DERMATITIS HERPETIFORME DE DÜHRING-BROÇQ · 2015-06-17 · deaminan los de glutamina,...

DERMATITISHERPETIFORME DEDÜHRING-BROÇQ

6 | Act Terap Dermatol | 2010 | 33

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Prof. Dr. Miguel A. Allevato*; Dr. Marcelo Label**

Dermatitis herpetiforme deDühring-Broçq

Prof. Dr. M. A. Allevato y Dr. M. Label Act Terap Dermatol 2010; 33: 6

a dermatitis herpetiforme es unaenfermedad ampollar crónica,autoinmune que ocurre en pacien-

tes genéticamente predispuestos; esuna de las manifestaciones extraintesti-nales de la enfermedad celíaca o ente-ropatía sensible al gluten.

Fue Louis Dühring en el año 1884, elprimero en describir los rasgos clínicosde esta enfermedad en la cual se inclu-ían otros procesos con característicasclínicas similares. Cuatro años mástarde Broçq describió la DermatitisPolimorfa Pruriginosa. Con el tiempo yel estudio de las características clínicasy evolutivas Dühring le confirió entidadde patología única.

La dermatitis herpetiforme de Dühringes una enfermedad compleja que resul-ta de la interacción de factores genéti-cos, ambientales e inmunológicos.

EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia y prevalencia de laenfermedad celíaca en la poblacióngeneral varía según las regiones peroen Europa se calcula que 1 de cada150 habitantes presenta sensibilidadal gluten1. En cuanto a la prevalencia

de la DH en la población del nortede Europa se estima en 1,2 a 39,2/100.000 habitantes (máxima:0,04%)1, 2 y en USA en 11,2/100.000habitantes3. Se manifiesta preferente-mente en adultos en la edad media dela vida pero también hay casos en lasedades extremas4, 5, 6. La misma no hasido establecida claramente en lainfancia pero, si bien rara, sería laenfermedad ampollar autoinmune másfrecuente en niños luego de la derma-tosis IgA lineal7.

La dermatitis herpetiforme es más fre-cuente en varones (1,5:1) aunque laenfermedad celíaca predomina enmujeres.

ENTEROPATÍA SENSIBLE ALGLUTEN/DERMATITIS HERPETIFORME

Se proponen varias teorías paraexplicar la asociación entre estas dosenfermedades.

Hay una asociación inmunogenéticade DH y la EC con el HLA. Ambas estánasociadas a un aumento de la expre-sión de las haplotipos clase I HLA-B8 yde la clase II, HLA-DQ28 y HLA DQ8.No obstante, un 5-10% de casos son

* JEFE DIVISIÓN DERMATOLOGÍA. HOSPITAL DE CLÍNICAS "JOSÉ DE SAN MARTÍN". UBA

** DOCENTE AUTORIZADO DE DERMATOLOGÍA. FACULTAD DE MEDICINA . UBA.

ENCARGADO SECTOR : ENFERMEDADES AMPOLLARES AUTOINMUNES.

SERVICIO DE DERMATOLOGÍA. HOSPITAL RAMOS MEJÍA, BUENOS AIRES

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FISIOPATOGENIA

Se propone que el evento patogéni-co inicial en la EC resulta de la inter-acción de ciertos péptidos del glutendietario con la transglutaminasa tisu-lar (TGt) y el sistema inmune intestinalen individuos genéticamente predis-puestos; que lleva a la activación deCT gluten-específicas en la mucosaintestinal9.

En los individuos predispuestos lascélulas presentadoras de Ag (APCs),incluyendo macrófagos y células den-dríticas, expresan los heterodímerosHLA-DQ2 y HLA-DQ8. Esto les permi-te presentar los péptidos del "gluten"a las células T CD4+ en los gangliosmesentéricos. Durante varios años fueun enigma cómo los HLA-DQ2 y HLA-DQ8 se asociaban a los péptidos. Porqué los HLA-DQ2 y HLA-DQ8 permi-tían la unión, sobre todo cuando lospéptidos poseen residuos con carganegativa en la sección clave de ancla-je y dichos aminoácidos con carganegativa están ausentes en el péptidonativo ("gluten"). Este enigma seresolvió cuando se descubrieron losauto-Ac contra la transglutaminasa

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DQ2- y DQ8-, lo que induce a pensarque otros genes que no pertenecen alsistema HLA podrían actuar comopredisponentes.

El hallazgo de pares de gemelosmonocigotas discordantes para DH yEC sugiere que cuando un individuoinicia su desarrollo se ve expuesto auna gran cantidad de antígenos quehacen que su respuesta inmunológicasea diferente.

La teoría actual es que existe unasensibilidad al gluten determinadagenéticamente, pero que el desarrollode dermatitis herpetiforme requiere deotros factores ambientales y del anfi-trión (epigenéticos). Se propone quela existencia de un defecto en la fun-ción de barrera de la mucosa intesti-nal, facilitada por alguna infección oaumento en la permeabilidad de lamucosa, que ocurre a edades tempra-nas de la vida, permite el pasaje delas proteínas del gluten y su llegada alos linfáticos peri intestinales y la cir-culación general, induciendo la pro-ducción de anticuerpos específicos.De este modo se explicaría la demoraen la respuesta cutánea a la dietalibre de gluten.

