D. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y

D. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y

Salud Pública de la Universidad de Cantabria (UC), y D.

Miguel Santibáñez Margüello, Doctor en Medicina, profesor

asociado en la Escuela de Enfermeria (UC)y coordinador de la

Unidad de Formación y Apoyo metodológico en el IFIMAV.

CERTIFICAN:

Que el trabajo titulado Pentoxifilina en el tratamiento de la

sepsis y el shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis

evaluando la calidad de los estudios primarios que presenta D.

José Ángel Lamsfus Prieto para optar al grado de Doctor en

Medicina ha sido realizado bajo nuestra dirección y reúne las

características de originalidad y rigor científico requeridas.

Y para que conste y surta los efectos oportunos, expido el presente

certificado en Santander, a veinte de febrero de dos mil doce.

D. Javier Llorca Díaz D. Miguel Santibáñez Margüello

DEPARTAMENTO DE CIENCIAS MÉDICAS Y QUIRÚRGICAS

FACULTAD DE MEDICINA

UNIVERSIDAD DE CANTABRIA

Pentoxifilina en el tratamiento de la sepsis y el

shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis evaluando la calidad de los estudios

primarios.

TESIS DOCTORAL

Doctorando: José Ángel Lamsfus Prieto

Abril 2012

Pentoxifilina en el tratamiento de la sepsis y el shock séptico: Revisión sistemática y metaanálisis evaluando la calidad de los estudios primarios.

Memoria presentada por

José Ángel Lamsfus Prieto para optar al grado de

Doctor en Ciencias de la Salud

Directores

Dr. Miguel Santibáñez Margüello

Dr. Javier Llorca Díaz

Santander, abril 2012

Quiero agradecer … Al Dr. Miguel Santibañez todo su estímulo, trabajo, esfuerzo y exigencia a la hora de dirigir esta tesis. Al Dr. Javier Llorca, por haberme dado la oportunidad de trabajar y aprender con él. A mi tutora de la especialidad de Medicina Familiar y Comunitaria, Dra Covadonga Villabrille Arias, que me enseñó que los enfermos antes que pacientes son personas. A mis compañeros del Servicio de Anestesiología , Reanimación y Tratamiento del Dolor del Hospital del Mar-Esperança de Barcelona, por el cariño recibido durante mi residencia y por su dedicación a la docencia de la anestesiología, su constante estímulo y exigencia a los residentes al estudio e investigación en anestesiología. A mis compañeros del Servicio de Anestesiología, Reanimación y Tratamiento del Dolor del Hospital Sierrallana de Torrelavega, que consiguen un milagro cada día.

Quiero dedicar este trabajo … A mis padres, Ángel y Rosa María, y mis hermanos Juan Manuel e Isabel que siempre me han acompañado y apoyado, sin ellos y su cariño no hoy no sería nada…de nada.

“Cuando dos o más explicaciones se ofrecen para un fenómeno, la explicación completa más simple es la preferible; es decir, no deben multiplicarse las entidades sin necesidad” Guillermo de Ockham (1280-1349) “Cuando puede medirse aquello de lo que se habla y expresarlo en números, puede decirse que sabes algo acerca de ello; cuando no puedes medirlo, cuando no puedes expresarlo en números, el conocimiento es pobre e insatisfactorio”. William Thomson, Lord Kelvin (1883). “Si la hipótesis no se conforma con los hechos hay que rechazarla sin piedad, e imaginar otra explicación exenta de reproche. Impongámonos severa autocrítica, basada en la desconfianza en nosotros mismos. Durante el proceso de comprobación, pondremos la misma diligencia en buscar los hechos contrarios a nuestra hipótesis que los que puedan favorecerla. Evitemos encariñamientos excesivos con las propias ideas, que debe hallar en nosotros, no un abogado, sino un fiscal”. Santiago Ramón y Cajal. “Reglas y Consejos sobre Investigación Científica” (1898) “…we think that the major methodological challenges in clinical-practice research have to do with preventing bias, not with performing statistical analyses.” Brian Haynes, Dave Sackett, Gordon Guyatt, Peter Tugell. “Clinical Epidemiology. How to do clinical practice research”. Third edition. 2006

Fuentes de financiación El presente trabajo se ha financiado con los fondos del “V Premio de Metodología de Investigación” concedido por el Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla” (IFIMAV) del curso “Elaboración de un protocolo de investigación para investigadores emergentes”, por el proyecto “Pentoxifilina en pacientes con sepsis y shock séptico. Ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, triple ciego, controlado con placebo”.

INDICE GENERAL ÍNDICE DE TABLAS………………………………………………………………………......1

ÍNDICE DE FIGURAS……………………………………………………………………........3

ÍNDICE DE ANEXOS ……………………………………………………………………….....5

ABREVIATURAS……………………………………………………………………..............7

RESUMEN……………………………………………………………………………………...9

SUMMARY……………………………………………………………………………............11

I. INTRODUCCION………………………………………..………………………………....15

II. HIPÓTESIS ………………………………………………………………………………..23

III. OBJETIVOS ………………………………………………………………………………27

IV. MATERIAL Y MÉTODOS ………………………………………………………………31

· IV.1. Estudios, participantes e intervenciones…………………………………………...31

· IV.2. Medidas de resultado…………………………………………………………………31

· IV.3. Estrategia de búsqueda bibliográfica……………………………….......................31

· IV.4. Valoración de la calidad metodológica…………………………………...............41

· IV.5. Análisis de datos…………………………………………………………….……….42

V. RESULTADOS …………………………………………………………………….……..47

· V.1. Estudios finalmente incluidos, y análisis de la calidad……………………47

· V.2. Mortalidad hospitalaria por todas las causas………………………………59

· V.3. Niveles de TNF alpha ………………………………………………………..63

· V.4. Niveles de IL-6………………………………………………………………...66

· V.5. Valoración de la gravedad tras el tratamiento……………………………..69

· V.6. Efectos adversos ……………………………………………………………..71

· V.7. Sesgo de Publicación…………………………………………………………71

VI. DISCUSIÓN……………………………………………………………………………….75

· VI.1. Eficacia y seguridad de la PTX en sepsis y shock séptico……………....75

· VI.2. Cuestiones metodológicas relativas al metaanálisis…………………......77

· VI.3. Impacto clínico de los resultados: implicaciones en la práctica clínica...80

VII. CONCLUSIONES..……………………………………………………………………....85

VIII. BIBLIOGRAFÍA.………………………………………………………………………...89

ANEXOS.……………………………………………………………………………………...95

1

íNDICE DE TABLAS

Tabla 1 .Características de los estudios excluidos………………………………………..39

Tabla 2 .Características de los estudios incluidos……………………………………..49-55

Tabla 3. Criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en los estudios primarios con neonatos………………………………………………………………………………….........56

Tabla 4. Riesgo de sesgo de los estudios: Valoración de la calidad metodológica según los métodos de valoración Cochrane………………………………………………………..57

Tabla 5. Heterogeneidad global y en función de los subgrupos predeterminados de acuerdo a la edad y la calidad metodológica de los estudios….....................................58

3

íNDICE DE FIGURAS

Figura 1. Esquema de identificación de los estudios……………………………………………….34

Figura 2. Mortalidad global agrupada por edad……………………………………………………...61

Figura 3. Mortalidad agrupada por edad. Estudios con IGC ≥ 7 puntos……………………….....62

Figura 4. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Todos los estudios………...64

Figura 5. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Estudios con IGC ≥ 7……..65

Figura 6. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Todos los estudios……….….67

Figura 7. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Estudios mayor calidad….….68

Figura 8. Valoración de la gravedad según escalas tras tratamiento con PTX…………………70

Figura 9. Valoración del sesgo de publicación en los 12 estudios que analizaron mortalidad, mediante Funnel plot…………………………………………………………….…..………….72

5

íNDICE DE ANEXOS

ANEXO I: Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing………………………………….77

ANEXO II: Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico…………………………………………………………………………………………….83

ANEXO III: Escala de valoración de daño orgánico APACHE II………………………………......87

ANEXO IV: Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de valoración de “Riesgo de sesgo”……………………………………………………………………………………….91

ANEXO V: Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas……..….....97

ANEXO VI: Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’………………………………………………..100

7

ABREVIATURAS · AAT: Alfa1- antitripsina · ACCP: American College of Chest Physicians · ALI: Acute lung injury · AMPc: Adenosin monofostato cíclico · APACHE: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation · ASA: American Society of Anesthesiologists · CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials · CMA: Comprehensive Meta-Analysis · CORTICUS: Corticosteroid therapy of septic shock study · DE: Desviación Estándar · DrotAA: Drotecogina alfa activada (Proteína C activada recombinante humana) · DSM: Diferencia estandarizada de medias · ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado · ECN: Enterocolitis necrotizante · EMBASE: Excerpta Medica data BASE · ESA: European Society of Anesthesiology- Euroanesthesia · ESICM: European Society of Intensive Care Medicine · FDA: Food and Drug Administration · FiO2: Fracción inspirada de oxígeno · HES: Hidroxi-etil-almidol solution · HUMV: Hospital Universitario Marqués de Valdecilla · IFIMAV: Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla · IGC: Índice Global de Calidad · IL6: Interleucina 6 · LILACS: Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud · MOD: Multiorgan Disfunction · OR : Odds Ratio · paO2: Presión arterial de oxígeno · PCR: Proteína C reactiva · PRISMA: Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses. · PROWESS: Protein C worldwide evaluation in severe sepsis · PTX: Pentoxifilina · SAPS: Simplified Acute Physiology Score · SCCM: Society of Critical Care Medicine · SDRA: Síndrome de distress respiratorio del adulto · SSC: Surviving Sepsis Campaign · TA: Tensión arterial · TAM: Tensión arterial media · TNF α: Factor de Necrosis Tumoral alfa · TNFRs: Receptor soluble de Factor de Necrosis Tumoral · UCI: Unidad de Cuidados Intensivos · VM: Ventilación mecánica

9

RESUMEN Objetivos

Valorar el efecto de la pentoxifilina (PTX) en la mortalidad de pacientes con

sepsis y shock séptico. Valorar los efectos de la PTX en los niveles plasmáticos

de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) e interleucina 6 (IL-6) y tras el

tratamiento con PTX.

Metodología

Se realizó una búsqueda exhaustiva en las principales bases de datos

bibliográficas electrónicas: “Cochrane Central Register of Controlled Trials

(CENTRAL)”; “Medline a través de PubMed”; “Excerpta Medica data BASE”

(EMBASE); “ISI Web of Knowledge” y “LIteratura LAtinoamericana y del Caribe

en Ciencias de la Salud (LILACS)”; así como en los principales sitios web de la

especialidad.

Se complementó con una búsqueda manual a partir de las referencias

bibliográficas de los artículos encontrados. Se incluyeron todos los estudios

observacionales, aleatorizados o cuasi-aleatorizados en neonatos y adultos de

todas las edades, diagnosticados de sepsis o shock séptico, en los que un

grupo de pacientes hubiera recibido tratamiento endovenoso con PTX,

comparado con un grupo control que hubiera recibido el tratamiento estándar

únicamente, o más placebo. Los datos se agruparon en metaanálisis usando el

método de efectos aleatorios o de efectos fijos, según procediera, tras el

estudio de la heterogeneidad estadística mediante la Q de Cochran y su test de

heterogeneidad, y los estadísticos τ2, τ e I2. Se investigó el origen de la

heterogeneidad, así como el sesgo de publicación.

Resultados

Seis estudios de sepsis neonatal informaron como resultado ‘mortalidad

intrahospitalaria’ y seis en adultos. Los estudios individuales mostraron

variabilidad en los resultados, y solo uno de ellos alcanzó significación

estadística. La heterogeneidad global fue baja (I2=5,5%, Q=11,6, p=0,39).

Mediante la agrupación de datos por el modelo de efectos fijos, la OR resultó

0,35, IC 95% (0,16 a 0,75) en sepsis neonatal (244 pacientes), y 0,78, IC 95%

10

(0,41 a 1,51) en adultos (179 pacientes). La OR global de los 12 estudios fue

0,56, IC 95% (0,34 a 0,92). Cuando se restringió a los estudios de mayor

calidad, la asociación fue más fuerte en neonatos: OR 0,12, IC 95% (0,02 a

0,7) (164 pacientes).

Cinco estudios informaron de niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con

PTX, mostrando una heterogeneidad elevada (I2=78,41%, Q=18,5, p < 0,001).

Ponderando por el método de efectos aleatorios el efecto global alcanzó

significación estadística: g de Hedges -0,98, IC 95% (-1,75 a -0,22). Cuatro

estudios informaron de niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX

(I2=86,2%, Q=21,8, p<0,001). Mediante el modelo de efectos aleatorios, el

efecto global no alcanzó significación estadística: g de Hedges -0,53, IC 95% (-

1,59 a 0,52).

En ninguno de los estudios se observaron efectos secundarios que obligasen a

detener el tratamiento con PTX, incluyendo efectos adversos hematológicos

que afectasen al recuento y función plaquetaria, leucocitos o hematíes.

La prueba de sesgo de publicación en los 12 estudios que informaron sobre

mortalidad (n=12 observaciones) no mostró asimetría que favoreciese el

tratamiento con PTX (intersección del test de regresión de Egger = -0,02; p=

0,99, contraste bilateral). El ajuste de Trim y Fill no incluyó ningún estudio ni

por la izquierda ni por la derecha.

Conclusiones

Añadir PTX al tratamiento habitual de la sepsis y el shock séptico reduce la

mortalidad, especialmente en neonatos. Este efecto positivo puede ser

explicado por la reducción de los niveles plasmáticos de citoquinas pro-

inflamatorias, como la IL-6 y especialmente el TNFα. Muchos de los estudios

pueden estar afectados por deficiencias metodológicas que podrían explicar los

resultados contradictorios. Sería pertinente la realización de un ECA en adultos

con diseño y tamaño muestral adecuados.

11

SUMMARY

Objetives

To assess the effects of pentoxifylline (PTX) on mortality in patients with severe

sepsis and septic shock. To assess the effects of pentoxifylline (PTX) on

plasmatic levels of interleukin 6 and Tumour Necrosis factor alpha (TNFα ) after

treatment with PTX.

Methodology We searched in “Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)”;

“PubMed (Medline); Excerpta Medica data BASE (EMBASE)”; “ISI Web of

Knowledge and “LIteratura LAtinoamericana y del Caribe en Ciencias de la

Salud (LILACS)”; for observational, randomized or quasi-randomized trials in

children or adults (all ages), in which an intravenous PTX treated group was

compared with a non-treated group receiving a standard treatment given either

alone or with placebo. Pooled estimates were obtained using random-effects or

fixed-effects meta-analysis, as appropriate. Sources of heterogeneity between

studies were explored, as was publication bias

Results

Six studies reported ‘in hospital mortality’ outcome in neonatal Sepsis and six in

adults. Individual studies showed mixed results and only one of them yield

statistical significance. Overall heterogeneity was low (I2=5.5%, Q=11.6,

p=0.39). Under fixed effect model, Meta-analyzed OR was 0.35, 95% CI (0.16

to 0.75) in neonatal sepsis (244 patients), and 0.78, 95%CI (0.41 to 1.51) in

adults (179 patients). Overall OR in the 12 studies was 0.56, 95% CI (0.34 to

0.92). When restricting to high quality studies, the association was stronger for

neonates: OR 0.12, 95% CI (0.02 to 0.7) (164 patients).

Five studies reported plasmatic levels of TNF alpha showing a high

heterogeneity between them (I2=78.4%, Q=18.5, p<0.001). Overall effect yield

statistical significance by using the random effects model: Hedges´s g -0.98,

95% CI (-1.75 to -0.22). Four studies reported plasmatic levels of IL6 after PTX

12

treatment (I2=86.2%, Q=21.8, p<0.001), with and overall no significant

Hedges´s g of -0.53, 95% CI (-1.59 to 0.52).

Adverse effects that forced to stop PTX treatment, including haematological

adverse effects of pentoxifylline affecting platelet, leukocyte and red cell

function, were not observed in the included trials.

Testing for publication bias including all the studies analyzing mortality (n=12

observations) did not show asymmetry favouring PTX (Egger´s regression

intercept= -0.02; p=0.99, two tails). Trim and Fill adjustment did not include any

imputed study.

Conclusions

PTX in addition to standard treatment of sepsis or septic shock reduce mortality,

especially in neonates. The effect could be explained by reduced plasma levels

of pro-inflammatory cytokines, especially TNF alpha. Most of the studies might

be affected by methodological deficiencies that could explain mixed results. A

large study is required in order to corroborate efficacy and safety in adults.

13

I Introducción

Introducción

15

I. INTRODUCCION

La incidencia de la sepsis y el shock séptico está en aumento debido

principalmente al envejecimiento de la población (Annane et al. 2003; Iñigo et

al. 2003). A nivel mundial, la sepsis grave ocurre en tres personas por cada

1.000 habitantes cada año representando el 2% de las altas hospitalarias

(Angus et al. 2001). Aproximadamente un 3% de estos pacientes desarrollará

shock séptico (Rangel-Frausto et al. 1998) que representa el 30% de los

ingresados en las unidades de cuidados intensivos (Vincent et al. 2006).

En España la sepsis grave presenta una incidencia de 14,1 casos por cada

10.000 habitantes-año, con una mortalidad intrahospitalaria global del 33%, con

una incidencia que aumenta en las edades extremas de la vida: 86,4 casos

/10.000 habitantes en menores de 1 año y 230,8 /10.000 en mayores de 84

años y un coste estimado en 2001 en la Comunidad Autónoma de Madrid de

70 millones de euros al año (Iñigo et al. 2006). El shock séptico, en España

presenta una incidencia global de 31 casos por cada 100.000 habitantes-año y

una mortalidad del 45% (Esteban et al. 2007).

Con la intención de reducir en un 25% la mortalidad por shock séptico para el

año 2009, en 2004 se publicaron las recomendaciones de la Surviving Sepsis

Campaign (SSC), actualizadas en 2008 (Anexo I) (Dellinger et al. 2004;

Dellinger et al. 2008). La aplicación de estas medidas en 15.022 pacientes de

165 UCIs de Europa, Estados Unidos y Sudamérica, consiguió una reducción

de la mortalidad del 37% al 30,8% (Levy et al. 2010); en España la reducción

de la mortalidad con la aplicación de las medidas propuestas por la campaña

fue del 44% al 39,7% (Ferrer et al. 2008), y más recientemente la aplicación de

estas recomendaciones en el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Cantabria (España), consiguió reducir la mortalidad por shock séptico del

57,3% d a un 37,5% (Castellanos-Ortega et al. 2010).

Introducción

16

La pentoxifilina (PTX) es un derivado de la metilxantina que actúa como

inhibidor de la fosfodiesterasa y ha mostrado numerosos potenciales efectos

beneficiosos mediante la modulación de la inflamación en modelos humanos y

animales de sepsis, a través de la supresión de diferentes citoquinas como el

factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) en macrófagos, o la interleucina 1,

interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 e interleucina 10. (Doherty et al. 1991;

D´Hellencourt et al. 1996; Kreth et al. 2010; Gonzalez-Espinosa et al. 2011).

La PTX inhibe la producción del TNFα en macrófagos (Doherty et al. 2009) e

IL-6 (D´Hellencourt et al. 1996), por mediación de los receptores de adenosina

A2A en leucocitos polimorfonucleares y linfocitos T (Kreth et al. 2010)

estimulados por lipopolisacarido (Doherty et al. 1991; D´Hellencourt et al.

1996; Kreth et al. 2010).

El TNFα aumenta la peroxidación de ácido araquidónico, activa los leucocitos

polimorfonucleares, aumenta los eicosanoides, así como su propia producción,

estableciendo un círculo que aumenta la respuesta pro-inflamatoria (Jaattela et

al. 1991; Vilcek et al. 1991). La inhibición de la producción de TNFα cortaría

este círculo y por ello mejoraría el pronóstico de los procesos inflamatorios.

La producción de IL-6 sería estimulada por el TNFα y la IL 1; estos mediadores

son secretados con anterioridad pero poseen una vida media más corta. La IL-

6 regula el crecimiento y diferenciación de los linfocitos, activa las células NK y

los neutrófilos y posee un papel regulador de la respuesta pro-inflamatoria

induciendo la liberación del receptor soluble TNF (TNFRs) y del receptor

antagonista de la IL 1 (IL 1ra) (Giannoudis et al. 2008).

Por ello, hay estudios observacionales en pacientes con sepsis, shock séptico y

politraumatismo, en los que se ha relacionado el incremento de los niveles de

Introducción

17

TNFα e IL-6 con el aumento de la mortalidad en estos pacientes (Martin et al.

1997; Frink et al. 2009).

En ensayos clínicos aleatorizados, la administración de PTX intravenosa ha

reducido los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6 en pacientes con malaria

como coadyuvante del tratamiento antipalúdico (Wenisch et al. 1998) y en

pacientes en hemodiálisis (González-Espinosa et al. 2011). En un ensayo

clínico aleatorizado en pacientes sometidos a cirugía mayor cardiotorácica que

presentaban APACHE II ≥ 19 a las 24 horas de la intervención, la

administración de PTX 1,5 mg/Kg/h durante 7 días disminuyó la frecuencia de

fallo multiorgánico (días de ventilación mecánica, necesidad de terapia renal

sustitutiva y días de ingreso en UCI), sin que se registrasen efectos adversos

en los pacientes que recibieron PTX (Hoffman et al. 1998).

Asimismo la PTX se relacionado con otra variedad de efectos fisiológicos a

nivel celular, vascular y endotelial (Boldt et al. 1996; Wang et al. 1996). En este

sentido, en modelos animales de sepsis y shock séptico, la PTX también

tendría efectos beneficiosos relacionados con un aumento de la flexibilidad

eritrocitaria y leucocitaria (Betticher et al. 1993); preservación de la barrera

intestinal, (Costantini et al. 2009a; Costantini et al. 2009b), y protección frente a

la translocación bacteriana del intestino al torrente circulatorio que ocurre

durante la sepsis y el shock séptico, fenómeno que constituye un auténtico

caballo de Troya en estos pacientes, que con independencia del foco inicial

experimentan una nueva fuente de infección con las bacterias que escapan de

la luz del intestino al torrente sanguíneo por perdida de la integridad de la

barrera intestinal (Kocdor et al. 2002); protección frente a la disfunción

pulmonar (Oliveira et al. 2010), y protección frente a la insuficiencia renal aguda

inducida por endotoxina (Wang W et al. 2006) en los animales que recibieron

PTX.

Introducción

18

Por todo ello, se pensó que la PTX podría ser beneficiosa en el manejo clínico

de la sepsis y el shock séptico, publicándose diferentes estudios clínicos al

respecto. Sin embargo, la evidencia del beneficio clínico no es consistente, ya

que los estudios presentan resultados contradictorios (Boldt et al. 1996b;

Lauterbach et al. 1999; Zeni et al. 1996; Selim et al. 2004; Adel et al. 2010).

Estos estudios publicados se han centrado en neonatos (Lauterbach et al.

