Desde El Triunvirato Al Siniestro Octeto

8/10/2019 Desde El Triunvirato Al Siniestro Octeto

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Desde el Triunvirato al Siniestro Octeto: un nuevo paradigma para el tratamiento de la

diabetes mellitus tipo 2

Ralph A. DeFronzo

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Este artculo ha sido citado por otros artculos en PMC.

Resistencia a la insulina en el msculo y en el hgado y la insuficiencia de las clulas

representan los defectos fisiopatolgicos fundamentales en la diabetes tipo 2. Ahora se

reconoce que la insuficiencia de las clulas se produce mucho antes y es ms grave que se

pensaba. Los sujetos en el tercil superior de la tolerancia a la glucosa (IGT) son mximamente /

insulina casi al mximo resistentes y han perdido ms del 80% de su funcin de las clulas .

Adems del msculo, hgado, y de clulas (triunvirato), las clulas de grasa (liplisis

acelerada), tracto gastrointestinal (deficiencia de incretina / resistencia), de clulas

(hiperglucagonemia), rin (aumento de la reabsorcin de la glucosa), y el cerebro ( resistencia

a la insulina) juegan un papel importante en el desarrollo de la intolerancia a la glucosa en eltipo 2 individuos diabticos. En conjunto, estos ocho jugadores comprenden el octeto ominoso

y dictan que: 1 ) mltiples frmacos utilizados en combinacin sern necesarios para corregir

los mltiples defectos patofisiolgicos, 2 ) el tratamiento debe basarse en la inversin de las

anomalas patognicas conocidas y no simplemente en la reduccin de la A1C, y 3 ) la terapia

debe iniciarse de forma precoz para prevenir / retrasar la insuficiencia de las clulas

progresiva que ya est bien establecido en sujetos IGT. Se recomienda un cambio de

paradigma de tratamiento en el que se inicia la terapia de combinacin con dieta / ejercicio, la

metformina (que mejora la sensibilidad a la insulina y tiene efectos antiaterognicos), una

tiazolidinediona (TZD) (que mejora la sensibilidad a la insulina, preserva la funcin de clulas ,

y ejerce efectos antiaterognicos ) y la exenatida (que preserva la funcin de las clulas ypromueve la prdida de peso). No se recomiendan las sulfonilureas porque, despus de una

mejora inicial en el control glucmico, que estn asociados con un aumento progresivo en la

A1C y prdida progresiva de la funcin de las clulas .

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HISTORIA NATURAL DE LA DIABETES TIPO 2

La historia natural de la diabetes tipo 2 ha sido bien descrita en mltiples poblaciones ( 1- 16 )

(rev. en ( 17 , 18 ) Las personas destinadas a desarrollar la diabetes tipo 2 heredan un conjuntode genes de sus padres que hacen que sus tejidos resistentes a la insulina (. 1 , 16 , 19- 24 ). En

el hgado, la resistencia a la insulina se manifiesta por una sobreproduccin de glucosa durante

el estado basal a pesar de la presencia de hiperinsulinemia en ayunas ( 25 ) y una supresin

alteracin de la produccin de glucosa heptica (HGP) en respuesta a la insulina ( 26 ), como

ocurre despus de una comida ( 27 ). En el msculo ( 19 , 26 , 28 , 29 ), la resistencia a la

insulina se manifiesta por alteracin de la captacin de glucosa despus de la ingestin de una

comida de hidratos de carbono y los resultados en la hiperglucemia posprandial ( 27 ). Aunque

los orgenes de la resistencia a la insulina se puede remontar a sus antecedentes genticos ( 17

, 20 ), la epidemia de diabetes que se ha extendido en los pases occidentales est relacionado

con la epidemia de la obesidad y la inactividad fsica ( 30 ). Tanto la obesidad ( 31 ) y la

disminucin de la actividad fsica ( 32 ) son estados resistentes a la insulina y, cuando se aade


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a la carga gentica de la resistencia a la insulina, colocar un gran estrs en las -clulas

pancreticas para aumentar su secrecin de insulina para compensar el defecto en accin de la

insulina ( 1 , 17 ). Mientras las clulas son capaces de aumentar su secrecin de la insulina

suficiente como para compensar la resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa permanece

normal ( 33 ). Sin embargo, con el tiempo las clulas comienzan a fallar e inicialmente los

niveles de glucosa en plasma postprandial y posteriormente la concentracin de glucosa enplasma en ayunas comenzar a aumentar, dando lugar a la aparicin de la diabetes manifiesta

( 1- 4 , 12 , 17 , 18 , 34 ). En conjunto, la resistencia a la insulina en el msculo y en el hgado y

la insuficiencia de las clulas se han referido como el triunvirato ( 1 ) ( . Fig. 1 ). La

hiperglucemia resultante y mal control metablico puede causar un descenso de la

sensibilidad a la insulina, pero es la insuficiencia de las clulas progresivo que determina la

tasa de progresin de la enfermedad.

La figura. 1.

La figura. 1.

Patognesis de la diabetes tipo 2: el triunvirato. Resistencia a la insulina en el msculo y el

hgado y la secrecin de insulina deteriorada representan los defectos de corazn en la

diabetes de tipo 2 ( 1 ). Vase el texto para una explicacin ms detallada.

La historia natural de la diabetes 2 descritos anteriormente (tipo 1 ) se representa mediante un

estudio prospectivo realizado por Felber y sus colegas en Lausana, Suiza ( 35 ) ( . Fig. 2 ).

Aunque el estudio fue originalmente la seccin transversal en la naturaleza, los sujetos fueron

seguidos durante 6 aos y se muestra el progreso de una categora de intolerancia a la glucosa

a la siguiente. Todos los sujetos tenan una abrazadera de insulina euglucmico para medir la

sensibilidad del tejido a la insulina y una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) para

proporcionar una medida general de la homeostasis de la glucosa y la funcin de las clulas .

En sujetos delgados con tolerancia normal a la glucosa (NGT), la glucosa plasmtica media y las

concentraciones de insulina durante la PTOG fueron 115 mg / dl y 62 mU / ml, mientras que la

tasa media de utilizacin de glucosa estimulada por la insulina (medido con un 40 mU / m 2

por minuto clamp euglucmico insulina) fue de 265 mg / m 2 por minuto. La obesidad se

asocia con una disminucin de 29% en sensibilidad a la insulina, tolerancia a la glucosa pero

permaneci perfectamente normal debido al aumento compensatorio en la secrecin de

insulina. Con el tiempo los individuos obesos NGT progresaron a IGT en asociacin con una

reduccin adicional del 28% en sensibilidad a la insulina (disminucin total = 57% de NGT a

IGT). Sin embargo, el aumento en la concentracin de glucosa en plasma era bastante modestaa causa de un aumento compensatorio adicional en la secrecin de insulina. Sin embargo, las

personas con intolerancia a la glucosa se encuentran en una posicin muy precaria. Son

mximo o cerca de la insulina-resistentes al mximo, y sus clulas estnfuncionando a

menos de la capacidad mxima. Con el tiempo las clulas no pueden seguir produciendo

estas grandes cantidades de insulina y el individuo obeso IGT progresa a diabetes manifiesta.

La disminucin de la tolerancia a la glucosa se asocia con una marcada disminucin en la

secrecin de insulina sin ms cambio en la sensibilidad a la insulina ( . Fig. 2 ). Esta

caracterstica de elevacin en la respuesta de insulina a la resistencia a la insulina y la

hiperglucemia, seguido por una disminucin posterior, ha sido referido como curva de Starling

del pncreas ( 1 ). Esta historia natural de la diabetes tipo 2 se ha demostrado en muchosestudios prospectivos realizados en muchas diversas poblaciones tnicas ( 1- 18 , 36 , 37 ).


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Aunque las contribuciones relativas de resistencia a la insulina y la insuficiencia de las clulas

para el desarrollo de la diabetes tipo 2 pueden diferir en diferentes grupos tnicos ( 38 ), el

inicio y el ritmo de la insuficiencia de clulas determina la tasa de progresin de la

hiperglucemia.

La figura. 2.

La figura. 2.

La historia natural de la diabetes tipo 2. La respuesta de la insulina en plasma () representa la

curva del clsico de Starling del pncreas ( 1 ). Vase el texto para una explicacin ms

detallada. , la captacin de glucosa mediada por la insulina ( panel superior ).

