“COLECCIÓN”

FARMACOLOGIA SIMPLIFICADA

PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA

BIOFARMACIA Y FARMACOCINETICA:

BIODISPONIBILIDAD Y

BIOEQUIVALENCIA

DE FARMACOS

Jorge Luis Maya Benavides Q F, MSc

www.farmacus.com.co

UNIDAD

5

CONTENIDO

Unidad 5

5.1. Definiciones

5.2. Biodisponibilidad

5.3. Factores condicionantes de la Biodisponibilidad

5.4. Cuando se realizan los estudios de Bioequivalencia

5.5. Fases y requisitos de los estudios de Bioequivalencia

5.6. Marco regulatorio en Colombia

5.7. Recomendaciones

5.8. Los medicamentos Genéricos

5.8.1 Garantía de calidad, eficacia y seguridad de los

medicamentos genéricos

5.9. Ventana terapéutica

Este tema no constituye en modo alguno un sistema de diagnostico y mucho menos de recomendación

terapéutica, por lo tanto no se debe utilizar esta información para auto medicarse, solo es con fines

académicos

Unidad 5

BIODISPONIBILIDAD

Y

BIOEQUIVALENCIA

5.1. DEFINICIONES (Resolución 1400 agosto 24 de 2001)

BIODISPONIBILIDAD:

Es la medida de velocidad y de la cantidad que del ingrediente

terapéuticamente activo o fármaco contenido en un medicamento, alcanza la

circulación general.

BIOEQUIVALENCIA:

Dos productos farmacéuticos son equivalentes si ellos son farmacéuticamente

equivalentes y su Biodisponibilidad luego de su administración en la misma dosis

molar son similares en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean

esencialmente los mismos. Los estudios de Bioequivalencia son estudios de

Biodisponibilidad comparativa entre dos o mas medicamentos, del mismo fármaco y

evaluados bajo el mismo diseño experimental. Los estudios de Bioequivalencia se

utilizan como herramienta para demostrar que un medicamento genérico tiene la

misma eficacia terapéutica que el medicamento innovador de referencia.

“En la practica los estudios de Bioequivalencia son el método mas apropiado para

demostrar la equivalencia terapéutica entre dos medicamentos y en la actualidad

es la vara de medida para la autorización de los medicamentos genéricos en

numerosos países, si se demuestra la Bioequivalencia, entonces existe la

posibilidad de la intercambiabilidad” ¿Que tan similares deben ser?...

Es arbitrario pero por consenso se acepta que no difieran en mas del 20%. (Abad Santos, F; Martínez Sancho, E; Gálvez Múgica, M A: Estudios de bioequivalencia: análisis y

aspectos metodológicos. Cap. 4 en El ensayo clínico en España. García, A; Gandía, L. Serie científica.

Farmaindustria. Madrid, 2001).

5.1.DEFINICIONES (Resolución 1400 agosto 24 de 2001) EQUIVALENCIA QUIMICA:

Medicamentos que contienen el mismo principio activo o fármaco en la misma sal, ester o

derivado químico y son idénticos en potencia o concentración y forma de dosificación.

EQUIVALENCIA FARMACEUTICA:

Medicamentos que contienen el mismo principio activo o fármaco en la misma sal, ester o

derivado químico y son idénticos en potencia o concentración, forma de dosificación y vía de

administración. Los medicamentos equivalentes químicos son equivalentes farmacéuticos y

como aquellos pueden diferir en su excipiente pero deben cumplir los mismos estándares de

potencia, calidad, pureza e identidad, también pueden diferir en características como color,

sabor, forma, marcas de configuración, preservantes, empaques, tiempo de vida útil y dentro

de ciertos limites, en el etiquetado.

Sin embargo, “la equivalencia farmacéutica no necesariamente implica equivalencia

terapéutica”: diferencias en los excipientes, en el proceso de elaboración, u otras, pueden

determinar disparidades en el comportamiento de los productos (OMS).

Ejemplo : Metoclopramida 0,2% gotas marca A y Metoclopramida 0,2% gotas marca B.

EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:

Son medicamentos que contienen el mismo fármaco terapéuticamente activo, producen el

mismo efecto terapéutico y presentan la misma potencialidad de efectos adversos. Los

medicamentos equivalentes terapéuticos pueden diferir en ciertas características tales como

color, marcado, sabor, configuración, agentes de preservación, empaque y fecha de

expiración. Los medicamentos Equivalentes terapéuticos deben ser productos (1) Seguros y

Efectivos, (2) Bioequivalentes, (3) adecuadamente etiquetados y (4) manufacturados en

cumplimiento con las buenas Prácticas de Manufactura Vigentes.

