BIOQUÍMICA: SESIONES 15, 16, 17 TEMA: COMPOSICION QUIMICA Y METABOLISMO DE LIPIDOS I. OBJETIVOS El desarrollo de estos contenidos tiene como objetivos que los alumnos

1. Conozcan la composición química, las propiedades fisicoquímicas y la importancia funcional de los lípidos

2. Conozcan y comprendan los procesos de transporte, las vías metabólicas y los mecanismos de regulación en la utilización y biosíntesis de los lípidos 3. Conozcan y comprendan las relaciones del metabolismo de lípidos con otras vías

metabólicas 4. Conozcan las alteraciones del metabolismo de lípidos en relación con la dieta y su

incidencia en algunas enfermedades como la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares

II. CONTENIDOS

1. Definición, clasificación e importancia funcional de los lípidos 2. Nomenclatura, composición química y propiedades fisicoquímicas de los ácidos

grasos. Largo de cadena, grado de insaturación, isomería cis-trans, reacciones, etc 3. Composición química y propiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos,

fosfolípidos y esteroides. Enlace éster, polaridad y solubilidad (efecto del grupo fosfato), ciclo pentanoperhidrofenantreno y modificaciones.

4. Los lípidos como nutrientes: aporte energético e importancia metabólica. Digestión, absorbción, transporte. Importancia de las enzimas y los ácidos biliares. Importancia de las lipoproteínas en el transporte de lípidos Tipos de lipoproteínas y su composición. Lipolisis y su regulación

5. Metabolismo oxidativo de los ácidos grasos: β - oxidación mitocondrial y peroxisomal. Mecanismos, balance energético, regulación e importancia funcional.

β - oxidación vegetal y ciclo del gioxilato. 6. Cetogénesis. Tipos de cuerpos cetónicos, origen y utilización. Cetogénesis en

ayuno, diabetes y ejercicio intenso. Cetonemia, cetonuria y acidosis metabólica. 7. Biosíntesis de lípidos (lipogenésis). Mecanismos y regulación de la síntesis de

ácidos grasos y triglicéridos. Localización celular y requerimientos. Elongación e insaturación. Relación con el metabolismo de hidratos de carbono. Efecto de la dieta y nivel de hormonas. Regulación.

8. Metabolismo del colesterol y los ácidos biliares. Lipoproteínas y transporte de colesterol. Alteraciones del nivel de lipoproteínas y del colesterol. Importancia en el diagnóstico de enfermedades cardiovasculares.

III. LECTURA PREVIA COMPOSICION QUIMICA Y METABOLISMO DE LIPIDOS Introducción Los lípidos cumplen un papel muy importante en los organismos vivos, porque además de su alto aporte energético participan en la regulación metabólica (hormonas, vitaminas, prostaglandinas, etc) y son también importantes componentes de las membranas biológicas (fosfolípidos y esteroles). De esta manera los lípidos regulan los procesos celulares asociados a las membranas biológicas, como por ejemplo transporte y comunicación celular Los organismos vegetales y animales difieren en la composición y contenido de lípidos, así por ejemplo el colesterol existe sólo en organismos animales, en tanto que los ácidos grasos insaturados son más abundantes en vegetales. La composición de lípidos de la dieta puede afectar la composición y el metabolismo de lípidos de los organismos vivos. Esta bien establecido el efecto que tiene el contenido de lípidos de la dieta sobre la salud humana, afectando especialmente las funciones cardiovasculares, al punto que alrededor del 50% del total de muertes en los países industrializados se debe a infarto cardiaco. Composición química de los lípidos Los lípidos comprenden un grupo numeroso y heterogéneo de sustancias orgánicas insolubles en agua y solubles en solventes orgánicos como acetona, éter, cloroformo, tetracloruro de carbono, etc. Los lípidos naturales se encuentran principalmente como grasas y aceites, de reserva energética o aislante térmico, en organismos animales y vegetales. Químicamente, las grasas y aceites corresponden a ésteres de ácidos grasos y un alcohol (glicerol o esfingosina). Los ácidos grasos tienen la fórmula general R – COOH, en la cuál R es una cadena de carbones de longuitud variable (4 a 26C). La cadena R , puede ser saturada (sin dobles enlaces) o insaturada (con 1 o más dobles enlaces) 1. Acidos grasos saturados ( AGS o SAFA del inglés)

