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Clínica Universidad de la Sabana | Manejo de Neumonía Adquirida en la Comunidad- Guía Farmacoterapéutica

CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

GUÍA FARMACOTERAPÉUTICA

NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD

Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica Hernández Londoño Marcela. * *Residente de primer año de Farmacología Clínica y Terapéutica, Universidad de la Sabana

García Casallas Julio César** Jefe Departamento Integrado de Farmacología Clínica y Terapéutica

JUSTIFICACIÓN La Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC) es una entidad infecciosa pulmonar que a nivel mundial cobra un gran número de vidas a pesar de la existencia de agentes antimicrobianos de amplio espectro y su buen pronóstico si se realiza un diagnóstico oportuno y se implementan esquemas terapéuticos adecuados. Actualmente es la infección más frecuente a nivel mundial y la octava causa de muerte en Estados Unidos, encontrándose aproximadamente 915.900 casos por año de NAC en adultos mayores de 65 años. 1 Por su alto impacto en la morbimortalidad general, generando una mortalidad para pacientes hospitalizados en 30 días del 23% en estudios realizados en Canadá y Estados Unidos2 se han desarrollado diferentes guías a nivel local e internacional para su tratamiento, generando variedad de conceptos y modelos terapéuticos haciendo necesario unificar criterios para implementar un esquema terapéutico que sea aplicable a la población local y acorde con el entorno mundial en el desarrollo de la enfermedad. La NAC es la causa principal de muerte por infección y de sepsis severa en Estados Unidos y Canadá con un costo anual de 8,4 millones de dólares, pese a los diferentes consensos realizados para manejo actualizado y a la instauración de la vacunación contra neumococo en los niños que ha mostrado un impacto positivo en el desarrollo de la infección en el adulto mostrándose muy pocos cambios en su morbimortalidad en las últimas 4 décadas. Cerca de un 9% a 16% de ingresos en la Unidad de Cuidados Intensivos debido a neumonía

NIVELES DE EVIDENCIA Y GRADOS DE RECOMENDACION

Niveles de Evidencia A: Evidencia demostrada por Metanálisis, Ensayos Clínicos Aleatorizados, válidos B: Ensayos clínicos aleatorizados con pobre validez, Estudios de cohorte, Estudios de casos y controles, series de casos o reportes de caso C: Opinión de expertos Grados de Recomendación I: Los estudios demuestran claramente el beneficio de utilizar la terapia analizada. IIa: Los estudios demuestran controversia en el beneficio de utilizar la terapia, pero la mayoría de estudios concluyen utilizar la terapia IIb: Los estudios no demuestran de manera contundente el beneficio de utilizar la terapia, debe evaluarse el riesgo beneficio III: Los estudios demuestran claramente que la terapia no debe utilizarse


se asocian a distrés respiratorio severo sepsis o shock séptico, presentado una alta tasa de mortalidad que oscila entre el 23% y el 50%. PROPÓSITOS DE LA GUÍA

Brindar herramientas de actualización terapéutica al equipo médico de las diferentes áreas de atención con respecto a los avances significativos y las controversias en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC).

Generar impacto al disminuir la morbimortalidad de los pacientes con NAC mediante el seguimiento de una guía farmacoterapéutica enfocada principalmente en el manejo basado en la evidencia minimizando la discusión sobre aspectos como patogénesis, fisiopatología, resistencia bacteriana y factores de virulencia ya conocidos.

Unificar conceptos aplicables frente al manejo de la NAC a la población atendida en la Clínica Universidad de la Sabana

METODOLOGÍA Se realizó una revisión sistemática de la literatura mundial disponible sobre el manejo de NAC, incluyendo en los criterios de búsqueda Neumonía adquirida en la comunidad, guía, antibioticoterapia mediante bases de datos como MEDLINE, PUBMED, MD CONSULT y OVID tomando como texto de principal referencia a las guías de la American Thoracic Society (ATS) y la Infection Diseases Society of America (IDSA) del 2007 conjunto a la revisión sistemática de artículos y guías de actualización comprendidos en el periodo 2001-2012. DEFINICIÓN La Neumonía Adquirida en la Comunidad se define como la infección aguda del parénquima pulmonar no relacionada con periodos de hospitalización que cursa con síntomas respiratorios que pueden variar de leves y localizados hasta el deterioro general debido a su severidad acompañados de cambios infiltrativos en la radiografía de tórax. Dicha infección puede ser ocasionada por múltiples agentes microbianos responsables de cuadros infecciosos diferentes en determinados grupos de riesgo. Cerca de un tercio de los casos puede estar asociado a gérmenes atípicos que no son detectables a menos de realizar pruebas específicas para su diagnóstico y generan cambios en la presentación clínica habitual3. Generalmente no se requieren múltiples estudios para determinar el diagnóstico de NAC, no se recomienda de entrada la toma de cultivos de esputo o gram si no se puede garantizar la buena toma de muestra, transporte y almacenamiento de la misma1, sin embargo existen diferentes escenarios en donde se deben ampliar los


