BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase...
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BIOSSÍNTESE DE
NUCLEÓTIDOS
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FUNÇÕES METABÓLICAS DOS
NUCLEÓTIDOS
Unidades monoméricas dos ácidos nucleicos
Metabolismo energético
Mediadores fisiológicos
Precursores de outros compostos
Componentes dos coenzimas
Intermediários activos
Efectores alostéricos
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Um ácido nucleico é um polímero
Açúcar com 5 átomos carbono
Base azotada
Fosfato
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NUCLEÓSIDO = PENTOSE + BASE
NUCLEÓTIDO = PENTOSE + BASE + FOSFATO
RIBONUCLEÓTIDO
DESOXI-RIBONUCLEÓTIDO
ou DESOXINUCLEÓTIDO
Ligação
-N-glicosídica
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BASES RARAS ENCONTRADAS NOS ÁCIDOS NUCLEICOS
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O GRUPO FOSFATO PODE ESTAR LIGADO A DIFERENTES
CARBONOS DA PENTOSE
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METABOLISMO ENERGÉTICO
O ATP é a principal forma de energia química
disponível nas células
O ATP é gerado nas células por fosforilação
oxidativa ou ao nível do substrato
O ATP está envolvido na contracção muscular, no
transporte activo e na manutenção dos
gradientes de iões
O ATP é o dador de grupos fosfato para a
formação de outros nucleótidos 5’ trifosfatados
Também o GTP desempenha papel importante no
metabolismo energético da célula
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MEDIADORES FISIOLÓGICOS
Adenosina controla o fluxo de sangue coronário
ADP apresenta função crítica na agregação
plaquetária e portanto na coagulação sanguínea
cAMP e cGMP actuam como segundos
mensageiros
GTP é necessário para o capping do mRNA e para
a transdução de sinal através das GTP-binding
proteins
Os nucleósidos e nucleótidos funcionam como
mediadores em muitos processos metabólicos chave:
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PRECURSORES DE OUTROS COMPOSTOS
GTP é o precursor
para a formação do
cofactor tetrahidro-
biopterina,necessário
para as reacções de
hidroxilação e para a
geração de óxido
nítrico
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COMPONENTES DE COENZIMAS
Os coenzimas NAD+, NADP+, FAD
e as suas formas reduzidas, assim
como o Coenzima A, todos
possuem na sua estrutura uma
unidade 5’- AMP
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INTERMEDIÁRIOS ACTIVOS
Os nucleótidos servem como transportadores de
intermediários “activos”, necessários para uma
grande variedade de reacções:
UDP-glucose precursor do glicogénio
CDP-diacilglicerol precursor de fosfogli-
céridos
S-adenosilmetionina dador de grupos metilo
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EFECTORES ALOSTÉRICOS
Nas diversas vias metabólicas existem
passos que são regulados pelas
concentrações intracelulares dos
nucleótidos
Diversos exemplos serão dados ao longo
desta aula
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A pool celular de nucleótidos
(excepto ATP) é muito pequena (< 1% do requerido para síntese de DNA)
A síntese de nucleótidos tem que
ser constante e, nalguns casos,
pode mesmo ser factor limitante na
replicação e transcrição do DNA
Os inibidores da síntese de
nucleótidos são extremamente
importantes na medicina moderna,
devido à relevância destes
processos nas células em divisão
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DISTRIBUIÇÃO DOS NUCLEÓTIDOS
As principais purinas e pirimidinas
encontradas nas células são os seus
derivados 5’-nucleotídicos
ATP é o nucleótido predominante
A distribuição dos nucleótidos varia com
o tipo de célula
Em células plenamente funcionais
predominam os 5’-NTP
Em células em hipóxia aumentam
significativamente os níveis de 5’-NMP e
5’-NDP
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TODOS OS PROCESSOS METABÓLICOS QUE CONDUZEM
À FORMAÇÃO EQUILIBRADA DE NUCLEÓTIDOS PÚRICOS
E PIRIMÍDICOS ENGLOBAM 4 VIAS PRINCIPAIS:
1. BIOSSÍNTESE “DE NOVO”
2. REUTILIZAÇÃO OU RECUPERAÇÃO
3. INTERCONVERSÃO NUCLEOTÍDICA
4. DEGRADAÇÃO
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2 tipos de vias biossintéticas: de novo e recuperação ou salvage
Precursores comuns para as vias das purinas e das pirimidinas
As enzimas encontram-se presentes na célula sob a forma de grandes complexos multienzimáticos