Ejemplo: Lansoprazol 30mg/día = Pantoprazol 40mg/día = Rabeprazol 20mg/día

5.1. DEFINICIONES (Resolución 1400 agosto 24 de 2001) ALTERNATIVA FARMACÉUTICA

Medicamentos que contienen la misma sustancia o principio terapéuticamente activo, pero en

forma de diferente derivado (sal, éster o complejos) o diferentes formas de dosificación y

potencia o concentración dentro de una línea de producto de un mismo fabricante, son

alternativas farmacéuticas poseyendo la misma vía de administración, la misma indicación

Terapéutica y la misma posología.

Ejemplo1: suspensiones de palmitato de cloranfenicol y suspensión de estearato de

cloranfenicol

Ejemplo 2: cápsulas de 250 mg de ampicilina con cápsulas de 500 mg de ampicilina.

Ejemplo 3: Amoxicilina 500 mg cápsulas y Amoxicilina 500 mg / 5 ml suspensión.

Ejemplo 4: Diclofenaco sódico 75 mg comprimidos y Diclofenaco potásico 50 mg comprimidos

ALTERNATIVA TERAPÉUTICA

Medicamentos que contienen diferentes principios activos que son indicados para el mismo

objetivo terapéutico o clínico. En las alternativas terapéuticas, los componentes o principios

activos o fármacos pertenecen a la misma clase farmacológica, comparten la misma

indicación y se espera que tengan el mismo efecto terapéutico cuando se administran a los

pacientes en la condición indicada para su empleo.

Se espera que los efectos terapéuticos sean similares cuando se administren en dosis

terapéuticas equivalentes.

Ejemplo 1: Ketorolac 10 mg comprimidos y Diclofenaco 50 mg comprimidos.

Ejemplo 2: Pantoprazol 20 mg cápsulas y Omeprazol 10 mg comprimidos

.

5.2 BIODISPONIBILIDAD

Las formas farmacéuticas solidas deben liberar su principio activo en el

organismo de modo que éste pueda ser absorbido en óptimas condiciones

y llegar, por este mecanismo, al sitio de acción. Se ha demostrado que las

diferencias en formulación y método de manufactura de un Medicamento,

inciden en la variabilidad de la respuesta alcanzada con el mismo, medida

esta variabilidad en términos del inicio, la duración y la intensidad de la

respuesta obtenida.

De este modo, una inyección intravenosa no involucra proceso de absorción

y la dosis administrada llega en forma casi instantánea y completa(100%) a

la circulación sistémica. Por este motivo, la inyección intravenosa se emplea

corrientemente como punto de referencia para evaluar la Biodisponibilidad

absoluta de un fármaco en una forma farmacéutica particular.

La distribución, el metabolismo y la eliminación dependen de la naturaleza

química del fármaco y de la genética del paciente. Cuando se hace un

estudio comparativo estas tres variables son constantes en un mismo

paciente. Entonces en un estudio comparativo de dos productos con el

mismo principio activo, la diferencia entre estos dos productos sólo va estar

dado por diferencias en la absorción y esta depende de la naturaleza

química del fármaco y de las características del producto farmacéutico o

diferencias en la formulación. Entonces:

Las diferencias de absorción, metabolismo, distribución y eliminación entre

distintas personas aumentan la variabilidad en la concentración plasmática

La concentración plasmática de una droga determina el número de

moléculas que llega al receptor y por ende su efecto terapéutico.

La concentración plasmática está gobernada por la absorción, distribución,

metabolismo y eliminación de la droga..

Dependen de: Naturaleza de

la Formulación

Concentración

del Fármaco

Receptor

Efecto

Zanen, P. Bioequivalence and generics medicines.

www.math.umbc.edu/caoli/bioequ.pdf.Acceso

23.06.04

5. CARACTERISTICAS DE LA VIA DE ADMINISTRACION

FACTORES FISIOLOGICOS QUE INFLUENCIAN O MODIFICAN LA BIODISPONIBILIDAD DE

LOS FARMACOS A NIVEL GASTROINTESTINAL (Vía Oral)

a. Características del liquido

Gastrointestinal

pH

Tensión Superficial

Agentes Complejantes

Acción de la Bilis

b. Otros factores Gastrointestinales Vaciamiento Gástrico

Motilidad Intestinal

Metabolismo Hepático

c. Características del sitio de absorción Área o Superficie absorbente

Tamaño de partícula

Permeabilidad

Flujo Sanguíneo

Tipo de Trasporte

1.FÍSICO: dureza, densidad, conductividad eléctrica a térmica.

2.FÍSICO-QUÍMICO: absorción, estabilidad, punto de fusión.

3.QUÍMICO: reactividad, estabilidad, solubilidad, superficie específica.

4.TECNOLÓGICO: piezoelectricidad, magnetismo, refracción, reflexión y

absorción de la luz.