estudios por el alto riesgo de determinada población de presentar gérmenes atípicos o resistentes de manera tal que sea posible iniciar manejo dirigido de acuerdo al agente causal. DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la neumonía es principalmente clínico, caracterizado por tos, expectoración regularmente purulenta y cambios radiográficos dados por infiltrados pulmonares. Los síntomas sistémicos normalmente están en relación con la respuesta inmunológica del paciente, pero se debe determinar en el interrogatorio síntomas como hemoptisis y características del esputo para direccionar posibles presentaciones atípicas.4 El examen físico debe ser completo y dirigido buscando signos de respuesta inflamatoria sistémica (Frecuencia cardíaca> 90 por minuto, frecuencia respiratoria >30 por minuto, presión sistólica <90 mm Hg y diastólica <60 mm Hg), descartar compromiso extrapulmonar (meningitis, pericarditis, artritis) y determinar estado de conciencia para realizar la clasificación y estratificación del riesgo posteriores. CLASIFICACIÓN Para realizar una aproximación terapéutica empírica efectiva se debe clasificar a los pacientes en los diferentes grupos según su severidad y factores de riesgo, según la

American Thoracic Society (ATS) los grupos se dividen en ambulatorios, hospitalizados no UCI, hospitalizados en UCI.1 Tabla 1 Clasificación y patógenos más comunes asociados en neumonía adquirida en la comunidad

Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV

Ambulatorios Hospitalizados no UCI Hospitalizados UCI

IIIa IIIb IVa IVb

Sin enfermedad cardiopulmonar

o Sin factores modificadores para resistencia o gram (-)*

Con enfermedad cardiopulmonar

o Con factores modificadores para resistencia o gram (-)

Sin enfermedad cardiopulmonar

o Con factores modificadores

Enfermedad cardiopulmonar

o Factores modificadores

Sin riesgo de pseudomona*

Con riesgo de pseudomona

Streptococcus pneumonie Mycoplasma pneumonie Haemophilus influenzae Chlamydophila penumonie Virus respiratorios (Influenza A y B, virus sincitial respiratorio y parainfluenza)

Streptococcus pneumonie Mycoplasma pneumonie Chlamydophila penumonie Haemophilus influenzae Legionella Virus respiratorios broncoaspiración

Streptococcus pneumonie Staphylococcus aureus Legionella Bacilos gram negativos Haemophilus influenzae

* comorbilidades, inmunosupresión, enfermedad cardíaca, renal o hepática, diabetes mellitus, alcoholismo,

asplenia, malignidad, uso de inmunosupresores.


ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO Y COMPLICACIONES DE PACIENTES CON NAC. Una vez se identifica a un paciente con neumonía es necesario estratificar el riesgo de severidad para derivar al paciente a su nivel de atención correspondiente, para tal fin existen múltiples escalas de clasificación de la severidad de la NAC como la Pneumonia Severity Index (PSI índice de severidad de la neumonía: escala pronostica o riesgo de muerte), CURB-65 (Confusión, Uremia, frecuencia Respiratoria, hipotensión, > 65 años), CRB-65, (ver anexo 1), criterios mayores y menores de la ATS, CURXO, SMART-COP, y la CAP-PIRO que son utilizadas principalmente para definir la necesidad de manejo en la UCI de los pacientes y determinar a los pacientes que pueden tener tratamiento ambulatorio, sin embargo, aunque sean bien aplicadas tienen limitaciones en pacientes jóvenes y no reemplazan la experiencia clínica del examinador2. Existe un importante grupo de pacientes que ingresan críticamente enfermos con necesidad evidente de soporte ventilatorio o vasopresor para los cuales no es necesario estratificarlos mediante la aplicación de escalas, sin embargo, es de gran preocupación que un considerable número de pacientes previamente estratificados como neumonía leve o moderada regresan días posteriores con un deterioro importante requiriendo manejo en UCI5, éste número de pacientes representa un 50% de las admisiones y su mortalidad aumenta significativamente frente a aquellos que ingresan desde el primer momento a la Unidad (1-2). Estas escalas deben complementarse con la experiencia del médico en la valoración del paciente y con datos subjetivos como la probabilidad de llevar a cabo un régimen vía oral o tener una buena red de apoyo para garantizar el cumplimiento del esquema terapéutico. La decisión de hospitalización, observación o egreso se basa en la adecuada anamnesis, examen físico e interpretación de

laboratorios y constantes vitales sumado a la condición particular de cada paciente.

Tabla 2. Criterios de Severidad de Neumonía Adquirida en la comunidad Criterios mayores

1. Necesidad de ventilación mecánica invasiva 2. Choque séptico con necesidad de soporte vasopresor

Criterios menores a:

1. Presión arterial sistólica menor de 90 mm de Hg o hipotensión que requiere agresiva resucitación con fluidos.

2. Infliltrados multilobares 3. PaO2/FIO2 < 250 b 4. Frecuencia respiratoria > 30 respiraciones por minuto b 5. Alteración del estado de conciencia (

confusión/desorientación) 6. Leucopenia (recuento leucocitos < 4.000 cel/mm3 )c 7. Hipotermia (temperatura < 36oC 8. Trombocitopenia (plaquetas < 100.000 cel/ mm3 9. Uremia (BUN > 20mg/dL)

NOTA BUN, nitrógeno ureico, PaO2/FIO2 , presión arterial de oxigeno/fracción inspirada de oxigeno a Otros criterios a considerar son hipoglicemia en pacientes no diabéticos, alcoholismo, hiponatremia, acidosis metabólica sin otra explicación o niveles de lactato elevados, cirrosis y asplenia. b la necesidad de ventilación mecánica invasiva sustituye este criterio c como resultado solamente de la infección pulmonar. Los pacientes con uno de dos criterios mayores o dos de tres criterios menores tienen indicación para continuar su tratamiento en UCI.