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BIOSSÍNTESE de novo DAS PURINAS
Utilização de aminoácidos como dadores
de carbono e azoto e também CO2 como
dador de carbono
Consiste em 10 passos metabólicos
conduzindo à síntese de IMP
Necessária a hidrólise de ATP em
diversas reacções
De modo global, esta via biossintética é
energeticamente muito dispendiosa (muitas
moles de ATP por cada mole de IMP sintetizada)
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GLUTAMINA – PRPP
AMIDOTRANSFERASE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO
-N-GLICOSÍDICA
PASSAGEM DA FORMA A
BIOSSÍNTESE de novo DAS PURINAS
PASSO LIMITANTE
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GAR
SINTETASE
GAR
TRANSFORMILASE
FGAR
AMIDOTRANSFERASE
FGAM CICLASE
OU
AIR SINTETASE
FECHO DO
ANEL IMIDAZÓLICO
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N5 – CAIR
SINTETASE
N5 – CAIR
MUTASE
SAICAR
SINTETASE SAICAR
LIASE
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AICAR
TRANSFORMILASE
IMP SINTASE
OU
IMP CICLO-HIDROLASE FECHO DO
2º ANEL
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COMPLEXO
MULTI-ENZIMÁTICO
INSTÁVEL
COMPLEXO
MULTI-ENZIMÁTICO
COMPLEXO
MULTI-ENZIMÁTICO
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Ambos utilizam o mesmo precursor - IMP
AMP e GMP são convertidos em ATP e
GTP, respectivamente, utilizando
nucleósido-5’-monofosfato cinases e
nucleósido-5’-difosfato cinases
A formação de GMP requer ATP
A formação de AMP requer GTP
Relação recíproca: níveis de ATP
elevados induzem a síntese de GMP e
vice-versa
SÍNTESE DE AMP E GMP
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ADENILO-SUCCINATO
SINTETASE
LIASE
IMP
DESIDROGENASE XMP - GLUTAMINA
AMIDOTRANSFERASE
ASPARTATO E
GLUTAMINA SÃO
DADORES DE
GRUPOS AMINA
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1º
2º 2º
REGULAÇÃO POR
RETRO - INIBIÇÃO
3º REGULAÇÃO RECÍPROCA
ATP NA SÍNTESE DE GMP
GTP NA SÍNTESE DE AMP
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MODULAÇÃO ALOSTÉRICA DA
GLUTAMINA - PRPP AMIDOTRANSFERASE
AMP, GMP, IMP
PRPP
ACTIVA INACTIVA
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BIOSSÍNTESE de novo DAS PIRIMIDINAS
Utilização de aminoácidos como dadores
de carbono e azoto e também CO2 como
dador de carbono
Consiste em 6 passos metabólicos
conduzindo à síntese de UMP
Necessária a hidrólise de ATP (ou
equivalente) em diversas reacções
Síntese inicial do anel pirimídico e
posterior ligação da ribose-5-fosfato (via
PRPP)
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ENZIMA
MITOCONDRIAL
GLUTAMINA + HCO3- + 2 ATP
carbamoílfosfato
Sintetase II
CAD
COMPLEXO
MULTI-ENZIMÁTICO
FORMAÇÃO
DA LIGAÇÃO
-N-GLICOSÍDICA
CTP
sintetase
UMP SINTASE
COMPLEXO
MULTI-ENZIMÁTICO
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REGULAÇÃO DA BIOSSÍNTESE
DOS NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS
AO NÍVEL DA
CARBAMOÍLFOSFATO
SINTETASE II
(enzima citoplasmática)
VIA DE DESTOXICAÇÃO
PARA O EXCESSO DE
AMÓNIA A
NÍVEL HEPÁTICO
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PURINAS
VIA DE RECUPERAÇÃO OU REUTILIZAÇÃO
Salvage Pathway
HIPOXANTINA + PRPP IMP + PPi
GUANINA + PRPP GMP + PPi
Hipoxantina - guanina fosforribosil transferase
ADENINA + PRPP AMP + PPi
Adenina fosforribosil transferase
Os eritrócitos não sintetisam de novo purinas porque carecem de PRPP amidotransferase
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PIRIMIDINAS
VIA DE RECUPERAÇÃO OU REUTILIZAÇÃO
Salvage Pathway
PIRIMIDINA + PRPP PIRIMIDINA 5’NMP + PPi
Pirimidina fosforribosil transferase
A enzima dos eritrócitos humanos pode utilizar
orotato, uracilo e timina , mas não citosina
A via de recuperação desvia as bases pirimídicas
da via degradativa, transformando-as em
nucleótidos para utilização celular
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INTERCONVERSÃO DE PURINAS
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INTERCONVERSÃO DE PIRIMIDINAS
Realce para a importância no metabolismo dos desoxirribonucleótidos
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INTERCONVERSÃO DE NUCLEÓSIDOS
MONO-, DI- E TRI-FOSFATOS
Adenilato cinase
AMP + ATP ADP + ADP P + P +
Nucleósido monofosfato cinases
ex: UMP + ATP UDP + ADP
Nucleósido difosfato cinases
ex: UDP + ATP UTP + ADP
ADP + GTP ATP + GDP
Nucleósido difosfato cinases
