8/9/2019 Clase Cancer Parte 1

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Title

CONTROL DEL CICLO CELULAR Y LA APOPTOSIS.

BASES MOLECULARES DEL CANCER(Captulo 18 del libro Bioqumica bsica de Marks)

Dr. Alberto Alape-Girn, Ph.D.Departamento de Bioqumica

Escuela de MedicinaUniversidad de Costa Rica

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Title

BASES MOLECULARES DEL CANCER

3) Proliferacin celular y factores de

crecimiento

5) Transformacin maligna

4) Recambio celular y apoptosis

2) El ciclo celular y su control

6) Gentica molecular del cncer

7) Biologa tumoral y tratamientos

1) Generalidades sobre tumores malignos

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Qu es un tumor ?

Crecimiento descontrolado de un grupocelular, que no responde a los mecanismos

normales de regulacin del crecimiento

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Cal es la diferencia entre un

tumor benigno y uno maligno ?

Benigno: Las clulas del tumor crecen en unespacio limitado, sin extenderse a tejidosvecinos.

Maligno = cncer: Las clulas del tumor hansufrido una transformacin maligna. Son

capaces de extenderse a tejidos vecinos,diseminarse a travs de sistema linftico ocirculatorio y formar tumores secundarios

(hacen metstasis).

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Los tumores malignos son invasivos y se pueden diseminar

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Comparacin entre tumores benignos y malignos

Caractersticas Benigno Maligno

Tasa de crecimiento progresiva pero lenta, mitosis errtica puede ser lentanormal o rpida, mitosis

anormal

Diferenciacin/anaplasia bien diferenciado:estructura estructura es atpica

puede ser tpica de tejido de del tejido de origenorigen

Invasin local bien delimitado, no hay invasin Invasivo

del tejido vecino normal

Metstasis No S

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Cmo se clasifican los tumores malignos

segn el origen de las clulas tumorales ?I. Tumores slidos

Carcinomas: tumores de clulas derivadas deendodrmo o del ectodrmo (ej. Piel y epitelio detejidos internos)

Sarcomas: tumores de clulas derivadas delmesodrmo (tejido conectivo, hueso y cartlago).

II. Tumores de clulas hematopoyticas:

Leucemias

Linfomas

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Las clulas malignas proliferan por que hanacumulado mutaciones en los genes quecontrolan la divisin y la muerte celular

Porqu proliferan las clulas malignas ?

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Han adquirido mutaciones adicionales que lesconfieren la capacidad de invadir los tejidos

vecinos, y la capacidad de hacer metstasis.

Porqus son invasivas las clulas malignas ?

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Epidemiologa del cncer

Cerca de 550000 muertes al ao en USA

Se estima que 1 de cada 3 personasdesarrollar cncer en su vida, y que 1decada 5 morir por esta causa en USA

Segunda causa de muerte en los pasesdesarrollados luego de las afeccionescardiovasculares

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Tasa de incidencia y muerte

por tumores malignos en USA

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Carcinoma de mama

20% de todos los tipos de cncer en

mujeres

Muy rara en mujeres menores de 25aos

La causa de muerte ms comn enmujeres de 35 a 55 aos

1 de cada 8 mujeres en USA

Menos frecuente en asiticas La mayora ocurre en los ductos

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Sitios demetstasis delcarcinoma de

mama

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Definicin% sobrevida

5 aos

% sobrevida

7 aos

I Tumor < de 2 cm, sin metstasis 96 92

II

Tumor de 2 a 5cm con metastasis a

nodulos linfticos mamarios, sin

metstasis a sitios ms distantes

81 71

III

Tumor con metstasis a piel o

ndulos linfticos axilares, sin

metstasis a sitios ms distantes

52 39

IV Tumor con metstasis distantes 18 11

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Transformacin Maligna:

Proceso en el cual una clula normal acumulamutaciones que le confieren ciertas propiedades

que le dan la capacidad de producir tumores

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A que se deben las mutaciones asociadas ala transformacin maligna ?

HEREDADAS Y/OADQUIRIDAS POR

EXPOSICION

A AGENTESMUTAGENICOS(sustancias qumicas,

radiacin UV,virus oncogenicos)

Dao en ciertasprotenas

LA PROBABILIDAD DE QUE OCURRA LA TRANSFORMACION MALIGNA DEPENDEDE LA EDAD, FACTORES HORMONALES, GENETICOS, NUTRICIONALES

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La incidencia de tumores malignos aumentaexponencialmente con la edad

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Cambios observados cuando una clula

sufre transformacin maligna

Anormalidades en de crecimiento y divisin celular Prdida de la ihibicin por contacto Disminucin en requerimientos de factores de crecimiento Mayor resistencia a las seales inhibitorias de la proliferacin Mayor resistencia a las seales proapoptoticas Capacidad de dividirse ilimitadamente (inmortalidad)

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Cambios observados cuando una clula sufre

transformacin maligna

Anormalidades de la membrana plasmtica

Alteraciones de la glicosilacin Aumento en el transporte de metabolitos

Anormalidades de la adherencia Disminuida adhesin a la matriz extracelular y alteracioens en loscontactos intercelualres (forma redondeada)

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Cambios observados cuando una clula sufre

transformacin maligna

Anormalidades genticas Disminucin de la capacidad de reparacin del ADN(inestabilidad gentica)

Alteraciones en la expresin gnica- Expresin de la telomerasa

- Produccin autocrina de factores de crecimiento- Produccin de protenas oncofetales (alfa-fetoprotena, antgenocarcinoembrinico)

- Produccin de factores angiognicos

- Alta produccin de proteasas como por ej. Proteasas de la matrizextracelular, activadores del plasmingeno.