(Acs anti-TGasa) y la acción de éstasobre el gluten.

Las proteínas desencadenantes dela DH se llaman en forma genérica"gluten" pero si somos estrictos, elgluten es la proteína del trigo e inclu-ye dos componentes mayores las glia-dinas y las gluteninas, ambas tienenpéptidos que pueden activar la enfer-medad. Hay proteínas relacionadastanto en la estructura química comoen su capacidad antigénica en lacebada (hordeínas) y en el centeno(las secalinas). La avena tiene aveni-nas que sólo raramente desencade-nan EC. Gliadinas, gluteninas, horde-ínas y secalinas tienen un alto conte-nido de prolina y glutamina10. Estealto contenido de prolina las haceresistentes a la digestión proteolíticacompleta por las enzimas gástricas ypancreáticas y aún por las enzimasque se encuentran en las vellosidadesintestinales humanas, ya que estasenzimas tienen una actividad prolil-endopeptidasa débil. Esto lleva a laacumulación en el intestino delgadode fragmentos peptídicos grandes conun alto contenido de prolina y gluta-mina. Sin embargo, pese a la pobre



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minen la aparición de la enfermedady probablemente una miríada deotras posibilidades.

Una de las más probables es que elgluten ingrese en el momento en queel individuo predispuesto genética-mente está cursando una inflamaciónintestinal que estimula la síntesis yliberación de IFN, el cual a su vezactiva a las células presentadoras deantígenos, sobrerregulando la expre-sión de HLA-II (HLA-DQ2 y DQ8) yderiva la respuesta inmune hacia unpatrón Th1. Los mejores candidatosson los virus entéricos.

El daño tisular, producido por larespuesta inflamatoria a nivel intesti-nal, incrementa la liberación detransglutaminasa (TGasa) y proba-blemente incrementa el aflujo de célu-las T (CT) de la periferia. Este aflujode CT hacia el intestino, se debe enparte a que hay un aumento de la sín-tesis y liberación de IL-15 por lascélulas del epitelio intestinal y lascélulas dendríticas de la lámina pro-pia11, 12.

Entonces es probable que una infla-mación favorezca la absorción depéptidos derivados del gluten y queestos desencadenen una respuestainmune con proliferación de CT conpatrón H1 (liberadoras de interferón).

La producción de IFN-γ es unacaracterística fundamental de las CTde la mucosa intestinal de los pacien-tes con EC, y es la citoquina que de-sencadena todos los procesos queluego conducen al daño de la muco-sa intestinal. Si se neutraliza el IFN-γse previene el daño mucoso gluten-inducido. Por otro lado estas CT no secaracterizan por segregar IL-12 quesí es notable en otras entidades conrespuesta TH1. Las CT que se encuen-tran en la lámina propia son predo-minantemente CD4+, en tanto que enel epitelio intestinal el infiltrado espredominantemente CD8+.

Las criptas intestinales se elongandebido al incremento de las célulasepiteliales en división y las vellosida-des se acortan o desaparecen por ladisminución o ausencia de célulasepiteliales maduras. En las célulasepiteliales intestinales se incrementala expresión de interleuquina (IL) 15que sirve como factor trófico para loslinfocitos intraepiteliales y juega unpapel en el desarrollo de los linfomasT intestinales. Esta respuesta inflama-toria conlleva la elaboración de cito-quinas y activación de metaloprotei-nasas con destrucción de la arquitec-tura de la mucosa.

También hay una inducción de unarespuesta inmune humoral (patrónTH2)3. Esta última consiste en la pro-ducción de anticuerpos (Ac) predomi-nantemente de tipo IgA polimérica eIgM contra gliadina y otros péptidos,así como contra autoantígenos (auto-Ag), principalmente transglutaminasatisular (TGt) que ha sido propuestacomo el auto-Ag en la EC5, 13, 14, 15. Losauto-Ac, incluyendo los dirigidoscontra las transglutaminasas no jue-gan ningún papel en el daño intesti-nal, pero en un grupo de pacientesestos auto-Ac contra las transglutami-nasas forman inmunocomplejos quese depositan en los vasos de la dermispapilar, activan complemento, atraenpolimorfonucleares, predominante-mente neutrófilos que liberan su con-tenido enzimático y sumado al dañooxidativo ocasionan daño en la zonade la membrana basal que se expre-sa con vasodilatación, edema (forma-ción de pápulas) y vésico-ampollas(lesiones típicas de la dermatitis her-petiforme)16.

En los pacientes con DH los auto-AcIgA anti -TGt circulantes podríantener una reacción cruzada (pormimetismo molecular) con la transglu-taminasa epidérmica (TG3) y sedepositarían a nivel de la unión der-moepidérmica. Recientemente la TG3

digestión, estas proteínas por sí solasno son causa suficiente para desen-cadenar EC y no se conoce fehacien-temente y en detalle, cual es el meca-nismo que diferencia a un individuosano de aquel que desarrolla EC. Lasfallas para digerir estas y otras prote-ínas (lactosa, por ejemplo) puedenestar exacerbadas en el intestino deaquellos individuos que presentanuna injuria manifiesta de las vellosi-dades intestinales.