Tomado de Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society


RECOMENDACIONES TERAPEUTICAS PARA LA NEUMONÍA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD

a. INICIO DE ANTIBIOTICOTERAPIA Y OXIGENOTERAPIA. Múltiples estudios se han realizado en cuanto al inicio pronto de terapia antibiótica encontrando un estándar de menos de 4 horas (< de 2 horas para inmunocomprometidos) para iniciar la primera dosis de antibiótico empírico, idealmente mientras el paciente se encuentra aún en el servicio de urgencias, encontrando datos de reducción de la mortalidad a 30 días de un 7,4% a un 6,8% y una menor frecuencia en cuanto a la presentación de complicaciones en pacientes con inicio temprano de antibioticoterapia comprendido entre las primeras 4 horas vs 6 horas como se recomendaba en previas guías.6 En cuanto al inicio de oxigenoterapia, Stijn I. Blot et al, realizaron un estudio que incluyo 529 pacientes con NAC admitidos en UCI en 33 hospitales diferentes comparando la relación entre el tiempo de ingreso a triage, el inicio de oxigenoterapia y la primera dosis de antibiótico y se encontró que periodos mayores de una hora en la administración de oxigeno retrasaba el inicio de antibioticoterapia cerca de 6 horas, lo cual causa impacto considerable en la mortalidad por inicio tardío de esquema empírico al igual que retrasar la administración de Oxígeno más de 3 horas aumentan el riesgo de muerte. Sin embargo, dicha observación no se considero suficiente para determinar la demora de administración de oxigeno como un factor independiente de riesgo de mortalidad, pero si se relacionó con el retraso en la atención de los pacientes que influye en la evolución sobre todo de pacientes con neumonía severa.7

b. ESQUEMA DE TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO EMPÍRICO Las recomendaciones actuales en cuanto al manejo empírico en NAC para adultos fueron realizadas de acuerdo a la evidencia encontrada en diversos estudios y guías de orden mundial teniendo en cuenta la evidencia de cada esquema antimicrobiano frente a su eficacia y riesgo de resistencia microbiana, en el momento no se dispone de una guía nacional con conceptos diferentes a las guías ATS/IDSA de 2007. Adicionalmente se ha tenido en consideración el perfil de microorganismos de la institución. PACIENTE AMBULATORIO (Tratamiento en casa)

1. Pacientes previamente saludables y sin factores de riesgo para S. pneumonie resistente sin uso de antibióticos en los últimos tres meses:

Macrólidos (azitromicina 500 mgrs vía oral día, Claritromicina 500 mgrs cada 12 horas vía oral, Nivel I recomendación) o

Doxiciclina 100 mgrs cada 12 horas vía oral ( nivel III, recomendación débil, alternativa costo efectiva evaluada in vitro que compara su actividad contra S pneumonie similar a eritromicina)


Comparada con fluoroquinolonas y macrólidos para pacientes alérgicos a penicilina, la doxiciclina mostro ventajas en cuanto a disminuir la resistencia del neumococo a los macrólidos y limitar la expresión de cepas multiresistentes al mismo tiempo que demostró una acción frente a agentes atípicos comparable a la obtenida con macrólidos y fluoroquinolonas sumado a su buena tolerabilidad8

2. Pacientes con riesgo de S. pneumonie (ej; comorbilidades, inmunosupresión, enfermedad cardíaca, renal o hepática, diabetes mellitus, alcoholismo, asplenia, malignidad, uso de inmunosupresores)

a. B lactamicos + macrólidos (Nivel de evidencia I), altas dosis de amoxicilina 1 gramo cada 8 horas o amoxicilina –

clavulanato 850 miligramos cada 12 horas, claritromicina 500 mgrs cada 12 horas

Alternativas: Cefuroxime a dosis 500 mgrs cada 12 horas VO

A pesar de las recomendaciones internacionales frente al uso de fluoroquinolonas, éstas no se utilizan en nuestro medio como primera elección por su alto riesgo de favorecer la resistencia bacteriana. Se ha descrito ampliamente el uso de macrólidos en pacientes ambulatorios en manejo empírico debido a su actividad contra S pneumonie (siendo el germen más común en la población general) y a gérmenes atípicos. La eritromicina ya no se considera un antibiótico de preferencia en NAC debido a sus efectos gastrointestinales y a su baja acción contra H. influenza que sí se encuentra con azitromicina. PACIENTES HOSPITALIZADOS EN PISO

Un betalactámico más macrólido (nivel I, recomendación fuerte): Ampicilina/Sulbactam 3 gr IV cada 6 horas + Claritromicina 500 mg VO c/12h (IV si no tolera la VO)