5.FARMACOLÓGICO: Biodisponibilidad, inefectividad, tolerabilidad y

toxicidad.

Ejemplos de polimorfismo en fármacos. Aspirina, Amoxicilina, Diclofenaco,, Nifedipina

(*) POLIMORFISMO FARMACÉUTICO

Polimorfismo farmacéutico es la capacidad de los principios activos para

adoptar diferentes configuraciones espaciales y que tienen su origen en

las condiciones fisicoquímicas especificas en las que se realiza la

síntesis en el laboratorio, en tal sentido que Fármacos químicamente

idénticos pueden dar compuestos físicamente diferentes y

consecuentemente, las características que derivan de su estructura en

estado sólido también difieren desde el punto de vista físico,

fisicoquímico, químico, tecnológico y farmacológico, a saber:

Medicamento “A” Forma Farmacéutica: comprimidos

1. Principio activo: Amlodipino 5 mg

2. Excipientes:

Celulosa de magnesio

Celulosa microcristalina

Cera carnauba

Croscaramelosa sódica NF

Lactosa monohidrato

Hidroxipropilcelulosa

Estearato de magnesio

Laurilsulfato de sodio

Opadry amarillo

Medicamento “B” Forma Farmacéutica: comprimidos

1. Principio activo: Amlodipino 5 mg

2. Excipientes:

Almidón glicolato sódico

Estearato de magnesio

Lactosa anhidra

Celulosa microcristalina PH 102

Dióxido de silicio

Polivinilpirrolidona K 30

Opadry 285 G28725

Dióxido de titanio

Talco

COMPOSICION FARMACEUTICA CUALITATIVA

comparación de dos comprimidos antihipertensivos

cada comprimido contiene 5 mg de Amlodipino

(anexo lista de excipientes)

PROCESO DE FABRICACION (FARMACOTECNIA)

Aunque dos medicamentos tengan los mismos principios activos, en la misma concentración y en

la misma forma farmacéutica, por el hecho de cambiar el proceso de fabricación se podría

modificar la disolución o la absorción del medicamento (Biodisponibilidad)

Medicamento “A” Forma Farmacéutica: comprimidos

1. Principio activo: Amlodipino 5 mg

Medicamento “B” Forma Farmacéutica: comprimidos

1. Principio activo: Amlodipino 5 mg

COMPOSICION FARMACEUTICA CUALITATIVA

comparación de dos comprimidos antihipertensivos

cada comprimido contiene 5 mg de Amlodipino

2.EQUIVALENCIA QUIMICA NO NECESARIAMENTE IMPLICA BIOEQUIVALENCIA

3.BIOEQUIVALENCIA NO NECESARIAMENTE IMPLICA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA

1.DOS MEDICAMENTOS, QUÍMICAMENTE EQUIVALENTES (PRINCIPIO ACTIVO Y

CONCENTRACIÓN IGUALES), SON BIOEQUIVALENTES, SI TIENEN LA MISMA

BIODISPONIBILIDAD

EMPLEO DE DISTINTOS EXCIPIENTES

No es obligatorio emplear en un medicamento genérico la misma composición de

excipientes que los empleados en el medicamento de referencia. A pesar de ello, conviene

tener en cuenta y valorar los excipientes empleados en el medicamento de referencia

porque en ocasiones la presencia de un excipiente puede condicionar la cinética del

medicamento y ser la causa de la no Bioequivalencia.

PROBLEMAS DE

BIODISPONIBILIDAD

Aminofilina

Ampicilina

Cabamazepina

Cloranfenicol

Cloroquina

Clorpromazina

Dihidroergotamina

Ergotamina

Eritromicina

Furosemida

Glibenclamida

Medicamentos con problemas potenciales conocidos

de Biodisponibildad y de Estabilidad Fuente: Managing Drug Supply (MSH 1997), pag.273

PROBLEMAS DE

BIODISPONIBILIDAD

Nitrofurantoina

Estrógenos

Fenitoina

Prednisolona

Quinidina

Rifampicina

Espironolactona

Griseofulvina

Sulfato Ferroso

Levodopa

Metrotexato

Metildopa

PROBLEMAS DE

ESTABILIDAD

Comprimidos de

acido acetil salicílico

Comprimidos de amoxicilina

Comprimidos de Ampicilina

Comprimidos de Penicilina V

Comprimidos de Retinol

Paracetamol Liquido

Suspensión de Penicilina V

Inyección de Ergometrina

Inyección de Metilergometrina

5.4. CUANDO SE REALIZAN LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

Un estudio de Bioequivalencia compara cómo dos fármacos con el mismo

principio activo liberan el mismo a la circulación sistémica.

Además, la absorción depende solamente de las características del

fármaco y del paciente.