La transglutaminasa (TGasa) esliberada en el corion durante unainjuria tisular. Habitualmente poseeuna acción reparadora y de unionescruzadas formando isopéptidos uni-dos entre los residuos de glutamina yde lisina. Esta enzima tiene una granavidez por los péptidos del gluten y sino encuentran residuos de lisina,deaminan los de glutamina, convir-tiendo la glutamina neutral en ácidoglutámico que tiene carga negativa.Los péptidos con carga negativa tie-nen una afinidad mayor a unirse alas moléculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8.De todos modos la deaminación de laglutamina no es un requerimientoabsoluto para la activación inicial dela enfermedad.

Sin embargo aunque en algunaspoblaciones hay una alta proporciónde individuos que expresan HLA-DQ2 y HLA-DQ8 la simple presenciade estos HLA y la ingesta de gluten nodesencadena EC. Se postula que hayotros factores del anfitrión o ambien-tales que son necesarios para que seproduzca la enfermedad. Si bientodavía hay muchas controversias, seha postulado que puede haber otrosgenes que controlen la permeabilidadde la mucosa del intestino delgado yque permitan a los péptidos del glu-ten atravesar la mucosa.

Puede haber requerimientos en lapresentación de Ags ligados a la fun-ción de las DC o por diferencias enlos estímulos ambientales que deter-



ha sido propuesta como el autoAg enla DH17. Los inmunocomplejos forma-dos activan complemento por víaalterna con la consecuente liberaciónde factores quimiotácticos que estimu-lan el aflujo de polimorfonucleares,predominantemente neutrófilos. Estostienen receptores para el fragmentoFc de la IgA (CD89) y para las frac-ciones del complemento (CD11b). Lasenzimas de los mismos y las metalo-proteasas son responsables de laseparación dermoepidérmica (ampo-lla) a nivel de la lámina lúcida18.

Transglutaminasa epidérmica(eTG-3)

En la piel existe una transglutami-nasa epidérmica (eTG-3), una enzimacitosólica involucrada en la formaciónde la membrana celular durante ladiferenciación de los queratinocitos.

De este modo los anticuerpos IgAanti TG-2 llegarían a la piel y tendrí-an una reacción cruzada con la enzi-ma eTG-3. Se han hallado depósitosde IgAeTG-3 en la dermis papilar ydentro de pequeños vasos de la der-mis papilar; ello atraería neutrófilos,eosinófilos y linfocitos amplificando lareacción inflamatoria. La reaccióncruzada de los anticuerpos se debe ala similitud en la estructura entre laeTG-3 y la TG-2. De este modopodría afirmarse que la enfermedadcelíaca y la dermatitis herpetiformetienen autoantígenos distintos peroepitopes en común20.

La coincidencia de susceptibilidad

genética más factores ambientales

lleva a la formación de anticuerpos

IgA anti complejo gluten-TG-2 y anti

TG-2. Estos anticuerpos IgA reaccio-

nan en forma cruzada con la TG-3 30.

También se han descripto niveleselevados de E-selectina, IgA anti eTG,TNF alfa, IL-8 lo cual sugiere activa-ción endotelial en el contexto de unareacción inflamatoria sistémica21.

Los traumas locales también contri-buyen a la liberación de citoquinascon quimioatracción de neutrófilos.

Asimismo, factores hormonalesdesempeñan un rol ya que se han

descripto casos de dermatitis herpeti-forme en pacientes tratadas con leu-prolide (un análogo de la hormonaliberadora de gonadotrofina)22, anti-conceptivos orales y situaciones dedeprivación de andrógenos.

Otras drogas con las cuales se haasociado la dermatitis herpetiformeson los inhibidores del TNF-alfa yantiinfluenza.

1º Las proteínas del gluten, altamente antigénicas, ingresan a través de la mucosa del yeyuno íleonpor aumento de la permeabilidad y alteración de las uniones estrechas de las células epiteliales19.

2º Al ingresar el gluten al intestino su fracción antigénica -la gliadina- es captada por las célulasdendríticas presentadoras de antigenos y llevada hasta los linfocitos T en el ganglio linfático.

3º Inmediatamente se inicia una respuesta Inmune.

Una vez allí tienen lugar dos reacciones inmunológicas:

4º una reacción TH2 que produce la expansión clonal de linfocitos B generadora de anticuerposanti-gliadina y anticuerpos anti-tTG2 con síntesis de IgA e IgG.

5º También se suscita una respuesta Th1 con síntesis de citoquinas que desencadenan una reaccióninflamatoria. La liberación de enzimas proteolíticas como la metaloproteinasa causa daño de lamucosa intestinal que aumenta la liberación de transglutaminasa tisular (tTG- 2) y se amplifica lareacción inmunológica. La tTG-2 pretende reparar el daño inducido por la inflamación.

6º El epitelio se cubre de células T CD8(+) y la lámina propia de células T CD4(-). Este hallazgo espatognomónico de la EC activa.