Alternativas:

La doxiciclina es una alternativa al macrólido (nivel de evidencia II) y se usa a dosis de 100mg VO cada 12 horas

Cefuroxima 750 mg IV c/8h + Claritromicina 500 mg IV c/12h

Este esquema se determinó evaluando estudios retrospectivos donde se encontró una disminución en la mortalidad con dicho esquema comparado con cefalosporinas en monoterapia. El ertapenem es otra alternativa de manejo por su buen cubrimiento para anaerobios, enterobacterias y S. pneumonie resistente (DRSP) incluyendo betalactamasas de espectro extendido (BLEE) a dosis de 2 gramos en bolo y luego 1 gramo día, sin embargo


no tiene cubrimiento para pseudomona por lo que no se utiliza como esquema para dicho microorganismo. PACIENTE EN UCI

Betalactámico (cefepime 2 gr IV en bolo y continuar a 6 grs en infusión continua

+ Claritromicina 500 mg VI cada 12 horas

Piperacilina/Tazobactam 4,5 g en bolo y continuar 18 g en infusión continua + Claritromicina 500 mg VI cada 12 horas, en el caso de considerar compromiso por anaerobios.

En paciente alérgico a penicilina se puede usar quinolonas pulmonares9 como moxifloxacina dosis de 400 mgrs día IV el cual puede rotarse de acuerdo a la estabilidad del paciente a la misma dosis por vía oral, pero sólo usar en estos casos, no como primera elección. Pese a la recomendación de guías de la IDSA/ATS el uso de aztreonam no se utiliza en la institución por su alto riesgo de favorecer resistencias tipo BLEE (betalactamasas de espectro extendido).

TRATAMIENTO EN SOSPECHA DE INFECCIÓN POR PSEUDOMONAS SPP O STAPHYLOCOCCUS AUREUS METILICINO RESISTENTE (MRSA)

Pseudomonas spp: Betalactámico anti neumococcico y antipseudomonico

piperacilina-tazobactam 4,5 gr en bolo IV y continuar 18 gr por infusión continua,

cefepime 2gr IV en bolo y continuar a 6 grs en infusión continua

meropenem 1 gr IV cada 8 horas Se asocian los anteriores betalactámicos a aminoglucósido (para alérgicos a penicilina reemplazar b lactamicos por moxifloxacina 400 mgrs IV dia, usar éste ultimo solamente en dichos casos mas no como primera elección) El tratamiento dirigido para Pseudomonas spp preferentemente debe ser realizado con base en los estudios de cultivo (gram y cultivo de esputo, hemocultivo). Se ha demostrado que el uso de fluoroquinolonas especialmente en la UCI debe ser restringido debido a que pueden favorecer la resistencia mediada por bombas de eflujo de las bacterias que expulsan el antibiótico de su interior, y dicha resistencia no solo involucra quinolonas sino que afectan la acción de una amplia gama de betalactámicos (incluyendo meropenem e incluso imipenem).10 Staphylococo aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (MRSA-CA): Son pacientes con alto riesgo de MRSA –CA:


Neumonía severa con historia reciente de infección por influenza o reciente uso de antimicrobianos especialmente betalactámicos y fluoroquinolonas. En cuanto a la presentación clínica, se ha establecido que la presencia de fiebre > 39oC, frecuencia respiratoria > 40 respiraciones por minuto, frecuencia cardiaca > 140 latidos por minuto, hipotensión y hemoptisis hacen altamente probable la presencia de MRSA-CA11.

Manejo con vancomicina (15 mgrs/ Kgr/ dosis cada 12 horas), o linezolid (600 mgrs cada 12 horas) (nivel de evidencia III). Los niveles plasmáticos de vancomicina pueden ser medidos a las 72 horas de su inicio inmediatamente antes de la siguiente dosis para verificar concentraciones terapéuticas adecuadas y realizar modificaciones en la dosis de ser necesario siendo ideal individualizar el esquema de tratamiento de cada paciente cuando dicha herramienta está disponible. Si se trata de un MRSA-CA meticilino sensible (MSSA) ni la vancomicina ni el linezolid son medicamentos de primera elección, se prefiere penicilinas semisinteticas o cefalosporinas de primera generación, sin embargo su uso se mantiene controversial ya que se sugiere que pueden estimular la producción de la toxina Panton- Valentine – leucocidin en MSSA.12

Comparando vancomicina, linezolid y ceftriaxona se ha encontrado superioridad de linezolid frente a ceftriaxona para bacteremia por S pneumonie13 y superior a la vancomicina en estudios retrospectivos que involucran MRSA nosocomial 14, también se ha encontrado aumento progresivo de las MIC para MRSA para vancomicina que puede reducir su eficacia para el manejo de infección pulmonar al igual que no se ha encontrado efecto frente a la producción de la toxina Panton- Valentine Leucocidin responsable de la neumonía necrotizante, efecto que si se ha descrito con el uso de linezolid en pruebas in vitro15. Caffrey et al16 mediante un estudio de cohortes comprendido entre enero de 2002 y junio de 2008 encontraron que los pacientes tratados con linezolid requirieron menores días de estancia hospitalaria frente a los pacientes en manejo con vancomicina, sin embargo en cuanto a la tasas de mortalidad, efectividad y reingreso hospitalario no hubo diferencia entre los dos esquemas.17 A pesar de que la vancomicina es considerada la terapia de elección en manejo para MRSA, crecientes datos de resistencia adquirida por dicha bacteria ponen en riesgo su uso a futuro y dan paso al uso de agentes nuevos como el linezolid, al cual a la fecha no se ha encontrado reporte de resistencia del MRSA,

TABLA 3. Factores de riesgo para gérmenes atípicos

Edad > 65 años. Comorbilidades

EPOC

Insuficiencia cardiaca.

