COMPRENENT LA COMPLEXA FISIOPATOLOGIA DE …...Bazo Rituximab Sangre Esteroides IVIg TPO B reg...

Pável E. OliveraServei d’ hematologia

Hospital Universitari Vall d’ Hebron

COMPRENENT LA COMPLEXA

FISIOPATOLOGIA DE LA PTI

Barcelona, 3 de febrer de 2016

OBJETIVOSConocer el modelo actual de la patofisiología de la PTI:ü Anticuerpos antiplaquetariosü Rol de las células Bü Megacariocitoü Rol de las Células T à Th1, Tregü Citoquinas y factores de inmunomodulaciónü Trombopoyetinaü Microambienteü Aspecticos genéticos

Hematology Department

MODELO CLÁSICO

Cines DB. et al. N Engl Med. 2002

MODELO ACTUAL

Hematology DepartmentErmann J & Fathman CG. Nat Immunol 2001;2:759-61

Enfermedad autoinmune

Genes

Regulación inmune

B

T

Ambiente(patógenos)

Aumento en la destrucción Disminución en la producción

Cooper N, el al. Br J Haematol 2006GernsheinerT. Eur J Haematol Suppl 2008

Provan D, et al. Blood 2010Hematology Department

Aumento en la destrucción

Harrington, et al. J Lab Clinic Med 1951Van der Harts et al. Blood 1990

GP IIB-IIIAGP IB-IXSensibilidad: 50%-60%Especificidad: 70%-90%

Restricción de cadenas ligeras.



McMillan et al. Thromb Haemost 2001.

¿Enfermedad clonal?

Supresión de la producción de los megacariocitos x plasma de PTI

McMillan et al. Blood 2004


% M

egac

ario

citos

2N 4N 8N 16N2N 4N 8N 16N

Supresión de la maduración de los megacariocitos x plasma de PTI

Disminución en la producción

Disminución en la producción

Houwerzijl E, et al. Blood 2004

Megacariocito Normal

Megacariocito en apoptosis

Megacariocito vacuolización

Destrucción plaquetar mediada por Células T

Fallo en la maduración del MegacariocitoDisminución de la producción plaquetar

Plaquetas

Fagocitosis Plaquetar

FactoresGenéticos

Infecciones

Deficiencia relativa de TPO

Tc cell

Th Cell B Cell

T reg

Dispersión de epitopes

DC (APC Cell)

Disfunción de las células Mesenquimales

IL-2TNF-α

MegacariocitoHematology Department

MHCII

Citotoxicidad mediada por las células T

Olsson, et al. Nat Med 2003



Plaquetas


FactoresGenéticos

Infecciones


Tc cell

Th Cell B Cell

T reg


DC (APC Cell)


IL-2TNF-α


MHCII

T Cell

T1 T2

(IFN-a, IL-2, TNF-b) (IL-4, 5, 6, 10 y 13)

TCD4 (Th)TCD8 (Tc)

Wang T et al. Haematologica 2005

GATA-3T- bet

Wang T et al. Haematologica 2005

T2

T1

GATA-3T- bet

T- bet GATA-3

Lazarevic T et al. Nat Rev Immunol 2013

Células TAnticuerpos I

Anticuerpos II

Lisis directa Fagocitosis mediada por el receptor Fc

Activación del complemento(lisis o fagocitosis)

Nishimoto and Kuwanaet. Sem Hemat. 2013

---IL10, ++TNF->++ IL-2T1

Stasi R, et al. Blood 2008

Aumento de Tregs después del uso de Rituximab

Bao W, et al. Blood 2010

Aumento de la supresión después del uso de TPO-R



Plaquetas


FactoresGenéticos

Infecciones


Tc cell

Th Cell B Cell

T reg


DC (APC Cell)


IL-2TNF-α


MHCII

Células Mesenquimales no inhiben la acción de las T cell en pacientes con PTI

Participan en la homeostasis (TOLERANCIA): Inhiben células B y T

Pérez-Simón et al. Cytotherapy 2009



Plaquetas


FactoresGenéticos

Infecciones


Tc cell

Th Cell B Cell

T reg


DC (APC Cell)


IL-2TNF-α


MHCII

Nichol J, et al. Cell 1998

Trombopoyetina



BAFF (B-cell activating factor)APRIL (a proliferation-inducing ligand)

BIM (Bcl-2 interacting mediator of cell death)

Factores genéticos.ü Genotipo NA1/NA1 del locus FCGR3B : Asociación con PTI en niños.ü Aumento en la frecuencia de HLA-DR4 en PTI crónicaü Disminución de HLA DRB1*04 en pacientes con buena respuesta

ü Relación de alelos específicos de HLA-DRB1 con la respuesta al tratamiento:HLA-DRB1*13 disminuida en buenos respondedoresHLA-DRB1*14 incrementado en buenos respondedores ¿Predictive marker?

ü “Genomic- Wide Hypometihylation”: inhibición de la metilación en T CD4 y el rolde la proteína MBD2 ( methylcytosine- binding domain) en la diferenciación de las Th.

ü Polimorfismos en ABCB1 ( ATP binding cassette gene B1 gene): C1235T, G2677T/Ay C3435T pueden contribuir a identificar buenos respondedores a corticoides.

•

Foster et al . Br J Haematol 2001Nomura et al. Blood 1998

Bergmann AK, et al. Ann Hematol 2013Chen ZP, et al. Hum Immunol 2015

Médula Ósea

SangreBazo

Médula Ósea

SangreBazoBreg

supresores

Médula Ósea

SangreBazoBreg

HOMEOSTASISsupresores


¿Qué sucede en la PTI ?

Médula Ósea

SangreBazoBreg


Médula Ósea

SangreBazo

Médula Ósea

SangreBazo

Estimulador

Médula Ósea

SangreBazo

supresor/ Efector

Estimulador

Médula Ósea

SangreBazo

supresor/Efector

Estimulador


¿Qué sucede después de la terapia ?

Médula Ósea

SangreBazo

supresor/Efector

Estimulador

Médula Ósea

SangreBazo

supresor/Efector

Estimulador

Rituximab

Esteroides

IVIg

TPO

Médula Ósea

SangreBazo

supresor/Efector

Estimulador

Rituximab

Esteroides

IVIg

TPO

Breg

supresores

Médula Ósea

SangreBazo Rituximab

Esteroides

IVIg

TPO

Breg

supresores

Médula Ósea

SangreBazoBreg


ü PTI es caracterizada por:Anticuerpos antiplaquetasAnomalías en la célula T (Th1, clonalT cell, déficit de T regs)

ü Trombocitopenia en PTI es producida:Aumento de la destrucción:

Por anticuerposLisis por linfocitos T citotóxicos y NK

Disminución de producción:Supresión megacariocítica por anticuerposDéficit realtivo de TPO

ü Células T reguladoras (Tregs) : Inmunotolerancia

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