En algunos pacientes celíacos, una subfracción de la IgA llega a la piel y desencadena allí un pro-ceso inflamatorio con activación del complemento y reclutamiento de neutrófilos. Los neutrófilos esti-mulan la producción de citoquinas y éstas la síntesis de colagenasa y estromelisina-1 en los que-ratinocitos. La estromelisina contribuye a la formación de ampollas.

Fisiopatogenia



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CLÍNICA

La dermatitis herpetiforme es unaenfermedad exquisitamente prurigi-nosa.

Se caracteriza por una erupcióncombinada de lesiones simétricas eri-tematosas, papulosas, vesiculosas oampollares que con frecuencia sufrenexcoriaciones y se erosionan por ras-cado. Un concepto curioso es que sibien se incluye a la dermatitis herpe-tiforme entre las enfermedades ampo-llares, es infrecuente observar ampo-llas en el examen clínico ya que éstasson pequeñas y se rompen con el ras-cado. Lo que en realidad se apreciaes una erosión23.

Los pacientes relatan que puedenprever la aparición de una lesión con8 a 24 horas de anticipación debidoal intenso prurito o ardor local y estossíntomas suelen persistir hasta que lapequeña ampolla se rompe, ya seaespontáneamente o, como suele ocu-rrir, por rascado40. Típicamente laslesiones aparecen sobre los relievesóseos con una distribución similar a lade la psoriasis; se localiza en codos,rodillas, nalgas, superficie de exten-sión de los antebrazos, cuero cabellu-do y, ocasionalmente, en cara y pal-mas. También suelen encontrarse ero-siones en la cara, en particular cercadel límite de implantación del cuerocabelludo. Existen algunos pocoscasos de DH comunicados en la litera-tura, que se presentaron sólo conlesiones en rostro24. A veces, el cua-dro es generalizado y severo.Cuando las lesiones retrogradan que-dan temporalmente máculas hipo ohiperpigmentadas residuales. Sonexcepcionales las secuelas cicatriza-les.

Las lesiones de DH en la mucosaoral son muy raras, excepcionales.Incluyen máculas eritematosas, atrofia

de la mucosa lingual y vésico-ampo-llas que rápidamente se rompendejando erosiones dolorosas y delenta cicatrización, a veces purpúri-cas25, 26. Algunos pacientes con DHpueden tener aftas recurrentes yrefractarias a tratamientos convencio-nales. Hasta un 5% de los pacientescon dermatitis aftosa idiopática tienenEC27. En la mayor parte de los traba-jos en los que se describe afecciónoral en la DH, las lesiones no fueronestudiadas por inmunofluorescenciadirecta (IFD), por lo que es imposibleestablecer si son una manifestaciónmucosa de la DH, de la EC o simple-mente una lesión concomitante5, 26, 28.Existen comunicaciones de detecciónde depósitos de IgA granulares enmucosa oral sin lesiones macroscópi-cas evidentes en pacientes con DH 29.

Los traumatismos locales, la exposi-ción solar y la exposición tópica u orala ioduros puede desencadenar brotesde DH, posiblemente por activacióndirecta de los neutrófilos en la piel5. Lagran sensibilidad a los ioduros quepresentan estos pacientes puedeponerse de manifiesto con un parchede ioduro de potasio al 20 50% envaselina. Sin embargo, dado que enocasiones esto provocó un brote dise-minado, no se aconseja su uso.

Es importante recordar que la erup-ción cutánea es gluten dependiente yque su severidad no se correlacionacon la severidad de la afectaciónintestinal4.

Situaciones de estrés como proble-mas de pareja y relaciones persona-les, laborales, pérdida de seres queri-dos, cirugías, infecciones entéricasrecientes, embarazo o desarrollo delinfoma u otros tumores, pueden con-dicionar una pérdida de tolerancia algluten y precipitar los síntomas intesti-nales de EC, posiblemente por activa-ción directa de LT en el intestino5.

Todos los pacientes con dermatitisherpetiforme poseen una enteropatíasensible al gluten30.

✓ 90% presenta signos endoscópicosde enteropatía sensible al gluten.

✓ 20% presenta sintomatología atípi-ca.

✓ 10 al 20% poseen síntomas clási-cos de mala absorción.

✓ 15 a 25% de las personas conenteropatía sensible al gluten de-sarrollan dermatitis herpetiforme.

Enfermedades asociadas

✓ Linfoma, en particular en pacientescon una ingesta normal de gluten.

✓ Adenocarcinoma de intestino del-gado.

✓ Anormalidades de la función tiroi-dea.

✓ Carcinoma escamoso de boca yfaringe.

✓ Enfermedades autoinmunes y deltejido conectivo: aftas, artritis reu-matoidea, colitis ulcerosa, fenóme-no de Raynaud, atopía, síndromede Sjögren, sarcoidosis, vitiligo,alopecia areata y dermatomiositis.

