• Cual es el efecto del embarazo en la enfermedad?

• Cual es el efecto de la enfermedad en el embarazo ?

• Como es el manejo, antes, durante y después del embarazo ?

• Cual es el efecto fetal y a largo plazo de enfermedad materna y tto?

LEG

• Supervivencia 50%: 4 a

y 80% a los 15 a

• Dx 20 años: 1 a 6 P de morir

a los 35 años

• Patron bimodal mortalidad:

30 años (Urowitz 1976)

N Engl J Med 2008;929-39

Loci susceptibles enlazados Localización Genes Respuesta

Citogenética candidatos Inmune 1q23 CRP Innata

FCGR2A Innata

FCR2B Adaptativa

FCGR3A Adaptativa

1q 25-31

1q 41-42 PARP Apoptosis

TLRS Innato

2q35-37 PDCD1 Adaptativa

4p16-15.2

6p11-21 HLA-Clase II, DRβ1 Adaptativa

HLA Clase II, TNF α Adaptativa

C2, C4 Innata

12q 24

16q 12-13 OAZ Adaptativa

Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.

Autoacs patogénicos en LEG

Especificidad Prevalencia Clínica E clx Evidencia Modelos

Antigénica % Animales

DNAcd 70-80 Renal Borg y Koffler y cols Madaio y cols

Cutánea Bootsman Ravovajan y cols

Nucleosomas 60-90 E renal Amoura y Kalaaji y cols Kramer y cols

cols

Ro 30-40 E renal Buyon y cols Mannik piel, BCC Clancy

La 15-20 BCC Buyon y cols Mannik y cols

Sm 10-30 E renal MCarty y cols Mannik y cols

Receptor NMDA 33-50 Cerebral Yoshio y cols Kowal y cols Kowal y cols

Fosfolípidos 20-30 Trombosis Alarcón- Giradi y cols

Segovia Pierangeli y cols L-Actinina 20 E renal Mason y cols

C1q 40-50 E renal Siegert y cols Mannik y cols

Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.

Factores

Genéticos Ambientales Inmune Epigenéticos

T Complejos

Inmunes Acs

Cl T

Piel Riñón Pulmón Corazón Cerebro

Daño órganos

Tsokos.NEJM 2011;365:2110-2121.

Interacción cl B y cl T

Rahman y Isenberg. N Engl J Med 2008;929-39.

Embarazo y LEG

• Cambios endocrinos-inmune

• Modificación hormonal : reguladas

Unidad feto-placenta

Madre-hijo Doria y cols. Rheumatology 2008;47:S-3.

LEG y embarazo

• Tasa de embarazos 2.0-3.4 : E activa

tasa de fertilidad : E activa

morbilidad materna y fetal

• Tasa total: embarazo y 1er p postparto

30 y 50%

Actividad previa: Riesgo >7

Embarazo y LEG

Cortisol, progesterona, estradiol

• Polarización cls Th2:

Unidad madre-feto y nivel sistémico

• Alteración de respuesta inmune :

Citocinas Th1, IL-1, IL - 4

SUPERVIVENCIA FETAL

Doria y cols. Rheumatology 2008;47:S-3.

Embarazo y LEG

• Periodo vulnerable: actividad lúpica

• Adaptación tolerancia materna

• Prevención rechazo tejido fetal

Respuesta Th2

LEG Embarazo

Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82

Factores de riesgo

• Tiempo al diagnóstico

•Actividad previa a la concepción

• Embarazo temprano

• Pobre función renal

• Proteinuria > 0.5 gr

• Síndrome antifosfolípido

•Hipertensión arterial

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Actividad predice

• Embarazo difícil

• LEG per se

• Paso transplacentario acs: • Efectos fetales

• Insuficiencia placentaria: trombosis múltiple

• Infartos

• Utero: isquemia, malnutrición

Rheumatol 2007:46:1654-60.