1999; Selim et al. 2004; Adel et al. 2010) y adultos (Boldt et al. 1996b; Zeni et

al. 1996). No todos los estudios usan los criterios diagnósticos normalizados de

sepsis o shock séptico de la ACCP/SCCM (Bone et al. 1992; Levy et al. 2003)

(ver anexo II). Algunos estudios son observacionales (Lauterbach et al. 1994;

Staudinger et al. 1996) en los que el grupo tratado se compara con una cohorte

histórica. En otros estudios, el diseño es de brazos paralelos en los que la

intervención es aleatorizada (Lauterbach et al. 1996) o cuasi-aleatorizada (Adel

et al. 2010). El grupo control empleado en estos estudios presenta asimismo

variabilidad: en unos estudios el grupo control solo ha sido tratado con

tratamiento estándar habitual, en otros estudios han sido tratados con suero

salino como placebo (Lauterbach et al. 1999), mientras que en otros estudios

han sido tratados con soluciones de hidroxi-etil-almidón (HES) de bajo peso

molecular o albúmina humana (Boldt et al. 1996c) en lugar de suero salino.

El diferente diseño de los estudios, el uso de diferentes grupos control, la

diferente edad de los pacientes o los diferentes criterios diagnósticos de sepsis

o shock séptico, podrían ser fuentes de heterogeneidad que explicaran los

diferentes resultados.

Por otra parte la calidad desigual y la falta de validez interna debida a

deficiencias metodológicas en algunos estudios podrían explicar también estos

resultados contradictorios. Finalmente, estos estudios carecen de potencia

estadística suficiente para obtener resultados estadísticamente significativos:

Introducción

19

en ningún estudio se reclutaron más de 50 pacientes y en ninguno de ellos se

justificó el tamaño muestral y la precisión.

Este proyecto pretende evaluar, mediante el uso de un cuestionario

estandarizado, la calidad de estos estudios publicados en los cuales los efectos

de la PTX sean evaluados en sepsis y shock séptico, realizando un

metaanálisis de los resultados en cuanto mortalidad, y niveles de TNFα e IL-6,

estudiando las diferentes fuentes de heterogeneidad, así como el sesgo de

publicación.

II Hipótesis

Hipótesis

23

II.HIPÓTESIS

La administración de PTX endovenosa como adyuvante del tratamiento

habitual de la sepsis y shock séptico, se asocia con una reducción de la

mortalidad. Asimismo, se asocia con una reducción de los niveles plasmáticos

de TNFα e IL-6 al finalizar el tratamiento, y con una disminución de la

disfunción orgánica según la valoración en escala APACHE II (Knaus et al.

1985) (Anexo III).

III Objetivos

Objetivos

27

III. OBJETIVOS

Principal:

Estudiar a través de un metaanálisis de los estudios primarios, el impacto

clínico de la PTX endovenosa como adyuvante del tratamiento habitual de la

sepsis y shock séptico, en la mortalidad de estos pacientes. Analizar esta

asociación en función de la calidad metodológica de los estudios primarios.

Secundarios:

1) Analizar mediante metaanálisis de los estudios primarios, el impacto de

la PTX en la reducción de los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6 al final

del tratamiento en el grupo de pacientes que recibieron PTX con respecto a

los controles.

2) Analizar mediante metaanálisis de los estudios primarios el impacto de

la PTX en la disminución de la disfunción orgánica, según la valoración con

la escala APACHE II.

IV Material y métodos

Material y Métodos

31

IV. MATERIAL Y MÉTODOS

IV.1. Estudios, participantes e intervenciones

Se realizó una búsqueda bibliográfica de estudios observacionales,

aleatorizados o cuasi-aleatorizados de pacientes diagnosticados de sepsis,

sepsis grave o shock séptico en niños y adultos de todas las edades, en los

que un grupo de pacientes tratados con PTX endovenosa, fue comparado con

un grupo control que recibió el tratamiento habitual de la sepsis (reanimación

con fluidos, catecolaminas, antibióticos, ventilación mecánica, técnicas de

depuración renal…), solo o acompañado con placebo.

IV.2. Medidas de resultado

El resultado principal fue mortalidad por cualquier causa en UCI y en hospital.

Los resultados secundarios fueron los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6, y la

disfunción orgánica en escala APACHE II al finalizar el tratamiento.

IV.3. Estrategia de búsqueda bibliográfica

Se consultaron las principales bases de datos bibliográficas internacionales:

Cochrane Central of Register of Controlled Trials (CENTRAL) (Cochrane

Library, issue 11, 2011), Medline a través de Pubmed (hasta 2011), Excepta

Medica data BASE (EMBASE) (desde 1980 hasta 2011), ISI Web of

Knowledge (desde 1970 hasta 2011), and LIteratura LAtinoamericana y del

Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS) (hasta 2011).

Material y Métodos

32

Se identificaron todos los estudios primarios relevantes (publicados, y en vías

de publicación) hasta Noviembre de 2011, mediante la estrategia:

[(“pentoxifylline” OR “phospodiesterase inhibitors*”) AND (sepsis OR “septic

shock”)], en texto libre y sin aplicar ningún límite en la estrategia de búsqueda.

También se realizó una búsqueda manual en las referencias bibliográficas de

los estudios recuperados. Cuando fue necesario, se consultó con los autores

para obtener información adicional.

De la búsqueda en Medline a través de PubMed resultaron 499 estudios

primarios, EMBASE 1.352 en LILACS 471 estudios, 371 en ISI Web of

Knowledge 373 y 25 en la base de datos CENTRAL de Cochrane.

Se realizó una primera selección de los estudios relevantes en la que se

incluyeron todos los estudios epidemiológicos realizados en humanos de

pacientes con sepsis o shock séptico escritos en inglés, francés o castellano,

en los que fue posible extraer datos para el cálculo de las medidas de

resultado. Quedaron excluidos los estudios realizados en modelos animales, in

vitro y en otras enfermedades diferentes a la sepsis y shock séptico. En una

segunda selección se excluyeron aquellos estudios primarios en los que se

administró la PTX vía oral, no se informaron los resultados de forma

individualizada para sepsis o shock séptico, los controles no presentaron sepsis

o shock séptico, o informaron de resultados distintos a mortalidad, TNFα, IL-6 o

APACHE II. Los criterios de inclusión o exclusión se aplicaron a las referencias

encontradas, mediante la lectura de los resúmenes, o cuando fue necesario, de

la lectura completa de los estudios primarios.

A partir de los estudios que cumplieron los criterios de inclusión, se elaboró un

formulario sistematizado de recogida de todos los datos relevantes en cada uno

de ellos, para el manejo más ágil de la información. En la figura 1 se presenta

el diagrama de flujo para identificar los estudios primarios e informar acerca de

Material y Métodos

33

los motivos de exclusión. En el Anexo V se presenta en detalle los resultados

de cada búsqueda bibliográfica.

Material y Métodos

34

Figura 1. Esquema de identificación de estudios observacionales, aleatorizados o cuasi-aleatorizados de pacientes diagnosticados de Sepsis grave o Shock séptico, en los que un grupo de pacientes tratados con PTX endovenosa, fue comparado con un grupo control que recibió el tratamiento habitual de la sepsis, solo o acompañado con placebo.

Resultados de la estrategia de búsqueda (n= 2.720 referencias) -CENTRAL de Cochrane (n=25) -LILACS (n= 471) -Medline (PubMed) (n= 499) -Web of Knowledge (n= 373) - EMBASE (n= 1.352)

Estudios seleccionados para lectura completa (n= 20)

Excluidos en base al titulo o abstract (n= 2.619 referencias) -Estudios experimentales in vitro o en modelos animales -Revisiones/Editoriales/Casos clínicos individuales -En otras enfermedades

Estudios finalmente incluidos (n= 13)

Excluidos en base al texto completo (n= 7 referencias) -Lenguaje distinto al Inglés, Español o Francés (n=0) -PTX i.v. en pacientes sépticos, pero informan de resultados distintos a mortalidad, TNF, IL6 o APACHE (n=1) (Boldt et al. 1995) -PTX administrada vía oral en pacientes sépticos (n=1) (Schattner et al. 1997) -PTX i.v. pero no en sepsis (solo en pacientes con diagnóstico de peritonitis perforada) (n=2) (Shukla et al. 2001; Sireesh et al. 2008) -PTX i.v. en pacientes sépticos, pero los controles fueron pacientes de la UCI sin sepsis (n=1) (Bacher et al. 1997) -Estudios in vitro en muestras de sangre tratadas con PTX (n=2) (Mandi et al. 1995*; D’Hellencourt et al. 1996) *obtenido tras contacto por email con el autor

Estudios finalmente analizados (n= 12)** ** En una ocasión (Boldt et al. 1996ª; Boldt et al. 1996b), hubo una publicación repetida respecto al mismo estudio. Para el análisis de los datos, solo seleccionamos los datos proporcionados por Boldt et al. 1996ª, porque Boldt et al. 1996b solo reportó mortalidad después del 5º día de tratamiento.

Observacionales (n=2) Quasi-aleatorizado (n=1) Ensayos Clínicos Aleatorizados (n=9)*** *** Un estudio (Elewa et al. 2003) cumplió los criterios de inclusión en base al abstract pero no fue posible obtener una copia del texto completo. Como la información de mortalidad estaba disponible en el abstract, fue incluido para el análisis de los datos y tratado como missing en el análisis de calidad

Material y Métodos

35

Se incluyeron resultados de los estudios si existieron datos individuales para

sepsis o shock séptico.

En un estudio (Staubach et al. 1998), se mencionó en el texto que “No se

encontraron diferencias estadísticamente significativas durante el tratamiento

en niveles plasmáticos de IL-6 y TNFα” sin que se aportara más información en

el texto del artículo. Tras el contacto con el autor no fue posible la obtención de

información adicional, por lo que no fue incluido en el análisis de los datos de

TNFα o IL- 6.

Dos estudios realizados en pacientes con perforación gástrica, duodenal o ileal,

y peritonitis secundaria fueron excluidos por no ofrecer datos individualizados

de sepsis o shock séptico (Shukla et al. 2001; Sireesh et al. 2008).

Se excluyó un estudio primario por que el tratamiento de los pacientes con

sepsis la PTX se administró por vía oral en combinación con dexametasona y

colchicina Los pacientes que recibieron PTX vía oral presentaron

concentraciones plasmáticas de TNFα significativamente menores durante las

48 horas siguientes al inicio del tratamiento (Schattner et al. 1997).

Un estudio (Boldt et al. 1995) reportó datos únicamente de IL 10, pero no de IL

6 ni de TNFα, por lo que no fue incluido en el análisis. Las características de

estos 4 estudios excluidos se presentan en la tabla 1.

Un estudio (Elewa et al. 2003) cumplió los criterios de inclusión por la

información contenida en el abstract. El artículo se busco a través de la

Biblioteca Marquesa de Pelayo del HUMV en el catálogo colectivo de la red de

bibliotecas universitarias españolas (REBIUN) y en el catálogo colectivo de

bibliotecas biomédicas españolas (C-17). Fue pedido a la British Library,

cancelándose la petición porque no consiguieron encontrar el número de la

revista. Adicionalmente fue solicitado desde la Universidad de Cantabria a

SUBITO (red de bibliotecas alemanas). No fue posible obtener una copia del

Material y Métodos

36

texto completo del artículo. Como la información de mortalidad estaba

disponible en el abstract, fue incluido para el análisis de los datos, pero fue

excluido del análisis de calidad y por lo tanto, tratado como missing en el en el

análisis por subgrupos de calidad metodológica

En una ocasión (Boldt et al. 1996a; Boldt et al. 1996b), hubo una publicación

repetida respecto al mismo estudio. Se incluyeron ambos estudios,

especificando que ambos venían de la misma investigación. Para el análisis de

los datos, solo seleccionamos los datos proporcionados por Boldt et al 1996a

porque Boldt et al 1996b solo reportó mortalidad después del 5º día de

tratamiento.

Adicionalmente se realizó una búsqueda de resúmenes de comunicaciones

orales o mediante poster, a través de las actas de los principales congresos de

la especialidad:

1) Abstracts de congresos de la “Society of Critical Care Medicine”: se

localizaron a través de la web de la revista Critical Care Medicine. Se

obtuvieron online las actas de los congresos desde los años 2005 al

2011, y se buscó manualmente en cada una de estas actas.

Asimismo se buscaron artículos originales desde los años 1973 a

2011, en la propia revista “Critical Care Medicine” introduciendo la

palabra “pentoxifylline” en su buscador.

2) Abstracts de congresos de la “European Society of Intensive Care

Medicine (ESICM)”: se obtuvieron online a través de la web de

específica de esta sociedad (http://www.esicm.org/07-congresses/0D-

past-congresses/abstracts.asp) las actas desde los años 2003 al 2009.

Se buscó manualmente en cada una de estas actas. Las actas desde el

2010 al 2011 se obtuvieron online a través de los suplementos

específicos relativos a estos congresos publicados en la revista

“Intensive Care Medicine”. Los abstract en estos suplementos se

Material y Métodos

37

buscaron introduciendo la palabra “pentoxifylline” en el buscador de la

revista.

3) Se buscaron artículos originales desde los años 1996 al 2011, en la

propia revista “Intensive Care Medicine” introduciendo la palabra

“pentoxifylline” en su buscador.

4) Abstracts de congresos de la “European Society of Anaesthesiology

(ESA)- Euroanaesthesia”: se obtuvieron online a través de la web de

específica de esta

sociedad(http://www.euroanesthesia.org/sitecore/content/Publications/Ab

stract%20Books.aspx) las actas desde los años 2004 al 2011. Se buscó

manualmente en cada una de estas actas.

5) Abstracts de los annual meetings de la “American Society of

Anesthesiologists (ASA)”: se obtuvieron online a través de la web de

específica de esta sociedad

(http://www.asaabstracts.com/strands/asaabstracts/abstractArchive.htm;j

sessionid=6BD5C6690DA46D4D4CACAA71EC730496) las actas desde

los años 2000 al 2011. Se buscó manualmente en cada una de estas

actas.

6) Abstracts de los “International Symposium on Intensive Care and

Emergency Medicine (ISICEM)”: se obtuvieron online a través de la web

de específica de estos symposium

(http://www.intensive.org/1/Previous_Abs.asp) las actas desde los años

1997 al 2010. Se buscó manualmente en cada una de estas actas.

7) Por último, se buscaron artículos originales en las revistas Chest

(años 1970-2011); European Journal of Anaesthesia (1996 - 2011);

Anesthesiology (1966-2011) and Critical Care (1997-2011),

introduciendo la palabra “pentoxifylline” en sus correspondientes

buscadores online.

La búsqueda manual o por sitio web de revistas o abstracts de congresos no

ofreció más estudios primarios adicionales a los ya encontrados mediante

bases de datos electrónicas.

Material y Métodos

38

Finalmente, se intentaron localizar publicaciones derivadas de la búsqueda de

ensayos clínicos en curso o concluidos y no publicados identificados a través

de las páginas web: www.clinicaltrials.gov; www.controlled-trials.com

concluidos y www.who.int/ictrp, introduciendo la palabra “pentoxifylline” en sus

correspondientes motores de búsqueda online.

Se encontró un ensayo clínico en curso sobre el tratamiento de la sepsis

neonatal con PTX más IgM (Zekai, NCT01006499), cuyo resultado principal es

mortalidad por cualquier causa y resultados secundarios: desarrollo neurológico

y la reducción de marcadores biológicos de la inflamación, sin mencionar

cuáles. Este estudio no ha generado publicaciones aún.

Se identificaron otros dos estudios en marcha (Hammerman et al. 2005; Patole

et al. 2006) en que se administra PTX, pero fueron excluidos por centrarse

enterocolitis necrotizante en prematuros en lugar de sepsis o shock séptico a

pesar de que el resultado principal era mortalidad y secundario, entre otros, la

disminución de niveles plasmáticos de TNFα.

Material y Métodos

39

Tabla 1. Estudios excluidos.

Motivo de exclusión Estudio Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados Otros

resultados

PTX vía oral Schattner et al. 1997

Ensayo clínico aleatorizado de forma abierta Departamento de Medicina de hospital universitario (Israel)

26 pacientes con sepsis fueron aleatorizados en dos grupos: Grupo PTX, n=10, recibió una combinación de dexametasona, colchicina y PTX vía oral, además del tratamiento habitual de la sepsis. Control, n=16, tratados únicamente con el tratamiento habitual de la sepsis, sin placebo

TNF α (UI/mL) Media (DE) 24h: PTX (n=10) 0 (0) Control (n=16) 3,96 (4,86) 48h: PTX (n=10) 1(2,5) Control (n=16) 5,57(6,13)

No sepsis o shock séptico

Shukla et al. 2001

ECA. Dos grupos paralelos, aleatorizado, placebo, doble ciego

Departamento de cirugía y farmacia de hospital universitario (India)

36 pacientes consecutivos con diagnóstico clínico y radiológico de peritonitis perforada de entre, 13 y 60 años. ·PTX, n=18, 200 mg/día durante 3 días. ·Control, n=18, Igual perfusión de suero salino.

Duración de ingreso en hospital: Media (Rango) PTX (n=18): 8 (6-17) Control (n=18): 11 (7-27) Infección herida PTX (n=18): 6 Control (n=18):12

APACHE II tercer día postoperatorio Media (DE) PTX (n=18): 8(2) Control(n=38) :9 (2)

No sepsis o shock séptico

Sireesh et al. 2008

ECA. Dos grupos paralelos, aleatorizado, placebo, doble ciego

Departamento de cirugía de hospital universitario (India)

50 pacientes consecutivos con diagnóstico clínico y radiológico de peritonitis perforada de entre, 13 y 60 años y APACHE < 16 preoperatorio. ·PTX, n=25, 200 mg/día durante 3 días. ·Control, n=25, Igual perfusión de suero salino.

Duración de ingreso en hospital: Media (DE) PTX (n=25): 6.84 (2.11) Control (n=25) 11,2(5,2) Infección herida PTX (n=25): 7/25 Control (n=25): 13/25

APACHE II tercer día postoperatorio Media (DE) PTX (n=25): 2,08 ( 1,80) Control (n=25) :2,36 (1,91)

Material y Métodos

40

Tabla 1 (continuación).

APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; DE: Desviación estándar; PTX: Pentoxifilina; TNFα: Factor de Necrosis Tumoral alfa: UI: Unidades Internacionales

Motivo de exclusión Estudio Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados Otros

resultados

Reportó datos de IL-10, pero no de Il-6 ni TNF α

Boldt et al. 1995

ECA. 3 grupos paralelos: 1 grupo paralelo con trauma (n=20) y 2 grupos paralelos con sepsis secundaria a cirugía mayor no cardiovascular(n=40). Doble ciego, controlado con placebo.

UCI quirúrgica de hospital universitario (Alemania)

Los 40 pacientes adultos consecutivos con sepsis según criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor (abdominal o torácica) sin trauma, fueron aleatorizados a:

PTX (n=20), 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 300 mg de dosis de carga)

Controles (n=20), suero salino similar como placebo

IL 10 (pgr/mL), media (SD) Niveles basales grupo PTX: 39(15,1) Niveles basales grupo control: 42,4(22) Durante el periodo de estudio (5 días), la IL-10 permaneció sin diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con PTX y el grupo Control

Material y Métodos

41

IV.4. Valoración de la calidad metodológica

La valoración de la presencia de los principales tipos de sesgos y de la calidad

metodológica global en cada estudio primario se realizó de forma

estandarizada usando los criterios de la “Cochrane Handbook for Systematic

Reviews of Interventions” (Higgins et al. 2011). Esta herramienta incluye 6

criterios, valorando cada criterio un tipo de sesgo específico

1) ¿La secuencia de asignación se generó de forma adecuada?

2) ¿La asignación de los pacientes a cada grupo fue oculta?

3) ¿Se previno que los pacientes, el personal y los evaluadores de resultados

conocieran el grupo de asignación de cada paciente?

4) ¿Las pérdidas fueron debidamente informadas?,

5) ¿El informe de los resultados está libre de sospecha de información parcial?

6) ¿Está el estudio aparentemente libre de otros sesgos?. (Anexo IV)

La presencia de sesgos se clasificó como “bajo riesgo de sesgo”, “alto riesgo

de sesgo” o “Dudoso”. Se asignó 2, 0 o 1 punto para cada opción

respectivamente, por lo que la obtención de baja puntuación significó un mayor

riesgo de sesgos y una menor calidad metodológica, mientras que

puntuaciones más altas representaron la existencia de un menor riesgo de

sesgos y una mayor calidad. A cada estudio se le asignó un Índice Global de

Calidad (IGC) que se calculó de la suma de la puntuación de cada criterio

anteriormente mencionado, por lo que este Índice presentó un rango de 0 a 12

puntos para cada estudio.

La recogida de datos se realizó siguiendo las recomendaciones de Chalmers

(Chalmers et al. 1991) y Santibañez (Santibañez et al. 2007), para intentar

minimizar el sesgo del observador: a cada artículo se le asignó un número de

identificación, eliminando los datos de la revista y los autores. Cada estudio

primario se evaluó independientemente por dos revisores (JL y MS). En

Material y Métodos

42

aquellos casos de discrepancia en la evaluación, se resolvió por consenso

entre los revisores, incluyendo un tercer evaluador (JAL) en caso necesario.

IV.5. Análisis de los datos

La variable resultado dicotómica (mortalidad) se agrupó y expresó como Odds

Ratio (OR) ponderada por el inverso de la varianza, con su correspondiente

intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se organizaron los datos de forma

que una OR < 1,0 significó reducción de la mortalidad tras la administración de

PTX.

Las variables resultado continuas (niveles plasmáticos de TNF α e IL-6,

puntuación en escala APACHE II y III) se agruparon mediante la diferencia

estandarizada de medias (DSM) con la corrección g de Hedges, con sus IC

95%. La corrección de la DSM mediante la g de Hedges minimiza el sesgo

que introduce la DSM al sobreestimar su valor absoluto, sobre todo en tamaños

muestrales pequeños (Borenstein et al. 2009).

El tipo de ponderación de los efectos del tratamiento en metaanálisis (efectos

fijos o aleatorios) se decidió tras el estudio de la heterogeneidad estadística

mediante la Q de Cochran y su test de heterogeneidad, y los estadísticos τ2 , T

e I2 . El estadístico I2 describe el porcentaje de la variación total entre los

estudios que es atribuible a heterogeneidad estadística, antes que al azar

(Higgins et al. 2003). El valor del estadístico I2 oscila entre 0% y 100%,

correspondiendo 25%, 50% y 75% con valores de heterogeneidad estadística

entre estudios baja, moderada y alta respectivamente (Higgins et al. 2003).

Valores de p en el test de heterogeneidad basado en la Q, menores de 0,10,

indicarán una heterogeneidad estadísticamente significativa a favor del uso del

el método de efectos aleatorios.