Cirrosis hepática.

Insuficiencia renal crónica.

Diabetes mellitus.

Alcoholismo.

Inmunosupresión (incluyendo VIH+ con diagnóstico de SIDA)

Falla terapéutica a esquema antibiótico empírico correcto luego de 48 a 72 horas Presencia de cavitaciones en Radiografía de tórax. Procedencia de centros de cuidado (ej, casas de la tercera edad) Cuadro inicial severo Pacientes postrasplantados.


adicionalmente, en contraste con otros agentes, la biodisponibilidad del linezolid por vía oral es aproximadamente del 100% sin requerir ajuste de dosis al realizar cambio de vía endovenosa a oral o en presencia de daño hepático o renal moderado, sin embargo se debe usar con precaución en falla renal severa. Sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinamicas no cambian en pacientes con sepsis en los cuales se ha encontrado que la administración por infusión continua logra mantener sus niveles más tiempo sobre la MIC en comparación con su administración intermitente18. Una recomendación general es la preferencia de linezolid sobre vancomicina por su mejor penetración pulmonar. La apropiada selección de la antibioticoterapia depende del agente causal y la susceptibilidad antibiótica del mismo. Sin embargo, hasta que no se disponga de métodos rápidos de diagnostico el inicio de la terapia antibiótica en la mayoría de los pacientes se mantiene empírica. Aunque las recomendaciones aplican en muchos de los casos, se indica individualizar a los pacientes considerando sus factores de riesgo, recordando que las guías constituyen una base para la orientación del adecuado uso de medicación sin olvidar el contexto clínico del paciente. La terapia empírica se basa en la predicción del germen más probable y el conocimiento de los patrones de susceptibilidad local y los factores de riesgo específicos para cada paciente, las recomendaciones se dan para el grupo de antibióticos en general mas no para un agente específico a menos que hallazgos en la evidencia permitan la selectividad de uno en particular, en general en la terapia empírica se prefieren antibióticos de amplio cubrimiento ya que disminuyen el riesgo de resistencia bacteriana, igualmente se consideran factores como la farmacocinética/farmacodinamia, seguridad y costos. La necesidad de cubrimiento para anaerobios y/o gram negativos es usualmente sobreestimada y estudios previos de antibioticoterapia no han demostrado evidencia de que deba darse tratamiento empírico para estos gérmenes pero sí se recomienda su cubrimiento en caso de neumonía aspirativa en pacientes con alteración de conciencia secundaria a consumo de alcohol, convulsiones, enfermedades gingivales concomitantes o problemas de motilidad esofágica. 1 En estos pacientes, se pueden presentar formas complejas de neumonía como el absceso pulmonar o la neumonía necrotizante, en dichas condiciones la elección del antibiótico varía en función de la disponibilidad por vía oral y tolerabilidad gástrica ya que se requieren tratamientos prolongados. Se utiliza de forma empírica para pacientes con riesgo amoxicilina más ácido clavulánico a dosis altas, ertapenem, piperacilina-tazobactam, o moxifloxacino (en casos de alergia a beta lactámicos).19 FACTORES RELACIONADOS CON RESISTENCIA BACTERIANA ESPECÍFICA RSP (S. pneumonie resistente)


Se ha documentado que la resistencia de éste germen a la penicilina a disminuido, sin embargo se encuentra una resistencia aumentada a los macrólidos (2-3). In vitro no se ha observado relevancia de dicha resistencia frente a la terapia antibiótica administrada con los betalactámicos sobre todo si son utilizados a las dosis adecuadas y se seleccionan apropiadamente incluso si el paciente cursa con bacteremia. Los datos disponibles sugieren que una resistencia clínicamente relevante a penicilina se registra cuando se encuentra una MIC de al menos 4 mg/L, pero sí se ha encontrado evidencia de falla terapéutica con el uso de quinolonas de primeras generaciones y macrólidos las cuales hasta el momento no se han encontrado con las nuevas generaciones de fluoroquinolonas (moxifloxacina y gemifloxacina pero ante todo no olvidar el riesgo de usarlas y favorecer la presencia de gérmenes multiresistentes.