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FUNCIN -CELL

Aunque la respuesta de la insulina en plasma con el desarrollo de resistencia a la insulina

normalmente se incrementa durante la historia natural de la diabetes (tipo 2 . Fig. 2 ), esto no

significa que la clula- est funcionando normalmente. Por el contrario, los estudios recientes

de nuestro grupo han demostrado que la aparicin de la insuficiencia de las clulas se

produce mucho antes y es ms grave que se pensaba anteriormente. En el estudio de San

Antonio Metabolismo (SAM) y la Administracin de Veteranos de Gentica Estudio de

Epidemiologa (Vages), hemos examinado un gran nmero de sujetos con NGT ( n = 318),

intolerancia a la glucosa ( n = 259) y la diabetes (tipo 2 n = 201 ) ( 39- 42 ). Todos los sujetos

tenan un OGTT con la glucosa en plasma y las concentraciones de insulina medidas cada 15

minutos para evaluar la tolerancia general de la glucosa y funcin de las clulas y una

abrazadera de insulina euglucmico para medir la sensibilidad a la insulina. Ahora se reconoce

que simplemente la medicin de la respuesta de la insulina plasmtica a un desafo de glucosa

no proporciona un ndice vlido de funcin de las clulas ( 43 ). La -celular responde a un

incremento en la glucosa (Delta G) con un incremento en la insulina (Delta I) ( 43 ). Por lo

tanto, una mejor medida de la funcin de las clulas es Delta I / Delta G. Sin embargo, la

clula tambin es muy consciente de la sensibilidad del cuerpo a la insulina y ajusta su

secrecin de insulina para mantener la normoglucemia ( 33 , 43- 45 ). Por lo tanto, el estndar

de oro para medir la funcin de las clulas es la resistencia de la secrecin de insulina /

insulina (Delta I / Delta G IR), o los llamados disposicin, ndice. Tenga en cuenta que la

resistencia a la insulina es la inversa de la sensibilidad a la insulina. Figura Suplementario. A1

(disponible en lnea en un apndice

http://diabetes.diabetesjournals.org/cgi/content/full/db09-9028/DC1 ) muestra el rea de

glucosa bajo la curva (AUC) y el AUC de insulina en NGT, intolerancia a la glucosa, y el tipo 2

sujetos diabticos que participaron en Vages y SAM. En el panel derecho, el tpico invertida en

forma de U o curva de Starling del pncreas para la respuesta de la insulina plasmtica es

evidente. Aunque los sujetos con ITG tienen un incremento en la concentracin absoluta de

insulina en plasma, esto no debe ser interpretado en el sentido de que los -clulas en estos

individuos estn funcionando normalmente.

La Figura 3 representa el ndice de resistencia secrecin de insulina / insulina (Delta I / Delta G IR) en NGT, intolerancia a la glucosa, y sujetos diabticos tipo 2 como una funcin de la


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concentracin de glucosa en plasma 2-h durante el OGTT. Si un 2-h de glucosa en plasma


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la masa de clulas , estos resultados sugieren que la prdida significativa de la masa de

clulas se produce mucho antes de la aparicin de la diabetes tipo 2, de acuerdo con los

criterios diagnsticos actuales ( 46 ).

En resumen, nuestros hallazgos ( 40- 42 ) demuestran que, en la etapa de intolerancia a la

glucosa, los individuos han perdido ms del 80% de su funcin de las clulas , mientras que

los resultados de Butler et al. ( 47 ) sugieren que los sujetos con "pre-diabetes" se han perdido

aproximadamente la mitad de su volumen de clulas .

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"PRE-DIABETES"

Los resultados recientemente publicados del Programa de Prevencin de Diabetes (DPP) ( 48 )

han aumentado tambin su preocupacin por las implicaciones clnicas del trmino "pre-diabetes." En la Fiscala del Estado, las personas que ingresaron con diagnstico de intolerancia

a la glucosa y todava tena IGT 3 aos ms tarde tuvo una incidencia de 7,9% del fondo de la

retinopata diabtica en el momento de finalizar el estudio. Las personas que entraron en el

DPP con IGT pero que progresaron a la diabetes despus de 3 aos tenan una incidencia del

12,6% de la retinopata diabtica en el momento de finalizar el estudio. Por otra parte, estas

personas IGT desarrollaron retinopata diabtica con un A1C del 5,9 y 6,1%, respectivamente,

valores muy inferiores a la Asociacin Americana de Diabetes (ADA) objetivo del tratamiento

actual de 7% ( 49 ). La neuropata perifrica es tambin un hallazgo comn en IGT, que se

produce en hasta un 5-10% de los sujetos ( 50 , 51 ).

En resumen, las personas con intolerancia a la glucosa o insulina son mximamente casi al

mximo resistentes, han perdido el 80% de su funcin de las clulas , y tienen un aproximado

de 10% de incidencia de la retinopata diabtica. Por ambos puntos de vista fisiopatolgicos y

clnicos, estos individuos pre-diabticos con IGT se debe considerar que tienen diabetes tipo 2.

Las implicaciones clnicas de estos hallazgos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 es que el

mdico debe intervenir a tiempo, en la etapa de IGT o IFG, con intervenciones que se dirigen a

los mecanismos patognicos conocidos para promover insuficiencia de las clulas .

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Patognesis de la insuficiencia -CELL (Fig. suplementaria. A2)

Edad.

La edad avanzada juega un papel importante en la insuficiencia de las clulas progresiva que

caracteriza a la diabetes tipo 2. Numerosos estudios ( 52- 54 ) han demostrado unadisminucin relacionada con la edad progresiva de la funcin de las clulas . Esto es


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consistente con la observacin bien establecido que la incidencia de diabetes aumenta

progresivamente con la edad avanzada.

Genes.

fracaso -Cell tambin grupos de familias, y los estudios en familiares de primer grado de tipo

2 padres diabticos y en gemelos han proporcionado pruebas slidas de la base gentica de la

disfuncin de las clulas ( 55- 58 ). Alteracin de la secrecin de insulina ha demostrado ser

un rasgo heredado en familias finlandesas con diabetes tipo 2 con evidencia de un locus de

susceptibilidad en el cromosoma 12 ( 59 ). Ms recientemente, un nmero de genes asociados

con la disfuncin de las clulas en individuos diabticos tipo 2 se han descrito ( 20 , 60 - 62 ).

De estos genes, el TCF7L2 factor de transcripcin se establece mejor ( 60 , 61 ). Los estudios

realizados por Groop y sus colegas ( 63 ) han demostrado que el alelo T de rs7903146

polimorfismo de nucletido nico del gen TCF7L2 est asociada con la secrecin de insulinadeteriorada in vivo y la reduccin de la capacidad de respuesta al pptido similar al glucagn 1

(GLP-1). Tanto el CT y TT genotipos predecir la diabetes tipo 2 en varios grupos tnicos ( 64 ).

En ambos estudios los Malm y Botnia, la presencia de cualquiera de los CT o TT genotipo se

asoci con una reduccin significativa en el tiempo de supervivencia libre de diabetes, con

odds ratios de 1,58 y 1,61, respectivamente ( 63 ). TCF7L2 codifica para un factor de

transcripcin implicado en la sealizacin de Wnt, que desempea un papel central en la

regulacin de la proliferacin de clulas y la secrecin de insulina ( 65 ).

Desafortunadamente, en la actualidad no existen intervenciones teraputicas conocidas quepueden revertir o bien la disminucin relacionada con la edad o factores relacionados con la

gentica responsable de la secrecin de insulina deteriorada. Sin embargo, hay una serie de

causas de la insuficiencia de las clulas que se pueden invertir o mejorarse.

Resistencia a la insulina.

Resistencia a la insulina, mediante la colocacin de un aumento de la demanda en la clula

hypersecrete a la insulina, tambin juega un papel importante en la insuficiencia de las clulas progresiva de la diabetes tipo 2. Por lo tanto, las intervenciones destinadas a mejorar la

sensibilidad a la insulina son de suma importancia. El mecanismo (s) exacto a travs del cual la

resistencia a la insulina conduce a -clulas fracaso siguen siendo desconocido (s).

Comnmente se dice que el de las clulas , al ser obligados a hypersecrete continua de

insulina, con el tiempo se desgasta. Aunque simple en su naturaleza, esta explicacin carece de

una causa mecanicista. Una hiptesis alternativa, para el que existe considerable evidencia, es

que la causa de la resistencia a la insulina tambin es directamente responsable de la

insuficiencia de las clulas . Por lo tanto, al igual que el exceso de deposicin de grasa (LC-CoA

grasos de acilo, diacilglicerol, y ceramida) en el hgado y el msculo se ha demostrado que

causa resistencia a la insulina en estos rganos, es decir, la lipotoxicidad, la deposicin de

grasa en la clula conduce a la alteracin la secrecin de insulina y la insuficiencia de las


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clulas (vase la discusin posterior). Del mismo modo, la hipersecrecin de polipptido

amiloide de los islotes (IAPP), que se co-secretada en una relacin uno-a-uno con insulina,

puede conducir a la insuficiencia de las clulas progresiva (vase la discusin posterior).

Lipotoxicidad.