Entonces, en realidad el medicamento es sólo responsable de liberar el

fármaco en el organismo para que ésta se absorba.

Un estudio de bioequivalencia compara cómo dos medicamentos, idénticos

desde el punto de vista de su composición y administración, liberan el

fármaco y la dejan en disponibilidad de ser absorbida por el organismo.

Por lo tanto, si el fármaco en el medicamento esta solubilizada, no tiene

sentido realizar estudios de Bioequivalencia.

Si el fármaco es muy soluble, no es necesario realizar esta

experimentación "in-vivo" (en voluntarios sanos), sólo se realizan

evaluaciones “in-vitro” (en ensayos de laboratorio).

Fármaco 1= muy soluble, muy permeable

Fármaco 2= poco soluble, poco permeable

In-Vitro In-Vitro/

In-Vivo

1 2

Actualmente no se exige estudios de Bioequivalencia para formas parenterales

(inyectables) que se den en solución, porque el fármaco ya ingresa solubilizada al

organismo. Es importante aclarar que en un producto liofilizado o un polvo estéril,

no es necesario constatar Bioequivalencia porque si bien el fármaco está en estado

sólido se debe solubilizar para inyectar al organismo.

Tampoco se realizan estudios de Bioequivalencia para productos orales que se

administran en solución. Ejemplos de esto pueden ser los jarabes o soluciones, o

polvos para reconstituir que una vez reconstituidos, se solubilizan completamente.

En el caso de productos de acción local, no se exigen estudios de Bioequivalencia

porque la droga para ser efectiva no ingresa a la circulación sistémica, pero si se

exigen para los parches transdermicos y supositorios, ya que actúan

sistémicamente.

Se exigen estudios de Bioequivalencia para formas orales sólidas, por ejemplo

comprimidos, cápsulas o suspensiones orales y para los productos orales de

liberación sostenida o retardada.

También para otras formas farmacéuticas, por ejemplo polvos inhalatorios o

aerosoles inhalatorios, donde el fármaco ingresa al organismo en forma sólida y

que actúan por absorción sistémica.

Si bien en los casos mencionados anteriormente, se exigen estudios de

Bioequivalencia teniendo en cuenta las características de solubilidad y

permeabilidad del fármaco, en algunas situaciones es suficiente con probar la

Bioequivalencia "in-vitro".

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

La guía Note for Guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

(CPMP/EWP/QWP/1401/98), publicada el 14 de diciembre de 2000 por el Comité

de Especialidades Farmacéuticas de Uso Humano de la Agencia Europea de

Evaluación de Medicamentos (EMEA), trata de definir, para productos con un efecto

sistémico, los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia, así como establecer

criterios para su diseño, su procedimiento y su evaluación a nivel de toda la Unión

Europea.

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

1. PERSONAS PARTICIPANTES

Las personas participantes en el estudio de Bioequivalencia se deben escoger

cuidadosamente con el fin de minimizar al máximo la variabilidad de los resultados

permitiendo a su vez que se puedan detectar diferencias entre los medicamentos

que se comparan.

El tipo de participantes requeridos para los estudios de Bioequivalencia son

voluntarios sanos de ambos sexos, con edades comprendidas entre 18 y 50-55

años, y con un peso que no supere un ± 10-15% del peso ideal para su altura y

sexo. Además, se prefiere escoger participantes no fumadores, sin historia previa

de alcoholismo ni toma de drogas, factores que podrían interferir en los resultados

obtenidos del estudio. También para determinados fármacos es interesante prestar

atención a si los participantes son o no personas con un fenotipo/genotipo

metabólico característico.

En general, suelen ser de 12 a 24 los participantes en el estudio, siempre

dependiendo de la variabilidad cinética del fármaco. Estas personas deben firmar

específicamente su consentimiento a participar en el estudio y se les asegura la

confidencialidad de los datos y la protección con una póliza de seguros por los

posibles daños que se les pueda causar

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

2. FORMULACIÓN DE REFERENCIA

La elección de la formulación de referencia con la que se va a comparar la

formulación genérica debe tener un perfil de seguridad establecido por su uso

clínico continuado.

3. TIPO DE DISEÑO

Aprobación por un Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC), además de la

autorización del Ministerio de Sanidad.

El estudio debe respetar los principios básicos de la Declaración de Helsinki.

Cumplir las normas de Buena Práctica Clínica y las normas de Buena Práctica de

Laboratorio para asegurar que los datos resultantes del estudio son fiables.