Ej. Acido laúrico (C12:0) CH3- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- CH2- COOH

COOH CH3

2. Acidos grasos insaturados (AGIs o UFAs)

a) Acidos grasos monoinsaturados (AGMIs o MUFAs)

Ej. Acido oleico ( C18:1, ω -9 o n –9) ω 1 ____ 18 CH3 3 5 7 9 10 12 14 16 COOH b) Acidos grasos poliinsaturados (AGPIs o PUFAs) Ej. Acido linoléico (C 18:2, ω -6 o n-6) ω 1 __ __ COOH CH3 3 5 6 7 9 10 13 15 17 18 Otros ácidos grasos poliinsaturados son el ácido linolénico ( C 18: 3, ω -3) y el ácido araquidónico ( C 20 : 4, ω -6) que se puede sintetizar a partir del ácido linoléico. El ácido linoléico y el ácido linolénico son ácidos grasos esenciales, es decir, no son sintetizados por el organismo y por lo tanto deben ser aportados en la dieta. Los ácidos grasos insaturados naturales son isómeros cis, los isómeros trans son escasos o no existen, siendo incorporados al organismo a partir de grasas hidrogenadas industrialmente (ej. margarina y manteca de cerdo) La fluidez de los ácidos grasos a temperatura ambiente depende del largo de la cadena y del grado de insaturación. Así , presentan mayor fluidez a menor longuitud de cadena y mayor grado de insaturación. Los ácidos grasos se encuentran principalmente como triésteres del glicerol o triglicéridos ( TG ), principal reserva energética de los seres vivos. También se encuentran formando parte de los fosfolípidos, componentes de las membranas biológicas. enlace éster O O CH2 CH2-O- C – R CH2- O – P – O – X CH-OH CH – O – CO – R CH – O – C O– R CH-OH CH – O – CO – R CH – O – C O– R

Glicerol Triglicérido Fosfolípido (X =compuesto nitrogenado) (polar) (apolar) (bipolar)

En condiciones naturales, el estado físico de los triglicéridos, sólido (grasas) o líquidos (aceites), depende del grado de saturación de los ácidos grasos constituyentes: saturados en las grasas e insaturados en los aceites. Otro importante grupo de lípidos lo constituye los esteroles y terpenos, conocidos también como lípidos no saponificables, es decir, no liberan ácidos grasos en forma de “jabones” por hidrólisis con álcalis (bases). Entre los esteroles está el colesterol y sus derivados (hormonas sexuales, corticoides, vitamina D, ácidos biliares), los que presentan en su estructura el anillo esteroidal o ciclo pentano perhidrofenantreno. Metabolismo de los lípidos Los organismos vivos obtienen lípidos a partir de la dieta, las reservas del tejido adiposo y de la síntesis endógena de lípidos o lipogénesis. La dieta contiene principalmente triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos. Los ácidos grasos más abundantes en la dieta son de cadena larga ( mayor de 12 C), saturados e insaturados en grado variable según el tipo de dieta (incluyendo los ácidos grasos esenciales). Debido al creciente aumento de las enfermedades cardiovasculares asociadas al consumo de dieta grasa, los especialistas recomiendan disminuir el contenido de lípidos de la dieta y aumentar el consumo de pescados y mariscos abundantes en ácidos grasos omega 3 (ω -3) La utilización de los lípidos de la dieta implica la digestión y absorbción intestinal por acción de lipasas y ácidos biliares. Los ácidos grasos de cadena corta se incorporan directamente a la sangre, mientras que los ácidos grasos de cadena larga se incorporan como quilomicrones (QM ), que son sintetizados en la pared intestinal. Alrededor del 50% de los ácidos grasos absorbidos se catabolizan por β- oxidación mitocondrial y peroxisomal en los animales, mientras que los vegetales realizan sólo β-oxidación peroxisomal. El 50% restante se almacena como triglicéridos en el tejido adiposo especialmente, lo cuál es dependiente del metabolismo de hidratos de carbono. β- oxidación Una vez activados en el citosol los ácidos grasos son transportados a la matriz mitocondrial, donde son sometidos a una secuencia de 4 reacciones: deshidrogenación, hidratación , deshidrogenación y ruptura tiolítica a nivel del carbono β, de donde viene el nombre de β- oxidación. Cada ciclo de reacciones genera un mol de acetilCoA, NADH y FADH2, productos que serán oxidados en el ciclo de Krebs y en la cadena respiratoria para producir ATP. Los ácidos grasos insaturados y de cadena impar requieren de 2 y 3 reacciones adicionales respectivamente. Los peroxisomas animales realizan β- oxidación por un proceso similar, aunque no acoplado a la síntesis de ATP, por lo que los productos de la β- oxidación deben ser exportados a la mitocondria para ser oxidados. Además la primera reacción produce H2O2 , la que es degradada por la catalasa peroxisomal. En los vegetales la β- oxidación tiene lugar en los peroxisomas de las hojas y en los glioxisomas de la semillas en germinación , ya que las mitocondrias vegetales no