Niveles de cidos grasos libres en plasma elevada (FFA) alteran la secrecin de insulina, y esto

se ha denominado lipotoxicidad ( 66 , 67 ). Estudios de nuestro laboratorio ( 24 ) han

demostrado que una elevacin fisiolgica de la concentracin de FFA en plasma para tan poco

como 48 h perjudica notablemente la secrecin de insulina en individuos predispuestos

genticamente ( . Fig. 5 ). En este estudio, la descendencia tolerante a la glucosa normal de dos

padres diabticos tipo 2 recibi un 48-h de infusin de solucin salina o de Intralipid a

aproximadamente el doble de la concentracin de FFA en plasma y luego recibi un 2-h

hiperglucmico (125 mg / dl) de sujecin. En comparacin con la infusin de solucin salina,infusin de lpidos marcadamente afectada tanto las primera y segunda fases de la liberacin

de pptido C y la reduccin de la tasa de secrecin de insulina, calculado por la deconvolucin

de la curva de pptido C en plasma. Por el contrario, una reduccin sostenida de la

concentracin de cidos grasos libres en plasma con acipimox en sujetos no diabticos con un

fuerte historial familiar de diabetes tipo 2 mejor la secrecin de insulina ( 68 ). Los estudios in

vivo en roedores ( 69- 71 ) y en los seres humanos ( 72 ), as como los estudios in vitro ( 73 ),

tambin compatible con un papel importante para la lipotoxicidad. Por lo tanto, cuando los

islotes pancreticos humanos se incubaron durante 48 h en presencia de 2 mmol / l FFA

(relacin 2:01-oleato-a palmitato), la secrecin de insulina, especialmente la respuesta aguda a

la insulina, se redujo notablemente. La exposicin a FFA caus una marcada inhibicin de laexpresin de ARNm de insulina, disminucin de la liberacin de insulina estimulada por

glucosa, y la reduccin de contenido de insulina de los islotes ( 69 ). La rosiglitazona, un

receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) agonista, impidi todos estos

efectos nocivos de la FFA ( 74 ). Consistente con estas observaciones in vitro, hemos

demostrado que tanto rosiglitazona y pioglitazona mejorar notablemente el ndice de

resistencia a la secrecin de insulina / insulina in vivo en humanos diabticos tipo 2 ( 75 ).

La figura. 5.

La figura. 5.

Efecto de la elevacin fisiolgica (48 h) en la concentracin de cidos grasos libres en plasma

(provocada por la infusin de lpidos) en la concentracin de pptido C en plasma ( izquierda )

y la respuesta secretora de insulina (deconvolucin de la curva palsma pptido C) ( derecha )

en la descendencia de dos ...

En resumen, se espera que las intervenciones-como la prdida de peso y las TZD-que movilizan

la grasa de la clula revertir lipotoxicidad y preservar la funcin de las clulas .

Glucotoxicidad.


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Los niveles de glucosa en plasma crnicamente elevados tambin alteran la funcin de las

clulas , y esto se ha denominado glucotoxicidad ( 76 ). Los estudios realizados por Rossetti y

col. ( 77 ) han aportado la prueba definitiva de este concepto ( . Fig. 6 ). Ratas diabticas

parcialmente pancreatectomizados se caracterizan por defectos graves en tanto primera ysegunda fase de la secrecin de insulina en comparacin con las ratas de control. Despus del

tratamiento con floricina, un inhibidor del transporte de glucosa renal, el perfil de glucosa en

plasma se normaliz sin cambios en los otros metabolitos circulantes. La normalizacin del

perfil de glucosa en plasma se asoci con la restauracin de la primera y segunda fases de la

secrecin de insulina. En estudios in vitro con islotes humanos aislados tambin han

demostrado que la exposicin crnica a niveles elevados de glucosa en plasma afecta la

secrecin de insulina ( 78 , 79 ). En ratas, Leahy et al. ( 80 ) mostraron que la elevacin de la

concentracin de glucosa en plasma en un da de duracin media in vivo por tan poco como 16

mg / dl da lugar a una marcada inhibicin de la secrecin de insulina estimulada por glucosa en

el pncreas perfundido aislado.

La figura. 6.

La figura. 6.

Primera fase (0-10 min) y segunda fase (10-120 min) respuesta de la insulina del plasma

durante el clamp hiperglucmico en parcialmente pancreatectomizados diabtica (DIAB) y

ratas de control (CON) ( 77 ). PHLOR, florizina.

Por lo tanto, el estricto control de la glucemia es fundamental, no slo para prevenir las

complicaciones microvasculares de la diabetes, sino tambin para neutralizar el efecto de lahiperglucemia crnica glucotoxic sobre las clulas ( 80- 84 ), as como sobre la resistencia

heptica y muscular a la insulina.

IAPP.

La hipersecrecin de IAPP y la deposicin de amiloide en el pncreas tambin han sido

implicados en la insuficiencia de las clulas progresiva de la diabetes tipo 2 ( 85 , 86 ).

Aunque existe evidencia convincente para un papel patognico de la IAPP en roedores ( 87 , 88), la historia natural de la deposicin de la amilina de pncreas en humanos an no se ha

definido ( 89 ).

Para abordar esta cuestin, Chavez y sus colegas ( 90 , 91 ) examinaron la relacin entre la

deposicin de la amilina de pncreas y funcin de las clulas en 150 babuinos que abarcan

una amplia gama de tolerancia a la glucosa. Puesto que las acciones del genoma babuino ms

de 98% de homologa con el genoma humano, los resultados en los babuinos es probable que

sean pertinentes a los de los humanos ( 92 ). Como el rea de amiloide relativa de los islotes

pancreticos aument de 51%, haba una disminucin progresiva en el registro deHOMA-. La disminucin de la funcin de las clulas estaba fuertemente correlacionado con


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el aumento de la concentracin de glucosa en plasma en ayunas. Los estudios realizados por

Butler y sus colegas ( 93 , 94 ) tambin han proporcionado pruebas adicionales para un efecto

txico de las clulas de las fibrillas IAPP solubles.

Debido a que la amilina es secretada en una relacin de uno a uno con la insulina ( 95 , 96 ) y

oligmeros de IAPP son txicos ( 89 , 93 , 94 ), las intervenciones que mejoran la sensibilidad a

la insulina, es decir, las TZD / metformina / prdida de peso, llevando a una reduccin en la

secrecin de insulina, se espera que para preservar la funcin de las clulas en una base a

largo plazo. De nota, la rosiglitazona se ha demostrado que protege contra la toxicidad de

islotes humanos IAPP humano por un fosfatidilinositol (PI) y la va 3-quinasa dependiente ( 97

).

Las incretinas.

Las anomalas en el eje de la incretina han demostrado que desempean un papel importante

en la insuficiencia de las clulas progresiva de la diabetes tipo 2. GLP-1 y el polipptido

insulinotrpico dependiente de la glucosa (tambin llamada polipptido inhibidor gstrico

[GIP]) cuenta para ~ 90% del efecto de la incretina ( 98- 100 ). En la diabetes tipo 2, hay una

deficiencia de GLP-1 ( 98- 100 ) y la resistencia a la accin de GIP ( 102- 105 ). La deficiencia de

GLP-1 se puede observar en individuos con IGT y empeora progresivamente con la progresin

de la diabetes tipo 2 ( 101 ). Adems de la deficiencia de GLP-1, hay resistencia al efecto

estimulante de la de GLP-1 sobre la secrecin de insulina ( 106 , 107 ). En contraste con el GLP-

1, los niveles plasmticos de GIP estn elevados en la diabetes tipo 2, sin embargo, los nivelescirculantes de insulina en plasma se reducen ( 108 ). Esto sugiere que existe una resistencia de

las clulas para el efecto estimulador de GIP en la secrecin de insulina, y esto, de hecho, se

ha demostrado ( 105 ). Es de destacar que los estudios recientes han demostrado que el

control estricto de la glucemia puede restaurar la respuesta secretora de insulina de los -

clulas para GIP ( 109 ). Por lo tanto, la resistencia de las clulas de GIP es otra manifestacin

de la glucotoxicidad.

Debido a que el GLP-1 deficiencia se produce temprano en la historia natural de la diabetes

tipo 2, se deduce que el GLP-1 la terapia de reemplazo es una eleccin lgica para restaurar larespuesta de la insulina deficiente que es caracterstica de la condicin diabtica.

Resumen: disfuncin de las clulas y el desarrollo de la diabetes tipo 2.

En resumen, aunque la resistencia a la insulina en el hgado y los msculos estn bien

establecidos principios de la historia natural de la enfermedad, la diabetes tipo 2 no se

produce en ausencia de insuficiencia de las clulas progresiva.


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RESISTENCIA A LA INSULINA

Tanto el hgado y el msculo son severamente resistentes a la insulina en individuos con

diabetes tipo 2 (rev. en ( 1 , 17 , 18 ). Sin embargo, cuando se habla de resistencia a la insulina,

que es importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el basal o

en ayuna y lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el estado estimulado por

insulina.

Hgado.