ex: UDP + ATP UTP + ADP
ADP + GTP ATP + GDP
Nucleósido difosfato cinases
ex: UDP + ATP UTP + ADP
ADP + GTP ATP + GDP
Especificidade em relação à
base e ao açúcar do aceitador
O dador é sempre o ATP
Ausência de especificidade em
relação à base e ao açúcar do
aceitador
O dador pode não ser o ATP
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SÍNTESE de novo DE 2’-DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS
A PARTIR DE RIBONUCLEÓTIDOS
RIBONUCLEÓTIDO REDUTASE
a enzima de E. coli e da maioria dos eucariotas é um heterodímero
os equivalentes de redução são fornecidos pelo NADPH via tiorredoxina e
pelo glutatião via glutarredoxina
os substratos são difosfatos de nucleótidos (UDP, ADP, CDP, GDP)
o mecanismo de acção envolve radicais livres
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AS SETAS AZUIS
INDICAM O PERCURSO
DOS ELECTRÕES
DESDE O NADPH ATÉ À
ENZIMA
TIORREDOXINA
REDUTASE
Flavoproteína cujo
grupo prostético é o
FAD
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RIBONUCLEÓTIDO REDUTASE REGULAÇÃO DA ACTIVIDADE
Os níveis de dNTPs na célula devem ser
estritamente controlados e equilibrados:
as deficiências são letais
os excessos são mutagénicos
Os níveis são mantidos por controlo de
retro-inibição sobre a ribonucleótido
redutase
Dois sítios alostéricos controlam ambos a
actividade enzimática e a especificidade
de substrato
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ESTRUTURA DA
RIBONUCLEÓTIDO REDUTASE
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dATP – inibidor da redução dos 4 substratos
dGTP – inibidor da redução de CDP, UDP e GDP
dTTP – inibidor da redução de CDP, UDP e GDP
efeito inibidor sobre a ribonucleótido redutase explica a toxicidade da
d-adenosina, da d-guanosina e da timidina sobre as células de
mamífero
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SÍNTESE DE DESOXITIMIDILATO (dTMP)
CDP dCDP dCMP
UDP dUDP dUMP dTMP
REGULAÇÃO DA
dCMP DESAMINASE
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![Page 46: BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase liase imp desidrogenase xmp - glutamina amidotransferase ... amp + atp adp + adp p](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021909/5be78ab609d3f2191b8cfbf8/html5/thumbnails/46.jpg)
DEGRADAÇÃO
DE
PURINAS
![Page 47: BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase liase imp desidrogenase xmp - glutamina amidotransferase ... amp + atp adp + adp p](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021909/5be78ab609d3f2191b8cfbf8/html5/thumbnails/47.jpg)
PRODUTOS FINAIS
DA EXCREÇÃO
DAS PURINAS
EM VÁRIAS
CLASSES DE ANIMAIS
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CRISTAIS DE
URATO DE SÓDIO
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GOTA Patologia induzida por níveis séricos elevados de urato, cujos
sais cristalizam e danificam as articulações e os rins
No Homem, o valor médio de urato no soro é muito próximo
do limite de solubilidade
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• Deficiência em
glucose-6-fosfatase
CAUSAS INDUTORAS DE GOTA
• Aumento de
PRPP sintetase
• Deficiência parcial
em HGPRT
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TRATAMENTO DA GOTA
Acumula-se hipoxantina
e xantina cujo limite de
solubilidade é muito
superior ao dos uratos
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VIAS DE DEGRADAÇÃO DOS NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS
![Page 53: BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase liase imp desidrogenase xmp - glutamina amidotransferase ... amp + atp adp + adp p](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021909/5be78ab609d3f2191b8cfbf8/html5/thumbnails/53.jpg)
DEGRADAÇÃO DO URACILO E DA TIMINA
ATÉ AOS PRODUTOS FINAIS
AVALIAÇÃO DO
TURNOVER DO
DNA OU DOS
NUCLEÓTIDOS DE
TIMIDINA
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UMP
sintetase
Glutamina + HCO3- + 2 ATP
Carbamoíl fosfato sintetase II
Uridina
UMP
UTP
-
ACIDÚRIA
ORÓTICA
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NUCLEÓTIDOS DA ADENINA
FAZEM PARTE DA COMPOSIÇÃO
DE MUITOS COFACTORES ENZIMÁTICOS
A única relação estrutural entre os cofactores é a
presença de adenosina
A adenosina não participa directamente na função
primária dos cofactores, mas se for removida a sua
actividade é drasticamente reduzida
Porquê a adenosina?