poseen enzimas de la β- oxidación. Una intima relación entre peroxisomas y mitocondrias permite la producción de ATP a partir de los lípidos. En los glioxisomas, el acetilCoA derivado de los ácidos grasos por β- oxidación es transformados en succinato por el ciclo del glioxilato. El succinato a su vez , genera malato vía ciclo de Krebs para producir glucosa por gluconeogénesis. Se produce así la formación de glucosa a partir de lípidos, proceso que no ocurre en organismos animales. En animales con déficit de glucosa (ayuno, diabetes, ejercicio intenso, etc), la β- oxidación produce un exceso de acetilCoA que sobrepasa la capacidad oxidativa del ciclo de Krebs y se transforman en cuerpos cetónicos, los que pueden ser eliminados o utilizados por el cerebro , el corazón y los músculos. Si la producción de cuerpos cetónicos supera la eliminación y utilización se produce cetosis y acidosis, situación que puede ser bastante grave llegando a producir estado de coma y muerte. Lipogénesis El nivel de lípidos y su utilización está regulada por el organismo, el cual puede además realizar la síntesis de ácidos grasos o lipogénesis a partir de acetilCoA derivado del metabolismo de hidratos de carbono y aminoácidos. Este proceso que es realizado por sistemas multienzimáticos localizados en el citosol, es dependiente del aporte de ATP y NADPH producido por la vía de las pentosas y es activado por citrato, el cual es además una fuente de acetilCoA citosólico. Los ácidos grasos sintetizados pueden ser esterificados a triglicéridos, fosfolípidos o ésteres de colesterol. La formación de triglicéridos requiere de glicerol-P, el que se obtiene por fosforilación del glicerol (glicerolquinasa) como ocurre en el hígado o por deshidrogenación de la dihidroxiacetona-P proveniente de la glicolisis como ocurre en el tejido adiposo. Así, la lipogenesis en el tejido adiposo es altamente dependiente del metabolismo de glucosa. Otros lípidos importantes sintetizados por el organismo son colesterol, prostaglandinas y ácidos biliares. La síntesis y degradación del colesterol se realiza principalmente en el hígado. La síntesis se produce a partir de acetilCoA y su degradación da origen a los ácidos biliares. Por su parte las prostaglandinas se sintetizan a partir del ácido araquidónico. El metabolismo de lípidos presenta interacciones con diferentes vías metabólicas y presenta un alto grado de integración entre diferentes tejidos, razón por la cual está sometido a mecanismos de regulación que implican la participación de varias hormonas (glucagón, insulina, adrenalina , tiroxina, corticoides, etc,) y múltiples metabolitos. IV. METODOLOGIA Clases expositivas con ayuda de transparencias, diapositivas y CD. Las actividades teóricas se complementarán con el desarrollo de situaciones problemas. V. LECTURAS POST SESION 1. Stryer L. Bioquímica 4ª Edición Editorial Reverté, 1995. Capítulo 24 (Lectura obligatoria) 2. Nelson y Cox. Bioquímica de Lehninger Capítulos 11, 17 y 21 (Lectura complementaria