Staphylococcus aureus meticilino resistente adquirido en la comunidad (MRSA -AC) Aparece dicha resistencia en dos patrones: el MRSA asociado al cuidado de la salud y el MRSA adquirido en la comunidad (MRSA -AC). Luego de un estudio de tres poblaciones diferentes se encontró la presencia de MRSA -AC asociado a neumonía en sólo un 3%, sin embargo se evidenció que dichos episodios usualmente habían estado precedidos por infección con influenza tanto en adultos como en niños considerando dicha entidad como un factor de riesgo para resistencia.1 Aunque su presentación más común involucra piel y tejidos blandos, también se encuentra relacionado con neumonía necrotizante severa principalmente en pacientes jóvenes, a pesar de que su presentación no es frecuente en la población, su tasa de morbimortalidad es significativa por lo que frente a la sospecha deben realizarse estudios y tratamiento dirigido de acuerdo al grupo de riesgo. Está indicado iniciar manejo antibiótico empírico con betalactámico en combinación con macrólido en casos de S. aureus sensible (MSSA), sin embargo si la sospecha es de MRSA -AC es muy alta se debe considerar fuertemente la asociación de un agente activo contra MRSA -AC20. Diferentes guías como la canadiense21 y la del Reino Unido22, recomiendan esquemas

Factores de riesgo para S peumonie resistente:

Niños < 2 años adultos > 65 años

Terapia antibiótica en los últimos 3 meses con b lactamicos (el más relevante), macrólidos o fluoroquinolonas

niños en guarderías

inmunosupresión

alcoholismo

Comorbilidades* *Mencionadas en diagnóstico


como clindamicina mas linezolid por su efecto sinérgico in vitro e incluso la rinfampicina son sugeridos sin embargo carecen de evidencia en diferentes poblaciones.

c. TIEMPO DE DURACIÓN DE ANTIBIÓTICO TERAPIA (EVIDENCIA) Se han realizado múltiples estudios que intentan determinar el tiempo de antibioticoterapia encontrando marcada variación entre diversos grupos poblacionales y factores independientes de la severidad. Se estudió incluso la relación entre medidas de biomarcadores como la procalcitonina considerado como un método para diferenciar la posible etiología viral vs bacteriana, encontrando datos en los que luego de 5 días de tratamiento lograban disminuir dichos niveles dando un valor presuntivo del tiempo promedio de la duración de la terapia antibiótica en relación con el descenso de dicho biomarcador, sin embargo, esta medida no fue precisa para pacientes con neumonía grave y bacteremia por persistencia de valores elevados luego de una semana pese a tratamiento y con mejoría clínica de los pacientes limitando dicho resultado a neumonía leve y moderada23. Un estudio randomizado, determinó que no había beneficio entre una terapia mayor a cinco días versus terapias de cinco días en pacientes con neumonía leve a moderada considerando esta medida de tiempo como adecuada para tratamiento. Igualmente el cambio temprano de antibioticoterapia vía intravenosa a vía oral en pacientes con buena evolución no comprometió la tasa de complicaciones pero si mejoro el tiempo de estancia hospitalaria y los costos por paciente24. Igualmente no se han demostrado ventajas con terapias mayores de cinco días en neumonía leve y moderada tanto en adultos como en niños, pero si se ha visto afectada la tasa de resistencia al prolongar el tratamiento mayor a cinco días en éste grupo de pacientes.25 Los estudios involucrados en la determinación del tiempo de antibioticoterapia realizados hasta el momento no han incluido datos de la farmacocinética ni la farmacodinamia de los diferentes agentes, sabiendo que poseen diferentes características como efecto concentración dependiente, área bajo la curva (ABC) dependientes o tiempo dependientes al igual que su penetrancia a su sitio de acción, en éste caso a pulmón, las cuales son variables a considerar cuando se evalúa el tiempo total de la terapia en relación con su eficacia.26 En general se ha determinado que para lograr efectos adecuados sin contribuir a la resistencia se requieren lapsos cortos con dosis altas en los antibióticos ABC/tiempo dependientes (fluoroquinolonas), agentes de vida media larga como la azitromicina (vida media=60 horas) facilitan su uso por cortos períodos asociado a su buena penetrancia pulmonar logrando que una dosis de 500 mgrs día tenga una alta concentración pulmonar. Sin embargo, esta recomendación no se extiende a NAC por MRSA -AC por su alto riesgo de asociación con endocarditis o infección profunda de tejidos blandos, paciente con infección extrapulmonar (ej; meningitis) ni con pseudomona aeruginosa en los cuales la terapia se puede llevar incluso a 14 días considerando un promedio de duración de 10 días para paciente con neumonía severa.27 Como recomendación de las guías IDSA/ATS, la terapia debe continuarse hasta


que el paciente se encuentre clínicamente estable y con un mínimo de 48 horas sin fiebre independiente de la duración total del tratamiento. CAMBIO A TERAPIA ORAL Se debe realizar cambio de dosis IV a dosis oral cuando el paciente se encuentra hemodinamicamente estable y sin condiciones que contraindiquen o dificulten la administración del antibiótico por vía oral con una función gastrointestinal normal. (nivel de evidencia II), debe completar los criterios de estabilidad contemplados en la tabla 3. El cambio temprano a terapia oral reduce los días de estancia hospitalaria y presenta una menor frecuencia de presentación de eventos adversos de la terapia antibiótica. 28

El paciente puede ser dado de alta tan pronto este estable clínicamente, tenga buena red de apoyo, sus comorbilidades resueltas y no es necesario observación ambulatoria. 2