El cerebro tiene una necesidad obligada para la glucosa y es responsable de ~ 50% de la

utilizacin de glucosa basal o bajo condiciones de ayuno ( 110 ). Esta demanda de glucosa se

cumple principalmente por la produccin de glucosa por el hgado y en menor medida losriones ( 110 ). Despus de una noche de ayuno, el hgado de individuos no diabticos produce

glucosa a una tasa de ~ 2 mg / kg por min ( 1 , 25 ) ( . Fig. 7 ). En el tipo 2 individuos diabticos,

se incrementa la tasa de HGP basal, promedio de ~ 2,5 mg / kg por min ( 1 , 25 ) ( . Fig. 7 ). En

un 80 kg persona promedio, esto equivale a la adicin de un extra de 25-30 g de glucosa a la

circulacin sistmica cada noche. Como se muestra en la figura. 7 , los sujetos de control se

agrupan con una concentracin de glucosa en plasma en ayunas de ~ 85 a 90 mg / dl, y su tasa

de promedios HGP ~ 2 mg / kg por min. En diabticos tipo 2, ya que la tasa de HGP basal

aumenta, tambin lo hace la concentracin de glucosa en plasma en ayunas, y estas dos

variables estn fuertemente correlacionadas con un R valor de 0,847 ( P


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Usando la tcnica de fijacin de la insulina euglucmica ( 125 ) en combinacin con glucosa

tritiada para medir la eliminacin total de glucosa corporal, que ( 1 , 18 , 19 , 26 , 28 , 29 , 40 ,

111 , 126 ) y otros ( 12 , 16 , 44 , 45 , 116 , 127- 130 ) han demostrado de manera concluyente

que el tipo magra 2 personas diabticas son severamente resistente a la insulina en

comparacin con los sujetos de peso-, y de control emparejados por sexo (la edad, la Fig. 8. ).

El empleo de la arteria femoral y cateterizacin venosa en combinacin con la abrazadera de lainsulina, hemos demostrado, adems, que la resistencia muscular a la insulina podra ser

responsable de ms de 85-90% del deterioro en la eliminacin total de glucosa corporal en

sujetos diabticos tipo 2 ( 19 , 28 ) ( Fig. 8 ). A pesar de que la abrazadera de la insulina se

extendi durante una hora ms en los sujetos diabticos para tener en cuenta el retraso en el

inicio de la accin de la insulina, la tasa de eliminacin de glucosa estimulada por la insulina se

mantuvo un 50% menos que en los sujetos control. Un defecto similar en la insulina estimula la

absorcin de glucosa en el msculo en sujetos diabticos tipo 2 se ha demostrado por otros (

131- 133 ).

La figura. 8.

La figura. 8.

Insulina estimula la captacin de glucosa total del cuerpo ( izquierda ) y la pierna insulina

estimula la captacin de glucosa ( derecha ) en el control (CON) y tipo 2 (DM2) sujetos

diabticos ( 28 , 29 ).

En diabticos tipo 2 que, al igual que otros, hemos documentado la presencia de mltiples

defectos intramiocelulares en la accin de la insulina (rev. en ( 17 , 18 , 126 ), incluyendo el

transporte a la glucosa y la fosforilacin ( 19 , 133- 137 ), reduccin de la sntesis de glucgeno

( 111 , 138 , 139 ), y disminucin de la oxidacin de la glucosa ( 26 , 140- 142 ). Sin embargo, los

defectos ms proximales en el sistema de transduccin de seal de la insulina juegan un papel

primordial en la resistencia a la insulina del msculo ( 126 , 143 ).

Transduccin de seal de la insulina.

Para la insulina funcione, debe primero unirse a y, a continuacin activar el receptor de la

insulina por la fosforilacin de residuos de tirosina claves en la cadena ( 126 , 144- 146 ) (Fig.

suplementaria A3).. Esto da como resultado la translocacin de sustrato receptor de insulina

(IRS) -1 a la membrana plasmtica, donde interacta con el receptor de la insulina y tambin se

somete a la fosforilacin de tirosina. Esto conduce a la activacin de PI-3-quinasa y Akt, que

resulta en el transporte de glucosa en la clula, la activacin de la sintasa de xido ntrico con

vasodilatacin arterial ( 147- 149 ), y la estimulacin de mltiples procesos metablicos

intracelulares.

Estudios realizados en nuestro laboratorio fueron los primeros en demostrar en humanos que

la capacidad de la insulina de tirosina fosforilan IRS-1 se vio severamente afectada en tipo

magra 2 individuos diabticos ( 126 , 143 , 150 ), en individuos obesos normales de glucosatolerantes ( 143 ), y en el, descendencia normal resistente a la insulina de glucosa tolerante de


12/26

dos tipo 2 padres diabticos ( 151 , 152 ) ( . Fig. 9 ). Defectos similares se han demostrado por

otros en el msculo humano ( 21 , 23 , 153- 156 ). Este defecto en la sealizacin de la insulina

conduce a la disminucin de transporte de la glucosa, alteracin de la liberacin de xido

ntrico con la disfuncin endotelial, y mltiples defectos en el metabolismo de la glucosa

intramiocelulares.

La figura. 9.

La figura. 9.

Relacin entre la alteracin de la transduccin de seal de la insulina y la aterognesis

acelerada en los sujetos resistentes a la insulina, es decir, diabetes tipo 2 y la obesidad ( 126 ,

143 ).

En contraste con el grave defecto en el IRS-1 de activacin, hemos demostrado que la protena

activada por mitgeno (MAP) quinasa va, que puede ser activado por Shc, es normalmente

sensibles a la insulina ( 143 ) ( . Fig. 9 ). La va de la MAP quinasa, cuando se estimula, conduce

a la activacin de un nmero de rutas intracelulares implicadas en la inflamacin, la

proliferacin celular, y la aterosclerosis ( 157- 159 ). Por lo tanto, el bloque en el nivel de IRS-1

afecta el transporte de glucosa en la clula y la hiperglucemia resultante estimula la secrecin

de insulina. Debido a que la va de la MAP quinasa conserva su sensibilidad a la insulina ( 143 ,

159 , 160 ), esto causa una estimulacin excesiva de esta va y la activacin de mltiples vas

intracelulares implicadas en la inflamacin y la aterognesis. Esto, en parte, explica la fuerte

asociacin entre resistencia a la insulina y la enfermedad cardiovascular ateroesclertica en

pacientes no diabticos, as como en el tipo 2 diabticos, individuos ( 161- 166 ).

Como se muestra por Miyazaki et al. ( 150 ) en nuestro laboratorio, no es slo una clase de

medicamentos orales antidiabticos TZD-el-que aumentar simultneamente la sealizacin de

insulina a travs de IRS-1 e inhibir las vas de MAP quinasa. Estas observaciones moleculares

ayudan a explicar los resultados recientes de la CHICAGO (la cartida ntima-media carotdeo

en Atherosclerosis Usando Pioglitazona) ( 167 ) y el periscopio (Efecto de pioglitazona en la

regresin de la intravascular coronaria ecogrfica Obstruccin evaluacin prospectiva) ( 168 )

estudios, en los que pioglitazona fue demostrado detener la progresin del grosor ntima-

media y la aterosclerosis coronaria, respectivamente, en pacientes diabticos tipo 2. De

acuerdo con estos estudios anatmicos, la pioglitazona en el estudio PROactive ( 169 )

demostr que disminuye ( P = 0,027), el segundo punto principal fin de la muerte, infarto de

miocardio y accidente cerebrovascular en un 16%. El punto final primario compuesto se redujo

en un 10%, pero no alcanz significacin estadstica debido a un aumento de la

revascularizacin de la pierna, que no es un punto final en la mayora de los estudios

cardiovasculares. Esto no es sorprendente, ya que la gravedad, no los lpidos o la presin

arterial, es el riesgo ms importante para la enfermedad vascular perifrica.

La va de administracin de la glucosa: por va oral versus intravenosa.


13/26

La pinza de insulina euglucmico, mediante el mantenimiento de la glucosa en plasma y los

niveles de insulina constantes, se ha convertido en el patrn oro para la cuantificacin de la

sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la ruta normal de la administracin de glucosa en la vida

de cada da es a travs del tracto gastrointestinal. Usando una tcnica de trazadores de

matrimonio (1 - 14 C-glucosa por va oral y el 3 - 3 H-glucosa por va intravenosa) en

combinacin con la cateterizacin de la vena heptica, nos dispusimos a examinar ladisposicin de glucosa oral versus intravenoso en sano, normal a la glucosa tolerante y tipo 2

los sujetos diabticos ( 170- 174 ).

