Complicaciones neurológicas de las terapias contra el cáncer
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COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS DE LAS TERAPIAS CONTRA EL CÁNCERDR. JOSÉ PINTO LLERENA
MR3MI-CHMDRAAM
TEMAS A TRATAR
Introducción
Síndromes Agudos que afectan SNC
Encefalopatía posterior reversible
Disfunción cerebelosa
Disfunción cognitiva
Eventos Cerebro Vasculares
Mielopatía
Neuropatía Periférica
Complicaciones Neuromusculares
Conclusiones
INTRODUCCIÓN
Algunas ocurren durante el tratamiento y otras meses o años posteriores
Debido a que la reparación neural es limitada, se debe prevenir y reconocer temprano
Siempre establecer el diagnóstico diferencial y descartarlo
Por lo general la evaluación de estos pacientes debe ser apoyada en estudios de imagen
La neurotoxicidad va a depender: medicamento escogido, dosis acumulada del medicamento, duración del tratamiento y morbilidad neurológica subyacente
Factores de riesgo: escalar la dosis, combinación vs monoterapia, radioterapia cerebral, altas dosis de QMTx en pacientes trasplantados de M.O., la QMTx posterior a la Radiación.
Citostáticos + relacionados a Neurotoxicidad: citarabina, metotrexate e ifosfamida.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365.Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer
Compresión o Infiltración por Tumor• Metástasis cerebral• Carcinomatosis leptomeníngea• Compresión medular
Síndrome paraneoplásico
Epilepsia
Infecciones
Efectos de Radioterapia
Diagnóstico Diferencial de Complicaciones Neurológicas en Pacientes con Cáncer
Injuria Tóxico-Metabólica
Deficiencia Nutricional
Evento Cerebrovascular• Hemorragia intracraneal• ECV isquémico• Trombosis de Seno Venoso
Falla Orgánica• Falla hepática• Falla Renal
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
AFECCIÓN DE SNC
Cruzar barrera hematoencefálica
Encefalopatía Aguda, subaguda y crónica
PRES
Disfunción Cerebelar
AFECCIÓN DE SNCFÁRMACO EFECTO EN SNC
Ifosfamida Agente alquilante (Tx de tumores sólidos)Altas dosis: síndrome de encefalopatía aguda > 1.5 g/m2 (10-15 % de muerte)Sx: confusión, alucinaciones, convulsiones y somnolenciaTx: suspender fármaco (recupera 48-72 h)Terapia con tiamina 100 mg IV cada 4 a 6 horas (profilaxis) y Azul de metileno 50 mg IV cada 4 horas (Tx)
Busulfan Epilepsia generalizada3 a 4to día de TxFenitoína vs Benzodiacepinas
Metotrexate
Antimetabolito. Leucemia y linfomaEncefalopatía Aguda y Convulsiones a las 24 horas de TxMetotrexate IT => meningitis aséptica (hrs). Cefalea, rigidez nucal, vómitos y letargiaLCR: pleocitosis linfocítica y Proteínas elevadas con cultivos negativosLa mayor complicación tardía: leucoencefalopatíaMRI: hiperintensidades periventriculares difusas que no refuerzan con contraste. Extensión no igual a Severdidad
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
AFECCIÓN DE SNC
FÁRMACO EFECTO TÓXICO
Citarabina (ARA-C)
AntimetabolitoLeucemia y linfomaSíndrome cerebeloso. (marcha atáxica e inestabilidad de la marcha)Confusión y encefalopatía previo a Sd cerebelosoAtrofia cerebelar por pérdida de Cél de PurkinjeDescontinuar altas dosisARA-C IT => meningits aséptica y mielopatía. Dolor de espalda de días a semanas, paraparesia flácida ascendente rápida. MRI de ME normal o con edema en regiones focalizadas y reforzamiento intramedular. (rara vez recuperan)
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
ENCEFALOPATÍA AGUDA
De horas a días
Desorientación, confusión, agitación o coma
Mioclonías, alucinaciones, convulsiones
Se debe descartar otras etiologías: virales, estatus epiléptico no convulsivo, paraneoplásicos, metástasis cerebrales, trastorno metabólico.
Fármacos más relacionados: metotrexate e ifosfamida
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
ENCEFALOPATÍA SUBAGUDA
Días a semanas
Fármacos más relacionados: MTX y Cisplatino
Confusión, convulsiones, signos de focalización, hemiparesia y afasia.
MRI: en ausencia de cambios en la perfusión o vasculares se interpreta como edema citotóxico de la materia blanca que respeta la corteza cerebral
En niños: dextrometorfano (antagonista no competitivo de NMDA) 1-2 mg/kg oral ha ayudado a mejoría de los síntomas
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ENCEFALOPATÍA CRÓNICA
MESES A AÑOS
Irreversible y progresiva
Fármacos más relacionados: MTX y CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona)
Factor de riesgo más importante: radiación cerebral previa al inicio de QMTx
Síntomas: afección de la memoria, desorientación, pérdida de la iniciativa, apatía y demencia.