Actividad: embarazo y postparto • Estudios prospectivos controversiales

• No existen diferencias en Embarazo

7-33% activos-remisión 6 m previa concepción

• 61-67% activos – hora de concebir

Petri, Ruiz y cols:

• Embarazo ACTIVIDAD Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82.

Estudios para actividad

• Fallas heterogéneos sesgo 1. Nº abortos (series): periodo riesgo, exclusión

puerperio

2. PDN: puede no prevenir actividad y toxicidad

3. HCQ: reactivación

4. Estudios obstétricos: sobreestiman ACTIVIDAD

5. Monitoreo Emb/Ctl: detección ACTIVIDAD

6. Población control : poca información (seguimiento) ACTIVIDAD

7. Actividad SAF similar a LEG

Ruiz-Irastorza y col 2004;13:679-82.

ECC de embarazo y actividad

Estudio No embarazadas Tipo Actividad

(%)

Lockshim 1984 33 Pareado 27

Mintz 1986 92 Ptes no Emb 59

Urowitz y cols 1993 79 Ctl, pareado 70

Tandon y cols 2004 78 Ptes no Emb 45

Incremento actividad en el embarazo

Petri y cols 1991 40 Post, Emb en curso 60

Wong y cols 1991 29 Ptes, no Emb

Ruiz-Irastroza 1996 78 Post, Emb en curso

Grado de riesgo

• Tiempo de concepción

• Nefritis activa: 48-66%

Remisión: 7.4 -32%

• Hipertensión arterial

• Enfermedad activa

• SAF: toxemia, RCI

• HT pulmonar: riesgo

de muerte 14 a 37%

Cruz y cols. Lancet 2007;369:587-96

Embarazo y LEG

• 1er riesgo: 6-12 m antes de concebir

• 2do riesgo: Recaídas :

• Glomerulonefritis: 45-50% (P), 17-21% ( FR )

• A cutánea, articular, hematológica

(trombocitopenia)

• Exacerbaciones severas: 5-46%

• Muerte

Moroni y cols. Lupus 2005;14:89-94.

Soubassi y cols. J Obs Gynaecol 2004:24:630-4.

Complicaciones mayores del embarazo

•Nefritis lúpica: clase III y IV

HTA, Pre-Eclampsia, bajo peso

•Síndrome antifosfolípido

Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836

Embarazo

Efecto de la nefritis:

• Estado de la enfermedad

• Función renal a largo plazo

• Resultado del embarazo

Proteinuria leve a IRRP

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Predictores de daño renal

•Tasa filtración glomerular <40 ml/min

•Proteinuria > 1gr/24 hr

Imbasciati y cols. Nephrol Dial Transplant 2009;519-525.

Eventos adversos maternos y fetales en pacientes con y sin nefritis

Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836

Actividad riesgo

• Abortos espontáneos

• Síndrome antifosfolípido secundario

• Restricción del crecimiento intrauterino

• Muerte fetal

• Embarazo pre-término

• Preeclampsia/ Eclampsia

• Síndrome HELLP

• Ruptura prematura de

membranas

Cruz y cols. Lancet 2007;369:587-96.

Lupus 2011;20:829-836..

Variables asociadas a eventos adversos maternos (p value <0.05).

Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.

Variables relacionadas a eventos adversos fetales (p<0.05)

Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.

Variables asociadas a eventos adversos maternos y fetales

Kwok L y cols. Lupus 2011;20:829-836.

Embarazo y posparto

• Actividad 3er trimestre

• Variación hormonal: esteroides, PG, estradiol

• actividad : citocinas r inmune

• IL-6

Criterios de SAF • Trombosis: arterial o venosa

• Perdida fetal

Temprana: 3 o más > 10 s

Tardía: 1 o más > 10 s

Nacimientos prematuros (1 o más , > 34 s, Prematuro

Insuficiencia placentaria)

Retardo crecimiento

• Trombosis previa, perdida fetal, complicación

• Acs AFL positivos: LEG

• Acs AFL positivos en F, fertilización in vitro

Tincani y cols. Lupus 2003;12:524-529.

