¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?

Mediante señales• Innato:

– Receptores para estructuras presentes en microorganismos

• Adquirido– LB: BCR (inmunoglobulina)– LT: TCR

El sistema inmunitario cuenta con dosformas de reconocer las moléculas

ADAPTATIVOINNATO

LTLB

MoPMN LT

LB

LTLB

Cada célula reconoce sólouna sustancia.

Variable y flexible

Reconoce muchas sustanciasmicrobianas diferentes.

Respuesta similar

Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

Los linfocitos B reconocen la forma de las moléculas

tal cual se presentan

Los linfocitos T reconocen moléculas procesadas y presentadas en mMHC

wx

w

LT

Los linfocitos T reconocen Ag procesados

Los linfocitos B reconocen antígenos nativos

LB

La parte del antígeno reconocida por cada linfocito diferente es el epitope.

Los antígenos contienen epitopes reconocidos por LB y LT

Epitope B

N C

Epitopes T

Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)

•son propias de cada individuo

poligenismo

•(“DNI” inmunitario) polimorfismo

codominancia

•controlan la discriminación “propio/no propio”

Estructura genética en el humano

Clase II Clase III Clase I

D E F

Nomenclatura:•Humano: HLA•Ratón: H-2•Bovino: BoLA•Porcino: SLA•Ovino: OLA

CD4 CD8TcRMHC II MHC IBCR (Ig)

Superfamilia de las inmunoglobulinas

Surco para la unión con el Ag

Clase I Clase II

Moléculasdel

MHC

Células nucleadas Células presentadoras de Ag

Clase I Clase II

Distribución en tejidos:APCs (Mφ, cél. Dendríticas y LB

Epitelio tímico

Distribución en tejidos:Todas las células nucleadasGR de algunas especiesEpitelio tímico

Función:Presentación de Ag

intracelularesa LT CD8+

Rechazo de transplantesInmunidad celular

Función:Presentación de Ag extracelularesa LT CD4+

Inmunidad celular y humoral

C. C. C. LützelschwabLützelschwabLützelschwab, 2004, 2004, 2004

Una APC “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por

varios LT, cada uno con diferentes especificidades.

Péptidosx

y

z

w

x

y

z

w

Moléculas MHC

w yxzy x

zw

APC

gran polimorfismo en la población (las mMHC

varían entre individuos)

Cada individuo “ve”un antígeno con ojos

distintos.

C. C. C. LützelschwabLützelschwabLützelschwab, 2004, 2004, 2004

Poblaciones linfocitariasProgenitorLinfoide

NKB1

TγδB2

Cél. Pluripotencial

Plasmocito

Tαβ

TcCD8+

Timo

Médula ósea

Peritoneo, pleura

Epitelios(rumiantes: órg.

linf. 2º)Órg. Linf. 2º

Tejidos

Órg. Linf. 2º

ThCD4+

Th2

Th1

Ac

AcNaturales

Órg. Linf. 2º

Tejidos

Interleuquinas

• Gran variabilidad

• TCR se halla unido a la membrana

• TCR es específico paraMHC+ péptidoantigénico

• TCR se halla asociado al complejo CD3

AnticuerpoSitio de uniónpara el Ag

Sitio de uniónpara el Ag

Sitio de uniónpara el Ag

Receptor de LT(TCR)

Linfocito T

Receptor de LT (TCR)

El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador

Co-receptor CD4

SIS

SIS

SIS

SIS

Complejo del TCR

ζ ζ

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

α β

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

δ ε γ ε

CD3

El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico

Complejo del TCR

ζ ζ

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

α β

S-S

SIS

SIS

Co-receptor CD8

α β

S-S

SIS

SIS

SIS

SIS

δ ε γ ε

CD3

El receptor para antígeno del linfocito B

CD19

S-S

S-SS-S

IgβIga Iga

CD21

Igβ

Cada clon de LB reconoce una forma distinta específicamente

A

B

Z

A

B

Z

B

P

X

T

N

Selección clonal

¿Cómo se genera esa especificidad?Receptor LB

Cadena pesada

región variable

V D J µ δ

región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?Receptor LB

Cadena liviana

región variable

V J

región constante

Algunas combinaciones posibles

¿Cómo se genera esa especificidad?Receptor LT

Cadena β

La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig.

Cadena α

La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.

¿Cómo el sistema inmunitario puede reconocer y responderespecíficamente a una gran

variedad de antígenos (y al mismotiempo preservar su identidad sin

agredirse)?

SELECCION POSITIVA

• Supervivencia de clones de LT cuyos TCR SÍreconocen moléculaspropias MHC con moderada afinidad.

• Definición de funciones(colaborador o citotóxico)

Repertorio de TCR está sujetoa la restricción por MHC

SELECCION NEGATIVA

• Elimina clones de LT quereaccionan en exceso con moléculas MHC propias o con MHC + péptidospropios (autoantígenos)

Repertorio de clones de LTinmunocompetentes y autotolerantes

Resultados de la Selección Tímica

Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939

Procesamiento y presentación de Ag

• Fragmentación de proteínas en péptidos• Asociación con una mMHC de cada uno de los

péptidos.• Transporte a la superficie celular para su

expresión.• Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag)

Existen diferentes vías de procesamientopara asociarse con mMHC I o mMHC II

Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B Células Presentadorasde Ag “profesionales”

(mMHC II) (y mMHC I)

Células Dendríticas

Macrófagos

Linfocitos B

Células Presentadoras de Ag “profesionales”mMHC II (y mMHC I)

C. Dendríticas Linfocitos BMacrófagos

Captacióndel Ag

Fagocitosis Captaciónespecífica

Fagocitosis+++

ExpresiónmMHC

constitutiva++++

constitutivaactivación

Inducible+++

Coestímulo InducibleconstitutivoInducible

UbicaciónT. LinfoideConectivocavidades

T. LinfoideConectivoepitelios

T. Linfoidesangre

Vía endocítica:

Muestrea ambiente extracelular

mMHC II

Vía citosólica:

Muestrea ambiente intracelular

mMHC I

Vía citosólica de procesamiento del Antígeno

Vía de procesamiento endosómica

EndosomaVesícula endocítica

Lisosoma

RE

Vesícula de secreción

Ingreso de proteínas del amb.

extracelular

Degradación de proteínas en vesículas

Biosíntesis de mMHC II y transporte

hacia endosomas

Asociación de péptidos con mMHC II en vesículas

Expresión de complejos

péptido-mMHCen sup. celular

LTh

1 2 3 4 5

Restricción del MHC

LTLT LT

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Célula Presentadora de Ag

Reconocimiento No hay reconocimiento No hay reconocimiento

La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

Señal específica y co-estimulación

Activación del LT

LT

receptor LT

antígeno

MHC clase II

Procesamiento y presentación de Ag

Localización del patógeno

Vía de procesamiento

Moléculapresentadora

Célulaactivada

Respuestapredominante

Citoplasma(virus) Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Celular (lisis de

cél. Infectada)

Fagolisosoma(bacteria

extracelular o virus)

Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)

Humoral (producción de

Ac por plasmocitos)

Fagosoma(bacteria

intracelular)Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)

Activación de Mφ

(lisis de la bacteria)

Los Los receptoresreceptores queque detectan señales de peligrodetectan señales de peligroinduceninducen B7B7 ssóólolo en en presenciapresencia de de infecciinfeccióónn

Sin Sin coestimulación a través de B7 se coestimulación a través de B7 se produce ANERGIAproduce ANERGIA