Material y Métodos

43

A priori, se establecieron las siguientes fuentes de heterogeneidad entre

estudios: calidad metodológica de los mismos, diseño de los estudios

(aleatorizado vs no aleatorizado), uso de suero salino como placebo, edad de

los pacientes (neonatos vs adultos), uso de criterios de confirmación

diagnóstica de sepsis o shock séptico.

Se realizó un análisis de subgrupos restringido a estudios de calidad alta (IGC

≥ 7) siempre y cuando fueran estudios aleatorizados, doble ciego, y con un

grupo control en el que el placebo únicamente incluyera suero salino en lugar

de hidroxi-etil-almidón (HES) de bajo peso molecular o albúmina humana (Boldt

et al. 1996c).

Se valoró la existencia de sesgo de publicación mediante la inspección visual

del diagrama de embudo (funnel plot) y la prueba de regresión asimétrica de

Egger (Egger et al. 1997; Higgins et al. 2011).

Todos los cálculos se realizaron con Review Manager (RevMan 5.0.25)

Cochrane Collaboration (RevMan 2008) y Comprehensive Meta-Analysis

(CMA v2) (Borenstein et al. 2005).

El metaanálisis se redactó siguiendo las recomendaciones de la declaración

Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses

(PRISMA) (Moher et al. 2009).

V Resultados

Resultados

47

V. RESULTADOS

V.1. Estudios finalmente incluidos y análisis de la calidad de los mismos

De acuerdo con los criterios de selección, se encontraron 13 estudios

originales: 9 ECAs (Lauterbach et al. 1996; Boldt et al. 1996a; Boldt et al.

1996b; Boldt et al. 1996c; Zeni et al. 1996; Staubach et al. 1998; Lauterbach et

al. 1999; Elewa et al. 2003 y Ali et al. 2006); 2 estudios cuasi-aleatorizados

(Selim et al. 2004; Adel et al. 2010) y 2 observacionales (Lauterbach et al.

1994; Staudinger et al. 1996).

Seis artículos estudiaron el tratamiento de la sepsis-shock séptico con PTX en

neonatos (Lauterbach et al. 1994, Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.

1999; Selim et al. 2004; Ali et al. 2006; Adel et al. 2010) y 7 en adultos ( Boldt

et al. 1996a; Boldt el tal. 1996b; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996; Zeni

et al. 1996; Staubach et al. 1998; Elewa et al. 2006). En la tabla 2, para cada

uno de los estudios primarios resultantes, se describe el tipo de diseño, el

número de centros participantes, los países donde se desarrolló cada estudio,

así como un resumen de los pacientes, las intervenciones y los resultados.

Dos estudios primarios, anteriormente mencionados (Boldt et al. 1996b; Boldt

et al. 1996c) proceden del mismo estudio, por lo que solo se analizaron los

datos de 12 estudios primarios. Todos los estudios primarios en población

adulta siguieron los criterios propuestos por la College of Chest Physicians/

Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Repord

(ACCP/SCCM) en 1992 o 2003 (Bone et al. 1992; Levy et al. 2003).

Los criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en neonatos fueron muy

heterogéneos, por lo que son presentados en detalle en Tabla 3.

Resultados

48

En la Tabla 4, se presentan los resultados de la evaluación de la calidad de los

estudios primarios seleccionados. Existió una gran variabilidad en la calidad de

los distintos estudios, con un rango entre 2 y 11 entre los estudios de

puntuación más baja y el de mayor puntuación. El riesgo de sesgo fue alto o no

claro en la mayor parte de ellos. En los 10 estudios no observacionales la

mediana del IGC fue 7. Un artículo alcanzó la puntuación más alta con IGC=11

(Staubach et al. 1998). El estudio con puntuación más baja de la muestra fue

un estudio de sepsis neonatal con IGC= 2 (Selim et al. 2004).

Resultados

49

Tabla 2. Características de los estudios incluidos

Primer autor y año de

publicación Diseño N de centros

(país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados

Adel et al. 2010

Quasi-aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, dos grupos

paralelos. La asignación al tratamiento se realizó dependiendo del día de la

semana (ingresados en lunes y miércoles grupo control y en martes y

jueves PTX)

UCI neonatal Hospital

Universitario (Egipto)

37 neonatos con sospecha de sepsis neonatal en base a factores de riesgo y signos

físicos. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión

continua en 6 h, durante 6 días sucesivos.

Controles, similar infusión de solución de suero salino que

PTX.

Mortalidad en hospital PTX (n=17):4/17 Controles (n=20): 5/20

Incidencia de ECN: PTX:2/17, Controles:1/20 MOD ≥ 2 órganos: PTX: 4/17, Controles:11/20 Sangrado con repercusión clínica: PTX:4/17, Controles:12/20 Duración del ingreso en hospital (días),media (DE) PTX (n= 17): 22,6 (13,2) Controles (n= 20): 33,8 (16,2) Niveles plasmáticos de PCR Reducción en el grupo PTX de los niveles plasmáticos al tercer y sexto días tras tratamiento con respeto a controles.

Ali et al. 2006

ECA. 2 grupos paralelos. En los neonatos asignados a PTX se monitorizaron las reacciones

adversas.

UCI neonatal en un Instituto

Ciencias Médicas (India)

50 neonatos prematuros (edad gestacional menor de 37

semanas) con hemocultivo positivo para confirmar sepsis. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión

continua durante 6 horas al día, durante 3 días sucesivos,

además del tratamiento habitual de la sepsis.

Controles, solo fueron tratados con el tratamiento habitual de la

sepsis, sin placebo.

Mortalidad en hospital PTX (n= 25): 4/25 Controles (n= 25): 10/25

Incidencia de ECN: PTX: 2/25, Controles:7/25 Mortalidad por shock séptico: PTX: 1/10, Controles:7/9 Ventilación mecánica: (horas) PTX (n=25): 72, Controles (n=25): 120 Duración del ingreso en hospital (días),media PTX (n= 25): 15 Controles (n=25): 30

Resultados

50

Tabla 2 (continuación) Primer autor

y año de publicación

Diseño N de centros (país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados

Boldt et al. 1996a

ECA. 4 grupos paralelos: 2 grupos paralelos con trauma (n=30) y 2

grupos paralelos con sepsis secundaria a cirugía mayor (n=30).

Doble ciego, controlado con placebo.

UCI quirúrgica de hospital

universitario (Alemania)

30 pacientes adultos consecutivos con sepsis según

criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor

(abdominal o torácica) sin trauma1.

PTX, 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 600

mg de dosis de carga) Controles, similar suero salino

Mortalidad en hospital PTX (n=15): 5/15 Controles (n=15): 7/15 Mortalidad durante el periodo de estudio (hasta el 5º día) PTX (n=15): 3/15 Controles (n=15): 4/15 Mortalidad tras el periodo de estudio (después de 5º día) PTX (n=12): 2/12 Controles (n=11):3/11

APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=12): 15,0 (2,9) Controles (n=11): 16,8 (3,5)

Boldt et al.1996b*

ECA. Procede del mismo estudio que Boldt a. Cuatro grupos paralelos: 2 grupos paralelos con trauma (n=26) y 2 grupos paralelos sin trauma, (n=26) con sepsis secundaria a cirugía mayor. Doble ciego, controlado con placebo.

UCI quirúrgica de hospital universitario (Alemania)

26 pacientes adultos consecutivos con sepsis según criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor (abdominal o torácica) sin trauma.

PTX, 1,5 mg/Kg/h en perfusión continúa durante 5 días (tras 600 mg de dosis de carga) Controls, similar suero salino

Mortalidad tras el periodo de estudio (después de 5º día) PTX (n=13): 1/13 Controles (n=13): 1/13

APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=12): 16,6 (1,9) Controles (n=12): 17,2 (2,7)

Resultados

51




Boldt et al. 1996c

ECA. 3 grupos paralelos (1 tratamiento y 2 grupos control). Doble

ciego, controlado con placebo. El grupo control no recibió suero salino.

UCI quirúrgica de hospital


42 pacientes adultos consecutivos con sepsis según

criterios ACCP/SCCM 1992, con VM, secundaria a cirugía mayor

(abdominal o torácica) sin trauma1.

PTX, 1,4 mg/Kg/h en perfusión continua durante 5 días ( tras

300 mg de dosis de carga) Controles, Grupo 1, 10% HES de

bajo peso molecular; Grupo 2, Albúmina humana al 20% con

tratamiento de volumen.

Mortalidad en hospital PTX (n=14): 5/14 Grupo control 1 (n=14): 3/14 Grupo control 2 (n=14): 6/14 Mortalidad al 5º día PTX (n=14): 4/14 Grupo control 1 (n=14): 1/14 Grupo control 2 (n=14): 4/14 Mortalidad tras 5º día PTX (n=10): 1/10 Grupo control 1 (n=13): 2/13 Grupo control 2 (n=10): 2/10

APACHE II al 5º día Media (DE) PTX (n=10): 19,9 (3,3) Grupo control1 (n=13): 17,0 (3,3) Grupo control 2 (n=10): 22,1 (2,5) paO2/FiO2 al 5º día Media (DE) PTX (n=10): 235 (43) Grupo control 1 (n=13): 290 (89) Grupo control 2 (n=10): 227 (58) Lactato al 5º día (mmol/L), media (DE) PTX (n=10): 1.7 (0.5) Grupo control 1 (n=13): 1,6 (0,3) Grupo control 2 (n=10): 1,6 (0,3)

Elewa et al. 2003**

ECA. 4 grupos paralelos. Doble ciego, controlado con placebo.

Una UCI (Egipto)

60 pacientes divididos en 4 grupos iguales (15 pacientes): Grupo I (control): Suero salino. Grupo II: 1,25 mg enalaprilato

cada 6h en perfusión continua iv durante 5 días.

Grupo III: 300 mg PTX cada 6h en perfusión continua iv. durante

5 días. Grupo IV recibieron enalaprilato y PTX en las mismas dosis que

los anteriores grupos.

Mortalidad en hospital PTX Grupo III ( n= 25): 1/15 Grupo I Controles ( n= 15): 2/15

Duración del ingreso en UCI (días),media (DE) PTX Grupo III ( n=25): 8,5 (2,3) Controles Grupo I ( n=25): 17,1 (2,7)

Resultados

52

Tabla 2 (continuación) Primer autor y año de publicación


Lauterbach et al.1994

Estudio observacional con cohortes ambispectiva: Un grupo prospectivo que recibe el tratamiento comparado con una cohorte histórica como grupo control.

UCI neonatal de hospital universitario (Polonia)

17 nenonatos prematuros (edad gestacional < 36 semanas) con signos clínicos de sepsis, confirmada con hemocultivos, comparados con 13 niños similares ingresados el año anterior. PTX, 5 mg/Kg/h en perfusión continua en 6 h durante 3 días consecutivos.

Mortalidad en hospital PTX (n= 17): 2/17 Cohorte retrospectiva (n= 13): 6/13

Lauterbach et al. 1996


UCI neonatal de hospital

universitario (Polonia)

40 neonatos prematuros (edad gestacional < 36 semanas) con

sospecha de sepsis. Se analizaron solo si se confirmó la sepsis por hemocultivo (4 de 20 neonatos en grupo PTX and 7 de 20 en grupo control fueron

excluidos por hemocultivo negativo).

PTX , n= 20, 5 mg/Kg/h en perfusión continua en 6 horas, durante 6 días consecutivos.

Controles, n=20, idéntica perfusión de suero salino.

Mortalidad en hospital PTX (n=16):0/16 Controles (n=13): 3/13 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=16): 218,4 (195,2) Controles (n=13): 454,2 (385,5) TNF α al 3er día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=16): 41,0 (64,7) Controles (n=13): 246,9 (243,9)

Incidencia de ECN: PTX:1/16,Controles:5/13 Mortalidad por shock séptico: PTX:0/5, Controles:3/4

Resultados

53






Dos UCIs neonatales de

hospital universitario

(Polonia)

100 neonatos prematuros ( edad gestacional < 36 semanas) con

sospecha de sepsis. Se analizaron solo si se confirmó la sepsis por hemocultivo (10 de 50 neonatos en grupo PTX y 12 de

50 en grupo control fueron excluidos por hemocultivos

negativos). PTX , n= 50, 5 mg/Kg/h en

perfusión continua en 6 horas, durante 6 días consecutivos.

Controles, n=50, idéntica perfusión de suero salino.

Mortalidad en hospital PTX (n= 40): 1/40 Controles (n= 38): 6/38 TNF α al 6º día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=40): 68,1(127,5) Controles (n=38): 347,2 (452,3) IL 6 al 6º día (pgr/ml), media (DE) PTX (n=40): 13,6 (16,6) Controles (n=38): 197,5 (280,2)

Incidencia de ECN: PTX:2/34,Controles:8/30 Mortalidad por shock: PTX:1/6, Controles:4/8

Resultados

54




Selim et al. 2004

Estudio observacional de cohorte prospectiva, versus estudio

experimental. 2 grupos paralelos. PTX se administró en niños ingresados de forma sucesiva y el grupo control los

ingresos posteriores. No se estableció método de aleatorización. Tratamiento grupo control no informado en texto.

Ciego no informado.

UCI neonatal de hospital

universitario (Turquía)

13 primeros neonatos con sospecha de sepsis neonatal,

recibieron PTX y los 7 siguientes no. Los hemocultivos

fueron positivos en 12 (60%) neonatos. Los pacientes con hemocultivo negativo fueron

incluidos en el análisis. PTX, 0,5 mg/Kg/h en perfusión

continua durante 24 horas.

Mortalidad en hospital PTX (n= 13): 3/13 Controles (n=7): 0/7 TNF α a las 12h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=13): 51 (27) Controles (n=7): 56 (48) TNF α a las 24h PTX (n=13): 44 (40) Controles (n=7): 30 (24) IL 6 a las 12h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=13): 199 (233) Controles (n=7): 307 (417) IL 6 a las 24h PTX (n=13): 153 (262) Controles (n=7): 234 (316)

PCR a las 12 h (mg/dL), media (SD) PTX (n= 13): 43 (106) Controles (n= 7): 86(96) PCR a las 24 h PTX (n=13): 44 (102) Controles (n=7): 61 (69)

Staubach et al. 1998


Dos UCIs de hospital


51 pacientes quirúrgicos con sepsis o sepsis grave según los

criterios de ACCP/SCCM 19921

PTX ,1 mg/Kg/hr, max 1800 mg/día en perfusión continua, durante 28 días o hasta el alta

del paciente. Controles, idéntica perfusión de

suero salino.

Mortalidad en hospital PTX (n=27): 11/27 Controles(n=24):13/24 Mortalidad a 28 días PTX (n=27) : 8/27 Controles (n=24): 8/24 No se encontraron diferencias estadísticamente significativas durante el tratamiento en niveles plasmáticos de IL-6 y TNFα

El MOD score disminuyó y la función cardiaca mejoró en mayor medida en el grupo tratado con PTX ( las diferencias alcanzaron significación estadística en el día 14 para el MOD score y en el dia 6 para la función cardiaca)

Resultados

55

Tabla 2 (continuación)

* Procede del mismo estudio de Bold 1996a. Resultados no incluidos en el metaanálisis. ** Solo disponible abstract. Mortalidad en hospital informa de mortalidad por cualquier causa durante el ingreso en el hospital. (1) Criterios de ACCP/SCCM 1992 consensus conference report (Bone et al. 1992) AAT: α1 –antitripsina; APACHE: Acute Physiology And Chronic Heath Evaluation; DE: Desviación estándar; ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado; ECN: enterocolitis necrotizante HES: Hydroxyethyl Starch Solution; IL6: Niveles plasmáticos de Interleucina 6; ; MOD: Disfunción Multiorgánica; PCR: Proteína C Reactiva; PTX: Pentoxifilina; SAPS: Simplified Acute Physiology Score; TNFα:Niveles plasmáticos de Factor de Necrosis Tumoral alfa; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos; VM: Ventilación Mecánica.

Primer autor y año de

publicación Diseño N de centros

(país) Pacientes e intervención Resultados principales Otros resultados

Staudinger et al. 1996

Estudio observacional de cohorte prospectiva. Un grupo prospectivo

recibió el tratamiento, comparado con un grupo control emparejado.

UCI médica de hospital

universitario (Austria)

12 pacientes adultos con shock séptico según los criterios

ACCP/SCCM 19921 comparado con un grupo control emparejado

(n=12) con respecto a edad, sexo, diagnóstico y sospecha o

evidencia de patógeno. ·PTX, 1 mg/kg/h en perfusión

continua durante 24h

Mortalidad en hospital PTX (n=12): 8/12 Controles (n=12): 9/12 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=12): 3 (5) Controles (n=12): 11(8) IL 6 a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=12): 415 (140) Controles (n=12): 272 (154)

APACHE III a las 24h media (DE) PTX (n=12): 40 (13) Controles (n=12): 57 (25) AAT) a las 24 h (mg/dL), media (DE) PTX (n=12): 428 (84) Controles (n= 12): 57 (25) Niveles plasmáticos de PCR No diferencias significativas entre grupos a las 24 horas del tratamiento.

Zeni et al. 1996


UCI médica de hospital universitario (Francia)

16 pacientes adultos consecutivos con shock séptico según los criterios de ACCP/SCCM 19921 PTX, 1 mg/Kg seguido de una perfusión continua de 1,5 mg/Kg/h durante 24h. Controls, idéntica perfusión de suero salino

Mortalidad en hospital PTX (n= 8): 5/8 Controles (n=8): 4/8 TNF α a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=8): 12 (2) Controles (n=8): 42 (12) TNF α a las 48h PTX (n=8): 12 (1) Controles (n=8): 36 (15) IL 6 a las 24h (pgr/ml), media (DE) PTX (n=8): 2731 (1518) Controles (n=8): 12551 (6343) IL 6 a las 48h PTX (n=8): 982 (579) Controles (n=8): 8749 (5143)

SAPS media (DE) PTX (n=8): 18,9 (5,6) Controles (n= 8): 20,6 (3,2) IL 8 a las 24 h (pgr/mL), media (SD) PTX (n=8): 520(215) Controles (n=8): 628(144) IL8 a las 48h PTX (n=8): 361 (132) Controles (n=8): 485 (109)

Resultados

56

Tabla 3 .Criterios diagnósticos de sepsis y shock séptico en los estudios primarios con neonatos


Lauterbach et al. 1996 Lauterbach et al. 1999 Selim et al. 2004 Ali et al. 2006 Adel et al. 2010

Sepsis: Presencia de signos y síntomas de sepsis confirmada por cultivos positivos. Signos y síntomas de sepsis: Acidosis metabólica (pH < 7,25, Bicarbonato < 18 mEq/l), prueba positiva para PCR, alteración de la circulación periférica, tensión arterial < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Hipotensión: Tensión arterial < 30 mmHg durante 5 minutos.

Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia (> 190 latidos /minuto) , bradicardia (< 90 latidos/ minuto), alteración en la perfusión periférica, tensión arterial media (TAM) < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen.

Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos Signos físicos de infección: Presencia de al menos tres de los siguientes: intolerancia de las tomas, distensión abdominal, inestabilidad térmica, alteración de la circulación periférica (definida por palidez o cianosis periférica y piel moteada con retraso del relleno capilar > segundos), letargia o irritabilidad, hepatoesplenomegalia. Las pruebas de laboratorio: leucopenia < 5.000/mm3 o leucocitosis > 20.000/mm3 y una proteína C reactiva (PCR) > 50 mg/dL fueron considerados fenómenos inflamatorios. Disfunción respiratoria: Taquipnea>70respiraciones/min o episodios de apnea y un incremento de la FiO2 >15% Disfunción cardiovascular: Taquicardia(>190 latidos/ minuto),bradicardia(<90 latidos/ minuto) y alteración de la circulación periférica Septic shock:Sepsis acompañada de tensión arterial media por debajo del quinto percentil para la edad tras la administración de un volumen apropiado de suero, o que requiera vasopresores para mantener la tensión arterial media por encima del quinto percentil para la edad

Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia(> 190 latidos/ minuto) , bradicardia (< 90 latidos/minuto), alteración en la perfusión periférica, TAM<30 mmHg e incremento de la FiO2. No menciona el criterio de hemocultivos positivos.

Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular. Signos físicos de infección: Presencia de al menos dos de los siguientes signos: intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica, hiperbilirrubinemia y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea (> 20 seg) Disfunción cardiovascular: Taquicardia (> 190 latidos por minuto) , bradicardia (< 90 latidos/ minuto), relleno capilar prolongado (> 2 seg), TAM < 30 mmHg e incremento de la FiO2. Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen. No menciona el criterio de hemocultivos positivos.

Sepsis: Signos físicos de infección y disfunción respiratoria o cardiovascular, con hemocultivos positivos. Sospecha de sepsis: Fiebre materna ≥ 38ºC y/o ruptura precoz de membranas durante más de 36 horas, datos anormales de PCR o hemograma, taquicardia (> 190 latidos/ minuto) , bradicardia (< 90 latidos /minuto), cianosis periférica, con piel moteada y relleno capilar prolongado (> 3 seg). Signos físicos: Intolerancia a la lactancia, distensión abdominal, letargia, irritabilidad, inestabilidad térmica y hepatoesplenomegalia. Disfunción respiratoria: Taquipnea(>70respiraciones/minuto) o episodios de apnea. Disfunción cardiovascular: Descenso de la TA < 5º percentil para la edad, o TAS < 2 DE inferior de la normal para la edad, necesidad de fármacos vasoactivos para mantener la TA en rango normal, oliguria < 0.5 mL/Kg/h y/o relleno capilar prolongado (> 4 seg) Shock: TAM < 20 mmHg con deterioro súbito del estado clínico (apnea, FiO2> 0,8, palidez, anuria y acidosis metabólica) que requiera dosis de dopamina > 5 μgr/Kg/min o/y infusión de volumen.

DE: Desviación estándar; FiO2: Fracción inspirada de oxígeno; PCR: Proteína C reactiva; TA: Tensión arterial; TAM: Tensión arterial media,

Resultados

57

Tabla 4. Riesgo de sesgo de los estudios: Valoración de la calidad metodológica según los métodos de valoración Cochrane (Higgins et al. 2011)

Estudio Edad

IndiceGlobal de Calidad (IGC)

¿Fue la secuencia de asignación adecuada? (sesgo de selección)

¿Fue adecuadamente ocultada la asignación? (sesgo de selección)

¿Cegamiento? (sesgo de realización)

Las perdidas fueron debidamente informadas-Incomplete outcome data adequately addressed? (attrition bias)

Libre de sospecha de información parcial? (selective reporting bias)

Libre de otros sesgos?