EVIDENCIA RELACIONADA CON ESQUEMAS MÁS UTILIZADOS EN NAC. Macrólidos y efecto inmunomodulador Los macrólidos tienen documentadas acciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias por lo que han sido utilizados en enfermedades inflamatorias crónicas pulmonares como el síndrome de bronquiolitis obliterante y la panbronquiolitis difusa, se sugiere que dichos efectos favorecerían la modulación inflamatoria en pacientes con procesos agudos como la neumonía sin embargo, la evidencia aún no es clara al respecto(2-14). Se ha documentado que la inhibición de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF a) interleukina 1, 8, y 6, el interferón gamma, la adhesión y quimiotaxis neutrofílica y el metabolismo oxidativo es responsable de dicho efecto29. Igualmente se han relacionados otros efectos mecánicos como la disminución en la hipersecreción de moco mejorando la depuración mucociliar. Se cree que en procesos agudos la acción de los macrólidos en la modulación de respuesta inflamatoria puede ser debida a sus efectos en la estructura celular células inflamatorias y citoquinas30. Un reciente meta análisis que compromete estudios dirigidos a identificar la vía exacta por la que se produce inmunomodulación en paciente en tratamiento con macrólidos,

TABLA 3. CRITERIOS DE ESTABILIDAD

Temperatura < 37,8oC Frecuencia cardíaca < 100 latidos/minuto Frecuencia respiratoria < 24 respiraciones/minuto Presión sistólica > 90 mmHg Saturación arterial de oxígeno > 90% o pO2 > 60 mmHg a FIO2 21% Habilidad para mantener la ingesta Sin alteraciones del estado mental


sugiere que dichos hallazgos son documentados basados en modelos in vitro y en modelos animales, sin embargo, dichos datos no pueden ser extrapolados a la práctica clínica como una recomendación estándar para pacientes con neumonía adquirida en la comunidad ya que dichos resultados son contemplados de acuerdo al agente microbiano utilizado para cada estudio y no se encontraron hallazgos aplicables al total de agentes causantes de NAC, igualmente se debe tomar precaución al definir el manejo más adecuado para el paciente de acuerdo a los criterios antes mencionados más no a posibles efectos inmunológicos encontrados en paciente con patologías pulmonares crónicas que aún no tienen evidencia clara en el manejo de inflamación pulmonar aguda31, además, también se han encontrado efectos inmunomoduladores por parte de las quinolonas interactuando igualmente con sustancias proinflamatorias como interleukinas 1,6,8 aunque en menor medida.32 A pesar de que se ha encontrado Streptococcus pneumonie resistente a macrólidos su uso continua siendo indicado debido a las propiedades de su espectro como el cubrimiento a gérmenes atípicos (ej, micoplasma y legionella). En pacientes tratados por neumonía se encontró una disminución estadísticamente significativa de riesgo bajo de mortalidad en pacientes con terapia conjunta con macrólidos comparado con esquemas sin uso de los mismos encontrando un 3,7% de riesgo de mortalidad en el primer grupo vs 6,5% en el segundo grupo.2 B lactamicos/macrólidos vs fluoroquinolonas y mortalidad Se tomaron en cuenta 16 estudios con un total de 12 624 pacientes donde se comparo la mortalidad entre pacientes con esquemas de B-lactamicos /macrólidos vs pacientes tratados con fluoroquinolonas sin encontrar diferencias significativas entre los dos grupos. (5,3% para B-lactamicos/macrólidos (297 de 5574 pacientes] y 5,8% para fluoroquinolonas (436 de 7246). Igualmente mediante un meta análisis que involucró más de 135.000 pacientes hospitalizados por NAC, se observo una disminución estadísticamente significativa del 22% en la mortalidad de los pacientes que fueron manejados con esquemas que incluían macrólidos en comparación con los pacientes tratados con regímenes diferentes2. Sin embargo, recientes estudios sugieren la buena evolución de los pacientes tratados con regímenes que contienen macrólidos a sus efectos inmunomoduladores asociados33 manteniéndose dicha propiedad aún en debate.

Los betalactámicos son igual de efectivos en la monoterapia comparados con macrólidos y quinolonas en pacientes con neumonía leve a moderada encontrando las mismas tasas en cuanto a mejoría clínica y mortalidad, sin embargo, en grupos estudiados con legionella, se encontraron pobres resultados en relación a la mejoría clínica de los pacientes que fueron tratados con b lactámicos en comparación con macrólidos34 en cuanto a la mejoría de tasas de erradicación del germen, mejoría clínica y eventos adversos, sin embargo, debido a la baja frecuencia de infecciones por legionella los grupos estudiados no suelen ser válidamente comparables y no aportan datos suficientes


para recomendar la monoterapia con agentes activos para neumonía atípica frente al manejo empírico con beta lactámicos, por lo anterior, la recomendación continúa vigente sobre el manejo con beta lactámicos como monoterapia en neumonía leve o moderada35. Sin embargo, aunque las resistencias de S. pneumoniae para betalactámicos han ido disminuyendo con el tiempo, los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CIM) se han ido modificando tendientes al aumento, por lo que se aconseja administrar dosis altas de beta-lactámicos para alcanzar niveles séricos que actúen eficazmente en caso de resistencias de nivel intermedio.18