Talvez por uma questão de economia. Dado que o
ATP é a fonte energética, a célula desenvolveu
sistemas que sintetisam ATP em maior abundância;
daí resulta uma escolha lógica para a sua
incorporação numa grande variedade de estruturas
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SÍNTESE DE NAD+
![Page 57: BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase liase imp desidrogenase xmp - glutamina amidotransferase ... amp + atp adp + adp p](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021909/5be78ab609d3f2191b8cfbf8/html5/thumbnails/57.jpg)
SÍNTESE DE FAD
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SÍNTESE DE CoA
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SÍNTESE DE PRPP
O
Ribose 5-fosfato PRPP
ATP AMP
Mg2+
PRPP
SINTETASE
PRPP – PRINCIPAL REGULADOR POSITIVO
DA PRPP AMIDOTRANSFERASE
E DA CPS II
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REACÇÕES QUE REQUEREM PRPP
1. Síntese de novo de nucleótidos púricos
a) PRPP + glutamina 5-fosforribosilamina + glutamato + PPi
2. Recuperação de bases púricas
a) PRPP + hipoxantina (guanina) IMP (GMP) + PPi
b) PRPP + adenina AMP + PPi 3. Síntese de novo de nucleótidos pirimidínicos
a) PRPP + orotato OMP + PPi 4. Recuperação de bases pirimidínicas
a) PRPP + uracilo UMP + PPi 5. Síntese de NAD+
a) PRPP + nicotinato nicotinato mononucleótido + PPi
b) PRPP + nicotinamida nicotinamida mononucleótido + PPi
c) PRPP + quinolato nicotinato mononucleótido + PPi
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AGENTES QUIMIOTERÁPICOS
Antagonistas da glutamina
azaserina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina
Antimetabolitos (análogos estruturais de
bases e nucleósidos)
6-mercaptopurina, 6-tioguanina, alopurinol,
5-fluo-uracilo, citosina arabinosido (araC)
Antifolatos
metotrexato, trimetoprim
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ANTIMETABOLITOS INTERFEREM EM REACÇÕES METABÓLICAS
MUITO ESPECÍFICAS
A compreensão detalhada do metabolismo dos
nucleótidos conduziu ao desenvolvimento
destes fármacos
O estudo do mecanismo de acção destes
fármacos conduziu à melhor compreensão do
metabolismo nucleotídico normal no Homem
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1. Importância da via de novo no
metabolismo celular normal
2. A regulação destas vias tem lugar in
vivo
3. O conceito da necessidade de
activação metabólica dos fármacos
4. A inactivação destes fármacos pode
influenciar enormemente a sua
utilidade
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ANTIMETABOLITO
Activação
Metabólica
![Page 65: BIOSSÍNTESE DE NUCLEÓTIDOS - cld.ptº... · sÍntese de amp e gmp. adenilo-succinato sintetase liase imp desidrogenase xmp - glutamina amidotransferase ... amp + atp adp + adp p](https://reader031.fdocuments.ec/reader031/viewer/2022021909/5be78ab609d3f2191b8cfbf8/html5/thumbnails/65.jpg)
ANTIMETABOLITO USADO NO
TRATAMENTO DA GOTA
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ANTIFOLATOS INIBEM A FORMAÇÃO DE TETRA-HIDROFOLATO
POR INIBIÇÃO DA DI-HIDROFOLATO REDUTASE
LOCAIS DE INIBIÇÃO DO METOTREXATO
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INIBIDOR
COMPETITIVO
100 x mais afinidade
que o di-hidrofolato
ANTIFOLATO