El tipo de diseño suele ser aleatorio, cruzado y abierto:

Las condiciones en las que se realiza el estudio deben estar debidamente

estandarizadas para todas las personas, con el fin de minimizar las variaciones

debidas a otros factores distintos de la toma de los medicamentos que se

comparan. De este modo, se controla que la administración de los fármacos se

realiza en ayunas de por lo menos la noche anterior para alimentos, que el volumen

de agua ingerido con el fármaco es el mismo siempre (unos 100-240 ml) y se

controlan las condiciones de alimentos, bebida, ejercicio, postura y la no toma de

otros medicamentos

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

4. REALIZACIÓN DEL ESTUDIO

Después de la administración del fármaco, se realizan extracciones de sangre a

distintos tiempos (según la semivida de eliminación del fármaco) y se determinan

las concentraciones del principio activo en sangre. Durante el estudio se

controlarán en todo momento las constantes vitales de las personas y se evaluará

la posible aparición de efectos indeseados.

La determinación de las concentraciones en sangre permite calcular los parámetros

cinéticos de Biodisponibilidad que nos van a permitir determinar la Bioequivalencia

entre el fármaco genérico y el de referencia.

Se asume que las concentraciones del fármaco en sangre son representativas de

las concentraciones del fármaco en el lugar donde ejerce la acción.

Los parámetros cinéticos de Biodisponiblidad que se determinan más

frecuentemente para evaluar la Bioequivalencia entre dos formulaciones son los

siguientes:

AUC. Área bajo la curva de las concentraciones del fármaco en sangre respecto al

tiempo (parámetro de cantidad). Este parámetro proporciona información acerca de

la cantidad total de principio activo que llega al torrente circulatorio.

Cmáx. Concentración en sangre máxima alcanzada (parámetro de velocidad).

Tmáx. Tiempo en que se alcanza la Cmáx (parámetro de velocidad).

La bioequivalencia es, en general, el método más apropiado para constatar la

equivalencia terapéutica entre dos medicamentos.

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

5. VALORACIÓN DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS

Se aceptan como Bioequivalentes dos especialidades con la misma composición

cualitativa y cuantitativa, cuyas diferencias en los parámetros farmacinéticos

exigidos se encuentren:

Entre un ± 20% (80-120%) para el parámetro farmacocinético AUC.

Entre un ± 30% (70-130%) para los parámetros farmacocinéticos Cmáx y Tmáx.

Obviamente, estos rangos no son aceptados para fármacos con un estrecho

margen terapéutico en los que estas variaciones porcentuales tendrían una

repercusión clínica, ya sea de eficacia o de seguridad.

5.5.FASES Y REQUISITOS DE LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

6. CONCLUSIONES DE UN ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA

De los resultados obtenidos en un estudio de Bioequivalencia se pueden extraer

tres conclusiones:

Fármacos genérico y original son iguales en cantidad absorbida y velocidad de

absorción. Este resultado implica que la especialidad genérica y la original son

bioequivalentes.

Fármacos genérico y original son iguales en cantidad absorbida, pero no en

velocidad de absorción. Este resultado no implica necesariamente la no

Bioequivalencia, pero se tiene que estudiar muy bien la situación dependiendo del

fármaco del que se trate.

Fármacos genérico y original no son iguales en cantidad. Si el resultado es de

infrabiodisponibilidad, eso significa que los fármacos genérico y original son no

Bioequivalentes. Si el resultado es de supradisponibilidad, eso implica que genérico

y original son no Bioequivalentes.

En cualquier caso, la calificación última de los estudios de Bioequivalente o no

Bioequivalente de un Genérico con respecto al de referencia para su posterior

comercialización en Colombia es ejercido por el Instituto de Vigilancia de

Medicamentos y Alimentos (INVIMA)

Entonces resumiendo, para formas farmacéuticas de administración oral:

1.La Absorción SI es formulación dependiente

2.La Distribución, Biotransformacion y Excreción NO son formulación

dependiente

3.La Biodisponibilidad evalúa el rendimiento de una forma farmacéutica

4.Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos

Ausencia de diferencias significativas en la velocidad

de absorción y en la cantidad total absorbida de

fármacos entre dos preparaciones farmacéuticas

Diferencias significativas en la velocidad de absorción

y en la cantidad total absorbida de fármacos entre

dos preparaciones farmacéuticas

(Preparados Inequivalentes) Bioequivalentes

EQUIVALENCIA EXPLORA METODO

Química Principio Activo Químico

Farmacéutica Forma Farmacéutica In-vitro

Biológica Biodisponibilidades Bioequivalencia

Clínica Eficacia y Seguridad Estudios Clínicos

FARMACOCINETICA

Curvas de concentración plasmática frente al tiempo, que permite apreciar los posibles efectos o

influencias de

las Vías de administración y la forma farmacéutica en la Biodisponibilidad.

(Tiempo que tardan para alcanzar la concentración sistémica)

5.6. MARCO REGULATORIO EN COLOMBIA

RESOLUCION 1400 DE 2001

Por el cual se establece la Guía de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia

de Medicamentos que trata el Decreto 677 de 1995.