FALLA TERAPÉUTICA EN EL TRATAMIENTO DE NAC

Existen tres patrones relacionados con falla terapéutica: Falla temprana, deterioro o progresión y retraso en la respuesta 1. Se define como falla terapéutica temprana al empeoramiento clínico o radiológico en un paciente con NAC en las primeras 48 a 72 horas requiriendo cambios en esquema antibiótico o procedimientos invasivos para diagnóstico o medios terapéuticos como ventilación mecánica o sistemas de drenaje como tubos de tórax, sin embargo, paciente quienes desde su ingreso requieren ventilación mecánica que posteriormente mejoran no son considerados dentro de la falla terapéutica temprana. 36 De modo general se encuentran relacionados diversos factores a la falla terapéutica como son la presencia de gérmenes poco comunes no cubiertos por esquemas empíricos (ej, Legionella), infección con organismos resistentes, causas no bacterianas, pobres mecanismos de defensa del paciente, complicaciones infecciosas (empiema, abscesos) y condiciones no relacionadas con infección ( Malignidad, condiciones inflamatorias) al igual que factores de riesgo independientes. 10

Si se está frente a un paciente con falla terapéutica (falta de respuesta al tratamiento o empeoramiento del cuadro clínico) es necesario realizar estudios de clasificación de patógeno o repetir los previos para determinar contaminación con otro germen por lo que están indicados los siguientes procedimientos:

Tabla 4 Factores de riesgo independientes para falla terapéutica.

Neumonía multilobar Presencia de cavitaciones Derrame pleural Enfermedad Hepática Neumonía causada por agentes gram negativos o Legionella Manejo con antibióticos no adecuados para agente causal Alto PSI (índice de severidad para neumonía)


a) revisión del resultado de los estudios microbiológicos y si no se ha identificado el microorganismo causal considerar la conveniencia de realizar técnicas diagnósticas invasivas (punción percutánea, fibrobroncoscopia) o no invasivas (mini lavado broncoalveolar, técnica no broncoscópica) de la que se puede extraer muestra para cultivo considerando como umbral de crecimiento para diagnóstico de neumonía un valor de 105 – 106 UFC/mL, lo cual equivale a una sensibilidad y especificidad de 76% – 75%37. b) radiografía de tórax, buscando la existencia de derrame pleural, cavitación o atelectasia, y en caso de duda considerar imágenes más sensibles, como la tomografía computarizada o ecografía de tórax, ya que la presencia de líquido pleural en cantidad significativa indica la práctica de una toracentesis y si se constata la existencia de empiema se puede considerar llevar a decorticación. c) evaluación de los puntos de inserción vascular considerando retirar o recambiar catéteres existentes y se solicitará concepto al comité de infecciones para determinar esquemas antibióticos de mayor nivel para su uso racional y adecuado. (Algoritmos de manejo) Es indispensable realizar un proceso diagnóstico y una aproximación etiológica adecuados seguido por el cumplimiento de protocolos de manejo estandarizados para cada población buscando el tratamiento eficaz y oportuno de cada paciente sin favorecer las tasas de resistencia y de morbimortalidad por omitir dichas recomendaciones, recordando que a pesar de la existencia de múltiples guías a nivel mundial, el tratamiento de nuestros pacientes debe realizarse conforme a la flora más frecuente en nuestra comunidad y no olvidar la importancia del juicio clínico frente a la toma de decisiones. Una vez establecida una terapia sin encontrar mejoría del paciente o cualquier duda frente a la elección de la terapia más adecuada para cada paciente se indica solicitar concepto al comité de infecciones para brindar una terapia adecuada y racional y la retroalimentación del personal médico que favorezca su actualización y aprendizaje constante.


ANEXO 1

CURB 65

Factores Clinicos Puntaje

Conciencia 1

Urea (BUN):≥ 20 mg / dL 1

Respiracion: ≥ 30 resp. por minuto 1

Blood pressure: PAS < 90 mm Hg o PAD < 60 mm Hg

1

65 años o más 1

Puntaje Mortalidad Recomendación

0-1 0,6 – 2,7 % Manejo ambulatorio 2-3 6,8 – 14 % Manejo en hospitalización 4-5 14 – 27,8 % Manejo en UCI - NAC severa

PSI: Pneumonia Severity Index

Edad Varon Edad Mujer Residencia en Asilo

Años Años -10 +10

Neoplasia Enf. Hepática ICC Enf. Cerebrovascular Enf. Renal

+30 +20 +10 +10 +10

Alt. De conciencia FR > 30 TAS < 90 Tº < 35º ó > 40º Pulso > 125

+20 +20 +20 +15 +10

pH arterial < 7,35 BUN > 30 Na < 130 Glu > 250 Htco < 30% PaO2 < 60 mm Hg Derrame pleural

+30 +20 +20 +10 +10 +10 +10

Grupos de riesgo

Puntuación Lugar de tratamiento

I Sin predictores de riesgo

Ambulatorio

II 70 Ambulatorio

III 71-90 Observación 24h

IV 91-130 Hospital/UCI

V > 130 Hospital/UCI


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