Otras manifestaciones de la enfer-medad celíaca

✓ Anemia por déficit de hierro

✓ Enfermedades neurológicas: ata-xia cerebelosa, neuropatía perifé-rica, epilepsia, deterioro cognitivo,depresión

✓ Osteopenia

✓ Cirrosis biliar primaria

✓ Diabetes



EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

El líquido aspirado de las ampollasmuestra un infiltrado celular com-puesto en un 95% por neutrófilos,generalmente degranulados, positi-vos para mieloperoxidasa.

La biopsia de piel revela microabs-cesos con abundantes neutrófilos yeosinófilos a nivel de la papila dérmi-ca; y un infiltrado compuesto de linfo-citos TCD4+.

Para el examen de inmunofluores-cencia se recomienda obtener lamuestra de piel sana de la regiónsacro-ilíaca23. La prueba de inmuno-fluorescencia directa muestra la pre-sencia de IgA1 en un patrón granularen los pequeños vasos de la dermispapilar superior en el vértice de laspapilas de piel sana perilesional.

La prueba en piel comprometidaresulta negativa dado que los inmu-nocomplejos son fagocitados por losneutrófilos. Los depósitos de Ig A dis-minuyen y hasta pueden desaparecercuando hay remisión inducida por ladieta libre de gluten y reaparecerante un nuevo brote.

Dosaje de anticuerpos

El dosaje de anticuerpo anti trans-

glutaminasa (Ac antiTG), es suficientepara el seguimiento pero para cono-cer el daño intestinal se debe realizaruna biopsia del intestino delgado. Losanticuerpos anti-TG de la clase IgA seencuentran en pacientes con enferme-dad celíaca o dermatitis herpetiforme.Dada la alta incidencia de deficienciade IgA en pacientes celíacos, en elcaso de un resultado negativo paraanti-tTG tipo IgA es recomendable ladeterminación de anti-tTG tipo IgG ysolicitar nivel de IgA sérica total. Parael seguimiento también son utilizados,normalizándose sus valores luego de12 meses desde el tratamiento condieta libre de gluten31.

Con la técnica de inmunofluores-cencia indirecta se pueden detectarestos Ac en suero y recibieron ladenominación de Acs anti-endomisio.(Endomisio proteína del tejido conec-tivo ubicada entre la miofibrilla delmúsculo liso del tracto gastrointesti-nal.) La presencia de Acs en suero yasea antitransglutaminasa (ELISA) oantiendomisio (IFI) sugiere enferme-dad celíaca y es una indicación debiopsia intestinal. No tienen reaccio-nes cruzadas con otras enfermedadesampollares de la piel. Los títulos senormalizar luego de 3 a 6 meses deuna dieta libre de gluten y nuevamen-

te se elevan cuando se reintroduce elgluten en la dieta32.

En cuanto a los anticuerpos antiglia-dina, los de tipo IgG se describen enotras patologías intestinales por locual su utilidad en la práctica es limi-tada. Los de tipo Ig A tienen utilidaden la monitorización de adherencia yrespuesta al tratamiento31.

Deficiencia de IgA

La deficiencia selectiva de IgA (defi-nida por concentraciones séricas deIgA menores a 7 mg/dl, en ausenciade alteraciones de otras inmunoglobu-linas) es una de las inmunodeficien-cias más frecuentes, afectando hastaun 0,3% de la población33. En lospacientes con EC la incidencia de estecuadro es entre 10 y 15 veces mayora la de la población general. Enhasta 2% a 3% de los pacientes conEC se detectan títulos bajos de IgAsérica, lo cual podría disminuir la sen-sibilidad de las pruebas serológicasdiagnósticas34. Por ello, se señala queen pacientes con fuerte sospecha clíni-ca de EC en los que no se hallanEMA, es aconsejable pedir una deter-minación de IgA sérica; y en caso deconstatarse deficiencia de IgA ladeterminación de IgG contra gliadina,



TGt y endomisio podría ser de utili-dad35. También se han detectadopacientes con DH confirmada por IFDy Ac IgA anti TGt y EMA detectablesen suero que son portadores de defi-ciencia parcial de IgA (aquella quecursa con valores de IgA séricamayores a 7 mg/dl pero por debajodel rango considerado normal parala edad).

Estos casos ilustran que los autoAcIgA son patogénicos en la DH y que apesar de la disminución de la canti-dad total de anticuerpos séricos, laIgA que se produce es suficiente paradepositarse en la piel y generar laenfermedad35.

Histopatología

• Piel

En las lesiones tempranas de DH(clínicamente no ampollares) seencuentran microabscesos en las pun-tas de las papilas dérmicas. El infiltra-do de estos microabscesos intrapapi-lares está compuesto fundamental-mente de leucocitos polimorfonuclea-res con predominio de neutrófilos4.Pero esta imagen, si bien es muysugestiva de DH, puede observarsetambién en la dermatosis IgA lineal yen el lupus eritematoso ampollar.Luego, a medida que las lesiones pro-gresan y aumenta el edema, apare-cen vesículas que producirán la sepa-ración de la epidermis de las cimaspapilares (ampollas subepidérmicas).Acúmulos perivasculares de linfocitos,histiocitos y escasos neutrófilos seencuentran también en las lesionestempranas, comprometiendo vasospequeños en la dermis superficial ymedia.

