem contagem de carboidratos o ajuste da dose da insulina rápida pode ser feito baseando-se:


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Nos valores de glicemia pré-refeição + conteúdo de carboidratos do alimento + padrão de exercício programado;

A dose de insulina rápida pré-refeição é em média 1U/15g de CHO. A previsão de quanto uma unidade de insulina reduzirá na glicemia se faz dividindo o número de

unidades utilizadas em 24 horas por 1800; 1800 é um número fixo da fórmula para avaliar a resposta de um paciente a insulina.

Ex: um paciente que usa 40UI de insulina – incluindo basal + bolus – tem uma sensibilidade de 1800/40 = 45 mg/dL, isto é, uma unidade de insulina reduzirá sua glicemia em torno de 45mg/dL.

Para pacientes que usam doses fixas o ajuste pode ser feito pelas dosagens de glicemia pós-prandial;

Paciente magro tem sensibilidade maior a insulina do que um paciente obeso.

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