Lauterbach 1994** Neonatos 2 No aplicable No aplicable No aplicable Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo

(0 puntos)

Selim 2004 Neonatos 2 No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)

No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)

No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo

(0 puntos)

Staudinger 1996** Adultos 2 No aplicable No aplicable No aplicable Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo

(0 puntos)

Adel 2010 Neonatos 5 No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)


Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)

Ali 2006 Neonatos 6 Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo (0 puntos)


Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)

Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto)

Zeni 1996 Adultos 6 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Lauterbach 1996 Neonatos 7 Si. Bajo riesgo de

sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) No. Riesgo alto de sesgo

(0 puntos) Dudoso (1 punto)

Bold 1996a Adultos 8 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)

Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)

Bold 1996b Adultos 8 Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto)


Boldt 1996c Adultos 8 Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)

Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Dudoso (1 punto)

Lauterbach 1999 Neonatos 9 Si. Bajo riesgo de

sesgo (2 puntos) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)


Staubach 1998 Adultos 11 Si. Bajo riesgo de

sesgo (2 puntos) Dudoso (1 punto) Si. Bajo riesgo de sesgo (2 puntos)




Elewa 2003* Adultos NA ND ND ND ND ND ND

* Criterios de calidad no disponibles, sólo abstract.NA: No aplicable, ND: No disponible, **Estudio observacional , algunos ítems no son aplicables.

Resultados

58

Tabla 5. Heterogeneidad global y en función de los subgrupos predeterminados de acuerdo a la edad y la calidad metodológica de los estudios.

Outcome Subgrupo N de estudios

Heterogeneidad Q df p (Chi2) I2 (%) τ2 τ

Mortalidad* Todos 12 11,635 11 0,392 5,46 0,046 0,214 Adultos 6 2,442 5 0,785 0 0 0 Neonatos 6 6,702 5 0,244 25,39 0,332 0,576 Adultos ≥ 7 IGC 3 1,688 2 0,430 0 0 0 Adultos ≤ 7 IGC 3 0,733 2 0,693 0 0 0 Neonatos ≥ 7 IGC 2 0,045 1 0,831 0 0 0 Neonatos ≤ 7 IGC 4 4,908 3 0,179 38,87 0,513 0,717

TNF α Todos 5 18,530 4 < 0,001 78,41 0,570 0,750 IL-6 Todos 4 21,778 3 < 0,001 86,22 0,981 0,990

* Mortalidad por todas las causas durante la estancia hospitalaria. IGC: Indice Global de Calidad Metodológica de los estudios publicados

Resultados

59

V.2. Mortalidad hospitalaria por todas las causas

En las figuras 2 y 3 se presentan los resultados de mortalidad en función de la

diferente calidad de los estudios, en adultos y neonatos respectivamente. Seis

estudios primarios informaron de ‘mortalidad intrahospitalaria’ como resultado

en sepsis neonatal (Lauterbach et al. 1994; Lauterbach et al. 1996; Lauterbach

et al. 1999; Selim et al. 2004; Ali et al. 2006; Adel et al. 2010) y seis en adultos

(Boldt et al. 1996a; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996;

Staubach et al. 1998; Elewa et al. 2003). Los estudios de forma individual

presentaron resultados variables y solo uno de ellos alcanzó significación

estadística (Lauterbach et al. 1994).

La mortalidad global sumando todos los pacientes de los grupos control en los

12 estudios identificados, fue de 68/204 pacientes (33,33%), mientras que en el

grupo tratado con PTX fue de 49/219 pacientes (22,37%). La disminución de la

mortalidad global (diferencia absoluta del riesgo de mortalidad) fue por tanto de

-10,99%, IC 95% (-19,46 a -2,46) a favor de la PTX.

En el subgrupo de Adultos, la mortalidad total fue de 38/88 pacientes (43,18%),

mientras que en el grupo tratado con PTX fue de 35/91 (38,46%). Diferencia

absoluta del riesgo -4,72%, IC 95% (-19,11 a -9,67).

En el subgrupo de neonatos, la mortalidad total fue de 30/116 pacientes

(25,86%), mientras que en el grupo tratado con PTX fue de 14/128 (10,94%).

Diferencia absoluta del riesgo -14,92%, IC 95% (-24,55 a -5,29).

En la Tabla 5, se presentan los resultados de la heterogeneidad en global, en

función de cada grupo de edad y de la calidad metodológica de los mismos.

La heterogeneidad de los resultados en global en cuanto a mortalidad fue baja

(I2=5,5%,Q=11,6, p=0,39, τ2 =0,05). En adultos, la heterogeneidad desapareció

(I2=0%) reforzándose en neonatos (I2=25,4%, Q=6,7, p=0,24, τ2=0,33). Esta

Resultados

60

heterogeneidad en neonatos desapareció en los estudios de mayor calidad

(IGC ≥ 7) (I2=0%) (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999).

Mediante la agrupación por el método de efectos fijos, la OR meta-analizada

fue 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75) en sepsis neonatal, 244 pacientes (PTX:

14/128, control: 30/116), y 0,79, IC 95% (0,41 a 1,51) en adultos, 179

pacientes (PTX: 35/91, control: 38/88). La OR global de los 12 estudios fue

0,56, IC 95% (0,34 a 0,92), 423 pacientes (PTX: 49/219, control: 68/204).

Mediante el método de efectos aleatorios la OR global no alcanzó significación

estadística. Ver Figura 2. Cuando se restringió a los estudios de mayor calidad,

la asociación se reforzó en el grupo de sepsis neonatal: OR 0,12, IC 95% (0,02

a 0,70) (107 pacientes). Ver Figura 3.

Resultados

61

Figura 2. Mortalidad global agrupada por edad.

Model Group byAge

Study name Mortalidad / Total Odds ratio and 95% CI

Odds Lower Upper ratio limit limit Pentoxifilina Control

Adult Boldt 1996a 0,57 0,13 2,50 5 / 15 7 / 15Adult Boldt 1996c 2,04 0,38 10,94 5 / 14 3 / 14Adult Zeni 1996 1,67 0,23 12,22 5 / 8 4 / 8Adult Staudinger 1996 0,67 0,11 3,93 8 / 12 9 / 12Adult Staubach 1998 0,58 0,19 1,77 11 / 27 13 / 24Adult Elewa 2003 0,46 0,04 5,75 1 / 15 2 / 15

Fixed Adult 0,79 0,41 1,51 35 / 91 38 / 88Random Adult 0,79 0,41 1,51 35 / 91 38 / 88

Neonate Lauterbach 1994 0,16 0,02 0,97 2 / 17 6 / 13Neonate Lauterbach 1996 0,09 0,00 1,94 0 / 16 3 / 13Neonate Lauterbach 1999 0,14 0,02 1,20 1 / 40 6 / 38Neonate Selim 2004 5,00 0,22 111,86 3 / 13 0 / 7Neonate Ali 2006 0,29 0,08 1,09 4 / 25 10 / 25Neonate Adel 2010 0,92 0,20 4,18 4 / 17 5 / 20

Fixed Neonate 0,35 0,16 0,75 14 / 128 30 / 116Random Neonate 0,35 0,16 0,75 14 / 128 30 / 116

Fixed Overall 0,56 0,34 0,92 49 / 219 68 / 204Random Overall 0,54 0,24 1,19 49 / 219 68 / 204

0,1 0,2 0,5 1 2 5 10

A favor de PTX A favor de control

Resultados

62

Figura 3. Mortalidad agrupada por edad. Estudios con IGC ≥ 7 puntos

Model Group byAge

Study name Mortalidad / Total Odds ratio and 95% CI

Odds Lower Upper ratio limit limit Pentoxifilina Control

Adult Boldt 1996a 0,57 0,13 2,50 5 / 15 7 / 15Adult Boldt 1996c 2,04 0,38 10,94 5 / 14 3 / 14Adult Staubach 1998 0,58 0,19 1,77 11 / 27 13 / 24

Random Adult 0,76 0,35 1,67 21 / 56 23 / 53Neonate Lauterbach 1996 0,09 0,00 1,94 0 / 16 3 / 13Neonate Lauterbach 1999 0,14 0,02 1,20 1 / 40 6 / 38

Random Neonate 0,12 0,02 0,70 1 / 56 9 / 51Random Overall 0,36 0,06 2,14 22 / 112 32 / 104

0,01 0,1 1 10 100


Resultados

63

V.3.Niveles de TNFα

Cinco estudios informaron de forma individualizada sobre niveles plasmáticos

de TNFα tras tratamiento con PTX (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.

1999; Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996; Selim et al. 2004), con 167

pacientes, presentando una heterogeneidad elevada entre ellos (I2=78,41%,

Q=18,53, p < 0,001, τ2 = 0,57). El efecto global alcanzó significación estadística

mediante el modelos de efectos aleatorios: g de Hedges -0,98, IC 95% (-1,75

a -0,22). Ver Figura 4.

Cuatro estudios sobre TNFα fueron ensayos clínicos aleatorizados:

(Lauterbach et al. 1996; Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al.

2004), englobando en total 143 pacientes: g de Hedges -0,99, IC 95% (-1,93 a

-0,05), I2=82,07%, Q=16,73, p=0, τ2 = 0,72.

Únicamente dos de estos ECAs obtuvieron un IGC ≥ 7 (Lauterbach et al. 1996;

Lauterbach et al. 1999). Estos ECAs fueron en neonatos, englobando en total

107 pacientes: g de Hedges -0,82, IC 95% (-1,21 a -0,43). La heterogeneidad

fue nula para estos dos estudios (Q= 0,02, df= 1, p= 0,88, I2= 0%).Ver Figura 5.

Resultados

64

Figura 4. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX. Todos los estudios.

Model Study name Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI

Hedges's Lower Upper g limit limit Pentoxifilina Control

Lauterbach 1996 -0,78 -1,51 -0,04 16 13Lauterbach 1999 -0,84 -1,30 -0,38 40 38Selim 2004 0,38 -0,51 1,27 13 7Staudinger 1996 -1,16 -2,00 -0,32 12 12Zeni 1996 -3,30 -4,77 -1,83 8 8

Random -0,98 -1,75 -0,22 89 78

-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00


Resultados

65

Figura 5. Niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX.Estudios con IGC ≥ 7.



Lauterbach 1996 -0,78 -1,51 -0,04 16 13

Lauterbach 1999 -0,84 -1,30 -0,38 40 38Random -0,82 -1,21 -0,43 56 51

-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00


Resultados

66

V.4.Niveles de IL-6

Cuatro estudios informaron de forma individualizada sobre niveles plasmáticos

de IL-6 tras tratamiento con PTX (Staudinger et al. 1996; Zeni et al. 1996;

Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004) (138 pacientes). La heterogeneidad

también fue alta (I2=86,2%, Q=21,8, p <0,001, τ2 = 0,98), con una g de Hedges

global -0,53, IC 95% (-1,59 a 0,52).Ver figura 6.

Agrupando solo ensayos clínicos aleatorizados: tres estudios primarios ( Zeni et

al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004), mantienen la

heterogeneidad elevada (I2= 63,3%, Q= 5,45, df= 2, p= 0,065, τ2 = 0,29) con

una estimación de g de Hedges -0,99, IC 95% (-1,76 a -0,22).

Agrupando los estudios de mayor calidad: Zeni et al. 1996 (IGC = 6) y

Lauterbach et al. 1999 (IGC =9), no se observó variación en la heterogeneidad

ni en la dirección del resultado, (I2= 65,4%, Q= 2,89, df= 1, p= 0,09, τ2 = 0,38), g

de Hedges = -1,34, IC 95% (-2,36 a -0,30).Ver figura 7.

Resultados

67

Figura 6. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Todos los estudios



Lauterbach 1999 -0,93 -1,39 -0,47 40 38Selim 2004 -0,28 -1,16 0,61 13 7Staudinger 1996 0,94 0,12 1,76 12 12Zeni 1996 -2,01 -3,17 -0,85 8 8

Random -0,53 -1,59 0,52 73 65

-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00


Resultados

68

Figura 7. Niveles plasmáticos de IL-6 tras tratamiento con PTX. Estudios mayor calidad



Lauterbach 1999 -0,93 -1,39 -0,47 40 38Zeni 1996 -2,01 -3,17 -0,85 8 8

Random -1,34 -2,36 -0,31 48 46

-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00


Resultados

69

V.5.Valoración de la gravedad tras el tratamiento

Cuatro estudios (Boldt et al. 1996 a; Boldt et al. 1996c; Staudinger et al. 1996;

Zeni et al. 1996) informaron de la valoración de la gravedad al finalizar el

tratamiento con PTX: En los dos trabajos de Boldt et al. (Boldt et al. 1996 a;

Boldt et al. 1996c) se valora con la escala APACHE II, en el trabajo de

Staudinger et al. con la APACHE III (Staudinger et al. 1996) y Zeni et al.

mediante la escala SAPS (Zeni et al. 1996).

La agrupación de estos datos bajo el modelo de efectos aleatorios resultó en

una heterogeneidad elevada (I2=73%, Q=11,14, p=0,01, τ2 = 0,51), sin una

reducción significativa de la gravedad valorada por estas escalas: g de Hedges

of -0,37, IC 95 (-1,19 a 0,46). Figura 8. Cuando agrupamos los dos estudios

que informaron con la escala APACHE II, tampoco se encontró una reducción

significativa de la gravedad, g de Hedges 0,15, IC 95% (-1,21 a 1,51), con una

heterogeneidad incluso mayor (I2=82%, Q=5,54, p=0,02, τ2 = 0,79).

Resultados

70

Figura 8. Valoración de la gravedad según escalas tras tratamiento con PTX

Model Study name Score Statistics for each study Sample size Hedges's g and 95% CI


Boldt 1996a APACHE II -0,54 -1,35 0,26 12 11

Boldt 1996c APACHE II 0,85 0,02 1,68 10 13

Staudinger 1996 APACHEIII -0,82 -1,63 -0,02 12 12

Random -0,18 -1,18 0,82 34 36

-4,00 -2,00 0,00 2,00 4,00


Resultados

71

V.6. Efectos adversos

En ninguno de los estudios revisados se informó de la retirada de pacientes por

efectos secundarios relacionados con la administración PTX endovenosa. Adel

et al. 2010 informa de mayor tasa de eventos hemorrágicos en los pacientes

del grupo control 12/20 (60%) que en los tratados con PTX 4/17 (23,5%) con

mayores requerimientos de transfusión de plasma fresco en el grupo control.

Los estudios de Boldt et al. 1996a y 1996b estudiaron el efecto de la PTX sobre

la coagulación sanguínea, tanto la función plaquetaria (Boldt et al. 1996b) como

en factores de la coagulación (trombomodulina, formación de complejos

trombina-antitrombina, niveles plasmáticos de Proteína C y Proteína S) (Boldt

et al. 1996a) sin encontrar diferencias significativas entre los grupos de

tratamiento.

Ninguno de los estudios revisados describe mayor tasa de episodios de

hipotensión o mayor requerimiento de inotrópicos en los pacientes tratados con

PTX.

V.7. Sesgo de Publicación

El sesgo de publicación se estudio en los 12 estudios que analizaron

mortalidad (n=12 observaciones). El Funnel plot visualmente no presentó una

asimetría a favor de la PTX. Al incorporar el procedimiento de Duval y Tweedie

(Trimm and fill), el modelo no incluyó ningún estudio, ni por la derecha ni por la

izquierda. En el funnel plot viene representado por el intervalo de confianza en

negro debajo del intervalo de confianza global en blanco. Ver Figura 9. El Test

de Egger marcó el valor de intersección en -0,02, p = 0,985, prueba de

contraste bilateral.

Resultados

72

Figura 9. Valoración del sesgo de publicación en los 12 estudios que analizaron mortalidad, mediante Funnel plot.

-3 -2 -1 0 1 2 3

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Prec

isio

n (1

/Std

Err

)

Log odds ratio

Funnel Plot of Precision by Log odds ratio

VI Discusión

Discusión

75

VI. DISCUSION

VI.1. Eficacia y seguridad de la PTX en sepsis y shock séptico

Los resultados en global sugieren una disminución de la mortalidad, que no

alcanza significación estadística en el modelo de efectos aleatorios y sí en el de

efectos fijos. El impacto de la PTX sobre la mortalidad es mayor en neonatos

que en adultos. Dentro del subgrupo de neonatos la variabilidad de los

resultados es explicada por la calidad de los estudios. Restringiendo a estudios

de mayor calidad, en neonatos la heterogeneidad disminuye y se refuerza la

asociación a favor de la PTX.

En cuanto a los niveles plasmáticos de TNFα e IL-6, nuestros resultados

basados en un escaso número de estudios, sugieren una tendencia a la

disminución de los niveles plasmáticos de ambas citoquinas tras la

administración de la PTX. Los estudios presentan una heterogeneidad elevada,

que podría explicarse, por las diferentes poblaciones (adultos y neonatos) y por

la diferente calidad de los estudios primarios.

Con respecto a la mortalidad, decidimos agrupar la mortalidad intrahospitalaria

(mortalidad por todas las causas durante el ingreso), por que en la mayoría de

los estudios solo se presentaba este resultado (Adel et al. 2010; Lauterbach et

al. 1994; Lauterbach et al. 1996; Selim et al. 2004; Staudinger et al. 1996; Zeni

et al. 1996). En ninguno de los estudios de Boldt et al. (Boldt et al. 1996a,

1996b, 1996c) la mortalidad fue la variable resultado principal (endpoint

primario). La mortalidad en el hospital se dividió en “dentro del periodo de

estudio (al 5º día)” y después del periodo de estudio (después del 5º día) en

dos de estos tres estudios. Boldt et al. 1996b solo presento mortalidad tras el 5º

día de tratamiento y procede del mismo estudio que Boldt et al. 1996a, por lo

que tal y como se ha mencionado en la sección de metodología, fue excluido

del análisis. En otro de los estudios (Staubach et al. 1998) la mortalidad fue

dividida en mortalidad a los 28 días y mortalidad global durante el ingreso en el

Discusión

76

hospital. En cualquier caso, los resultados no variaron en nuestros análisis

cuando se probaron estas diferentes opciones de mortalidad. Por último, de

entre los dos grupos control independientes en el estudio de Boldt et al. 1996c,

seleccionamos el grupo Control I, a pesar de que este grupo experimentó una

menor mortalidad (3/14) que el grupo Control II (6/14); ya que como se ha

notificado en métodos, el tratamiento en este grupo control fue el más parecido

al tratamiento que recibieron el resto de grupos control incluidos en el

metaanálisis.

Se seleccionaron los valores de TNFα e IL-6 a las 24 horas de la

administración del tratamiento en todos los estudios, excepto en Lauterbach et

al. 1996, que solo presentó los valores al 6º día de tratamiento. Los resultados

de los estudios individuales, que sugieren que la disminución de niveles

plasmáticos se mantiene a lo largo del tiempo (a las 48 horas, 3er y 6º días,

datos no agrupados en metaanálisis), apoyaría esta decisión. En cualquier

caso, cuando excluimos este estudio y restringimos a TNFα (Zeni et al. 1996;

Staundinger et al. 1996; Lauterbach et al. 1996; Selim et al. 2004) e IL-6 (Zeni

et al. 1996; Staundinger et al. 1996; Selim et al. 2004) a las 24 horas, los

resultados no cambiaron en nuestros análisis.

La PTX suprime la producción de TNFα por la activación de la adenilciclasa

con incremento de la concentración intracelular de AMP cíclico. La inhibición de

la transcripción de TNF α reduce la mortalidad por sepsis. El TNFα incrementa

la peroxidación del ácido araquidónico, activa los leucocitos

polimorfonucleares, incrementa la producción de eicosanoides y su propia

síntesis y por tanto amplifica la respuesta inflamatoria (Jaattela et al. 1991;

Vilcek et al. 1991). La inhibición de la síntesis de TNFα por la PTX inhibe esta

cadena inflamatoria y podría explicar esta mejor supervivencia. Nuestros

resultados basados en cinco estudios muestran una reducción

estadísticamente significativa de los niveles plasmáticos de TNFα en adultos y

Discusión

77

neonatos. Únicamente en el estudio de menor calidad metodológica (Selim et

al. 2004), no se observó una reducción de los niveles plasmáticos de TNFα.

En lo que respecta a la reducción de los niveles plasmáticos de IL-6, solo un

estudio observacional de baja calidad (Staudinger et al. 1999) encontró un

incremento de los niveles de IL-6 tras el tratamiento con PTX. Cuando se

restringió a ECAs (Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004) la

reducción de los niveles de IL-6 fue estadísticamente significativa, siendo esta

reducción de mayor grado en los estudios de mayor calidad (IGC de 6 y 9)

(Zeni et al. 1996; Lauterbach et al. 1999).

VI.2. Cuestiones metodológicas relativas al metaanálisis

Una de las principales limitaciones del metaanálisis es la presencia de un

sesgo de publicación (Sterne et al. 2001). Para minimizar este sesgo se

realizaron búsquedas sistemáticas en las principales bases de datos

bibliográficas, y a partir de las referencias de los estudios identificados. Así

mismo, la estrategia de búsqueda se complementó con búsquedas específicas

de literatura gris, así como estableciendo contacto con autores para obtener

información no publicada.

Debido a nuestra estrategia sistemática de búsqueda bibliográfica, la omisión

de estudios importantes parece improbable. Ningún estudio se excluyó debido

al idioma de publicación. Incluimos datos de 12 estudios primarios con texto

completo, pero no pudimos disponer del texto completo de un estudio realizado

en Egipto (Elewa et al. 2003). Como la información sobre mortalidad estaba

disponible en el abstract, decidimos incluirlo en el metaanálisis para minimizar

un posible sesgo de selección. En cualquier caso, los resultados no variaron

cuando este estudio fue excluido en el análisis de sensibilidad.

Discusión

78

La mejor estimación no sesgada mediante el procedimiento de “Duval and

Tweedie´s Trim and Fill” coincidió con la obtenida por nosotros (la estimación

ajustada fue igual a la original). Asimismo, el test de Egger marcó el valor de

intersección en -0,02, p = 0,985, prueba de contraste bilateral. Este valor es

muy cercano 0. Su H0 es que existe sesgo de publicación, por lo que nuestros

resultados apoyan la ausencia de sesgo de publicación. A pesar de las

limitaciones de los gráficos (subjetividad visual) y la de los test estadísticos

(falta de potencia estadística), se puede asumir que es altamente improbable

que nuestros resultados puedan estar sobreestimados por un sesgo de

publicación.

Elección del modelo para el metaanálisis: a pesar de las fuentes de

heterogeneidad identificadas a priori, la heterogeneidad de los resultados en

global en cuanto a mortalidad fue baja (I2=5,5%), con una p de significación

estadística muy superior a 0,10, lo cual sugiere la elección de un modelo de

efectos fijos para la síntesis de resultados. El estudio más discordante en

cuanto a magnitud y dirección del efecto, y que más heterogeneidad aportó fue

el estudio con menor precisión (Selim et al. 2004) (N=20) y de menor calidad

(IGC=2). Al retirar este estudio del metaanálisis la heterogeneidad desapareció

(I2=0%). Este hecho refuerza asimismo la elección de este modelo, ya que bajo

el modelo de efectos aleatorios este estudio tendría un peso relativo mayor. En

cualquier caso, dadas las fuentes de heterogeneidad identificadas a priori,

consideramos pertinente mostrar los resultados bajo los dos modelos en cuanto

a mortalidad.

En TNFα, IL-6, y escalas de gravedad, tanto las fuentes de heterogeneidad

identificadas a priori, como el análisis estadístico de heterogeneidad apoyan la

elección del modelo de efectos aleatorios, por lo que hemos considerado

pertinente mostrar los resultados únicamente bajo este modelo.