MRI: leucoencefalopatía y atrofia importante de materia blanca
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FÁRMACOS Y TRASTORNOS RELACIONADOS A SNC
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
ENCEFALOPATÍA POR MTX
Masculino de 35 años
Linfoma NH de Células B grandes
Leucoencefalopatía y atrofia cerebral
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SÍNDROME DE ENCEFALOPATÍA POSTERIOR REVERSIBLE (PRES)
Agudo o subagudo
Confusión, cefalea, convulsiones y defectos visuales (visión borrosa a ceguera cortical)
MRI: regiones focales de edema hemisférico simétrico de regiones focales, visibles en T2.
Lóbulos parietal, occipital, frontal, unión inferior temporo-occipital y cerebelo.
Autoregulación del flujo cerebral y disfunción endotelial
Asociado a HTA, eclampsia y medicamentos inmunosupresores (tacrolimus y ciclofosfamida) y posterior a trasplante de órganos o M.O.
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PRES
Drogas + asociadas: cisplatino, ciclofosfamida , cortiocoides (altas dosis), L asparaginasa, gemcitabina, bevacizumab, sorafenib y factor de crecimiento.
Mayor reporte de casos en anti VEGF y su receptor (bevacizumab, sorafenib y sunitinib), mayor inducción de HTA
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DISFUNCIÓN CEREBELOSA
Ataxia, nistagmo y disartria
Fármaco más relacionado: ARA-C (citarabina) dosis > 36 g/m2
Pérdida generalizada de células de Purkinje
Factores de riesgo: edad avanzada, elevación de creatinina sérica y fosfatasa alcalina
Raramente acompañado por encefalopatía aguda
Es reversible (mayoría)
5-FU: reversible con retiro del medicamento y regresa al re-exponer al paciente.
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DISFUNCIÓN COGNITIVA
Efecto adverso más relacionado a IT o IV
También en QMTX sistémica
factores de riesgo: edad, nivel cognitivo previo a la QMTX , nivel de función cognitiva previo al tratamiento, anomalías metabólicas-tóxicas, fatiga y otras comorbilidades médicas.
Autolimitada
Pérdida leve de memoria a severa demencia
MRI: cambios estructurales y funcionales en SNC por la QMTX
Pacientes susceptibles: edad menor de 5 años al dx y sexo femenino.
Se debe ajustar tratamiento.
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EVENTOS CEREBROVASCULARES
Variedad de mecanismos: defectos de coagulación, infección, infiltración tumoral
Medicamentos causa poco común de ECV (isquemia hasta TEP)
L-asparaginasa, imatinib, bevacizumab, sunitinib, sorafenib, cisplatino y metotrexate.
Complicaciones trombóticas serias de L-asparaginasa es Trombosis de senos venosos. Cefalea, alteración del estado de conciencia y déficit neurológico focal
TSV de seno sagital => signo del delta vacío en CT cerebral contrastado
Microangiopatía trombótica luego de Mitomicina C, gemcitabina y ciclosporina
MRI; infartos tempranos
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EVENTOS CEREBROVASCULARES
Aumento de casos con antiVEGF/VEGFR (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
Seguridad al combinar con ACO y/o heparina
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FÁRMACOS Y AFECCIÓN DE SNC
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
MIELOPATÍA
Mielopatía aguda con Tetraparesia ascendente Rara
Complicación de terapia intratecal con MTX, ARA-C y corticoides
Puede ocurrir a partir de una sola dosis
Posibles factores de riesgo: extremos de la vida, afección meníngea, irradiación de SNC,
Hallazgo patológico: mielopatía necrotizante
Probable beneficio S-Adenosimetionina (SAM) 200 mg/d
Ácido fólico 20 mg/d
Cianocobalamina 100 ug/d
Metionina 5 g/día
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
MIELOPATÍA
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Toxicidad mayor limitada a la dosis del fármaco
Fármacos más relacionados: platinos (cisplatino, oxaliplatino), taxanes (paclitaxel), alcaloides de la vinca (vincristina), bortezomib, talidomida.
Dosis dependiente, crónica, simétrica
Hallazgos clínicos + relevantes: parestesias de manos y pies, pérdida de reflejos en tobillos, propiocepción y vibración.
Vincristina, paclitaxel y talidomida cursan con debilidad motora de extremidades distales
Oxaliplatino: neuropatía sensorial crónica + neuropatía relacionada a la infusión ( parestesias o disestesia de extremidades, garganta, boca o cara exacerbado por el frío o líquidos)
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Síntomas deben mejorar al reducir dosis o detener el medicamento
Algunos con secuelas crónicas que pueden durar años
Cisplatino produce neuropatía periférica inducida que continúa empeorando aún con el retiro del medicamento
Estudios de VCN: Disminución de potenciales de acción de N. sensoriales
Leve disminución de VCN
Disminución de potenciales de acción de N. motores
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
DIFERENCIALES EN NEUROPATÍA PERIFÉRICA
Descartar otras etiologías de NP: DM, alcohol, vitamina B12, sífilis, enfermedad de Lyme y uremia.