En condiciones basales, con las concentraciones de glucosa en plasma en ayunas e insulina de

90 mg / dl y 11 mU / ml, respectivamente, los tejidos esplcnicos, que reflejan principalmente

el hgado, tomar la glucosa a una tasa de 0,5 mg / kg por min ( Fig. 10 ). Cuando la insulina se

administra por va intravenosa para aumentar la concentracin de insulina en plasma a 1189

mU / ml, mientras que el mantenimiento de la euglucemia, en sujetos con NGT, no se observ

estimulacin de la captacin heptica de glucosa. Cuando la insulina fue infundido con laglucosa para elevar tanto la glucosa y los niveles de insulina, la captacin heptica de glucosa

aument, pero slo en proporcin a la aumento de la concentracin de glucosa en plasma, a

pesar de las concentraciones de insulina en plasma en exceso de 1.000 mU / ml. En contraste,

cuando la glucosa se administra por va oral, la captacin heptica de glucosa aument 4,5

veces, a pesar de la insulina en plasma y las concentraciones de glucosa que eran mucho ms

bajos que con glucosa intravenosa adems de la administracin de insulina ( . Fig. 10 ). Cuando

se administr la misma carga oral de glucosa para escribir 2 individuos diabticos, a pesar del

aumento de glucosa en plasma y las concentraciones de insulina que en los sujetos no

diabticos, la captacin heptica de glucosa se redujo en> 50%. Por lo tanto, las personas con

diabetes tipo 2 no tienen el factor de intestino que se encarga de aumentar la captacin deglucosa por el hgado despus de la ingestin de glucosa.

La figura. 10.

La figura. 10.

La captacin de glucosa heptica (en DIAB) sujetos no diabticos y diabticos en funcin de la

glucosa en plasma y las concentraciones de insulina y la va de administracin de glucosa ( 170-

174 ).

Resumen: patognesis.

En resumen, la secrecin de insulina alterada, disminuye la absorcin de glucosa muscular,

aumento de PGH, y la disminucin de la captacin de glucosa heptica, todo ello contribuye a

la intolerancia a la glucosa en el tipo 2 individuos diabticos.

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CUARTETO DYSHARMONIOUS (. COMPLEMENTARIO figura A4)


14/26

La ltima dcada nos ha enseado que las clulas de grasa tambin juega un papel

fundamental en la patognesis de la diabetes tipo 2. En conjunto, las clulas de grasa y sus tres

amigos-el msculo, el hgado y las clulas -forman el cuarteto armonioso, o tal vez ms

apropiadamente, el cuarteto dysharmonious, ya que juntos cantan una muy mala sintona para

el paciente diabtico. Considerable evidencia implica el metabolismo de los adipocitos

desquiciado y la topografa de grasa alterado en la patogenia de la intolerancia a la glucosa enla diabetes tipo 2 ( 17 , 26 , 68 , 127 , 175- 178 ): 1 ) Las clulas de grasa son resistentes a los

efectos de la insulina antilipolytic, dando lugar a la elevacin de todo el da en la concentracin

de cidos grasos libres en plasma ( 26 , 140 , 175- 179 .) 2 ) el aumento de los niveles

crnicamente FFA plasma estimulan la gluconeognesis ( 180- 182 ), inducir resistencia a la

insulina heptica / msculo ( 142 , 183- 185 ), y poner en peligro la secrecin de insulina ( 24 ,

186 ). Estas perturbaciones inducidas FFA-se conocen como lipotoxicidad. 3 ) clulas de grasa

disfuncionales producen cantidades excesivas de insulina inductoras de resistencia, y

adipocitoquinas inflamatoria aterosclerticas que provocan y dejan de secretar cantidades

normales de adipocitoquinas sensibilizantes a la insulina, como la adiponectina ( 175 , 176 ). 4 )

las clulas de grasa agrandadas son resistentes a la insulina y han disminuido la capacidad dealmacenar grasa ( 187 , 188 ). Cuando la capacidad de almacenamiento de los adipocitos se

supera, de lpidos "desbordamientos" en el msculo, el hgado y -clulas, causando muscular

/ resistencia a la insulina heptica y la secrecin de insulina deteriorada (rev. en ( 175 , 176 ).

de lpidos puede tambin desbordamiento en clulas lisas vasculares arteriales , lo que lleva a

la aceleracin de la aterosclerosis.

El uso de 14 C-palmitato en combinacin con la tcnica de fijacin de la insulina, Groop et al. (

26 ) demostraron que el efecto antilipoltico de insulina fue notablemente afectada en tipo

magra 2 sujetos diabticos, as como en sujetos obesos no diabticos ( 140 ). Tanto endiabticos tipo 2 (. Suplemental Fig. A5) y en sujetos obesos no diabticos, la capacidad de la

insulina para suprimir la concentracin de cidos grasos libres en plasma e inhibir la rotacin

de FFA es significativamente afectada en comparacin con los sujetos delgados de glucosa

normales tolerantes de control en todas las concentraciones de insulina en plasma que

abarcan el fisiolgico y rango farmacolgico.

Muchos investigadores, incluyendo Boden, Shulman, y nosotros mismos ( 181 , 182 , 185 , 189

), han demostrado que una elevacin fisiolgica en la concentracin de FFA en plasma estimula

PGH y deteriora la insulina estimula la captacin de glucosa en el hgado ( 190 ) y el msculo (

151 , 182- 185 , 189- 194 ). Como se seal anteriormente, nosotros y otros ( 24 , 186 )

tambin han demostrado que los niveles de AGL plasmticos elevados inhiben la secrecin de

insulina.

Hace muchos aos, el profesor Philip Randle ( 195 ) describi su ya famoso ciclo de la

competicin por el sustrato, en el que la oxidacin de AGL elevado en el msculo afectado

recprocamente oxidacin de la glucosa. Aunque existe claramente la competencia sustrato

entre FFA y la glucosa con respecto al metabolismo oxidativo ( 196 , 197 ), se ha demostrado

que los cidos grasos libres que tienen efectos independientes para inhibir la glucgeno

sintasa ( 198 , 199 ) y tanto el transporte de glucosa y la fosforilacin de glucosa ( 192 , 200 ) .


15/26

Ms recientemente, hemos examinado el efecto de un 4-H de lpidos en comparacin con la

infusin de solucin salina en el sistema de transduccin de seal de la insulina en sujetos

normales sanos magra de glucosa tolerantes ( 201 ). Lpido se infundi en tres tipos (30, 60, y

90 ml / h) para causar una elevacin fisiolgica y farmacolgica en la concentracin de FFA enplasma. Durante el estudio de control de solucin salina, la insulina aumenta el metabolismo

de la glucosa en todo el cuerpo 2,7-10,8 mg kg -1 min -1 . La infusin de lpidos causado una

disminucin dosis-respuesta en todo el cuerpo la eliminacin de glucosa estimulada por la

insulina (un 22, 30 y 34%, respectivamente), lo que refleja sobre todo el msculo. En

comparacin con el estudio de control de solucin salina, infusin de lpidos caus una

inhibicin dosis-respuesta de la insulina del msculo receptor de fosforilacin de la tirosina, el

IRS-1 fosforilacin de la tirosina, actividad de la PI-3-quinasa, y la fosforilacin de Akt serina ( .

Fig. 11 ).

La figura. 11.

La figura. 11.

Efecto de la infusin de lpidos para causar una elevacin farmacolgico fisiolgica en la

concentracin de FFA en plasma en la transduccin de seal de la insulina en sujetos no

diabticos sanos ( 201 ). PY, la fosforilacin.

Despus de cidos grasos entran en la clula, que se pueden convertir a los triglicridos, que

son inertes, o a los metabolitos de lpidos txicos tales como CoA acilo graso, diacilglicerol, y

ceramida. El uso de la espectroscopia de resonancia magntica, se cuantific el contenido de

triglicridos en intramiocelular sana normal a la glucosa sujetos diabticos tolerantes y tipo 2 ydemostr que el contenido lipdico muscular fue significativamente mayor en el grupo de

diabticos (RAD, datos no publicados). Resultados similares han sido reportados por Petersen

et al. ( 202 ). Acil CoA, que se sabe que inhiben la sealizacin de la insulina ( 203 , 204 ),

tambin se incrementaron significativamente en el msculo en los sujetos diabticos ( 205 ,

206 ). Los sujetos diabticos se trataron con pioglitazona, lo que aumenta la expresin de

peroxisoma activado por proliferador de coactivador 1 (PGC-1) ( 207 ). PGC-1 es el regulador

maestro de la biognesis mitocondrial y aumenta la expresin de mltiples genes implicados

en la fosforilacin oxidativa mitocondrial ( 208- 210 ). La pioglitazona redujo los lpidos y acilo

graso concentraciones CoA intramiocelulares, y la disminucin en el contenido graso acil CoA

muscular est estrechamente relacionado con la mejora en la utilizacin de glucosa muscularestimulada por la insulina ( 205 ). Cuando hemos reducido el contenido de acil CoA graso

intramiocelulares con acipimox, un potente inhibidor de la liplisis, una mejora similar en la

eliminacin de glucosa mediada por la insulina se observ ( 206 ). Aumento de los niveles

intramiocelulares de diacilglicerol ( 194 , 211 ) y ceramidas ( 212 , 213 ) tambin se han

demostrado en sujetos no diabticos tipo 2 diabticos y obesos y demostrado estar

relacionada con la resistencia a la insulina y la sealizacin de insulina deteriorada en el

msculo. Ms recientemente, hemos demostrado que un 48-H infusin de lpidos, diseado

para aumentar la concentracin de FFA en plasma ~ 1,5-a 2,0 veces, inhibe la expresin de