Un metaanálisis que estudió el efecto de los corticoides en el tratamiento de la

sepsis grave y el shock séptico en adultos (Annane et al. 2004), objetivó que

Discusión

79

antes de 1992, la mayoría de los estudios publicados mostraban un riesgo

relativo de mortalidad > 1,0, mientras que todos los ensayos clínicos realizados

con posterioridad al año 1992 presentaban un riesgo relativo de mortalidad <

1,0, coincidiendo con el cambio en la definición de sepsis y shock séptico en

1992 (Bone et al. 1992). Todos los estudios primarios en población adulta

incluidos en el metaanálisis son posteriores a 1992 y siguieron estos criterios

de la College of Chest Physicians/ Society of Critical Care Medicine Consensus

Conference Report (ACCP/SCCM) de 1992 (Bone et al. 1992), por lo que

parece improbable que estos estudios presenten un sesgo de mala

clasificación en la enfermedad.

En población pediátrica hasta 2005 no se publicaron los primeros criterios

específicos de la Conferencia Internacional de Consenso en sepsis pediátrica.

Estos criterios son similares a los de la población adulta, pero se presentan

adaptados a cada grupo de edad pediátrica de 0 a 18 años (Goldstein et al.

2005). Previamente existían los criterios de Proulx (Proulx et al. 1996). Con

respecto a los seis estudios de sepsis neonatal, (Lauterbach et al. 1994;

Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999; Selim et al. 2004; Ali et al.

2006; Adel et al. 2010) ninguno de ellos siguió los criterios de Proulx et al. de

1996 o la definición de consenso publicada en 2005. Dos de estos estudios

fueron observacionales (Selim et al. 2004; Lauterbach et al.1994), tres fueron

aleatorizados (Ali et al. 2006; Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al. 1999) y

uno (Adel et al. 2010) cuasi-aleatorizado. Estos cuatro últimos estudios han

sido recientemente revisados y sus datos sometidos a metaanálisis en una

revisión de la Colaboración Cochrane, que revisa el tratamiento de la sepsis

neonatal y la enterocolitis necrotizante con PTX (Haque et al. 2011),

encontrando que la reducción de la mortalidad se fortalece cuando se restringe

a estudios con sepsis confirmada (Lauterbach et al. 1996; Lauterbach et al.

1999; Ali et al. 2006).

Los protocolos de metaanálisis recomiendan la evaluación de la calidad de los

estudios primarios incluidos en la revisión. En nuestro caso, la calidad de los

Discusión

80

estudios identificados se valoró con un procedimiento ciego, estandarizado y

sistemático. Dos epidemiólogos revisaron independientemente cada uno de los

estudios y las discrepancias se resolvieron por consenso.

Hubo una gran variabilidad en la calidad de los diferentes estudios. El riesgo de

que estuvieran afectados por sesgos fue alto o no se pudo descartar en la

mayoría de ellos. Al restringir a estudios de mayor calidad, la heterogeneidad

disminuyó y se reforzó el efecto positivo de la PTX tanto en neonatos como en

adultos.

VI.3. Impacto clínico de los resultados: implicaciones en la práctica clínica

En noviembre del 2001 la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la

drotecogina alfa (activada) (Proteína C activada recombinante humana)

(DrotAA) en adultos con sepsis severa y alto riesgo de mortalidad. El estudio

pivotal para esta decisión [Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis

(PROWESS) trial], aleatorizó un total de 1690 pacientes (840 en el grupo

placebo y 850 en el grupo tratado con DrotAA). La mortalidad a los 28 días fue

del 30,8% en el grupo placebo y del 24,7% en el grupo DrotAA, con una

reducción absoluta del riesgo de muerte del 6,1%, IC 95% (1,9% a 10,4%)

(Bernard et al. 2001).

Esta decisión estuvo sujeta a muchas críticas por parte de expertos (Warren et

al. 2002; Poole et al. 2009). La FDA defendió su postura ante estas críticas

pero requirió a Lilly la realización de nuevos ECAs que soslayaran las dudas

planteadas (Siegel et al. 2002; Toussaint et al. 2009 ).

Asimismo este fármaco fue incluido en las recomendaciones de las Guías de

Práctica Clínica de la Surviving Sepsis Campaing (SSC) para el tratamiento de

la sepsis y el shock séptico en las 24 horas siguientes a su diagnóstico

(Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008), siendo nuevamente objeto de

críticas (Eichacker et al. 2006). Además del DrotAA, otros tratamientos como la

Discusión

81

administración de hidrocortisona a dosis bajas también fueron recomendados

en las Guías de Práctica Clínica de la SSC. El estudio CORTICUS publicado en

2008, demostró la ineficacia de los corticoides en el tratamiento del shock

séptico (Sprung et al. 2008). Recientemente tras los resultados del estudio

PROWESS-SHOCK, la DrotAA ha sido retirada del mercado por no

superioridad en el tratamiento de la sepsis grave y el shock séptico, en paralelo

a sus graves efectos secundarios, principalmente hemorrágicos.

Nuestros resultados muestran una reducción absoluta del riesgo de muerte en

adultos del 4,7%, que no alcanzó significación estadística IC 95% (-9,7% a

19,1%). Esta reducción sería mayor en base a los estudios de mayor calidad.

Dado que la PTX parece un tratamiento efectivo, sin que se hayan descrito

efectos secundarios en relación con su administración incluso por periodos de

28 días (Staubach et al. 1998), sería totalmente pertinente la realización de un

ECA en adultos con diseño y tamaño muestral adecuados. Según nuestro

conocimiento no hay ningún estudio en marcha de estas características en la

actualidad. Este ECA, en base a una ji cuadrado bilateral, para una mortalidad

prevista en el grupo control del 40% y con la intención de reducir la mortalidad

al menos en un 5% (35% mortalidad en el grupo de intervención con PTX), con

una previsión de pérdidas del 10%, un nivel de confianza del 95% y un error

beta del 20%, requeriría 1.634 pacientes por cada grupo de asignación (3.268

pacientes en total). Este tamaño muestral tan elevado haría imperativo el

carácter multicéntrico internacional del mismo, coordinado a través de

estructuras nacionales como la plataforma española de ensayos clínicos

CAIBER (http://www.caiber.net/) y europeas como ECRIN

(http://www.ecrin.org/).

A tales efectos hemos diseñado un protocolo de ensayo clínico con un diseño

óptimo para minimizar las principales deficiencias metodológicas presentes en

las publicaciones estudiadas en éste metaanálisis. Este protocolo (en inglés) se

añade como anexo VI.

Discusión

82

En neonatos, el efecto de la PTX en base a los seis estudios publicados sería

mayor y estadísticamente significativo, con una reducción absoluta del riesgo

de muerte del 14,92%, IC 95% (5,3% a 24,6%) y una reducción relativa del

riesgo de muerte de 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75). Según nuestro conocimiento,

en la actualidad hay un ensayo clínico en curso sobre el tratamiento de la

sepsis neonatal con PTX y/o IgM (Zekai et al., NCT01006499). Este estudio se

inició en 2009 y está todavía en periodo de reclutamiento. Se trata de un

estudio Fase 4, controlado, aleatorizado y a doble ciego, que pretende reclutar

204 pacientes con sepsis, cuya variable resultado principal es la mortalidad por

cualquier causa. La incorporación de los resultados de este estudio al presente

metaanálisis permitirá corroborar la eficacia y seguridad de la PTX en el

tratamiento de la sepsis y shock sépticos neonatales. Por último, existen otros

dos estudios en marcha (Hammerman, NCT00271336; Patole, ACTRN

12606000257561) en los que se administra PTX, pero están centrados en

enterocolitis necrotizante en prematuros en lugar de sepsis o shock séptico.

Especialmente en neonatos, consideramos que los resultados del presente

metaanálisis presentan una trascendencia clínica elevada, por suponer una

alternativa en el manejo de un proceso clínico como la sepsis-shock séptico

con una mortalidad actualmente superior al 30% y, en principio, escasos

efectos secundarios. Este tratamiento, ante la escasez de posibilidades de

intervención, sería susceptible de ser incorporado a las recomendaciones de

las Guías de Práctica Clínica de la Surviving Sepsis Campaing.

VII Conclusiones

Conclusiones

85

VII. CONCLUSIONES

1. En ninguno de los estudio de la revisión se observaron efectos adversos que

obligasen a retirar el tratamiento a los pacientes que recibieron PTX,

incluyendo efectos adversos hematológicos que afectasen a las células de la

sangre o a la coagulación sanguínea.

2. En adultos, nuestros resultados muestran una reducción absoluta del riesgo

de muerte en adultos del 4,7%, que no alcanzó significación estadística IC 95%

(-9,7% a 19,1%) y una reducción relativa del riesgo de muerte de 0,78, IC 95%

(0,41 a 1,51).

3. En neonatos, el efecto de la PTX en base a los seis estudios publicados

sería mayor y estadísticamente significativo, con una reducción absoluta del

riesgo de muerte del 14,92%, IC 95% (5,3% a 24,6%) y una reducción relativa

del riesgo de muerte de 0,35, IC 95% (0,16 a 0,75).

4. Este efecto positivo podría ser explicado por la reducción de los niveles

plasmáticos de citocinas pro-inflamatorias, como la IL-6 y especialmente el

TNFα.

5. Nuestros resultados, basados en cinco estudios que aportaron datos de

forma individualizada, muestran una disminución estadísticamente significativa

en los niveles plasmáticos de TNFα tras tratamiento con PTX, en adultos y

neonatos.

6. En lo que respecta a la reducción de niveles plasmáticos de IL-6, cuando se

restringen los resultados a los tres ECAs, la reducción de niveles plasmáticos

de IL-6 tras tratamiento con PTX fue estadísticamente significativa. Esta

Discusión

86

reducción está fortalecida en los estudios con mayor puntuación de calidad

(IGC de 6 y 9).

7. Hubo una gran variabilidad en la calidad de los diferentes estudios. El riesgo

de que estuvieran afectados por sesgos fue alto o no se pudo descartar en la

mayoría de ellos. Al restringir a estudios de mayor calidad, la heterogeneidad

disminuyó y se reforzó el efecto positivo de la PTX tanto en neonatos como en

adultos

8. Especialmente en neonatos, consideramos que los resultados presentan una

trascendencia clínica elevada. Este tratamiento, ante la escasez de

posibilidades de intervención, sería susceptible de ser incorporado a las

recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica de la Surviving Sepsis

Campaing.

9. Dado que la PTX parece un tratamiento efectivo, sin que se hayan descrito

efectos secundarios en relación con su administración, incluso por periodos

prolongados, (Staubach et al. 1998) sería totalmente pertinente la realización

de un ECA en adultos con diseño y tamaño muestral adecuados.

Conclusiones

87

VIII Bibliografía

Bibliografía

89

VIII. BIBLIOGRAFIA Adel M, Awad HAS, Abdel-Naim AB, Al-Azizi MMM. Effects of pentoxifylline on

coagulation profile ans disseminated intravascualr coagulation incidence in Egyptian septic neonates. J Clin Pharm Ther 2010;35:257-65.

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IX Anexos

Anexos

97

ANEXO I: Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing (Dellinger et al.

2004; Dellinger et al. 2008)

Anexos

99

Recomendaciones de la Surviving Sepsis Campaing (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)

1. TRATAMIENTO DE LA SEPSIS:

A) Reanimación inicial en las primeras 6 horas del diagnóstico:

Iniciar la reanimación inmediatamente en pacientes con hipotensión o lactato sérico elevado (> 4 mmmol L-1), sin demorar el inicio pendiente al ingreso en UCI.

Objetivos de la reanimación inicial : 1) Presión Venosa Central: 8-12 mmHg, o 12-15 mmHg si el paciente está en ventilación mecánica o presenta compliancia ventricular disminuida, 2) Tensión Arterial Media ≥ 65 mmHg, 3) Diuresis ≥ 0,5 mL Kg-1 h-1, 3) Saturación venosa en vena cava superior (venosa central) ≥ 70% o venosa mixta ≥ 65 %, si este objetivo no se alcanza considerar: aumentar el aporte de fluidos, transfundir concentrado de hematíes para obtener un valor hematocrito ≥ 30%, o añadir dobutamina endovenosa hasta un máximo de 20 μgr Kg-1 minuto-1 .

B) Diagnóstico:

Obtener hemocultivos los antes posible antes de iniciar el tratamiento antibiótico siempre que no retrase la administración de los antibióticos. Obtener dos o más hemocultivos, uno de ellos percutáneo, obtener un hemocultivo de cada acceso vascular que lleve insertado > 48 horas, además de cultivos de otras localizaciones que estén aconsejados. Obtener las pruebas de imagen necesarias para confirmar el origen de la infección , siempre que sea seguro para el paciente.

C) Fuente de infección:

Identificar la fuente de infección lo más rápidamente posible, en las 6 primeras horas de presentación. Evaluar al paciente para el control de fuentes de infección abordables (drenaje de abscesos, desbridamiento de tejidos etc..), retirar dispositivos intravenosos si potencialmente están infectados.

D) Tratamiento antibiótico:

Inicio del tratamiento antibiótico lo antes posible y siempre en la primera hora de diagnostico de la sepsis grave y del shock séptico, con antibióticos de amplio espectro, uno o más agentes antimicrobianos activos contra los patógenos más probables en la fuente sospechada.

E) Reanimación con fluidos:

Puede realizarse con coloides artificiales o cristaloides, sin que exista evidencia de la superioridad de un tipo de fluido sobre el otro. En pacientes que se sospeche hipovolemia pueden administrarse 500-1000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos y repetirse en base a respuesta (aumento de la tensión arterial, diuresis), o tolerancia (evidencia de sobrecarga de volumen), los objetivos a alcanzar son los reseñados en el apartado de reanimación inicial.

F) Tratamiento con vasopresores: Se recomienda una TAM ≥ 65 mmHg.

Todos los pacientes que precisen vasopresores deben estar monitorizados a través de un catéter arterial para la monitorización de la tensión arterial de forma invasiva. Cuando una administración apropiada de fluidos no sea capaz de restaurar una tensión arterial y una perfusión de los órganos adecuada, se debe iniciar tratamiento con agentes vasopresores; la dopamina y la noradrenalina, a través de un acceso

Anexos

100

venoso central, son la primera elección para corregir la hipotensión asociada al shock séptico. No se deben administrar dopamina a dosis bajas usadas como protección renal como parte del tratamiento de la sepsis grave.

La utilización de vasopresina pude considerarse en paciente con shock séptico refractario a pesar de una adecuada reanimación con fluidos y dosis altas de vasopresores convencionales, la velocidad de administración es de 0,01-0,4 UI minuto-1.

G) Tratamiento inotrópico:

En pacientes con bajo gasto cardiaco a pesar de una reanimación de fluidos adecuada, la dobutamina pude usarse para aumentar el gasto cardiaco, si se usa en presencia de tensión arterial baja se debe combinar con tratamiento vasopresor.

H) Tratamiento con esteroides:

Corticosteroides endovenosos (hidrocortisona 300 mg/24h durante 7 días, en perfusión continúa o dividida en 3 ó 4 dosis diarias) están recomendados en pacientes con shock séptico con pobre respuesta en tensión arterial a vasopresores y reanimación con fluidos. No se recomienda el tratamiento con esteroides en ausencia de shock.

I) Proteína C Activada recombinante humana (PCArh):

Se recomienda la administración de PCArh en pacientes adultos con alto riesgo de mortalidad (APACHE II ≥ 25, fallo orgánico múltiple inducido por la sepsis, shock séptico o síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) inducido por la sepsis, que no presenten contraindicación por riesgo hemorrágico o contrapesar los beneficios cuando exista contraindicación relativa de la PCArh (ver ficha del fármaco).

J)Tratamiento con hemoderivados:

- Transfusión de concentrado de hematíes cuando Hb < 7 gr dL-1, para mantener la Hb entre 7-9 gr dL-1. No se recomienda el tratamiento con eritropoyetina específicamente para el tratamiento de la anemia asociada a la sepsis, únicamente esta aceptada en situaciones que el fallo renal compromete la producción de hematíes.

- No se recomienda la utilización de plasma fresco para corregir las alteraciones analíticas de la coagulación en ausencia de sangrado o previsión de procedimientos invasivos.

En pacientes con sepsis grave se sugiere administrar plaquetas cuando estás sean < 5000 /mm3, pude considerarse en caso de 5.000-30.000 /mm3 si existe riesgo significativo de hemorragia, > 50.000 /mm3 suelen requerirse en caso de cirugía o procedimientos invasivos.

Anexos

101

2) TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA SEPSIS GRAVE

A) VENTILACIÓN MECÁNICA EN EL DAÑO PULMONAR AGUDO (ACUTE LUNG INJURY, ALI) – SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO DEL ADULTO (SDRA) INDUCIDO POR LA SEPSIS:

Se recomienda un Volumen tidal de 6 ml Kg-1 (peso ideal) con unas presiones meseta ≤ 30 cm H2O, se recomienda establecer una Presión al final de la espiración (PEEP) para evitar le colapso alveolar al final de la espiración. si fuera necesario para mantener estas recomendaciones se permiten cifras de Pa CO2 por encima de las basales del paciente (“hipercapnia permisiva”). Los pacientes con ventilación mecánica , a menos que esté contraindicado, se recomienda mantener la cabecera de la cama elevada 30-45º.

B) SEDACIÓN , ANALGESIA Y BLOQUEO NEUROMUSCULAR EN LA SEPIS

Se recomienda el establecer protocolos de sedación y objetivos de sedación en pacientes con sepsis con ventilación mecánica. Deben evitarse en lo posible los fármacos bloqueantes neuromusculares.

C) CONTROL DE LA GLUCEMIA

Se recomienda que tras la estabilización de los pacientes con sepsis grave e hiperglucemia ingresados en UCI reciban insulina endovenosa para la reducción de la glucemia. Se sugiere un protocolo que ajuste la insulina para mantener un objetivo de glucemia < 150 mg dL-1, monitorizando los niveles de glucosa en sangre cada 1-2 horas.

D) TERAPIAS DE DEPURACIÓN RENAL

Se sugieres que la depuración renal continúa y la hemodiálisis intermitente son equivalentes en pacientes con sepsis grave e insuficiencia renal aguda, pero se sugiere que las técnicas de depuración continúa facilitan el balance de líquidos en el paciente hemodinámicamente inestable con sepsis.

E) TRATAMIENTO CON BICARBONATO

No se recomienda el tratamiento con bicarbonato con la intención de mejorar la hemodinamia o reducir los requerimientos de vasopresores en pacientes con acidosis láctica inducida por hipoperfusión tisular con pH ≥ 7. 15.

F) PROFILAXIS DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

Se recomienda que los pacientes con sepsis grave reciban profilaxis de la trombosis venosa profunda con: 1) Bajas dosis de heparina no fraccionada , dos o tres veces al día, 2) Una dosis diaria de heparina de bajo peso molecular, a menos que exista contraindicación. Se recomienda que los pacientes sépticos con contraindicación para heparinas reciban profilaxis mecánica con medias compresivas o dispositivos de compresión mecánica intermitente. Los pacientes de muy alto riesgo debe aplicarse combinación de las anteriores medidas.

G) PROFILAXIS DE LA ULCERAS DE ESTRÉS

Se recomienda la profilaxis de la hemorragia digestiva alta por ulceras de estrés en pacientes con sepsis grave utilizando bloqueantes H2 o inhibidores de la bomba de protones.

Anexos

103

ANEXO II: Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis,

sepsis grave y shock séptico (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)

Anexos

105

Criterios Diagnósticos de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, sepsis grave y shock séptico (Dellinger et al. 2004; Dellinger et al. 2008)

Infección: Proceso patológico producido por la invasión de un tejido, fluido o cavidad del cuerpo normalmente estéril por un microorganismo patógeno o potencialmente patógeno.

Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS, en acrónimo inglés): Se considera cuando los pacientes presentan más de uno de los siguientes hallazgos clínicos:

Temperatura corporal: > 38ºC o < 36º C; frecuencia cardiaca > 90 latidos minuto-1; hiperventilación definida como: frecuencia respiratoria > 20 respiraciones minuto-1 o por PaCO2 < 32 mmHg; recuento leucocitario > 12.000 céls μL-1 o < 4.000 céls μL-1 o recuento leucocitario normal con > 10% de formas inmaduras.

Este tipo de reacción puede deberse a procesos no infecciosos, la existencia de éstos se hace más probable cuando se presenta con elevación de las concentraciones plasmáticas de procalcitonina o de proteína C reactiva , ambas > 2 Desviaciones Estandar de los valores normales.

Sepsis: Presencia de SIRS con infección confirmada o sospechada.

Sepsis grave: Sepsis complicada con la disfunción de algún órgano, según:

Respiratorio: Pa O2/ FiO2 < 300; Renal: diuresis < 0,5 ml Kg-1 h-1 durante al menos 2 horas o incremento de la [Cr]pl > 0,5 mg dL-1; Coagulación: INR > 1,5, TTPa > 60 segundos o recuento plaquetario < 100.000 plaquetas μL-1; Hígado: Bilirrubina plasmática total > 4 mg dL-1 (> 70 mmol L-1); Mental: Estado mental alterado medido según Escala de Coma de Glasgow (Anexo 4)

Shock séptico: Fallo circulatorio agudo caracterizado por hipotensión arterial no explicable por otras causas, definiéndose hipotensión arterial como: Tensión Arterial Sistólica (TAS) < 90 mmHg, Tensión Arterial Media (TAM) < 60 mmHg, o una reducción de la TAS > 40 mmHg de la basal, a pesar de una adecuada reanimación con volumen (500-1.000 mL de cristaloides o 300-500 mL de coloides en 30 minutos)

Anexos

107

ANEXO III: Escala de valoración de daño orgánico APACHE II (Knaus et al. 1985)

Anexos

109

Escala de valoración de daño orgánico APACHE II (Knaus et al. 1985)

AaDO2: Gradiente Alveolo arterial de Oxígeno; APS: Acute Physiology Score; FiO2: Fracción Inspirada de Oxígeno; FRA: Fracaso renal agudo; GCS: Escala de coma de Glasgow; NYHA: New York Heart Association; paO2: presión arterial de oxígeno; Tº: Temperatura.

Anexos

111

ANEXO IV: Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de

valoración de “Riesgo de sesgo” (Higgins et al. 2011)

Anexos

113

Criterios para juzgar el riesgo de sesgo con la herramienta de valoración de “Riesgo de sesgo” (Higgins et al. 2011) GENERACIÓN DE LA SECUENCIA DE ALEATORIZACIÓN

1. ¿La secuencia de asignación se generó de forma adecuada?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo): 2 puntos: Los investigadores describen un componente de asignación aleatoria del tipo: - Refieren la utilización de una tabla de números aleatorios - Utilizan un programa informático de generación de números aleatorios. - Se sortearon sobres o tarjetas - Lanzamiento de dados - Sorteo - Minimización (no existió aleatorización, pero si un equivalente que pudiera

considerarse aleatorizado)

• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Los investigadores describen un componente no aleatorizado en la asignación.