Neuronopatía sensorial paraneoplásica Anticuerpos anti Hu
Inicio subagudo, multifocal, asimétrica, rápidamente progresiva con parestesias y dolor.
Ca de células pequeñas pulmonar y LH
Discrasias de células plasmáticas: radiculopatía compresiva, por amiloidosis o POEMS y la PNP desmielinizante debido a glicoproteína asociada a anticuerpos anti-mielina.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
¿PODEMOS PREVENIRLO O PREVEER QUIEN LO TENDRÁ?
Predisposición genética Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth no deben usar vincristina
Polimorfismos de un nucleótido predispone a NP por talidomida o paclitaxel
Prevención Modificación de la dosis o retiro del medicamento
Para cisplatino datos inconsistentes para neuroprotección
Oxaliplatino en Cáncer Colorectal, tratados con infusión de calcio y magnesio podía disminuir la NP sensorial crónica, estudios detenidos de manera temprana.
Estudios aleatorizados, doble ciego, placebo controlado con Antidepresivos tricíclicos, gabapentina y lamotrigina han fallado en demostrar beneficio sobre placebo.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
NEUROPATÍA PERIFÉRICA
TABLA copiada de: Argyriou et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adults: a comprehensive update of the literature. Cancer Management and Research 2014:6 135–147
COMPLICACIONES NEUROMUSCULARES
Menos frecuentes
Medicamentos: doxorubicina, csiplatino, etopósido, dexametasona interferón alfa, IL-2
Síndrome de debilidad reversible
Miopatía inflamatoria Injerto contra huésped
Imatinib Inhibidor de bcr-abl en Tx de cromosoma Ph para leucemia.
Debilidad muscular y mialgias
Sx leves que responden a calcio, magnesio o quinina.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
EN RESUMEN…
Schlegel U. Central Nervous System Toxicity of Chemotherapy. Eur Assoc Neurooncol Mag 2011; 1 (1): 25–9.
Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía
Epidemiología
Pronóstico
Bortezomib
Neuropatía sensorial
desconocido Acumulativo > 26 mg/m2
Típicamente reversible
Cisplatino NS de fibras largas
Desconocido, causa daño axonalSe propone formación de productos platinados del DNA en las células del ganglio dorsal
Dosis relacionada, acumulativa, > 400 mg/m2
Fuera de terapia puede empeorar hasta 2.5 a 5.5 meses después. Eventualmente reversible
Oxaliplatino
Neuropatía aguda asociada a la infusiónNS de fibras largas
Aguda: canalopatía de sodioCrónica: acumulación de productos platinados del DNA en células del ganglio dorsal
Crónica: dosis acumulativa, 10-15 % luego de 780-850 mg/m2
Aguda: horas a 1 díaCrónica: típicamente reversible en 3 a 4 meses de parar la terapia.
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
Agente CLÍNICA Mecanismo de Neuropatía
Epidemiología
Pronóstico
Vincristina NSM de pequeñas fibrasMononeuropatía y parálisis de PCNeuropatía Autonómica
Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos
Dosis acumulativa, > 5 a 6 mg
Típicamente reversible a los pocos meses de cesar terapia
Paclitaxel NSM de pequeñas y largas fibrasMialgias y artralgias agudas
Inhibición de transporte axonal rápido al prevenir polimerización de los microtúbulos
Poco tiempo luego del inicio de TxDosis acumulativa, 100 mg/m2 a 200 mg/m2
Típicamente reversible
Talidomida
NSM Poco claro. Daño axonal de fibras largas y pequeñasAntiangiogenisis con efecto tóxico directo en raíces ganglionares posteriores y disregulación de la actividad de neurotrofina
Con tratamiento prolongado.> 50 g
Típicamente reversible
Quant Lee E., Arrillaga-Romany I., Wen P. Neurologic Complications of Cancer Drug Therapies. Continuum Lifelong Learning Neurol 2012; 18(2)355-365
CONCLUSIONES
Siempre plantearse un diagnóstico diferencial ante la afección neurológica en un paciente con cáncer que ha iniciado tratamiento con QMTx o Radioterapia
Recordar los fármacos más relacionados a afección de SNC: MTX, citarabina e ifosfamida
Las principales afecciones de SNC: encefalopatía aguda, subaguda y crónica, PRES, disfunción cognitiva y cerebelosa, mielopatía
Los fármacos más relacionados a neuropatía periférica: platinos, taxanes, alcaloides de la vinca, talidomida, bortezomib
Recordar siempre descartar otros diagnósticos como causa subyacente de NP: DM, déficit de Vit B12, uremia, abuso de alcohol
El tratamiento apropiado para todas estas afecciones: disminución de la dosis o retiro del medicamento. Todo lo demás no siempre ha demostrado que funciones más allá que el mismo placebo.
MUCHAS GRACIAS