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BASES MOLECULARES DEL CANCER

4) Recambio celular y apoptosis

5) Transformacin maligna

3) Proliferacincelular y factores de

crecimiento

6) Gentica molecular del cncer

7) Biologa tumoral y tratamientos

2) El ciclo celular y su control

1) Generalidades sobre tumores malignos

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Un panorama del ciclo celular

La principal funcin del ciclo celular es duplicarfidedignamente el ADN en los cromosomas y luego

segregarlos en forma precisa para generar 2 clulas hijas.

G1:S: sntesis del ADN 10-12 horasG2:M: mitosis (divisin celular) 1 h

en clulas mamferos.G0: periodo de descanso.

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Escapando del ciclo celular (G0) Algunas clulas dejan de dividirse cuando

se han diferenciado y se dice que hanentrado a un estado de quiescencia

Neuronas y clulas del musculo cardiaco

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L l l d dif t t jid

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Las clulas de diferentes tejidos

tienen ciclos con duraciones distintas

La fase G1 es el punto de inicio y final del ciclo

Algunas clulas entran en arresto en fase G1

- Hepatocitos se dividen 1 o 2 veces por ao- Las clulas del epitelio intestinal se dividen

diariamente

- Las clulas de la mayora de los tejidos tienenciclos de duracin intermedia entre esos dosextremos

C t d di idi l l ?

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Cuantas veces se puede dividir una clula ?

Las clulas normales tienenuna capacidad lmitada paradividirse y se hacensenescentes luego de ciertonmero de divisiones

Fibroblastos fetales 80

divisiones Fibroblastos de un adulto 40

divisiones

La senescencia se asocia alacortamiento de lostelomeros

Interfase

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Interfase

FASE G1

- Las organelas se replican- Se incrementa la sntesis de protena y RNA- Dependiendo de los factores ambientales y lascondiciones de desarrollo la clula entra en fase G0 o seempieza a dividir.

La decisin de dividirse- Esta determinada por factores de crecimiento- Puede inhibirse por el contacto clula-clula, la densidadcelular, la prdida de adhesin y los niveles de nutrientes.

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FASE S

- Se duplica el ADN en la clulaTodos los cromosomas se replican

FASE G2- Continua el crecimiento celular y la clula se

prepara para la mitosis

- Al final de esta fase las clulas poseen:- Ncleo con envoltura nuclear- Nucleolos presentes en el ncleo

- Dos pares de centriolos

El citoesqueleto juega un papel crtico durante la mitosis

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El citoesqueleto juega un papel crtico durante la mitosis

- El huso acromtico(permite la segregacin de los cromosomas)

- El anillo contrctil de actina

(permite la separacin de las clulas hijas)

La citometra de flujo permite evaluar el contenido

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a c o e a de ujo pe e e a ua e co e do

de ADN por clula, lo que correlaciona con la fase del ciclo

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Control del ciclo celular

Los factores de crecimiento promueven laprogresin a travs de las fases del ciclo

Protenas controladoras se activan si lascondiciones dentro de la clula no sonadecuadas y detienen la progresin atravs de las fases del ciclo.

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Control del ciclo celular

La clula puede sufrir arresto (detencin) en elciclo celular, si los eventos que deben ocurriren una fase no han sido completados.

- En G2 si la replicacin del ADN no secomplet- En mitosis si todos los cromosomas no estn

correctamente alineados en el husoacromtico.

Tambin puede haber arresto en G1 y en G2 sihay dao al ADN. El ciclo continua solo si eldao se repara.

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Control del ciclo celular

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Existen tres puntos de restriccin donde se evalua sila clula debe o no entrar a la siguiente fase del ciclo

Control del ciclo celular

Punto de control en G1

Punto de control en G2

Punto de control en metafase

La progresin a travs del ciclo celular

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La progresin a travs del ciclo celular

depende de la activacin de las proteinkinasas dependientes de ciclinas (Cdks)

Las CDKs constan de:

1) una subunidad con

actividad de kinasa

2) una ciclina, cuya

concentracincambia durante el

ciclo celular

Las ciclinas son producidas en momentos especficos

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Las ciclinas son producidas en momentos especficosdel ciclo celular y tienen vidas medias cortas

Hay varias clases de ciclinas:

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y

Las ciclinas D y E son necesarias para pasar elpunto de restriccin de G1 y entrar en fase S

La ciclina A es requerida para iniciar la

replicacin del ADN

Las ciclinas A y B son requeridas para entrar en

mitosis

Las ciclinas se asocian a las subunidades cataliticas

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Las ciclinas se asocian a las subunidades cataliticas

de las Cdks para formar diferentes complejos

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- La progressin a travs delpunto de restriccin de G1 escontrolada por complejos deCdk4 y Cdk6 con la ciclina D

- El complejo Cdk2/ciclina A

es necesario para la fase S

- Los complejos CdK1/ciclina B

y CdK1/ciclina A dirigen latransicin de G2 a Mitosis

- El complejo Cdk2/ciclina E serequiere para pasar de G1 a S

Varios mecanismos regulan la

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Varios mecanismos regulan la

actividad de las Cdks

Como se controla la actividad de las CdKs?

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1. Por regulacin de la sntesis y la degradacin de las ciclinas

2 Se activan por fosforilacin en Ser

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3) Se inactivan por fosforilacin en Tyr y

ti d f f il i T

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se activan por defosforilacin en Tyr

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4) Se inactivan por unin a proteinas inhibitorias