CRITERIOS PARA ELDIAGNÓSTICO DE DH

Clínicos: erupción pruriginosapápulo-vesiculosa que compromete

principalmente las superficies exten-soras.

Histológicos: vesículas en la unióndermo-epidérmica y un infiltrado neu-trofílico en las papilas dérmicas.

Inmunopatológicos: el único crite-rio patognomónico de DH es la pre-sencia de depósitos granulares de IgAen la cima de las papilas dérmicas36.

En un 70% de los pacientes sedetectan en suero anticuerpos IgAantiendomisio o antitransglutaminasa.Actualmente la prueba serológicamás sensible y específica para enfer-medad celíaca es la determinación depéptidos deamidados de gliadina37.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Clínico: El más importante a teneren cuenta es con los eccemas. Sedebe considerar la posibilidad diag-nóstica de DH ante todo paciente conun cuadro eccematoso de evolucióntórpida y pobre respuesta a la tera-péutica instaurada38. Más aún, la altaincidencia de dermatitis atópica enlos pacientes con DH puede contribuira la confusión y retrasar el diagnósti-co correcto39.

Otros incluyen: escabiosis, prurigoagudo, eritema polimorfo, urticaria,enfermedad de Grover (DermatitisAcantolítica Transitoria) y otras enfer-medades ampollares como el penfi-

goide ampollar, la dermatosis IgAlineal y el lupus eritematoso ampollar40.

Histopatológico: Dermatosis IgAlineal y LES ampolloso: cúmulos uni-formes de neutrófilos en la unióndermo-epidérmica, pero sin micro-abscesos.: vasculitis; IFD acúmulos enmembrana basal de IgG, y C3, conpatrón granular en el 50% de loscasos. Eritema Multiforme: condiciónepisódica de no más de dos semanasde duración. Las ampollas contienenfibrina y la epidermis suprayacentemuestra necrosis y edema, hay des-trucción de la membrana basal ydegeneración de la capa basal.Penfigoide ampollar y cicatrizal, púr-pura de Schönlein Henoch: los depó-sitos IgA tienen un patrón distinto.

TRATAMIENTO

Consulta a un nutricionista

Educación sobre la enfermedad

Larga adherencia a una dieta singluten

Identificación y tratamiento de defi-ciencias nutricionales

Acceso a un equipo multidisciplina-rio de manejo

Continuo seguimiento

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Dieta

El tratamiento de la dermatitis her-petiforme consiste en la eliminacióndel agente desencadenante, el glu-ten, evitando todo alimento que con-tenga trigo, cebada o centeno. Sí, encambio, se puede consumir avena sisu pureza está un 100% garantizadalo cual es muy difícil dado que la con-dición rotatoria de cultivo y almace-namiento puede dar lugar a la pre-sencia de restos del cereal anterior.También se pueden consumir arroz,soja y maíz.

Se recomienda iniciar la dieta enforma progresiva eliminando prime-ramente los productos de panaderíay luego, de a poco, los cereales comoel centeno, arroz, cebada, trigo yavena. Con este régimen la respuestageneralmente es excelente. En casode ausencia de respuesta entonces seeliminan los otros productos que con-tienen gluten. Esta dieta es costosaporque la harina de trigo está pre-sente en muchos alimentos y hasta seemplea como aditivo en recetasmagistrales, ostias, espesantes, tam-bién puede ingresar al organismopor inhalación en habitantes delcampo, además limita a los pacientessocialmente. Todas estas circunstan-cias limitan su cumplimiento.

En niños es el tratamiento de elec-ción y se ha visto que en aproxima-damente 11 meses presentan remi-sión completa de los síntomas a dife-rencia de los adultos en quienesdemanda 6 a 9 meses poder reducirla dosis de fármacos para aliviar ladermatitis y 2 años antes de podercontrolar la erupción únicamente condieta.

Debido a que el iodo inorgánicoexacerba los síntomas se les deberecomendar a los pacientes que evi-ten el consumo excesivo de vitaminasy comida de mar.

Algunos pacientes presentan ade-más intolerancia a productos lácteos,

a los huevos, a la soja y al arroz porlo cual es fundamental evaluar el esta-do nutricional completo.

Medidas generales

Es esencial informar al paciente delos riesgos de linfoma asociados alincumplimiento de su dieta. De estemodo se podrá mejorar la adherenciaa la dieta.

Existe asociación entre EC e hipoes-plenismo, por lo que es aconsejablela vacunación periódica antineumo-cócica31. En algunos casos se hareportado exacerbación de la enfer-medad con tratamientos con hormonatiroidea.

Tratamiento farmacológico

La droga madre para el tratamien-to de la dermatitis herpetiforme es ladapsona, una sulfonamida.

Como mecanismo de acción se pro-pone el bloqueo de la quimiotaxis delos neutrófilos, además de un efectoinhibitorio sobre la actividad enzimá-tica lisosomal de estas células, dismi-nución de la generación de radicaleslibres de oxígeno y de la liberaciónde la histamina de los mastocitosmediada por los granulocitos.También, disminuiría el depósito deC3 y como consecuencia la activacióndel complemento36.