PGC1, PGC1, PDHA1, y mltiples genes mitocondriales implicadas en la fosforilacin

oxidativa en el msculo ( 214 ), imitando as el patrn de la expresin gnica observada en

sujetos diabticos tipo 2 y en la normal a la glucosa tolerante, descendientes resistentes a la

insulina de tipo 2 de dos padres diabticos ( 215 , 216 ). Ms recientemente, hemos


16/26

examinado el efecto de la carnitina palmitoil sobre la sntesis de ATP en las mitocondrias

aisladas de msculo de sujetos con tolerancia de glucosa normales ( 217 ). Las bajas

concentraciones de carnitina palmitoil (1-4 mol / l) aumentaron la sntesis de ATP. Sin

embargo, las concentraciones de carnitina palmitoil> 4 mol / l que se asocia con una marcada

inhibicin de la sntesis de ATP y una disminucin en el potencial de la membrana mitocondrial

interna, que proporciona la fuerza electromotriz de conduccin para el transporte deelectrones. En conjunto, estos resultados proporcionan un fuerte apoyo para lipotoxicidad y

resistencia a la insulina de los adipocitos en la patognesis de la diabetes tipo 2.

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QUINTETO QUINTESSENTIAL

Aunque las clulas de grasa es un digno miembro del cuarteto dysharmonious, ha llegado el

momento de ampliar el campo de juego para incluir a los tejidos gastrointestinales como el

quinto miembro del quinteto de excelencia.

La ingestin de glucosa provoca una respuesta mucho mayor a la insulina que una infusin de

glucosa intravenosa que imita el perfil de concentracin de glucosa en plasma observados con

la glucosa oral ( 98- 100 ). La gran mayora (> 99%) de este efecto incretina puede explicarse

por dos hormonas: GLP-1 y GIP ( 98- 100 ). Como se discuti anteriormente, el GLP-1 de la

secrecin por las clulas L del intestino delgado distal es deficiente ( 98- 100 ), mientras que la

secrecin de GIP por las clulas K del intestino delgado ms proximal se incrementa, pero hay

resistencia al efecto estimulante de GIP en la secrecin de insulina ( 102- 105 ). GLP-1 tambin

es un potente inhibidor de la secrecin de glucagn ( 98- 100 ), y la deficiencia de GLP-1 derespuesta contribuye al aumento paradjico en la secrecin de glucagn en plasma y

alteracin de la supresin de la HGP que se produce despus de la ingestin de una comida

mixta ( 218 ). Claramente, el intestino es un importante rgano endocrino y contribuye a la

patognesis de la diabetes tipo 2.

Estudios de nuestro laboratorio han demostrado que en sujetos tolerantes de glucosa

normales sanos, aproximadamente la mitad de la supresin de la HGP despus de una comida

mixta es secundario a la inhibicin de la secrecin de glucagn, la otra mitad es secundaria al

aumento de la secrecin de insulina, y la proporcin de insulina a glucagn correlacionafuertemente con la supresin de la HGP durante la comida ( 218 ). Estos estudios tambin

demostraron que una gran cantidad de la carga de glucosa ingerida no apareci en la

circulacin sistmica, consistente con estudios previos de nuestro laboratorio ( 28 , 170- 172 ).

Este podra haber sido el resultado de vaciamiento gstrico retardado, un conocido efecto de

exenatida, o un aumento en esplcnico (refleja principalmente el hgado) la captacin de

glucosa. Para examinar esta cuestin de manera ms directa, de tipo 2 pacientes diabticos

recibieron una prueba de tolerancia a la comida de 6 h con la tcnica de doble trazador (1 - 14

C-glucosa por va oral y el 3 - 3 H-glucosa por va intravenosa) antes y despus de 2 semanas de

tratamiento con exenatida ( 219 ). La exenatida no se le dio en el da del estudio. La carga de

glucosa ingerida se marc con acetaminofn para seguir vaciamiento gstrico. La exenatida

redujo significativamente tanto el ayuno y los niveles de glucosa en plasma postprandial


17/26

despus de la ingestin de la comida en comparacin con el estudio de lnea de base realizada

antes de la exenatida. El incremento en la tasa de secrecin de insulina, dividido por el

incremento en la concentracin de glucosa en plasma aument en ms del doble, lo que

demuestra un efecto estimulador potente de la exenatida en funcin de las clulas . El

aumento en la secrecin de insulina, en concierto con una disminucin en la liberacin de

glucagn, condujo a una reduccin significativa en PGH despus de la ingestin de la comidamixta. El vaciado gstrico se inalterada por la exenatida, desde la ltima dosis de exenatida se

administr ms de ~ 16 h antes de la comida. Ni esplcnica ni perifrica tejido captacin de

glucosa se alter significativamente. Por lo tanto, el efecto primario de la exenatida para

mejorar la tolerancia a la glucosa se relaciona con efecto supresor de la incretina en PGH. Ms

recientemente, Cherrington ( 220 ) y Bergman ( 221 ) y sus colegas han presentado pruebas en

apoyo de un efecto del GLP-1 para mejorar la captacin de glucosa heptica de glucosa

ingerida en los perros.

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SEXTET setaceous

El sexto miembro, que establece el sexteto setaceous, es el de las clulas pancreticas.

Muchos grupos, que se remonta a la dcada de 1970, han demostrado que la concentracin de

glucagn plasmtico basal se eleva en tipo 2 individuos diabticos ( 119- 121 , 222- 224 ). La

importante contribucin de los niveles elevados de glucagn en plasma en ayunas al aumento

de la tasa basal de HGP tipo 2 individuos diabticos fue proporcionada por Baron et al. ( 122 ).

En comparacin con los sujetos control, los individuos diabticos tenan una tasa

marcadamente elevada de HGP basal, lo que se correlaciona estrechamente con el aumento

de la concentracin de glucagn en plasma en ayunas. Despus de la infusin desomatostatina, los niveles de glucagn en plasma se redujo en 44% en asociacin con una

disminucin de 58% en basal PGH. Estos resultados demuestran de forma concluyente el papel

fundamental de hiperglucagonemia en la patognesis de la hiperglucemia en ayunas en la

diabetes tipo 2. Tambin hay evidencia de que el hgado puede ser hipersensibles a los efectos

estimulantes de glucagn en la gluconeognesis heptica ( 120 ).

En resumen, los frmacos que inhiben la secrecin de glucagn o bloquean el receptor de

glucagn son probabilidades de ser eficaces en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo

2. Un ejemplo de ello es la exenatida ( 225 ), pero antagonistas del receptor de glucagntambin se han demostrado ser eficaces ( 226 ).

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Septicida SEPTET

El siguiente y ms reciente miembro, implicado en la patognesis de la diabetes tipo 2 es el

rin que junto con el msculo, el hgado, las clulas , -clulas, los adipocitos, y el intestino,

forma el septeto septicida.


18/26

Los filtros renales ~ 162 g ([tasa de filtracin glomerular = 180 l / da] [glucosa plasmtica en

ayunas = 900 mg / l]) de glucosa cada da. Ninty por ciento de la glucosa filtrada se reabsorbe

por el transportador SGLT2 de alta capacidad en el segmento contorneado del tbulo

proximal, y el 10% restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador de SGLT1

en el segmento de recta del tbulo proximal descendente ( 227 ) . El resultado es que ninguna

de glucosa aparece en la orina.

En modelos animales de diabetes tipo 2, tanto de tipo 1 y la capacidad de reabsorcin tubular

renal mxima, o Tm, para la glucosa se incrementa ( 228- 230 ). En los seres humanos con

diabetes de tipo 1, Mogensen et al. ( 231 ) han demostrado que la Tm para la glucosa se

incrementa. En la diabetes de tipo 2 humana, la Tm para la glucosa no se ha examinado

sistemticamente. No hay estudios en tipo 1 o tipo 2 individuos diabticos han examinado el

ensanchamiento de la curva de valoracin de la glucosa en los seres humanos. Sin embargo,

las clulas proximales tubulares renales humanas cultivadas de pacientes diabticos tipo 2

demuestran marcadamente mayores niveles de SGLT2 ARNm y protenas y un aumento decuatro veces en la captacin de -metil- d -glucopiransido (AMG), un anlogo de la glucosa

nonmetabolizeable ( 232 ) ( Fig. . 12 ).

La figura. 12.

La figura. 12.

SGLT 2 mRNA del transportador ( izquierda ) y protena ( medio ) y el transporte de la glucosa

(-metil- d -glucopiransido) ( derecha ) se incrementan en cultivos renales proximales clulas

epiteliales tubulares de las personas con diabetes tipo 2 (DM2) en comparacin con sujetos nodiabticos tipo .. .