Habitualmente la descripción pudiera implicar alguna sistemática de aproximación no aleatorizada:

‐ Secuencia generada por fecha de nacimiento ‐ Secuencia generada a partir de la fecha o día de la semana de ingreso ‐ Secuencia generada a partir del número de historia clínica

Otras formas no aleatorizadas: ‐ Asignación por preferencia del médico, del participante, resultados analíticos,

accesibilidad para la intervención.

• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas en la existencia de riesgo de sesgo): 1 punto Información insuficiente sobre la generación de la secuencia de asignación, que no permiten decir SI o NO.

2. ¿La asignación de los pacientes a cada grupo fue oculta?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Los participantes y los investigadores que reclutaban los participantes no podían prever la asignación por que uno de los siguientes métodos, o alguno equivalente, fue utilizado para la asignación de los pacientes:

‐ Asignación centralizada (telefónica, página web, aleatorización controlada por farmacia)

‐ Contenedores numerados del fármaco de idéntica apariencia. ‐ Sobres opacos cerrados numerados secuencialmente ‐

• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos

Anexos

114

Los participantes y los investigadores que reclutaban los participantes podían prever la asignación por lo que podían introducir sesgo de selección, asignando a los pacientes de manera: ‐ Utilizando una tabla de números aleatorios abierta ‐ Utilizando sobres no cerrados, no opacos o no numerados de forma secuencial. ‐ Alternando o rotando ‐ Fecha de nacimiento ‐ Por número de caso ‐ Cualquier otro procedimiento no oculto

• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de

sesgo): 1 punto Información insuficiente sobre la generación de la secuencia de asignación, que no permiten decir SI o NO. En el caso que el método de ocultación no se describa, o no esté descrito con suficiente detalle que permita una valoración (p ej. Se describe la utilización de sobres, pero no queda claro si son opacos, están cerrados o tenían numeración secuencial…)

3. ¿Se previno que los pacientes, el personal y los evaluadores de resultados conocieran el grupo de asignación de cada paciente?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes:

‐ No cegado, pero los revisores estiman que el resultado no está influido por la falta de cegado.

‐ Cegado de los participantes y personal clave y era improbable que se hubiera perdido el cegado.

‐ Cualquier participante o personal del estudio no estuviera cegado, pero la valoración de los resultados fue cegada y era improbable que los componentes no cegados introdujeran sesgos.

• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ No cegado o cegamiento incompleto y la medida de resultado o el resultado

pudiera verse afectado por la perdida del cegamiento. ‐ Cegado de los participantes y personal clave, pero existe la probabilidad que se

hubiera roto el cegado ‐ Cualquier participante o personal del estudio no estuviera cegado y que los

componentes no cegados introdujeran sesgos.

• Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de sesgo): 1 punto Cualquiera de los siguientes: ‐ Información insuficiente que permita valorar SI o NO ‐ El estudio no informa de este aspecto

Anexos

115

INFORME DE RESULTADOS INCOMPLETO

4. ¿Las pérdidas fueron debidamente informadas?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ No perdidas ‐ Los motivos de la perdidas no están probablemente relacionados con el

verdadero resultado (datos de supervivencia, censuras que es improbable que introduzcan sesgo)

‐ Perdidas compensadas entre los grupos de intervención, con causas similares para la perdidas entre grupos.

‐ Para los variables de resultado dicotómicas , la proporción de perdidas en los controles no tiene suficiente para tener impacto clínico relevante en el efecto estimado de la intervención.

‐ Para los resultados de las variables continuas , el efecto plausible (diferencia de medias o diferencia estandarizada de medias) entre las perdidas no es suficiente para tener impacto clínico relevante en el resultado observado

‐ Las perdidas se han contabilizado utilizando métodos apropiados • Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos

Cualquiera de los siguientes: ‐ Las razones de las perdidas están probablemente relacionadas con el

resultado, con disbalance en números o razones para las perdidas entre los grupos de intervención.

‐ Para las variables de resultado dicotómicas , la proporción de perdidas comparada en los event risk inducen sesgos de relevancia clínica en el efecto estimado

‐ Para los resultados de las variables continuas , el efecto plausible (diferencia de medias o diferencia estandarizada de medias) entre las perdidas es suficiente para introducir sesgos clínicamente relevantes

‐ • Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de

sesgo): 1 punto Cualquiera de los siguientes: ‐ Información insuficiente sobre pérdidas y exclusiones que permita valorar SI o

NO (p ej. No información del numero de aleatorizados, no información de las perdidas)

‐ El estudio no informa de este aspecto

5. ¿El informe de los resultados está libre de sospecha de información parcial?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ El protocolo del estudio está disponible y todos las variables de resultado

(primarias y secundarias) están especificadas de forma previa.

Anexos

116

‐ No se dispone del protocolo del estudio , pero parece claro que los resultados publicados incluyen todos los resultados esperados, incluyendo aquellos especificados de forma previa.

• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos Cualquiera de los siguientes: ‐ Resultados no especificados de forma previa ‐ Uno o más de las variables resultado no estaban especificadas previamente ‐ Uno o más de las variables resultado están informadas utilizando métodos

analíticos, medidas o conjuntos de datos (p ej, subescalas) que no estaban especificados en el protocolo.

‐ Uno o más resultados principales no estaban especificados en el protocolo (a menos que esté justificado , como en le caso de efectos adversos)

‐ Uno o más de los resultados de interés para la revisión está informado de forma incompleta, de forma que no puede incluirse en el metaanálisis.

‐ El informe de resultados no incluye resultados que se deberían informar en el estudio

‐ • Criterios para clasificar como “DUDOSO” (dudas de la existencia de riesgo de

sesgo): 1 punto ‐ Información insuficiente que permita valorar SI o NO. Es probable que la

mayoría de los estudios pueda entrar en esta categoría.

6. ¿Está el estudio aparentemente libre de otros sesgos?

• Criterios para clasificar como “SI” (bajo riesgo de sesgo) : 2 puntos El estudio parece estar libre de otros sesgos • Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos

Existe al menos un importante riesgo de sesgo. Por ejemplo en el estudio: ‐ Hay un potencial origen de sesgo relacionado con el diseño del estudio

utilizado ‐ El estudio se terminó de forma precoz debido algunos causas dependientes del

proceso (incluidos criterios formales para parar el estudio de forma precoz) ‐ Tiene diferencias basales extremas ‐ Se ha acusado de fraude ‐ Tiene algún problema

• Criterios para clasificar como “NO” (alto riesgo de sesgo): 0 puntos

Puede existir riesgo de sesgo, pero no hay: ‐ Información insuficiente para valorar si existe un riesgo de sesgo importante ‐ Insuficientes razones o evidencias que identifiquen un problema que introduzca

sesgos.

Anexos

117

ANEXO V: Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos

electrónicas

Anexos

119

Resultado de la búsqueda bibliográfica en bases de datos electrónicas Total estudios recuperados: 2.720 referencias

1. Central of Register of Controlled Trials (CENTRAL) de Cochrane (Cochrane Plus, número 10, 2011)

#1.Pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 25 referencias Excluidos por otras aplicaciones PTX en otras enfermedades (n=7) No cumplimiento de otros criterios de inclusión (n=5): peritonitis (1), Controles sanos (1) Voluntarios sanos (2),Vía oral (1)

Comunicación a congreso duplicada de Staubach 1998 (1): Zabel 1998. Estudios que cumplían criterios de búsqueda (11):

Adel 2010, Selim 2004, Elewa 2003, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1996.

2. LILACS (hasta Noviembre 2011) Pentoxifylline AND (sepsis OR septic shock) Resultado: 471 referencias Revisiones o editoriales (n=92) Otras aplicaciones PTX/Otras enfermedades (282) Animales (24) In vitro (11) Informe de casos (62) No se encontró ningún estudio que cumpliese los criterios de búsqueda.

3. MEDLINE a través de PubMed (hasta Noviembre 2011) (pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors*) AND (sepsis OR septic shock). Resultado: 499 referencias Revisiones o editoriales (31) Otras aplicaciones PTX / Otras enfermedades (195) Animales (150) In vitro (96) Informe de casos (9) Utilización de PTX que no cumple criterios de búsqueda (7): Voluntarios sanos (1), Vía oral (1), controles sin sepsis (2), control in vitro (1), peritonitis (2) Estudios que cumplen los criterios de búsqueda (11): Adel 2010, Selim 2004, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1996, Lauterbach 1994.

Anexos

120

4. Web of Knowledge (1970-2011) #1. pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. Sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 373 referencias Revisiones o editoriales (39) Otras aplicaciones PTX / Otras enfermedades (99) Animales (129) In vitro (92) No cumple criterios de búsqueda (4): Vía oral (1), peritonitis (1), controles sin sepsis (1), control in vitro (1) Estudios que cumplen los criterios de búsquda(10): Adel 2010, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Lauterbach 1996, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1994.

5. Excerpta Medica Data BASE (EMBASE) (1981-2011)

#1. pentoxifylline OR phosphodiesterase inhibitors* #2. Sepsis OR septic shock #3. #1 AND #2 Resultado: 1.352 referencias Revisiones o editoriales (318) Otras aplicaciones PTX/ Otras enfermedades (798) Animales (79) In vitro (74) Informe de casos (68) No cumple criterios de búsqueda (4): Vía oral (1), peritonitis (2), no reporto datos IL6 o TNF (1) Estudios que cumplen criterios de búsqueda (12): Adel 2010, Ali 2006, Elewa 2003, Lauterbach 1999, Staubach 1998, Boldt 1996 a, Boldt 1996b, Boldt 1996c, Lauterbach 1996, Zeni 1996, Staudinger 1996, Lauterbach 1994.

Anexos

121

ANEXO VI: Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional.

Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.

Anexos

122

of 41 Anexo VI. Protocolo de Ensayo Clínico Aleatorizado multicéntrico internacional. Modelo normalizado ‘Programa Intramuros CAIBER 2010’.

Pentoxifylline for patients with Sepsis

and Septic Shock. A Multicenter,

randomized, double blind, placebo-

controlled study

Confidentiality Statement

This document contains confidential information that must not be

disclosed to anyone other than the Sponsor, the Investigator Team, ,

regulatory authorities, and members of the Ethics Committee.

Principal Investigator:

Dr. JOSE ANGEL LAMSFUS PRIETO

Servicio de Anestesiología y Reanimación. Hospital Sierrallana. Torrelavega, Cantabria (Spain)


TABLE OF CONTENTS

Page Number

1. ABBREVIATIONS……….……………………………………………………………6

2. INTRODUCTION…………………………………………………………………… 8

2.1 Background Information………………………………………………… 8

2.2 Rationale or Justification………………………………………………… 9

3. OBJECTIVES AND PURPOSE……………………………………………………10

3.1 Principal Objective…………………………………………………………… 10

3.2 Secondary Objectives…………………………………………………………11

4. TRIAL DESIGN……………………………………………………………………… 11

4.1 Summary of Trial Design……………………………………………………11

4.2 Description of the Measures Taken to Minimized/Avoid

Bias………………………………………………………………………………………14

4.2.1 Randomization and Code Breaking……………………………………14

4.2.2 Blinding………………………………………………………………………… 15

4.2.3 Other Measures Taken to Minimize/Avoid

Bias……………………………………………………………………………… 15

4.3 Primary and Secondary Endpoints/Outcomes

Measures………………………………………………………………………………15

5. STUDY

POPULATION…………………………………………………………………………16

5.1 Inclusion criteria……………………………………………………………… 17.

5.2 Exclusion criteria………………………………………………………………17

5.3 Subject withdrawal criteria………………………………………………17


6. STUDY PROCEDURES………………………………………………………………18

6.1 Informed consent……………………………………………………………… 18

6.2 Screening and Eligibility Assessment…………………………………19

6.3 Baseline Assessment………………………………………………………… 19

6.4 Subsequent Assessment…………………………………………………… 20

6.5 End of Trial Assessment…………………………………………………… 21

7. TRIAL INTERVENTION………………………………………………………… 21

8. ASSESSMENT OF EFFICACY……………………………………………………21

9. ASSESSMENT OF SAFETY……………………………………………………… 22

9.1 Definitions…………………………………………………………………………22

9.2 Causality and expectedness………………………………………………24

9.3 Procedures for Recording Adverse

Events…………………………………………………………………………………..25

9.4 Reporting procedures for Serious Adverse Events…………… 26

9.5 Type and duration of Follow-Up od Subjects After Adverse

Events……………………………………………………………………………………28

10. STATISTICAL METHODS AND SAMPLE SIZE……………………………29

10.1 Statistical Analysis………………………………………………………………29

10.2 Sample Size Calculation………………………………………………………31

10.3 Interim Analyses and Stopping Rules…………………………………31

11. DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS……………………32

12. QUALITY CONTROL AND QUALITY

ASSURANCE…………………………………………………………………………….33

13. ETHIC, DEONTOLOGICAL AND REGULATORY

CONSIDERATIONS……………………………….…………………………………34


14. DATA HANDLING AND RECORD KEEPING………………………………37

15. REFERENCES………………………………………………………………………… 38

Attachment A: Schedule of Events

Attachment X: Other (add as many appendices as necessary)


1. ABBREVIATIONS

ACCP/SCCM American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine

AE Adverse event

AEMPS Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios

APACHE II Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation II

AR Adverse reaction

CRF Case Report Form

CT Clinical Trials

CTA Clinical Trials Authorisation

EC Ethics Committee

ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

EMA European Medical Agency

GCP Good Clinical Practice

GP General Practitioner

Hb Hemoglobin

IB Investigators Brochure

ICF Informed Consent Form

ICH International Conference of Harmonisation

ICU Intensive Care Unid

IL 6 Interleukin 6

IMP Investigational Medicinal Product

INR International Normalized Ratio

IRB/IEC Independent Review Board/Independent Ethic Comitte

IWRS Iinteractive Webbased Randomisation System

MAP Median Arterial Pressure

ORMH Odds Ratio of Mantel-Haenszel

PI Principal Investigator

PIS Participant/ Patient Information Sheet

PTX Pentoxifylline


SAE Serious Adverse Event

SAR Serious Adverse Reaction

SMD Standardized Mean of Difference

SMPC Summary of Medicinal Product Characteristics

SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions

SOFA Score Sequential Organ Failure Assessment

RCT Randomized Controlled Trial

TMF Trial Master File

TNF alpha Tumor Necrosis Factor alpha


2. INTRODUCTION

2.1 BACKGROUND INFORMATION

Sepsis and Septic Shock are a major cause of mortality among hospitalized patients in

USA (1)

with mortalities of 20.7%, and 47.7% respectively in Spain(2)

. Specific Guidelines

of Surviving Sepsis Campaign were published in 2004, with the aim to reduce the

mortality up to 25% at 2009(3)

. However still remains at 40% approximately (4)

.

Pentoxifylline (PTX) is a methyl-xanthine derivate that acts as a phosphodiesterase

inhibitor. PTX can inhibit macrophage production of tumor necrosis factor alpha (TNF

alpha) (5)

and interferon gamma through interaction with adenosine A2A receptors in both

human polymorphonuclear leukocites and T lymphocites (6)

. Some studies have linked the

increase of plasmatic levels of TNF alpha and interleukin 6 (IL6) with increase of

mortality in patients with multiple injuries, severe sepsis or septic shock (7,8)

.

Randomized Controlled Trials (RCT) in which PTX were administrated for patients (all

ages) with sepsis or septic shock and looking for the outcomes mortality, and plasmatic

levels of TNF alpha or IL 6, were located through electronic searches (PubMed, LILACS,

Cochrane Central Register of Controlled Trials, Web of Knowledge). Further searching

of relevant articles were performed.

We did a meta-analysis with these studies using a fixed-effects model for mortality and

random-effect model for continuous outcomes . The dichotomous outcome (mortality)

were pooled and expressed as Odds Ratio with 95% confidence interval (95%CI) and

standardized mean of difference (SMD) with Hedges’s correction with 95%CI for

continuous outcomes (IL6 and TNF alpha). All analyses were performed using

Comprehensive Meta-Analysis (CMA) 2.0(9)

.

After assessing quality of published studies, two studies were considered affected by

selection bias (they were conducted in peritonitis instead of sepsis or septic shock) and

were excluded from the meta-analysis of data (10,11).

Six studies reported mortality outcome in neonatal Sepsis (12-17) and six in adults (18-

23). Individual studies showed mixed results and none of them yield statistical

significance. Our Meta-analyzed OR was 0.35, 95%CI (0.16 to 0.75), I2= 25.4% in

neonatal sepsis (244 patients) , and OR 0.79, 95%CI (0.41 to 1.51), I2= 0% in adults (179

patients).

Five studies reported plasmatic levels of TNF alpha after PTX treatment (12,16,17,18,22)

the

reported data allowed calculate a Hedge’s g Post – Pre treatment -0.98, CI95% (-1.75 to -

0.22), I2= 78.4%.

Five studies reported plasmatic levels of IL6 after PTX treatment (12,17,18,21,22)

. Four


studies (12,17,18,21)

reported data enough to pool it, with Hedge’s g -0.53, 95%CI (-1.59 to

0.52) , I2= 86.2%. The other study

(22) did not find a statistically significant difference.

Published studies suggest that PTX in addition to standard treatment of sepsis or septic

shock reduce mortality. The effect could be explained by reduced plasma levels of

proinflammatory cytokines as TNF alpha and IL-6. However evidence is not consistent.

Most of the studies might be affected by methodological deficiencies that could explain

mixed results.

Our study population will be all patients over 18 years-old , both gender, with sepsis and

septic shock admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units

within the first 12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock. Sepsis and

septic shock are defined according of American College of Chest Physicians (ACCP) /

Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference of 1991 (20 ) and

revised in 2001 (21):

“The systemic response to infection has been termed “sepsis”, manifested by two o more

of following conditions as a result of infection (confirmed or suspected) : 1) Temperature

> 38ºC or < 36ºC, 2) Heart rate > 90 beats per minute, 3) respiratory rate > 20 breaths per

minute or PaCO2 < 32 mm Hg, 4) white blood cells count > 12.000/ mm3, < 4.000/ mm

3

or > 10% immature (bands) forms.

“Septic shock” refers to a state of acute circulatory failure characterized by persistent

arterial hypotension, defined by Systolic Arterial Pressure < 90 mmHg , Median Arterial

Pressure (MAP) < 60 mmHg or a reduction of Systolic Blood Pressure of > 40 mmHg of

baseline , despite adequate volume resuscitation, in presence of sepsis and the absence of

other causes for hypotension”.

2.2 RATIONALE OR JUSTIFICATION

Published studies suggest that PTX in addition to standard treatment of Sepsis or Septic

Shock reduce mortality. The effect could be explained by reduced plasma levels of pro-

inflammatory cytokines as TNF alpha and IL-6. However evidence is not consistent.

Most of the studies might be affected by methodological deficiencies that could explain

mixed results.

On the other hand, studies have no power to obtain statistically significant results, even

when we pool data of published studies in a meta-analysis. Up to our knowledge, none

study has been developed with more than 50 patients and no one has justified sample size

and precision. Lastly, 28 days of follow-up only captured 70% of deaths within six month

of follow-up in a cohort study of patients with Sepsis published by Taori et al (22)

,

whereas 90 days of follow up collected 93% of mortality in this period, reducing

severally the number of censored data.


We propose a multicenter RCT with sample size calculated to obtain 90% statistical

power. In our RCT patients will be followed up to 90 days post-randomization, in

addition to usual 28 days.

We pretend to corroborate that the endovenous administration of PTX 1.5 mg/ Kg/ h

(maximum dose 2,400 mg/ day) in continuous perfusion for 5 days in addition to standard

treatment of sepsis and septic shock, is associated with at least 5% of reduction in the rate

of death at 28 and 90 days of follow-up with respect to standard treatment alone.

With planned sample size we would have more than 90% power to test if treatment with

PTX is also associated with a reduction in plasmatic levels of TNF α and IL6; with a

decrease in organ dysfunction measured by SOFA scales; and with a reduction of elapsed

time staying in Intensive Care Unit (ICU).

We expect to publish the final results in at least two international papers. The results of

this trial (if positive) could be transferred to guidelines of Surviving Sepsis Campaign (3).

3. OBJECTIVES AND PURPOSE

3.1 PRINCIPAL OBJECTIVE

To investigate whether the administration of intravenous pentoxifylline (PTX) for five

days in addition to standard treatment of sepsis or septic shock (as established in the

Guidelines of Surviving Sepsis Campaign)(3) leads to achieving a difference in mortality

rate at 90th

days of follow up, of at least 5%, compared with those treated with placebo in

addition to standard treatment of sepsis or septic shock.

3.2 SECONDARY OBJECTIVES

To compare the plasmatic levels of TNF α and IL6 on 5th day of treatment (just after the

last dose of PTX) with respect to basal levels between the PTX treated group and the

control group (only standard treatment).

To assess and compare the organic failure between groups measured by the daily SOFA

score during the five days of treatment

To study the impact in the reduction of days staying in Intensive Care Unit (ICU), of

treatment with intravenous PTX for five days in addition to standard treatment of sepsis

or septic shock.

To study the clinical impact in mortality at 28 days of follow-up, of intravenous PTX for

five days in addition to standard treatment of sepsis or septic shock.

4. TRIAL DESIGN


4.1 SUMMARY OF TRIAL DESIGN

This study is a phase II, multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled,

parallel treatment design study to evaluate efficacy and safety of endovenous

administration of Pentoxifylline (PTX) 1.5 mg /Kg/ h (maximum dose 2,400 mg/ day) in

continuous perfusion for 5 days in addition to standard treatment of Sepsis and Septic

Shock.

3268 patients with sepsis or septic shock will be randomized to receive PTX vs. placebo

in addition to standard treatment.

The study will comprise a recruitment period estimated during 12-15 months considering

a global mean recruitment rate of 240-280 patients per month (6-7 patients per month in

each of the 40 centers). Trial will end when reaching estimated sample size and

finalization of prolonged follow up period of the last patient treated or if indicated by the

interim analyses. End of study is calculated in 15-18 months from the beginning of the

trial.

Inclusion criteria will be: Patients >18 years old, both gender, with diagnostic criteria of

Sepsis, Severe Sepsis or Septic Shock as established according the ACCP/SCCM

Consensus Conference 1991(20)

. Patients admitted in intensive care units (ICU) or

postsurgical intensive care units within the first 12 hours of diagnostic of sepsis, severe

sepsis or septic shock.

Exclusion criteria will be: Allergy or hypersensibility or PTX or other methil-xantine

derivates, acute myocardial infarction, pregnancy, septic shock without vasoactive or

inotropes drugs, cardiogenic shock, active non controlled hemorrhage, neoplasy or

malignant hematologic disease (excluded oncologic surgery of maximum effort)

treatment with antineoplastic drugs, radiotherapy, INR > 1.5, platelet count < 100.000

mm3, kidney injury with ClCr < 10 mL/min, severe liver disease with portal

hypertension, patients with life expectancy less of 24 hours.

The Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation (APACHE II) system developed

by Knaus et al.1985, is one of the most common systems for scoring the severity of

illness attempting to provide an index of general clinical condition. Using 12 physiologic

variables, APACHE II derives an Acute Physiologic Score (AI’S) reflecting the patient’s

physiologic status. This score has been suggested as a predictive mortality factor (23)

. The

APACHE II score will be used as covariate to control confusion for general clinical

condition.

Mortality at 28th

and 90th

days of follow-up, duration of stay in ICU up to discharge,

determination of TNF alpha and IL6 levels and SOFA score will be variables related with

efficacy. All primary and secondary variables related with efficacy will be analyzed on

the population with intention for treatment (PIT), defined as all patients aleatorized for

treatment that have completed the trial with verified fulfilment of at least 80% of total


expected dosage as prescribed.

All data related with security will be analyzed on population of security, defined as all

patients aleatorized and that have received any treatment of the trial although not

completed.

4.1.2 PARTICIPANT CENTERS

This multicenter trial will be coordinated by Dr. Jose Angel Lamsfus, Servicio de

Anestesiología y Reanimación, Unidad de Reanimación y Cuidados Especiales (URCE)

(Hospital Sierrallana. Servicio Cántabro de Salud. Torrelavega. Spain). Estimated

recruitment tax will be of 3-5 patients per month in each center. It has been calculated the

needed of at least 10 centers. Centers will be recruited from CAIBER network.

4.1.3 SCHEMATIC DIAGRAM OF THE TRIAL DESIGN Patients will be assigned by aleatorization in a proportion 1:1 to receive PTX vs. placebo.

Aleatorization will be performed at the moment to start treatment.

4.1.4 TREATMENT TO BE ADMINISTERED AND DOSAGE

Both active drug and placebo will present indistinguishable aspect and will be labelled following law specifications and local proceedings.

N= 1634 PTX 1.5 mg/Kg/h iv

N= 13 RALOXIFENE 60 mgrs/day oral

N=13 PLACEBO

N=3268

DOUBLE BLINDED

ALEATORIZED

N= 1634 PLACEBO

N= 13 RALOXIFENE 60 mgrs/day oral

VISIT V1 V2 V3 V4 V5

DAY -90 0 90 180 240


The patients will be allocated in study packs which each contain five 500-ml fluid bags of

physiologic serum alone (placebo group), one for each day of study , or five 500-ml fluid

bags with 2.400 mg of PTX in 500 ml of physiologic serum (PTX group), one for each

day of study . All fluid bags will be indistinguishable.

At PTX group, patients will be given intravenously a dose of 1.5 mg/Kg/h, pump flow

adjusted to patient weight, continuously for the next five days. At placebo group the

pump flow will be adjusted to patient weigh, intravenous, continuously for the next five

days. Every day the fluid bag will be changed.

Weight Pump flow

· ≥ 70 Kg – 21 mL h-1

· 65 Kg - 19.5 mL h-1

· 60 Kg - 18 mL h-1

· 55 Kg - 16.5 mL h-1

· 50 Kg - 15 mL h-1

· 45 Kg - 13.5 mL h-1

· 40 Kg – 12 mL h-1

The solutions of PTX or physiologic serum were prepared in fluid bags of 500 mL in a

central pharmacy. Each fluid bag was then labelled with its randomly allocated number.

4.2 DESCRIPTION OF THE MEASURES TAKEN TO MINIMIZE/AVOID BIAS

4.2.1. RANDOMIZATION AND CODEBREAKING

A randomization (in a 1:1 ratio) in blocks of six will done with the use of a computerized

random-number generator list provided by a statistician who was not involved in the

determination of eligibility, administration of a study drug, or an assessment of outcomes.

A secure, password-protected, encrypted, interactive Webbased randomisation system

(IWRS) will be conducted. This system will be available 24 h a day, 7 days a week to

trained staff at participating institutions. The doctors and nurses administering the drugs,

as well as the local investigators and research personnel who collected data, will be

unaware of the treatment assignments. Study fluids will be allocated in indistinguishable

500-ml fluid bags containing the treatment + physiologic serum or physiologic serum

alone. Study treatments will be blinded and each study pack will be labeled with the

study number and unique identification number. The information regarding which codes

correspond to what treatment will be maintained in a secure location at the coordinating

centre. If for reasons of patient safety and management un-blinding of study treatment is


required, standard procedures will be in place for this to occur using the unblinding

envelopes provided to the pharmacy of each participant center. If unblinding occurs, the

investigator or study pharmacist must record the reason for unblinding, as well as the date

and time of the event. Corresponding information will be recorded on the CRF by the

investigator. If randomization of a participant is unblinded during the study then data for

that participant will not be admitted to analysis.

4.2.2 BLINDING

The study will be double blinded: treatment and placebo will be indistinguishable, and

will be presented in 500 mL fluid bags.

The initial and any subsequent allocation of study bags will be determined by the Web-

based randomization system. Apart from nominated senior information technology

employees and selected statisticians (who will carry out the interim analyses), all staff at

the participating institutions and the coordinating centre will be blinded to the treatment

allocation.

4.2.3 OTHER MEASURES TAKEN TO MINIMIZE / AVOID BIAS

The sample size of more than 3000 patients, the random allocation and the multivariate

analysis adjusted by age (<60 years old versus >=60 years), gender and basal organ

dysfunction scores (APACHE II and SOFA) allows control confusion. In order to reduce

the number of censored data, mortality rates will be obtained within 90 days after

randomization instead of 28 days of follow up. In order to minimize multiplicity issues

and the False Discovery Rate (FDR) we will include gate-keeping procedures. The study

statistician and investigators will remain unaware of the patient´s treatment assignments

while they perform the final analyses.

4.3. PRIMARY AND SECONDARY ENDPOINTS/OUTCOME MEASURES

Primary outcome measures (primary end points):

Mortality at 90th

days of follow-up: defined as death from any cause within 90 days after

randomization, in an analysis that will not be adjusted for baseline characteristic. In our

RCT patients will be followed up to 90 days post-randomization, in addition to usual 28

days. A follow up of 28 days only captured 70% of deaths within six month of follow-up

in a cohort study of patients with Sepsis published by Taori et al (22)

, whereas 90 days of

follow up collected 93% of mortality in this period, reducing severally the number of

censored data.

Secondary endpoints:

The secondary endpoints would be the following in order of importance:


Determination of TNF alpha and IL6 at two moments: 1) at basal level before

first dose of PTX, 2) On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX. The

variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment (On 5th day of treatment, just after

the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first dose of PTX) will be

computed as secondary endpoint, comparing finally the difference in the change

between groups by using a T-student for two independent groups, as appropriate.

The reduction of organ failure as measured by the maximum SOFA score within 5

days of treatment will be a secondary endpoint. The SOFA score (Score

Sequential Organ Failure Assessment) has been developed for the sequential

evaluation and description of organ failure. For the present trial, the overall (6

item SOFA) score will be used. Each item assesses an organ in a range 0-4. Thus,

the maximum SOFA score will be 24 points (4 points for each organ). SOFA

during first days of stay in ICU has been shown to be a suitable indicator of

prognosis in critically patients. An increment of SOFA score within first 48 hours,

seems to predict a mortality rate of at least 50%, independently of the initial

SOFA score (24). We will compare the mean of the maximum SOFA scores

within 5 days of treatment between groups.

An increment of the mean SOFA score within a period of time seems to be also

related with mortality rate (Ferreira FL 2001). We will compare the mean SOFA

during the five days of treatment between groups.

In order to study the impact of treatment in the reduction of days staying in

Intensive Care Unit (ICU), duration of stay in ICU up to discharge (up to leave

the ICU alive) will be used as another specific secondary endpoint. We will

compare the mean of days staying in the ICU between groups.

Lastly we will compare the rate of death at 28 days between groups as secondary

endpoint. In addition we will compare cumulative organ failure = sum of SOFA

score points for the first 28 days

5. STUDY POPULATION

Our study population will be all adult patients, both gender, with sepsis and septic shock

admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units within the first

12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock.

Sepsis and septic shock are defined according of American College of Chest Physicians

(ACCP) / Society of Critical Care Medicine (SCCM) Consensus Conference of 1991(20 )

and revised in 2001(21)

.


5.2. INCLUSION CRITERIA

Patients >18 years old, both gender, with diagnostic criteria of Sepsis, Severe Sepsis or

Septic Shock as established in the ACCP/SCCM Consensus Conference 1991. Patients

admitted in intensive care units (ICU) or postsurgical intensive care units within the first

12 hours of diagnostic of sepsis, severe sepsis or septic shock.

5.3. EXCLUSION CRITERIA

Allergy or hypersensibility or PTX or other methil-xantine derivates, acute myocardial

infarction, pregnancy, septic shock without vasoactive or inotropes drugs, cardiogenic

Shock, active non controlled hemorrhage, neoplasy or malignant hematologic disease

(excluded oncologic surgery of maximum effort) treatment with glucocorticoids,

methylxanthine derivatives, amrinone, or non-steroidal anti-inflammatory drugs, immune

globulins or monoclonal antibodies, growth factors, chemotherapy or antineoplastic

drugs, radiotherapy, INR >1.5, platelet count <100,000 mm3, kidney injury with ClCr 10

mL/min, severe liver disease with portal hypertension, patients with life expectancy less

of 24 hours.

5.4. SUBJECT WITHDRAWAL CRITERIA

Each participant has the right to withdraw study at any time. In addition, the investigator

may discontinue a participant from the study at any time if the investigator considers it

necessary for any reason including:

Significant protocol deviation.

Significant non-compliance with treatment regimen or study requirements.

An adverse event which requires discontinuation of the study medication or

results in inability to continue to comply with study procedures.

Disease progression which requires discontinuation of the study medication or

results in inability to continue to comply with study procedures.

Consent withdrawn.

Lost to follow up or absence of > 20% of CRF data

The reason for withdrawal will be justified and recorded in the CRF.

If the participant withdrawal is due to an adverse event, the investigator will arrange for

follow-up visits or telephone calls until the adverse event has resolved or established. The

investigator will decide the conditions to follow-up withdrawn subjects from an


investigational intervention/trial, if necessary.

6. STUDY PROCEDURES

6.1 INFORMED CONSENT

The participant must personally sign and date the latest approved version of the informed

consent form before any study specific procedures are performed.

Written and verbal versions of the Participant Information Sheet and Informed Consent

form will be presented to the participants detailing no less than: the exact nature of the

study; the implications and constraints of the protocol; the known side effects and any

risks involved in taking part. It will be clearly stated that the participant is free to

withdraw from the study at any time for any reason without prejudice to future care, and

with no obligation to give the reason for withdrawal.

The participant will be allowed as much time as wished to consider the information, and

the opportunity to question the Investigator or other independent parties to decide

whether they will participate in the study. Written Informed Consent will then be

obtained by means of participant dated signature and dated signature of the person who

presented and obtained the informed consent. The person who obtained the consent must

be suitably qualified and experienced, and have been authorized to do so by Principal

Investigator. A copy of the signed Informed Consent will be given to the participants.

The original signed form will be retained at the study site.

6.2. SCREENING AND ELIGIBILITY ASSESSMENT

Will be eligible consecutive patients with sepsis or septic shock had been hospitalized in

participating ICUs will be prospectively enrolled in the study if they met all eligibility

criteria.

Demographics

The date of birth, gender, race, smoking and drinking habits will be recorded on CRFs.

Medical History

Details of any history of disease (diabetes mellitus, hypertension, chronic obstructive

pulmonary disease (COPD), coronary artery disease, heart failure, cancer, neurologic) or

surgical interventions, reason for ICU admission (medical or surgical), source of

infection, following systems will be recorded on CRFs.

Physical Examination


Height, weight, body-mass index and central temperature will be recorded on CRFs.

Heart rate, blood pressure (BP), mean arterial pressure,Glasgow coma score, urine output,

ratio of PaO2 to FiO2 measurements will be measured after the participant has sat for at

least five minutes.

Laboratory Tests

Hematology and coagulation test (Hb, INR and platelets count), blood chemistries

(Creatinine, bilirubin, glucose), arterial gasometry .Plasmatic levels of. TNF alpha and

IL6.

All laboratory results will be reviewed and the reports signed by the Investigator who will

record in the CRF whether they are normal, abnormal but not clinically significant, or

abnormal AND clinically significant. In the latter case the eligibility of the participants

will be reviewed.

6.3 BASELINE ASSESSMENTS

Age

Blood pressure and Mean arterial pressure.

Body-mass index

Reason for ICU admission (medical or surgical)

Source of infection

Hematology and bood chemistries

APACHE II score and SOFA score at admission in ICU

TNF alpha and IL6 levels at admission in ICU

6.3. SUBSEQUENT ASSESSMENTS

- Daily assessment day 0 to 5th day of:

Hematology and blood chemistries.

SOFA score

Assessment of safety : AE, AR, SAE or SUSAR


- Assessment at 5th

day of treatment (last day):

SOFA and APACHE II scores

· Highest SOFA score and mean SOFA score recorded during treatment

Plasmatic levels of TNF alpha and IL6 at 5 th

day of treatment

- Assessment at 28th

day:

Vital status of patients (mortality of all causes)


o Assessment at 90th

day:

Vital status of patients (mortality for all causes)


6.4. END OF TRIAL ASSESMENT

Assessment at 90th

day:

Vital status of patients (mortality for all causes) by telephonic follow up.


7. TRIAL INTERVENTION (STUDY TREATMENT IN DRUG CLINICAL

TRIALS)

Endovenous administration of PTX 1.5 mg/ Kg/ h (maximum dose 2,400 mg/ day) in

continuous perfusion for 5 days in addition to standard treatment of sepsis and septic

shock(3)

.

During the trial the following drugs will not be permitted: corticosteroids,

methylxanthine derivatives, amrinone, or nonsteroidal anti-inflammatory drugs

(NSAIDs). Hidrocortisone at 300 mg /day will be permitted in order to standard treatment

of septic shock (3)

.


8. ASSESSMENT OF EFFICACY

Mortality at 28th

and 90th

days of follow-up, defined as death from any cause within 28

and 90 days after randomization. To compare the rate of death between groups at 90th

days will be the primary endpoint.

Determination of TNF alpha and IL6 at two moments: 1) at basal level before first dose

of PTX, 2) On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX. For TNF alpha will

be obtained by extracting 10 blood ml from each patient by ELISA, with a reference

range for TNF alpha 0.01-87pgr/mL; for IL6 will be obtained by extracting 10 blood ml

from each patient by chemoluminiscence with a reference range of 0.1-5.9 pgr/mL for

IL6 (Reference Laboratory of Cataluña). The variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment

(On 5th day of treatment, just after the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first

dose of PTX) will be computed to assess efficacy.

Reduction of organ failure as measured by SOFA score: The SOFA score (Score

Sequential Organ Failure Assessment) has been developed for the sequential evaluation

and description of organ failure. For the present trial, the overall (6 item SOFA) score

will be used. Each item assesses an organ in a range 0-4. Thus, the maximum SOFA

score will be 24 points (4 points for each organ). SOFA during first days of stay in ICU

has been shown to be a suitable indicator of prognosis in critically patients. An increment

of SOFA score within first 48 hours, seems to predict a mortality rate of at least 50%,

independently of the initial SOFA score (24)

. We will compare the maximum SOFA score

within 5 days of treatment; the mean SOFA during the five days of treatment; and

cumulative organ failure = sum of SOFA score points for the first 28 days, as secondary

endpoints.

In order to study the impact of treatment in the reduction of days staying in Intensive

Care Unit (ICU), duration of stay in ICU up to discharge (up to leave the ICU alive) will

be used in addition to assess efficacy. We will compare the mean of days staying in the

ICU between groups.

9. ASSESSMENT OF SAFETY

9.1 DEFINITIONS

Adverse Event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical

investigation subjects administered a pharmaceutical product and which does not

necessarily have to have a causal relationship with this treatment (the study medication).

An AE can be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory

test result, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of the

study medication, whether or not considered related to the investigational medicinal


product (IMP).

During a trial, an AE can also occur at times when the IMPs are no t taken (e.g., during

washout periods or during a placebo run-in). A “treatment emergent AE” is defined as

any AE that occurred on or after the first intake of the investigational medicinal product.

Pre-existing diseases and AEs occurring before intake of the IMPs are not considered to

be treatment emergent AEs unless there is an untoward change in intensity, frequency or

quality.

Lack of efficacy is no t considered to be an AE.

Pregnancy: A newly diagnosed pregnancy itself will not be considered as an AE unless it

is suspected that the IMPs interacted with a contraceptive method or had some

association with the occurrence of pregnancy. A congenital anomaly as a result of this

pregnancy is a serious AE. All newly diagnosed pregnancies should be documented and

reported to the sponsor (or sponsor’s designee) within 24 hours of the investigator

receiving such information.

Adverse Reaction (AR) is any untoward and unintended responses to a procedure or a

IMP independent of the dose administered. “Responses to a medicinal product” means

that a causal relationship between a study medication and an AE is at least a reasonable

possibility, i.e. the relationship cannot be ruled out.

All cases of AEs judged by either the reporting medically qualified professional or the

sponsor as having a reasonable causal relationship to the study medicinal product or the

procedure qualify as adverse reactions. “Reasonable causal relationship” means in

general, that there is evidence or argument to suggest a causal relationship.

In the current version of the Investigator’s Brochure (Summary of Product

Characteristics) a list of adverse reactions can be found.

Serious Adverse Event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose:

Results in death

Is life-threatening (risk of death at the time of the event)

Requires inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization

Results in persistent or significant disability/incapacity

Is a congenital anomaly/birth defect

Is considered medically important

Medical judgment should decide whether it is appropriate to consider other situations

serious or medically important. There are events that may not result in death, are not


immediately life threatening, or do not require hospitalization but may jeopardize the

subject or may require intervention to prevent one of the other outcomes listed in the

definition above.

“Severe” is often used to describe the intensity (severity) of a specific event (as in

mild, moderate or severe myocardial infarction); the event itself, however, maybe

of relatively minor medical significance (such as severe headache).

“Serious” is based on patient/event outcome or action criteria usually associated

with events that pose o threat to a participant’s life of functioning as defined in the

bullet points above. Seriousness (not severity) serves as a guide for defining

regulatory reporting obligations.

Serious Adverse Reaction (SAR) is an adverse event (expected or unexpected) that is

both, serious and, in the opinion of the reporting investigator, believed with reasonable

probability to be due to one of the study treatments, based on the information provided.

Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR) is a serious adverse

reaction, the nature of severity of which is not consistent with the applicable product

information (e.g. Investigator’s Brochure for an unapproved investigational product or

Summary of Product Characteristics for an approved product).

9.2 CAUSALITY AND EXPECTEDNESS

Expectedness

An unexpected AE is one where the nature or intensity is not consistent with the

information in the Investigator’s Brochure. Collecting this information may add

significant data on specificity or severity of an already known and documented adverse

reaction. For example, an event more specific or more severe than described in the

Investigator’s Brochure (e.g. "fulminant hepatitis" instead of "mild impairment of liver

function") would be considered an “unexpected” AE.

Causality

The causal relationship of each adverse event to the trial medication (related/not related)

must be determined by a medically qualified individual and will be classified using the

following terminology:

Conditional: additional data for a proper assessment are still under examination.

Unclassifiable: the available data cannot be judged because information is

insufficient or contradictory, and cannot be supplemented or verified.

Not related: data with sufficient evidence to accept than there is no causal


relationship to drug administration (e.g., no temporal relationship to drug

administration or proved other cause).

Improbable/Unlikely: data without sufficient evidence to accept there is no

causal relationship to drug administration, but also with no argument to suggest

there is a causal relationship.

Possible: data with limited evidence to suggest a causal relationship (e.g. a

reasonable time sequence to administration of the drug), but could also be

explained by concurrent disease(s) or other drugs or chemicals. Information on

drug withdrawal may be lacking or unclear.

Probable/Likely: data with sufficient evidence or argument to suggest a causal

relationship (e.g., a reasonable time sequence to administration of the drug,

unlikely to be attributed to concurrent disease(s) or other drugs, or chemicals),

and a clinically reasonable response on drug withdrawal (dechallenge).

Certain: data with clear evidence for a causal relationship. The response to the

drug withdrawal should be clinically plausible. The causal relationship could be

definitive if there is a positive response to a rechallenge procedure.

9.3 PROCEDURES FOR RECORDING ADVERSE EVENTS

All adverse events occurring during the study (until the 90th

day) observed by the

investigator or reported by the participant, whether or not attributed to study medication,

will be documented and recorded on the CRF.

Adverse events can be reported spontaneously by subjects. They will be questioned

about possible AEs with a non-leading question before administration of the trial

medication at each visit and in regularly scheduled intervals. The adverse events reported

by subjects, even outside the above indicated time points, will also be documented.

The following information will be recorded where appropriate:

Description of AE (reported AE term)

Occurrence AE date(when the AE occurred)

Duration of AE: onset/end date (when the AE started and ended and/or how

long it persisted)

Seriousness (whether the AE was serious)

Intensity of the AE (mild-moderate-severe)

Countermeasures (action taken)

Last observed outcome

Causal relationship to IMP/other drug or device

Follow-up information should be provided if necessary


Description of the event: nature of the adverse event

Duration of the event: will be defined as a time (in days, hours or minutes) or continuous (if

present at the end of trial/present visit)

Seriousness criterion: serious adverse events (SAE)/not serious adverse events

Intensity of adverse events (will be classified as):

Mild: signs and symptoms which can be easily tolerated. Symptoms can be

ignored and disappear when the subject is distracted.

Moderate: symptoms cause discomfort but are tolerable, they cannot be ignored

and affect concentration some daily activities.

Severe: symptoms affect usual daily activity

If there are changes in the intensity of the symptoms during an AE, the maximum intensity is to

be documented in the CRF.

Countermeasures (will be defined as):

None: there are no countermeasures

Medication: starting a new medication or changing the dose or the route

of administration of a medication (to be listed on the medication chart).

Intervention: interventions other than the administration of medication,

e.g., physical therapy, a surgical procedure, etc.

Trial discontinuation: it is necessary to discontinue the subject’s trial

participation due to the adverse event

Outcome at the time of last observation (will be classified as):

Definite outcomes: Resolved / Resolved with sequelae / Fatal

Provisional outcomes: Resolving / Not resolved / Unknown

In case of “irreversible congenital anomalies”, the choice “Not resolved” should be

used. The option “Fatal” should only be used when death is possibly related to the AE

(independently of the causal relationship with the study medication). If there is more than

one AE, only the AE leading to death (possibly related) will be attributed with the

outcome “Fatal”.

The relationship of AEs to the study medication will be assessed by a medically qualified

investigator.

Any AE considered related to the study medication will be followed until resolution or


the event is considered stable. All related AEs that result in a participant’s withdrawal

from the study or that are present at the end of the study, should be followed up until a

satisfactory resolution occurs.