PROPOSITO DE LA GUIA.

Diseño y la evaluación de los estudios de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia

de medicamentos que contienen fármacos de acción sistémica, o sea aquellos

que requieren de un proceso de absorción y cuya respuesta terapéutica, está

íntimamente relacionada con los niveles sanguíneos del mismo.

Se exigirá́ la presentación de los estudios de Biodisponibilidad absoluta para los

medicamentos que pertenezcan a los grupos farmacológicos aquí ́relacionados,

además de los contemplados en la Guía de Biodisponibilidad acogida mediante la

presente resolución así:́

a) Antineoplásicos;

b) Anticoagulantes;

c) Antiarrítmicos;

d) Anticonvulsivantes;

e) Antiparkinsonianos;

f) Digitálicos;

g) Inmunosupresores;

h) Teofilina y sus sales;

i) Antirretrovirales; .

5.6. MARCO REGULATORIO EN COLOMBIA

RESOLUCION 1400 DE 2001

Por el cual se establece la Guía de Biodisponibilidad y de Bioequivalencia

de Medicamentos que trata el Decreto 677 de 1995.

Se exigirán estudios de Bioequivalencia para los medicamentos que se

comercializan en Colombia bajo denominación genérica o de marca, cuando el

productor interesado solicite la certificación de intercambiabilidad con el innovador

en el mercado.

Se exigirá́ Bioequivalencia “in vivo” a los siguientes grupos farmacológicos:

a) Anticonvulsivantes;

b) Inmunosupresores;

Y demás Medicamentos definidos por el INVIMA cuando lo considere pertinente

por sus características de alto riesgo, tales como, toxicidad, margen terapéutico

estrecho y comportamiento farmacocinética, previo concepto y sustentación

científica de la Comisión Revisora, Sala Especializada de Medicamentos.

5.6. MARCO REGULATORIO EN COLOMBIA

RESOLUCION 1400 DE 2001 CRISTERIOS BIOFARMACEUTICOS PARA NO EXIGIR ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA.

En determinadas situaciones se puede asegurar que un medicamento genérico es

bioequivalente con un medicamento original sin la necesidad de tener que realizar

estudios de Bioequivalencia en humanos.

De acuerdo con las recomendaciones de la OMS informe de 1996 se consideran

exentos de estudios de Bioequivalencia a:

A. Los productos destinados a ser administrados parenteralmente (por ejemplo:

vía intravenosa, intramuscular o intratecal) en solución acuosa que contengan

el o los mismos fármacos en la misma concentración.

B. Soluciones para administración por vía oral que contengan el o los mismos

fármacos en la misma concentración y no contengan un excipiente que se

conozca o se sospeche afecta el tránsito gastrointestinal o la absorción del

principio activo.

C. Medicamentos presentados como gases o vapores.

D. Polvos y/o granulados para reconstitución como solución, cuando cumpla con

lo anotado en A y B.

E. Productos otológicos u oftalmológicos que contengan el o los mismos fármacos

en la misma concentración y esencialmente los mismos excipientes.

5.6. MARCO REGULATORIO EN COLOMBIA

RESOLUCION 1400 DE 2001

F. Productos para empleo tópico, líquidos, que contengan el o los mismos

fármacos y esencialmente los mismos excipientes.

G. Formas farmacéuticas de aplicación tópica (crema, pomada, gel, loción, etc.),

de uso externo, sólidas, que contengan el o los mismos fármacos y

esencialmente los mismos excipientes.

H. Productos destinados a ser utilizados por inhalación o aerosoles nasales que

sean administrados con o sin esencialmente el mismo dispositivo, sean

preparados como soluciones acuosas y que contengan el o los mismos

fármacos y esencialmente los mismos excipientes en concentraciones

comparables.

I. Productos que contienen principios activos de administración oral que no deban

absorberse.

NOTA: Se considera “esencialmente los mismos excipientes” a excipientes del

mismo tipo en cuanto a que posean la misma función en la formulación

(dispersante, aglomerante, espesante, etc.), aunque no se trate de la misma

molécula y que los excipientes que contengan no afecten el transito

gastrointestinal, la absorción o la estabilidad del principio activo.

Para los medicamentos cuyo efecto se ejerce a nivel local sin absorción sistémica

(administración dérmica, nasal, vaginal, colirios, gotas oticas, etc.) no se pueden

realizar estudios de Bioequivalencia. En estos casos se realizan estudios clínicos

comparativos para demostrar la Bioequivalencia.