El tratamiento se inicia con unadosis de 50 a 100 mg/día, aumen-tando semanalmente 50 a 100 mgen caso de ausencia de respuesta;algunos pacientes requieren 300 a400 mg/día42, 36. La estricta adheren-cia a la dieta disminuye los requeri-mientos de dapsona en la mayoría delos pacientes en un 60 a 70%, en 2 a3 semanas.

El mantenimiento requiere 100 a200 mg/día, pero algunos pacientesse mantienen en remisión con tan sólo25 mg/semana. La aparición de 2 a

3 lesiones en una semana no es crite-rio para prescribir un aumento dedosis36.

La dapsona se absorbe fácilmente anivel intestinal y alcanza una concen-tración plasmática máxima entre la 2ºy 6º hora. Se metaboliza en hígado yelimina por riñón entre el 70 y 80%en formas inactivas y en metabolitosactivos. Su vida media es variable (14a 83 hs); está muy unida a proteínasplasmáticas y tiene recirculación ente-ro hepática. Ello explica la permanen-cia de hasta 23 días de la dapsonaen sangre después de suspendida suadministración.

Previamente al tratamiento se debesolicitar un hemograma completo,dosar niveles de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa, hepatograma ypruebas de función renal. Posterior-mente, se requiere un recuento deglóbulos rojos y dosaje de hemoglobi-na; semanalmente el 1º mes y des-pués cada 15 días. El hepatograma ylos análisis de función renal se solici-tan cada 6 meses.

Entre sus efectos adversos se men-cionan la hemólisis en sujetos condeficiencia de la enzima glucosa 6fosfato dehidrogenasa eritrocitaria yla metahemoglobinemia. Este últimoinconveniente se puede reducir hastaen un 25% adicionando 1200mg/día de cimetidina al tratamientosin afectar su eficacia clínica41.

Las reacciones alérgicas e idiosin-crásicas pueden ser muy severascomo la agranulocitosis, el Sme. dehipersensibilidad y Sme. de Lyell;menos frecuentes son la neuropatíaperiférica, hipoalbuminemia y psico-sis.

En mujeres en edad fértil, si bien losestudios no son concluyentes, se reco-mienda estricta dieta libre de glutenpreferiblemente 12 meses antes de laconcepción para evitar la necesidadde administrar dapsona durante elembarazo. Si no hay éxito se debeestimular dietas sin gluten y adminis-



trar la mínima dosis para controlar lossíntomas más graves. La dapsonapasa a leche y produce anemiahemolítica en los lactantes, por lo cualse desaconseja la lactancia en estasmadres36.

La terapia supresiva intermitente

puede usarse para el control de bro-

tes inducidos por incumplimientos

ocasionales de la dieta. Pacientes

que realicen una dieta reducida en

gluten pueden requerir bajas dosis

de droga para controlar la erupción.

Pacientes que no adhieren a la die-

ta o no lo hacen en forma correcta

requieren terapia supresiva de por

vida.

Una alternativa es la sulfasalazinaa dosis de 2 a 4 g/día; se absorbemejor que la sulfapiridina y una vezen el organismo una parte se transfor-ma en sulfapiridina. Permanece pocotiempo activa en la luz intestinal locual reduce la incidencia de efectoscolaterales. Se debe administrar des-pués de las comidas y deglutir loscomprimidos enteros. Se recomiendabeber 1 ½ litro de agua para evitar laformación de cristales y alcalinizaciónde la orina42, 43.

La sulfapiridina, se prescribe arazón de 1 a 4 g/día. La incidenciade efectos adversos es menor perotambién lo es su eficacia. El efectosecundario más importante es la litia-sis renal, en especial si se asocia conotra sulfa. Este riesgo se reduce conadecuada ingesta de líquidos y alca-linizando la orina.

Otros fármacos se han ensayado enpacientes resistentes a la dapsona yotras sulfapiridinas.

La ciclosporina se indica en dosisde 5 mg/kg/día, con posterior dosisde mantenimiento de 3 mg/kg/día44.

La tetraciclina se ha usado a razónde 500 mg/día, sola o combinadacon nicotinamida 500 mg 3veces/día. También se ha indicadominociclina 100 mg 2 veces/día.

También se usa la colchicina víaoral, a dosis inicial de 1 a 0,5 mg/día, adecuando posteriormente ladosis de mantenimiento45. Si bien aúnno se conoce completamente sumecanismo de acción, se cree queinterfiere en la actividad de los neu-trófilos (migración y fagocitosis), yposiblemente en la amplificación dela respuesta inmune. Frecuentementese observa malestar gastrointestinal.Otros efectos tóxicos como la depre-sión de la médula ósea, neuritis peri-férica y azoospermia son extremada-mente raros.

Se han reportado unos pocoscasos de pacientes refractarios a laterapia con otras drogas con buenarespuesta a la heparina. Se proponecomo mecanismo de acción la inhi-bición de las proteasas liberadas porlos polimorfonucleares durante elproceso de formación del coágulo.El inconveniente del tratamiento es elestado de anticoagulación perma-nente y los riesgos para la salud queello implica.46. Entre las otras drogasindicadas se enumeran colestirami-na, piribenzamina, ácido nicotínicoy cromolín sódico. Los corticoidestópicos de alta potencia no se usancomo monoterapia pero son buenoscoadyuvantes en el tratamiento condapsona.