It will be left to the investigators’ clinical judgment whether or not an AE is of sufficient

severity to require the participant’s removal from treatment. A participant may also

voluntarily withdraw from treatment due to what he or she perceives as an intolerable

AE. If either of these occurs, the participant must undergo an end of study assessment and

be given appropriate care under medical supervision until symptoms cease or the

condition becomes stable.

Any pregnancy occurring during the clinical study and the outcome of the pregnancy

should be recorded and followed up for congenital abnormality or birth defect.

9.4 REPORTING PROCEDURES FOR SERIOUS ADVERSE EVENTS

The investigator will be responsible for notifying all AA observed or communicated

during the study, regardless its relationship with the trial medication or its clinical

relevance. The investigator, also, is obliged to comply with applicable regulatory

requirements related to the reporting SAEs to the regulatory authorities and the

independent ethics committee.

The safety reports must identify the subjects by the unique subject’s protocol identifier,

and never using the subject’s name or address. The code protocol number must always be

included on each report.

This safety reporting form must include a description of the event, the therapy instituted,

and trial procedures performed. If not all the information available within 24 hours after

learning of the event, the missing information can be send as a follow-up report. All

additional information concerning the AE until trial termination of definite outcome

should also be communicated like a follow-up report.

Notification of serious adverse events (SAEs)

All SAEs (including death, irrespective of cause) regardless of their causal relationship to

the trial medication must be reported to the sponsor (or designated organization) within

one working day of the discovery and no later than the first 24 hours after learning of the

event. The sponsor will perform an initial check of the report, record the SAE

information and request any additional information needed. The SAEs must be notified

using a safety reporting form (Individual Case Safety Report –ICSR- or an equivalent)

and faxed to the sponsor or designated organization. All the additional information

received for a case (follow-up or corrections to the original case) need to be detailed on a

new SAE form and faxed to the sponsor or designated organization. Full contact details

will be given in the contact sheet, in the investigator’s site file.

It may be appropriate that some SAEs do not require immediate reporting (e.g. by

admission to hospital, or prolongation of hospitalization, when this is to be expected in


the underlying disease or condition) but this must be justified.

The following information must be communicated with the first notification of a serious

AE:

Subject’s identifier

Subject’s date of birth (if allowed by data protection laws)

Subject’s sex

Time and date of first use and stopping of IMPs

Indication, dose and administration route of IMPs

Adverse event (specific diagnosis)

Time and date of occurrence of the event

Brief description of the event

Intensity (mild-moderate-severe)

Countermeasures taken

Outcome

Concomitant medication at onset of the event

Seriousness criterion

Investigator’s opinion of the causal relationship to IMPs

Also must be specified whether and when blinding was broken.

Expedited reporting of safety information

To fulfill the regulatory requirements for expedited safety reporting, the sponsor

evaluates whether a particular adverse event is “listed”, i.e. is a known side effect of the

drug/procedure or not. This unique reference document is the Investigator’s Brochure and

is provided in the Investigator’s Site File.

Expedited reporting of serious adverse events, e.g., suspected unexpected serious adverse

reactions (SUSARs) to health authorities and IEC/IRB, will be done according to local

regulatory requirements.

A) Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction (SUSAR): all suspected adverse

reactions related to trial medication (the tested IMPs and comparators) that occur within

the concerned trial and that are both unexpected and serious, are subject to expedited

report.

B) Other safety issues: also qualify for expedited reporting where they might materially

alter the current benefit-risk assessment of the tested IMP or that would be enough to

consider changes in IMP administration or in the overall conduct of the trial.

Special procedure for serious adverse events

If a serious AE occurs that is not tolerable, it is for the investigator to decide for that

subject whether to stop the trial and/or treat the subject.

The subject withdrawal criteria are defined in section 5.3

9.5 TYPE AND DURATION OF FOLLOW-UP OF SUBJECTS AFTER ADVERSE


EVENTS

Follow-up of subjects with an adverse event

Any adverse event considered clinically relevant will be followed until it reaches a

satisfactory resolution, becomes stable, or can be explained by other causes (e.g.,

concurrent condition or medication), and clinical judgment indicates that further

evaluation is not warranted. All findings must be reported in the subject’s file (CRF) and

notified as follow-up reports.

As long as the adverse reaction is not resolved, the follow-up will continue (at each visit

of the study or more often if necessary) or even after the trial is over.

10. STATISTICAL METHODS AND SAMPLE SIZE

10.1 STATISTICAL ANALYSIS

The primary efficacy end point (death from any cause, assessed 90 days after the

initiation of the infusion) will be analyzed in the intention to-treat population, with no

imputation for missing values, defined as all patients who were randomly assigned to

treatment, even if the patient did not receive the assigned or correct treatment or did not

follow the protocol. ). An additional analysis considering population per protocol will be

done.

The data for categorical variables will be presented as relative frequencies. Data for

continuous variables will be summarized with the use of means and Standard Deviations

(SD) or Median and Interquartile ranks, as appropriate. The baseline characteristics of

both treatment groups will be compared using chi square or Fisher`s exact test for

proportions and unpaired t tests for means.

The primary analysis for death at 90 days will be performed with the use of an unadjusted

chi square or Fisher`s exact test as appropriate. In a secondary analysis, odds ratios and

their corresponding 95% confidence intervals (95%CI) will be calculated by using non

conditional logistic regression, with age (<60 years old versus >=60 years) and gender as

covariates, as well as APACHE II and SOFA categorized scores. The time from

randomization to death in the two groups will be compared with the use of the log-rank

test, and the results will be presented as Kaplan–Meier curves. Hazard ratios will be

obtained from Cox models adjusting for the covariates mentioned above.

A predefined subgroup analysis of the primary outcome will be conducted according to

severity of patient (sepsis, septic shock). A test for interaction will be performed, and the

results will be presented in a forest plot.

Regarding secondary endpoints, the variable TNF alpha and IL6 Post-Treatment (On 5th


day of treatment, just after the last dose of PTX) - Pre (at basal level before first dose of

PTX) will be computed as secondary endpoint, comparing finally the difference in the

change between groups by using a t-student for two independent groups, or U Mann

Whitney test as appropriate.

The reduction of organ failure as measured by the maximum SOFA score within 5 days

of treatment will be another secondary endpoint. We will compare the mean of the

maximum SOFA scores within 5 days of treatment between groups. In addition we will

compare cumulative organ failure = sum of SOFA score points for the first 28 (5) days.

Regarding APACHE II score, the variable Pre-Treatment - Post-Treatment (after 5 days

of treatment) will be computed comparing finally the difference in the change between

groups by using a t-student for two independent groups or U Mann Whitney test as

appropriate.

Duration (days) of stay in ICU up to discharge (up to leave the ICU alive) will be used as

another specific secondary endpoint. We will compare the mean of days staying in the

ICU between groups.

Lastly we will compare the rate of death at 28 days between groups as secondary

endpoint by using an unadjusted chi square or Fisher`s exact test, calculating odds ratios

and their corresponding 95%CI as mentioned above for the primary endpoint.

The Wilk-Shapiro test will be used to assess the normality of distribution of the data. In

case of non normality a sensitivity analysis will be done comparing results with non

parametric tests (i.e. U Mann Whitney).

Because of the two interim analysis, a value of P<0.047 was considered significant for

the primary end point. Values of P<0.05 will be accepted as statistically significant for

the rest comparisons. The study statistician and investigators will remain unaware of the

patient´s treatment assignments while they perform the final analyses. All statistical tests

will be two-sided without been adjusted for multiple testing. Analysis will be performed

by the methodological unit of CAIBER center in IFIMAV using SPSS v.19.

In order to minimize multiplicity issues and the False Discovery Rate (FDR) we will

include gate keeping procedures. We expect that correlation between Mortality rate at

90th

days or 28th

days, and between SOFA score and APACHE II score would be high, as

well as homogeneity of treatment effect across end points, so we think that considerations

to control type I error are not necessary. Mortality rates at 90th

and 28th

days will be

analyzed in a parallel strategy. If results are statistically significant, we will compare the

difference in TNF and IL6 levels between groups. If significant results are obtained we

will compare SOFA and APACHE scores in a parallel strategy. If significant results are

obtained, lastly we will compare duration (days) of stay in ICU between groups.

10.2. SAMPLE SIZE CALCULATION


We consider mortality at 90 days of follow-up as our primary outcome. If the treatment

effect is 35% vs. 40% mortality in control group, then, with N=1634 patients per group

(Total N=3268) and alpha =0.05, 2-tailed, power would be 80% by using a chi-square test

(without Yates correction). This means that if the actual difference in mortality rates is at

least 5%, and we were to run a study with 1634 patients in each group, and with alpha set

at 0.05, 2-tailed, the likelihood that our study will yield a statistically significant effect (p

< 0.05) is 80%. Assuming losses of follow up around 10% in each group, have been

taken into account in the sample size above. We performed the estimate of sample size

with software GRANMO V7.10. (25)

We estimate a recruitment period of 12-15 month to

achieve total N with approximately 40 participant centers.

Regarding sample size and statistical power for the main secondary endpoints:

In relation to the five published articles (12,16-18,21,22) which reported plasmatic levels

of TNF alpha after PTX treatment, Hedges´s g Post – Pre treatment at 24 hours of starting

PTX was -0.98, 95% CI (-1.75 to -0.22), I2= 78.4%. With N= 3268 (including 10%

losses) we would have power of at least 95% if actually standardized mean of difference

(SMD) between groups were 0.14 or bigger by using an unpaired T Student at a two-

sided 0.5 significance level.

Regarding SOFA score, punctuation range 0-24. We consider a difference in 2 points as

clinically meaningful based in published studies. The probability is >95 percent that the

study will detect a treatment difference, if the true difference between treatments is 2

points. This is based on the assumption that the within-patient standard deviation of the

response variable is 6.

Within-patient standard deviation has been calculated based on Machin et al. studies

(Machin D, Campbell M, Fayers P, Pinol A. Sample size tables for clinical studies. 2nd

ed. Blackwell Science; 1997). Following this recommendations designed when standard

deviation is unknown, a good approximation would come from dividing by four the

difference between maximum and minimum values of the variable (in this case 24-0/4=

6).

As reflected in the conventions suggested by Cohen (Cohen J. Statistical Power Analysis

for the Behavioural Sciences. 2nd ed. New Jersey:Lawrence Earlbaum; 1988), it denotes

d= 0.333 defined as the mean difference divided by the standard deviation of the

difference.

10.3. INTERIM ANALYSES AND STOPPING RULES

We will perform two interim analyses when 33% and 66% patients reached the 90th day of

follow-up.

A maximum overall two-sided probability of a type I error of 5% will be accepted. Splitting the

alpha error function will be performed according to the O’Brien–Fleming method (P = 0.0006, P


= 0.005, and P = 0.047 for the first, second, and final analysis, respectively). The difference in the

rate of death at 90 days between the two study groups will be considered to yield statistical

significance if the stopping criteria of the interim analysis were met or the two sided P value of

the final analysis was less than 0.047.

An independent data and safety monitoring committee will be performed. The committee will be

able to also request additional unplanned interim analyses, agree on prospectively defined

statistical guidelines for stopping the trial for reasons of efficacy, safety, and futility before the

first interim analyses will be done.

Safety analyses will be performed for all patients who received the study drug for any length of

time.

Safety will be assessed by recording adverse events, particularly superinfection, gastrointestinal

bleeding, persistent hyperglycemia despite insulin therapy, hypernatremia, clinical muscular

weakness, stroke, acute myocardial infarction, persistent arterial hypotension despite vasoactive

drugs, peripheral ischemia, persistent platelet count < 100.000 cels /mm3 and persistent INR >

1.5.

11. DIRECT ACCESS TO SOURCE DATA/DOCUMENTS

Direct access will be granted to authorized representatives from the host institution and

the regulatory authorities to permit trial-related monitoring, audits and inspections.

Source Data

Source data is all information in original records and certified copies of original records

of clinical findings, observations or other activities in a clinical trial necessary for the

reconstruction and evaluation of the trial. Source data are contained in source documents,

which comprise clinical documentation, data and records (e.g., hospital records, clinical

charts, laboratory notes, subjects’ diaries, pharmacy dispensing records, etc.).

Clinical documentation relevant to the trial includes all records in any format (written,

electronic, magnetic/optical records, CAT/RMI imagining scans, X-rays, ECGs…) that

collect and record the methods, conduct and/or results of the trial, the factors affecting the

trial, and the actions taken.

All clinical documentation and data arising from the trial are to be kept by the

investigator’s file that has to provide direct access for trial-related monitoring,

independent ethics committee review, and regulatory inspection.

Certain data may only be recorded in the trial CRF and not in other documents. When this

occurs, the CRF is considered to be a source document.


Source Documents

Source documents provide evidence for the existence of the patient and substantiate the

integrity of the data collected. Source documents are filed at the investigator’s site.

All data in CRFs must be derived from source documents. The data transcribed into CRF

from source documents must be consistent with them; otherwise the discrepancies must

be justified. Current patient’s medical record must be available and also previous medical

records, if they were requested.

Direct access to source data and documents will be provided by the investigator to trial

monitoring, audits, IRB/IEC review and regulatory authorities’ inspection. All source

documents, including progress notes in patient’s medical records and copies of laboratory

and medical test results must be available at all times for review by the sponsor’s clinical

trial monitor, auditor and inspection by health authorities (e.g. AEMPS, EMA).

12. QUALITY CONTROL AND QUALITY ASSURANCE

In order to ensure the quality of the data the sponsor or delegated organization will:

Perform regular monitoring according to GCP from ICH guidelines. Data will be

evaluated for accuracy in relation to source documents. Monitors will verify that

the clinical trial is conducted and data are generated, documented and reported in

compliance with the protocol, GCP and the applicable local regulatory

requirements.

Provide instructions and training to the sites involved in the trial.

Review the CRF data

Detail of any other steps taken to ensure quality of research.

Serious Breaches are defined as “A breach of GCP or the trial protocol which is likely to

effect to a significant degree in–

(a) the safety or physical or mental integrity of the subjects of the trial; or

(b) the scientific value of the trial”.

In the event that a serious breach is suspected the sponsor or designated organization

should be contacted as soon as possible. Any decisions (e.g. subject withdrawal from the

trial) made due to serious breach protocol will be documented and justified.


All serious breaches will also be notified to the competent Regulatory Authority

according to applicable legislation.

A quality assurance audit/inspection of this trial may be conducted by the sponsor or

sponsor’s designated organization, or by IRB/IEC or by request from regulatory

authorities. The quality assurance auditor will have access to all medical records, the

investigator’s trial-related files, the correspondence, and the informed consent

documentation of this clinical trial.

13. ETHIC, DEONTOLOGICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS

The trial will be carried out in compliance with the protocol, to the ethical principles that

have their origin in the Declaration of Helsinki, in accordance with the current

International Conference of Harmonization (ICH) guidelines for Good Clinical Practice

(GCP) and applicable international/national regulatory requirements.

Good Clinical Practice is a standard for the design, conduct, performance, monitoring,

auditing, recording, analyses and reporting of clinical trials that provides assurance that

the data and reported results are credible and accurate, and that the rights, integrity and

confidentiality of the trial subjects are protected.

The investigator is responsible for ensuring that the clinical trial is performed in

accordance with the protocol, GCP guidelines and legal requirements. He is also

responsible for informing the sponsor immediately of any adverse events and any urgent

safety measures taken to protect the study subjects, and also of any serious breaches of

the protocol/GCP.

The patient must be informed that his/ her personal trial-related data will be used by the

sponsor in accordance with the local data protection and that his/her medical records may

be examined by authorized monitors, auditors appointed by the sponsor, by appropriate

IEC/IRB members and by inspectors from regulatory authorities. The level of disclosure

must also be explained to the patient.

The participants will be identified only by a participant ID number on the CRF and any

electronic database. All documents will be stored securely and only accessible by trial

staff and authorized personnel. The study will comply with the Data Protection

Legislation which requires data to be anonymized as soon as it is mandatory to do so.

The medical care given to the trial subjects and any medical decisions made on their

behalf should always be the responsibility of a qualified physician. The staff involved in

conducting the trial should be properly qualified to perform their respective tasks.

13.1 INDEPENDENT ETHICS COMMITTEE (IEC) OR INSTITUTIONAL REVIEW BOARD (IRB)


This trial will be only started after all required legal documentation has been reviewed

and approved by the corresponding IEC/IRB and competent authority (CA) according to

national and international regulations. The same applies for the implementation of

changes introduced by amendments.

IECs will safeguard the rights, safety and well-being of all trial subjects. The independent

ethics committee will obtain and evaluate the following documentation:

- Trial protocol and amendments

- Patient Information Sheet(s) and Informed Consent Form(s) and updates

- Subject recruitment procedures

- Investigator’s brochure (Summary of Product Characteristics if available)

-Financial report (information about payments if exist).

-Insurance policy certificate

-Investigator’s Curriculum Vitae

- Administrative documentation: taxes payment receipt, CA and IEC application

forms

And any other documents that the ethics committee may need to fulfill its responsibilities.

The IEC may be requested by the investigator, the sponsor, the contract research

organization (CRO), or regulatory authorities to provide its written procedures and

membership/voting lists.

Also, the IEC should maintain written records of its activities and minutes of its

meetings. All relevant records pertaining to the trial should be kept for a period of at least

3 years after the completion of the trial and should be available to regulatory authorities

on request.

And any other documents that the ethics committee may need to fulfill its responsibilities.

The IEC may be requested by the investigator, the sponsor, the contract research

organization (CRO), or regulatory authorities to provide its written procedures and

membership/voting lists.

Also, the IEC should maintain written records of its activities and minutes of its

meetings. All relevant records pertaining to the trial should be kept for a period of at least

3 years after the completion of the trial and should be available to regulatory authorities

on request.

13.2 PATIENT INFORMATION SHEET AND INFORMED CONSENT

Informed consent must be obtained before enrolling the subject in the trial, i.e., before


any trial–related procedure is performed. Each potential participant (or patient’s legally

accepted representative) must be informed of the aim of the trial and what participation

entails. They must be supplied with an information sheet summarizing the details of the

trial. Ample time should be allowed to the subjects to consider their participation, and to

make further enquiries about the trial. Neither the investigator nor the trial staff should

coerce or influence a subject to participate in the trial.

The investigator should not include himself/herself, his/hers relatives, members of

his/hers clinical team or their relatives in the trial.

The patient information sheet (PIS) will summarize information in simple,

understandable language about the therapeutic procedure, potential adverse side effects,

and the objectives, design, and implication of participating in the trial for the patient.

The informed consent form (ICF) will be dated and signed by the patient and also by

the investigator. Signed consent will confirm the subject’s agreement to participate in the

trial. With consent, the subjects will confirm that their participation is voluntary and that

they can cease participation at any time without necessarily giving a reason and without

any penalty or loss of benefits to which they are entitled. Signatures must be personally

dated.

The signed and dated ICF will be kept by the investigator, and the subject should receive

a copy of the signed and dated written ICF, as well as any other pertinent written

information.

Both documents, ICF and PIS must include all elements required by law, local

regulations, and GCP and ICH guidelines.

If there are any changes in the protocol or new information becomes available during the

course of the trial that may be relevant to the subject’s consent, the patient information

sheet will be revised. The revised version will be submitted for independent ethics

committee approval before use. The subject must be informed as soon as possible if the

new information may be relevant to the subject’s willingness to continue participation in

the trial. The communication of this information should be documented.

The subject should receive a copy of any updates to the signed and dated written

informed consent form.

Contact details: as required by regulatory authorities, subjects will be provided with

information on a contact point where any additional information about the trial can be

obtained and whom to contact in the case of an adverse event trial-related.

The contact details will be specified on the information sheet and informed consent form.

Other ethical considerations


The use of placebo is justified by:

The absence of an effective established therapy in patients diagnosed of sepsis or

septic shock, in order to lower their plasmatic levels of proinflammatory

citokines (IL6 and TNF alpha).

A controlled with placebo trial, allows us a better measurement of the trial

medication effect, avoiding the confusion due to the placebo effect. This is an

ethically acceptable design because there is not another effective established

treatment for this pathology. Also, double-blind desing helps avoiding the

observer bias

14. DATA HANDLING AND RECORD KEEPING

Case Report Form (CRF)

Case reports form for each subject will be provided to the investigator in electronic and

paper format. CRFs will be used by the investigator to record all information required by

the protocol to be reported on each trial subject. The principal investigator and his/her

team will be instructed how to complete them and must verify that all data entries in the

CRF are accurate and correct.

Access to the CRFs information will be restricted. Only the investigator and the trial staff

will be authorized to enter in the storage place. The CRFs will be kept under lock and key

and only the investigator and authorized related-trial people (clinical research associate,

data manager, monitor…) will have access to review all data collected during the trial.

All CRF entries, corrections and alterations must be made by the investigator or other

authorized trial staff. Entries are to be checked against appropriate source documents.

To ensure validity and quality of data two co-investigators, will recorded all clinical data

in CRF in paper and electronic format (eCRF) independently.

Access to the CRF system will be protected with a personal user name and a password.

The users are identified and receive access rights according to their role in the trial. All

users will receive documented training on the eCRF, prior to access rights being granted.

The investigator and authorized people (clinical research associate, data manager,

monitor…) will have access to review all captured data during the trial via a secure

internet connection. All entries and modifications to the eCRF are to be stored with the

personal identification of the person who made the changes, a date/time stamp, and the

reason for change. The eCRF must be signed electronically by the investigator. Any

changes made to the eCRF pages after the investigator has signed will require re-signing

by the investigator.

During data entry in the eCRF, automatic queries will be raised to clarify missing data,

inconsistencies, and incorrect values. Resolutions of queries will be made by the

investigator or designed people from the trial staff. The query is to be answered directly


in the eCRF system and the original value will be changed if necessary. All the changes

can be tracked if requested.

Records Keeping

The trial master file, the CRFs, and data on subjects’ reported outcome, if applicable, and

other material supplied for the performance of the trial will be retained by the sponsor as

long as necessary, according to applicable regulations and local legal requirements. The

clinical database, including audit trail and the analysis datasets, will be archived by the

sponsor.

Adherence to data protection

All the patients data collected during the trial will be handled according to law. The trial

staff will respect the anonymity of the participant subjects and ensure the fulfillment of

the Law of Protection of Personal Data.

Database lock

When all data have been received, and all data checks, quality control checks and a final

data review have been performed, the trial database will be considered clean and can be

locked.


15. REFERENCES

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Attachment A: Schedule of Events

Study

Procedures Admission

1th

day

2th

day

3th

day 4th day 5th day

28th

day

90th

day

Consent form x

Randomization x

Demographics x

Medical

history x

TNF alpha

levels x x

IL6 levels x x

Hematology x x x x x x

Blood

chemistries x x x x x x

Treatment:

PTX

1.5mg/Kg/h

x x x x x x

APACHE II x x x x x x

SOFA x x x x x x

SOFA max x

SOFA mean x

Mortality x x

D. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y

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Transcript of D. Javier Llorca Díaz, Catedrático de Medicina Preventiva y