Estas observaciones tienen importantes implicaciones clnicas. Por lo tanto, una respuesta

adaptativa a travs del rin para conservar la glucosa, que es esencial para satisfacer las

demandas de energa del cuerpo, especialmente al cerebro y otros tejidos nerviosos, que

tienen una necesidad obligada para la glucosa, se convierte en mala adaptacin en el paciente

diabtico. En lugar de vertido de glucosa en la orina para corregir la hiperglucemia, el rin

decide aferrarse a la glucosa. Peor an, la capacidad del rin para reabsorber la glucosa para

diabticos parece ser aumentada por un incremento absoluto de la capacidad de reabsorcin

renal para la glucosa.

En resumen, el desarrollo de medicamentos que inhiben la reabsorcin de glucosa renal

tubular proximal ofrece un enfoque racional para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( 227 ).

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OCTETO OMINOUS ( . Fig. 13 )

La figura. 13.

La figura. 13.


19/26

El octeto ominoso. Vase el texto para una explicacin ms detallada.

El ltimo, y quizs lo ms importante, reproductor de estar implicados en la patognesis de la

diabetes tipo 2 es el cerebro, el cual, junto con sus siete compaeros, forma el octeto

ominoso. Es muy claro que la actual epidemia de diabetes est siendo impulsado por la

epidemia de la obesidad ( 207 , 233 ). Porte y colaboradores ( 234- 237 ) fueron de losprimeros en demostrar que, en roedores, la insulina era un poderoso supresor del apetito. Las

personas obesas, tanto diabticos y no diabticos, se caracterizan por resistencia a la insulina y

la hiperinsulinemia compensatoria. Sin embargo, la ingesta de alimentos se incrementa en los

sujetos obesos a pesar de la presencia de la hiperinsulinemia, y se podra postular que la

resistencia a la insulina en los tejidos perifricos tambin se extiende a la del cerebro.

Nuestro laboratorio ha tratado de abordar el tema de la alteracin de la regulacin del apetito

por la insulina en sujetos obesos utilizando imgenes de resonancia magntica funcional (MRI)

para examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida ( 238 ). Despus de la

ingestin de glucosa, se observaron dos zonas del hipotlamo con la inhibicin consistente: el

hipotlamo inferior posterior, que contiene los ncleos ventromedial, y el hipotlamo

posterior superior, que contiene los ncleos paraventricular. En ambas de estas reas

hipotalmicas, que son centros clave para la regulacin del apetito, la magnitud de la

respuesta inhibitoria despus de la ingestin de glucosa se redujo en, sujetos obesos,

resistentes a la insulina normal a la glucosa tolerantes, y se produjo un retraso en el tiempo

necesario para alcanzar la mxima respuesta inhibitoria, a pesar de que la respuesta de la

insulina plasmtica se increment marcadamente en el grupo de obesos. Si la respuesta de

resonancia magntica funcional alterada en individuos obesos contribuye a o es una

consecuencia de la resistencia a la insulina y el aumento de peso queda por determinar. Sin

embargo, estos resultados sugieren que el cerebro, al igual que otros rganos (hgado,

msculo y grasa) en el cuerpo, puede ser resistente a la insulina. Los estudios realizados por

Obici et al. ( 239 , 240 ) en roedores tambin han proporcionado pruebas de resistencia a la

insulina cerebral que conduce a un aumento de HGP y menor consumo de glucosa muscular.

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IMPLICACIONES PARA LA TERAPIA

La revisin anterior de la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 tiene implicaciones teraputicas

importantes ( Tabla 1 ). En primer lugar, el tratamiento eficaz de la diabetes tipo 2 se requieren

mltiples frmacos utilizados en combinacin para corregir los defectos mltiples

fisiopatolgicos. En segundo lugar, el tratamiento debe basarse en las anomalas patognicas

conocidas y no simplemente en la reduccin de A1C. En tercer lugar, el tratamiento debe

iniciarse de forma precoz en la historia natural de la diabetes tipo 2, si el fallo de las clulas

progresiva debe prevenirse.

CUADRO 1

CUADRO 1

Diabetes Patogenia de tipo 2: implicaciones para la terapia


20/26

Examinemos ahora las opciones teraputicas actuales en relacin con cuatro de las

alteraciones fisiopatolgicas clave presentes en la diabetes tipo 2 ( . Fig. 14 ). A nivel del

hgado, hemos demostrado que tanto la metformina ( 241- 243 ) y las TZD ( 175 , 244- 252 )

son sensibilizadores de la insulina potentes e inhibir el aumento de la tasa de gluconeognesis

heptica ( 220 , 221 ) que es caracterstico de pacientes diabticos tipo 2. En el msculo, las

TZD son sensibilizadores de la insulina potentes ( 244- 252 ), mientras que la metformina es unsensibilizador de insulina muy dbil ( 241 , 243 , 253 ). Dado que las TZD trabajan a travs de la

va de sealizacin de insulina clsico ( 150 , 254 ), mientras que la metformina funciona a

travs de la ruta de la quinasa AMP ( 255 , 256 ), la terapia de combinacin con una TZD y

metformina da un efecto completamente aditivo para reducir el A1C ( 257- 265 ), y la

hipoglucemia no se encuentra debido a que estos medicamentos son sensibilizadores a la

insulina y no aumentan la secrecin de insulina. En el tejido adiposo, las TZD son tambin

excelentes sensibilizadores de la insulina y son potentes inhibidores de la liplisis ( 263 ). TZD

tambin movilizar eficazmente la grasa de los msculos, el hgado y las clulas , mejorando de

este modo lipotoxicidad ( 175 , 176 , 205 , 264- 267 ).

La figura. 14.

La figura. 14.

El tratamiento de la diabetes tipo 2: un enfoque teraputico basado en la fisiopatologa. Vase

el texto para una explicacin ms detallada.

A nivel de la clula , slo la TZD concluyente se ha demostrado para mejorar y preservar la

funcin de las clulas ( 75 , 268 ) y demostrar la durabilidad de control ( 167 , 168 , 260 , 268 -

272 ). Tambin hay evidencia de que los anlogos de GLP-1 pueden preservar la funcin de las

clulas en una base a largo plazo ( 273- 275 ). No obstante, los dos medicamentos ms

comnmente recetados en los EE.UU. y en todo el mundo son las sulfonilureas y metformina, y

ninguno de estos frmacos ejercen ningn efecto protector significativo sobre la clula . Esta

es una gran preocupacin, ya que la insuficiencia de clulas progresiva es la alteracin

patognica principal responsable del desarrollo de la diabetes manifiesta y el aumento

progresivo de la A1C ( . Fig. 2 y. suplemental Fig. A1).

Las sulfonilureas y metformina.

El profesor Robert Turner, en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), fue el primero en

demostrar de manera concluyente que las sulfonilureas no tuvieron efecto protector sobre la

clula en pacientes diabticos tipo 2 recin diagnosticados durante la duracin del estudio

de 15 aos ( 36 ). Despus de una cada inicial en la A1C, los pacientes tratados sulfonilurea-

experimentado un deterioro progresivo en el control glucmico paralelo a la subida de la A1C

en el grupo tratado convencionalmente ( . Fig. 15 ). Por otra parte, en las sulfonilureas UKPDS

se han demostrado no tener un efecto protector significativo contra las complicaciones

cardiovasculares aterosclerticas ( 34 ), y algunos estudios han sugerido que las sulfonilureas

pueden acelerar el proceso aterognico ( 276 , 277 ). Del mismo modo, los pacientes tratados

con metformina en el UKPDS, despus de un descenso inicial en la A1C, secundaria a un efectoinhibidor de la biguanida en HGP, tambin experiment un deterioro progresivo en el control


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glucmico ( . Fig. 15 ) ( 278 ). El uso de HOMA-, Profesores Holman y Turner mostr que el

aumento incesante de la A1C observada con ambos sulfonilureas y metformina fue resultado

de un deterioro progresivo de la funcin de las clulas y que a los 3 aos ~ 50% de los

pacientes con diabetes requiere un agente farmacolgico adicional para mantener la A1C


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Resumen de los estudios que analizan el efecto de la sulfonilurea (SU) de tratamiento versus

placebo o versus comparador activo en A1C en sujetos diabticos tipo 2 ( 36 , 166 , 167 , 260 ,

269- 273 , 279- 285 ). Vase el texto para una discusin ms detallada. Gly, gliburida. ...

La figura. 17.

La figura. 17.

Resumen de los estudios que analizan el efecto de las TZD versus placebo o versus comparador

activo en A1C en sujetos diabticos tipo 2 ( 167 , 168 , 260 , 268- 273 ). Vase el texto para una

discusin ms detallada. PIO, pioglitazona; ROSI, rosiglitazona.