Mecanismos

• Trombosis vasos deciduales

• Altera balance tromboxano prostaciclina

• Efectos antitrofoblásticos

Inhibe GCH

Inhibe unión metaloproteasas a trofoblasto

Síntesis PG por decidua

IL-3, IL-1b, IL-6, TNF- α

Inhibe tasa crecimiento cl trofoblasto, apoptosis

Activa S Complemento

Rheumatol 2007;46:1517-1519.

Mecanismos en embarazo

Rheumatol 2007;46:1517-1519.

Acs antifosfolípidos

• Inicio temprano severo Pre-Eclampsia

• trombosis AL predictor (39%)

(RM: 23.3, p=o.o2 )

• Títulos aCL: (38-59%): perdida fetal

(p= 0.0001)

• AFL y nefritis lúpica

• Valvulopatía placentaria

Kong N.Nephol Dial Transplant 2006;21:268-72.

Evaluación

Evaluación

Pre-embarazo:

• Leucocitos, urea, creatinina, • Ac. úrico • Pruebas hepáticas, coagulación • ANA • Anti-dsDNA • C3 , C4 • ENA ,anti-Ro, Anti-La • AL, aCL, acs β2-glicoproteína I • EGO, proteínas en 24 hr, Cr, PCR

Otros • Presión arterial, IMC, • Uso de nicotina • Daño a organos por HT

Otros: • ECO • Pruebas fx pulmonar • ANA, ENA

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Criterios actividad

• Artritis

• M cutáneas: eritema malar

• Perdida de peso

• Caída de cabello

• Fiebre

• Renal: edema facial, miembros inferiores

• SNC: convulsiones, neuropatía

Supervivencia fetal

Intervalo Investigar Indicación

Embarazo Intrauterino W a HBPM (SAF) (<4 s) Evaluación Inicio ASA Actividad ó Pre-Eclampsia > 8 s Evaluar Viabilidad fetal 11-13 s Tamizaje Anor congénitas 16-28 s Monitoreo Dc bloqueo cardíaco (Ro, La) 16-18-20 s Tamizaje x W (embrión) Tto W / 1er trimestre 20-24 s Tamizaje anatómico, Anor congénitas, Doppler art uterinas VP(-) alto predictor PE HTA, Nefritis, Doppler anormal SAF Doppler art umbilical 24 s, Hx Obstétrica de riesgo

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Diferencias entre PE y LEG

Pre-Eclampsia Actividad

Proteínas ++ ++

Cls orina - +

Eritrocituria - +

HTA + Puede presentar

Piel, articulaciones - Rash, artritis, FS

Convulsiones + (+ ) Act neurólogica

Uratos No, solo ERC

Albúmina Muy baja S nefrótico

PFH Pueden alterarse Raro

C3 y C4 Sin cambios

DNAcd Sin cambios

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Tratamiento

• Esteroides: tipo de actividad

• Prednisolona 10% atraviesa placenta

•Metil-prednisolona IV . E adversos: p hendido

• Ciclosporina, tacrolimus: diabetes, HT,

• AZA, HCQ: riesgo-beneficio

•MMF: teratógenico

• Rituximab: 16 s, e severa

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Tratamiento

Tromboprofilaxis

• Cardioaspirina

• Proteinuria > 3 gr

• Albúmina < 30 g/lt

• R Cr/Proteínas >300 mg/μmol

• Vitamina D, Calcio

• Eritropoyetina

Bramham y cols. Lupus 2012;1-13.

Conclusiones

•Determinar fx de riesgo como alto riesgo obstetrico, actividad, embarazo temprano, FR pobre, otras (SAF, PE).

• Planificar embarazo y realizar evaluación exhaustiva en un periodo previo 6 m

• Plantear estrategias tto efectivas, de tal manera, que evitemos complicaciones y mayor mortalidad para el complejo madre-hijo.

Muchas

Gracias