5.7. RECOMENDACIONES

Aunque nacional e internacionalmente se acepte que existen formas

farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de

Bioequivalencia (Res. 1400 de 2001) (OMS, 1996), de acuerdo a las

características de solubilidad y permeabilidad (absorción), puede existir

excepciones(FDA, 2000,“Dispensa de estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia in vivo para

formas farmacéuticas orales sólidas de liberación inmediata”)

CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad

Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad

Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad

Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad (Kasim, NA, et al: Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical

Classification. Molecular Pharmaceutics 2004: 1(1) 85-96

En este documento se establece que la demostración de Bioequivalencia

puede no ser necesaria para medicamentos que contienen principios

activos comprendidos en la Clase 1 (alta solubilidad y alta permeabilidad).

El test de disolución in vitro tiene que ser optimizado para que sea

sensible a los cambios en las variables críticas de manufactura, dentro de

un rango de valores establecidos durante el proceso de elaboración. Esto

asegura que las variaciones entre lotes no resulten Bioinequivalentes

Dayami Carrión Recio. Rev Cubana Farm 1999; 33: 137-42.

“Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el

estándar (de Bioequivalencia),se recomienda que se aplique

gradualmente”. Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas,

Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

Es fácil comprender que la implementación de un programa de

Biodisponibilidad/Bioequivalencia es un proceso gradual y progresivo,

de acuerdo a las características de cada país.

Esta es la razón por la cual el control de calidad sugerido por la

farmacopea para formas de dosificación oral no asegura en muchos

casos la Bioequivalencia.

Por ello en este tipo de fármacos el estudio de disolución in vitro no

puede sustituir al estudio de Bioequivalencia, hasta tanto no sea

relacionado con datos in vivo.

En la reunión de caracas de 1999 se recomendó el abordaje de la

problemática de la Bioequivalencia, teniendo en cuenta el concepto de

RIESGO SANITARIO. En algunos países para la selección de principios

activos que deben ser sometidos a estudios de Bioequivalencia, se

tienen en cuenta dos aspectos:

1. El riesgo sanitario

2. Fármacos en los que se les exige Bioequivalencia y cada tipo de riesgo se le asignó un puntaje de acuerdo a su gravedad

(alto: 3 puntos; intermedio: 2 puntos; bajo: 1 punto). Las categorías adoptadas fueron las siguientes

a) Riesgo sanitario alto: complicaciones graves o RAMS graves

b) Riesgo sanitario intermedio: complicaciones y RAMS no graves

c) Riesgo sanitario bajo: complicaciones y RAMS menores

La aplicación de este modelo dio como resultado una categorización de

los fármacos, que se vio plasmada en un listado. Allí, naturalmente,

figuran en primer lugar aquellas drogas con ventana terapéutica estrecha

(igual o menor que 2).

Según el riesgo sanitario de cada fármaco, la equivalencia química

(principios activos “idénticos”, igual concentración y forma

farmacéutica similar) no es suficiente y se requiere Bioequivalencia

para disminuir al mínimo la probabilidad de alteraciones en las

respuestas terapéuticas por cambios debidos a factores

condicionantes de la Biodisponibilidad

Seria un error pensar que todos los medicamentos químicamente

equivalentes y con similar forma farmacéutica tienen la misma

Biodisponibilidad, eficacia y seguridad independientemente de su

fabricante.

Teniendo en cuenta que la problemática de la Bioequivalencia es

dinámica y adaptable a la evolución del conocimiento científico, a las

necesidades sanitarias y la normatividad de cada país esto no

constituye un sistema cerrado sino abierto a modificaciones y nuevas

incorporaciones.

Aun existen detalles mejorables de la normatividad y el impacto de

los estudios de Bioequivalencia sobre los hábitos de prescripción, el

mercado farmacéutico en Colombia y la accesibilidad a

medicamentos genéricos eficaces y seguros.

FARMACOS CON RIESGO SANITARIO

RIESGO ALTO RIESGO INTERMEDIO

Carbamazepina Azatioprina

Ciclosporina Biperideno HCl

Fenitoina sodica Carbidopa

Litio carbonato Etambutol HCl

Procainamida Etinilestradiol

Tolbutamida Etoposido

Valproato sodico Flucitosina

Verapamilo sodico Fludrocortisona

Etosuximida Levodopa

Insulina Levonorgestrel

Quinidina Mefloquina HCl

Warfarina Metotrexato sodico

Propranolol

Rifampicina

Salbutamol

Atenolol

Diazepam

Metildopa

5.8. LOS MEDICAMENTOS GENERICOS La exigencia de demostración de la intercambiabilidad de medicamentos genéricos en relación con los innovadores comenzó en el mundo desarrollado en la década de 1970, cuando se constataron problemas de Bioequivalencia. Luego a principios de la primera década de este siglo, impulsado por un grupo de trabajo de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) se comenzó a legislar sobre esta materia.

¿POR QUÉ SON MÁS BARATOS LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS?