Una serie de largo plazo (> 1,5 aos), con comparador activo, o los estudios controlados con

placebo han examinado la capacidad de las sulfonilureas para producir una reduccin duradera

de A1C en pacientes diabticos tipo 2. Todos estos estudios ( 36 , 166 , 167 , 260 , 268- 272 )

demostraron que, despus de un descenso inicial en A1C, una variedad de sulfonilureas,

incluyendo glibenclamida, glimepirida y gliclazida, se asociaron con una disminucin progresiva

de la funcin de las clulas con una consiguiente prdida de control de la glucemia ( Fig. 16.). No hay excepciones a esta prdida consecuente de control glucmico con las sulfonilureas

despus de los primeros 18 meses de tratamiento. Por lo tanto, la medicina basada en la

evidencia demuestra de manera concluyente que el efecto hipoglucemiante de las

sulfonilureas no es duradera y que la prdida del control glucmico se asocia con el fracaso de

las clulas progresiva ( 36 , 37 , 166 , 167 , 268- 272 , 279- 283 ).

TZD.

A diferencia de las sulfonilureas, ocho a largo plazo (> 1,5 aos) con comparador activo o

estudios doble ciego controlados con placebo con las TZD presentar un panorama muy

diferente ( . Fig. 17 ) ( 167 , 168 , 268- 272 ). As, despus de un descenso inicial en la A1C, la

durabilidad del control glucmico se mantiene debido a la preservacin de la funcin de las

clulas en pacientes diabticos tipo2. Adems de estos estudios realizados en pacientes

diabticos tipo 2, hay cinco estudios en sujetos con IGT que demuestra que las TZD prevenir la

progresin de IGT a la diabetes tipo (2 286- 290 ). DREAM (Evaluacin de Reduccin de

Diabetes con Ramipril y Rosiglitazona medicamento) estudio mostr una disminucin del 62%

en el desarrollo de diabetes tipo 2 con rosiglitazona ( 287 ), mientras que el ACT NOW (Actos

Ahora para la Prevencin de la Diabetes) Estudio ( 290 ) mostr un 81 % de reduccin en laconversin de IGT a la diabetes tipo 2 con pioglitazona. Los cinco de estos estudios

demostraron que, adems de su efecto sensibilizador a la insulina, las TZD tena una accin

importante para preservar la funcin de las clulas . En ACT NOW, la mejora en laresistencia

a la secrecin de insulina / insulina (disposicin) ndice (medida de la funcin de las clulas )

se demostr tanto con la SOG y la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa muestreada

con frecuencia. Resultados similares se han demostrado en el trpode (troglitazona En

prevencin de la diabetes) y PIPOD (Pioglitazona En prevencin de la diabetes) estudios ( 286 ,

289 ) en el que el desarrollo de la diabetes en las mujeres hispanas con antecedentes de

diabetes gestacional se redujo en 52 y 62%, respectivamente. Muchos en vivo y en estudios in

vitro con islotes humanos y de roedores han demostrado que las TZD ejercen un efecto

protector sobre la funcin de las clulas ( 291- 295 ).


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GLP-1 anlogos.

Las incretinas tambin se han demostrado mejorar la funcin de las clulas y mantener ladurabilidad de control de la glucemia. Bunck et al. ( 273 ) estudiaron 69 tratado con

metformina pacientes diabticos tipo 2 con una edad media de 58 aos e IMC de 30,5 kg / m 2

. Los sujetos recibieron insulina glargina o exenatida para reducir de manera similar la A1C de

6,8%. Antes y despus de 1 ao, la secrecin del pptido C se evalu con un clamp

hiperglucmico de 80 min. Durante el clamp hiperglucmico de repeticin realizada despus

de 1 ao, tanto en el primero segundo (10-80 min) fases de la secrecin de insulina (0-10 min)

y se incrementaron 1,5-y 2,9 veces, respectivamente, en el grupo tratado con exenatida en

comparacin con la grupo tratado con glargina. Glargina aument en un 31% la proporcin de

la respuesta de pptido C durante el clamp hiperglucmico realizado despus de 1 ao en

comparacin con el clamp hiperglucmico realizado al inicio del estudio. Por el contrario, la

exenatida se increment la proporcin ms de tres veces, lo que demuestra un potente efecto

de esta GLP-1 analgica a aumentar la funcin de las clulas .

En una de 32 semanas, doble ciego, controlado con placebo, la exenatida (10 mg al da) redujo

A1C por ~ 1.0-1.2% y redujo notablemente la subida postprandial en la concentracin de

glucosa en plasma, mientras que el mantenimiento de la respuesta de la insulina en plasma a

niveles de tratamiento pre-exenatida ( 274 ). En consecuencia, la relacin de Delta I / Delta G

aument dramticamente, lo que indica un efecto robusto en funcin de las clulas . Un

subgrupo de estos sujetos fueron seguidos durante 3,5 aos, y la disminucin de A1C fue

mostrado a persistir ( 275 ). Sin embargo, no se sabe si los sujetos que no siguen en este

estudio de extensin a largo plazo tenan las mismas caractersticas, es decir, el nivel de

control de la glucemia, etc, como los que siguieron a seguir durante 3,5 aos. En los estudios in

vivo en roedores ( 296 , 297 ) y en estudios in vitro con islotes humanos cultivados ( 298 ) han

demostrado que exenatida puede expandir la masa de clulas y prevenir la apoptosis de los

islotes, respectivamente. Si estos efectos para aumentar se observ la masa de clulas en los

seres humanos diabticos queda por determinar. Independientemente de los cambios en la

masa de clulas , los estudios de Bunck et al. ( 273 ) documentan claramente un importante

efecto de exenatida para aumentar la funcin de las clulas .

Adems de su efecto sobre la clula , exenatida y otra GLP-1 repercusin beneficiosa otros

cuatro miembros del octeto ominoso: hgado (reducido HGP), de las clulas (secrecin de

glucagn reducido), intestinales (sustitucin de GLP-1 deficiente respuesta), y el cerebro

(disminucin del apetito con prdida de peso). Es importante destacar que, el efecto

estimulador de exenatida en la secrecin de insulina se disipa cuando se consigue la

normoglucemia, minimizando de este modo el efecto adverso de la hipoglucemia.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV.


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No hay estudios a largo plazo que examinaron el efecto de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV)

inhibidores sobre la funcin de las clulas . Sin embargo, en estudios a corto plazo, de varios

meses a 1 ao, tanto la sitagliptina y la vildagliptina ( 98 , 99 , 299 , 300 ) de reducir la

concentracin de glucosa en plasma postprandial mientras se mantiene la respuesta de la

insulina en plasma, lo que indica un efecto positivo sobre la funcin de las clulas . Ya sea

que esta mejora en la secrecin de insulina se traduce en la preservacin de la funcin de lasclulas en una base a largo plazo queda por determinar. Los inhibidores de la DPP-IV tambin

disminuyen la secrecin de glucagn, y en concierto con el aumento de la insulina en plasma,

esto conduce a una reduccin en basal PGH ( 301 ). La hipoglucemia no ocurre con los

inhibidores de la DPP-IV, pero no a suprimir el apetito o para bajar de peso.

Resumen.

La introduccin de las TZD y anlogos de GLP-1 en el mercado de la diabetes y su potencialpara preservar la funcin de las clulas ofrecen un nuevo enfoque teraputico para el

tratamiento de la diabetes tipo 2.

Ir a:

ADA ALGORITMO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2

El algoritmo de ADA para el tratamiento de la diabetes tipo 2 aboga por un enfoque

teraputico paso a paso que se basa en la reduccin en la concentracin de glucosa en plasma

y no sobre trastornos fisiopatolgicos conocidos ( 49 ). Dicta la iniciacin de la terapia con lamodificacin del estilo de vida ms metformina para lograr un nivel de A1C


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que no es fcil de lograr y mantener un nivel de A1C


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La figura. 21.

Algoritmo basado fisiopatolgico-: tratamiento de la diabetes tipo 2 basado en fisiopatologa.

Vase el texto para una discusin detallada.

Comparacin del algoritmo ADA paso a paso con el algoritmo basado en fisiopatolgico

combinacin se muestra en la figura. 22 . Muchos estudios, incluyendo el UKPDS, han

demostrado que la terapia dio un paso metformina / sulfonilurea no conseguir el control

glucmico duradera. Por el contrario, las TZD y los anlogos de GLP-1, cuando se utiliza como

monoterapia, cada uno se han mostrado tener un efecto ms duradero. Cuando se utiliza en

combinacin, en todo caso, se podra plantear la hiptesis de un efecto an ms duradero

sobre la funcin de las clulas y la reduccin de la A1C, aunque esto an no se ha

demostrado. Ni las sulfonilureas ni metformina ha sido mostrado para preservar la funcin de

las clulas . En contraste, tanto la TZD y exenatida se han mostrado para preservar la funcin

de las clulas . La hipoglucemia es comn con las sulfonilureas y la insulina, y esto impide el

logro de la meta de A1C ptimo de 6,0%, y mucho menos una A1C

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