Perspectivas futuras

Inactivar la respuesta inmune:

Las CT de los pacientes con EC sonreactivas contra múltiples péptidos delas gliadinas y además los péptidosreconocidos varían de paciente en

paciente. Esto dificulta la posibilidadterapéutica de remover los epitopesactivadores de la enfermedad de losgranos de cereales para que no esti-mulen CT. Se estudia la posibilidadde emplear péptidos análogos a lagliadina que tengan la habilidad desuprimir la respuesta inmune pato-génica. Estos péptidos se obtienenartificialmente por sustitución en lasecuencia de aminoácidos con lassecuencia que estimulan a las CT conun resultado inmunomodulatoriosupresor47, 48.

Inactivar el gluten

Con la intención de evitar que elgluten ingrese a través del epiteliointestinal y desencadene los fenóme-nos inflamatorios que conducen a laenfermedad celíaca se está trabajan-do en péptidos que inhiban su absor-ción.

El tratamiento mediante dieta esefectivo, sin embargo existe unimportante esfuerzo investigadorpara la búsqueda de fármacos quepermitan mejorar los síntomas o inhi-bir los efectos de la ingesta de gluten.

Una de las dianas utilizadas parael desarrollo de fármacos contra laenfermedad celíaca es la proteínazonulina19. Esta proteína, presente enla cavidad intestinal, es la encargadade proporcionar permeabilidad de lamucosa intestinal permitiendo el pasode moléculas de gran tamaño.

En pacientes celíacos, los niveles dezonulina se encuentran incrementa-dos lo que facilita el paso del glutena través de la mucosa intestinal pro-vocando la reacción inmune.

A finales de 2007 una compañíafarmacéutica estadounidense anuncióel desarrollo de un fármaco de admi-nistración oral, denominado AT-1001, capaz de inhibir la zonulina ycombatir de modo efectivo la enfer-medad celíaca permitiendo la tras-gresión de la dieta. Se administra

EDUCACIÓN CONTINUA



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por vía oral; está en fase II del ensa-yo clínico.

Se ha hallado una enzima, laprolylendoproteasa (PEP), investigada ori-ginalmente para el procesado comer-cial de alimentos y presente en elhongo Aspergillus Níger (AN). Seestá desarrollando una enzima deno-minada AN-PEP que se puede tomar

como suplemento oral capaz dedegradar el gluten en el estómago,antes de que llegue al intestino delga-do48. AN-PEP, trabaja perfectamenteen los medios muy ácidos, segmentael gluten en fragmentos inocuos, esmuy estable y puede ser fabricada aun costo aceptable en un entornoindustrial49.

Normalizar el intestino dañado

El R-spondin1 es una proteínarecombinante que actúa como mitó-geno epitelial. Estimula a las célulasepiteliales del tracto gastrointestinaltanto delgado como grueso. Acelerala regeneración de la mucosa y res-taura la arquitectura intestinal50.



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EDUCACIÓN CONTINUA



Educación ContinuaAutoevaluación*

* Las respuestas serán publicadas en el próximo número

Señale lo correcto:

1. La dermatitis herpetiforme deDühring (DH):

a) es una enfermedad ampollar auto-inmune.

b) es una manifestación extraintestinalde la enfermedad celíaca.

c) prevalece en adultos en la edadmedia de la vida.

d) todas son correctas.

2. La dermatitis de Dühring:

a) es una enfermedad genéticamentedeterminada.

b) para su desarrollo se requieren fac-tores ambientales.

c) en ella existe un defecto de la fun-ción barrera de la mucosa intestinal.

d) todas son correctas.

3. Clínica de la dermatitis de Dühring:

a) erupción simétrica de ampollaspequeñas.

b) su localización electiva es sobrerelieves óseos.

c) el cuadro puede ser generalizado.d) el prurito es intenso.e) pueden encontrarse lesiones en la

cara.f) todas son correctas.g) sólo son correctas a y d.

4. Los brotes de DH pueden desenca-denarse por:

a) traumatismos.b) exposición solar.c) ioduros.d) anticonceptivos orales.e) todas son correctas.f) sólo son correctas a y c.

5. Para el tratamiento de la DHes/son útiles:

a) dapsona.b) sulfasalazina.c) sulfapiridina.d) todas son correctas.

6. Alternativas terapéuticas para laDH:

a) ciclosporina A.b) colchicina.c) tetraciclinas.d) todas son correctas.

Señale Falso (F) o Verdadero (V):

7. Las proteínas desencadenantes dela dermatitis herpetiforme deDühring son las gliadinas y glute-ninas.

F V

8. En la DH se producen anticuerposIgA anti complejo gluten-TG 2 yanti TG 2.

F V

9. Pacientes que realizan una dietareducida en gluten suelen requerirbajas dosis de droga para contro-lar la DH.

F V


DERMATITIS HERPETIFORME DE DÜHRING-BROÇQ · 2015-06-17 · deaminan los de glutamina,...

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