1. No hay investigación preclínica ni clínica por lo que no deben soportar los importantes gastos en I+D. 2. No hay recursos para demostrar la seguridad y eficacia ya que son las mismas que el original y en muchas ocasiones no asume costos de investigación de Bioequivalencia. 3.Se dedican pocos recursos a la promoción farmacéutica 4. Los procesos de registro legal son más simples mas rápidos y menos costosos.

En ningún caso, UN MEDICAMENTO GENERICO como consecuencia de

calidad, eficacia y/o seguridad debe ser inferiores respecto al

medicamento innovador o de referencia.

Sólo en un mercado de medicamentos de calidad incuestionable, se

puede elegir por precio porque la intercambiabilidad está

garantizada.

5.8.1.GARANTIA DE LA CALIDAD, EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS

Los prescriptores y el público pueden estar seguros que si

la FDA declara que un medicamento genérico es terapéuticamente

equivalente al original, ambos productos proporcionarán los mismos

efectos clínicos esperados. Jane E. Henney (Commissioner of Food and Drugs); JAMA 1999

Aproximadamente, el 50 % de los medicamentos que se prescriben en

Estados Unidos son genéricos.

Todos los productos que fueron aprobados por la FDA cumpliendo las

especificaciones de la USP han mostrado ser Bioequivalentes. Jerome P. Skelly. 2005 President, American Association of Pharmaceutical Scientist . Drug Discovery

Today; 2005, 10: 682-685

“La calidad de un medicamento se mide por la capacidad de ejercer el efecto

terapéutico que de él se espera. Esa capacidad es determinada por las

propiedades que influencian en los resultados, como su identidad, pureza,

contenido o potencia, las propiedades químicas, físicas y biológicas o de su

proceso de fabricación Estrategia de los medicamentos genericos de los paises de la subregion andina (Julio 2012)

5.9. VENTANA TERAPÉUTICA

( Rango terapéutico o índice terapéutico o margen de seguridad)

La ventana terapéutica es el rango en el cual se puede utilizar un fármaco sin

provocar efectos tóxicos o letales en el organismo vivo.

se establece bajo un margen superior, en el cual se corre el riesgo que durante el

uso de un fármaco, éste cause un efecto tóxico; y un rango mínimo bajo el cual, el

uso del fármaco tendrá un efecto ineficaz en el individuo.

es un valor que se establece matemáticamente como la relación entre la dosis con

la cual se produce un daño en el 50% de la población (DT50 o DL50) y la dosis con

la cual se obtiene un efecto terapéutico en el 50% de la población muestra (DE50)

de tal forma que se obtiene un valor numérico. En este contexto, si el valor

obtenido de la razón llamada Índice Terapéutico es cercano a "1" se corre un

riesgo muy alto de producir un efecto tóxico en el uso del fármaco, entonces, a

medida que el valor obtenido se aleja de la unidad la seguridad relativa, es decir, la

seguridad en el uso de cierto fármaco, es mayor, de tal forma que su uso no

causaría tan rápidamente un efecto tóxico, por lo cual el efecto terapéutico es más

seguro, y la dosis a usar pueden ser más amplias

Cociente entre la Concentración Máxima Efectiva (No tóxica) y la

Concentración Mínima Efectiva. Se estima que debe realizarse el

seguimiento de dosificación de los pacientes que reciben principios activos

con una Ventana Terapéutica igual o menor que 2 (dos)

Ej. digoxina, litio, teofilina, fenitoina y warfarina

VENTANA TERAPÉUTICA

( Rango terapéutico o índice terapéutico o margen de seguridad)

BIODISPONIBILIDAD ORAL DE MEDICAMENTOS

FARMACO Biodisp.(%) FARMACO Biodisp.(%)

Amoxicilina 93+/-10 Imipramina 40+/-12

Ampicilina 62+/-17 Labetalol 18+/-5

Captopril 65+/-10 Levofloxacino 95+/-2

Cimetidina 62+/-6 Litio 100

Clonidina 93+/-8 Nifedipino 50+/-13

Digoxina 70+/-13 Ranitidina 52+/-11

Diltiazem 44+/-10 Ribavirina 45+/-5

Furosemida 61+/-17 Sotalol 95+/-4

BIBLIOGRAFIA

Brunton, L; Lazo, J; Parker, K. Goodman & Gilman. Las bases

farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw Hill. 11 edición, 2007

Helman, José. Farmacotecnia. Teoría y practica. Editorial continental.

1982

Resolución 1400 (agosto 24) de 2001

Resolución 1890 de 2001(modifica la resolución 1400 de 2001)

Note for Guidance on the investigacion of bioavailability and

bioequivalence (CPMP/EW/QWP/1401/98).EMEA,2000

http://apps.who.int/gb/archive/pdf_files/WHA54/sa5417.pdf

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