Clase 2 Sangre

En la clase pasada vimos la formación de estas células que están en mayor número que son los glóbulos rojos, cuyo proceso de formación se denomina eritropoyesis. Y este esta asociado, este proceso es responsable de crear glóbulos rojos o eritrocitos o hemadies (creo).

Los glóbulos rojos, al igual que los demás componentes celulares de la sangre derivaban de estas células troncales hemapoyetica.

Y estos son los distintos tipos de células que se generaban a partir de esta célula troncal y ahí ustedes pueden comparar el tamaño de un glóbulo rojo que esta abajo, respecto a los glóbulos blancos que son todos los otros, excepto las células mas pequeñitas o los restos celulares mas pequeñitas que son las plaquetas que están abajo al otro extremo. Ustedes pueden ver que son células bastante pequeñas dentro del espectro de células que encontramos en la sangre.

Solo para recordarles, cuando hablamos de los números de células en la sangre:

Ahí se ven la cantidad de glóbulos rojos que tienen una pequeña variación de contenido entre hombres y mujeres. Hablamos

Sexo Número Eritrocitos Hematocrito Hemoglobina

Hombres 4.2-5.4 x 106/mm3 42-52 % 14-17 g/dl

Mujeres 3.6-5.0 x 106/mm3 36-48 % 12—16 g/dl

de millones de células, en el rango de 4 a 5 millones de glóbulos rojos por cada milimetro cúbico. Si lo recuerdan, cuando hablábamos de plaquetas decíamos cientos de miles, y los glóbulos blancos ya nos bajábamos a los miles entre 5000 y 10000. Repito esto porque ustedes tienen que pensar que este es un sistema que se especializa en crear millones de células. Si además a eso le agregamos el cuanto tiempo dura un glóbulo rojo, piensen ustedes entonces la taza de formación de glóbulos rojos que tenemos que tener en la medula ósea.

Otra forma de ver el mismo antecedente, el hematocrito que representa el porcentaje de la sangre, que corresponde a volumen de glóbulos rojos. Este porcentaje de hematocrito tiene valores que van desde el 40 al 50 % aproximadamente como valores normales.

Características Morfológicas.

Por ahora, glóbulos rojos, primero números que dijimos millones, y segundo, hematocrito que es el porcentaje de sangre que corresponde a glóbulos rojos. Y otro valor importante que lo vamos a volver a mencionar después con respecto a las patologías que afectan a los glóbulos rojos que son las anemias y en ese caso, asociado a eso tenemos la hemoglobina.

Entonces, además del número y del porcentaje de estas células, la forma y el tamaño que tiene es bastante particular. Ya mencionamos el tamaño, y dijimos que era una de las más pequeñas que encontrábamos en la sangre y como diámetro esta célula tiene aproximadamente de 7,5 – 8 e incluso hasta 10 micras. Y la forma que es ese disco bicóncavo, característico del glóbulo rojo que además es una célula que ha perdido el núcleo como lo vamos a ver después dentro del proceso de maduración.

Su espesor va de 2,5 a 1 micra, o sea además, bastante delgadito. El volumen no es tan relevante. La forma aunque ahí dice variable, siempre hemos visto que los glóbulos rojos tienen una forma característica. Y con variable, nos referimos a que es una célula muy deformable. Su composición en la membrana le permite esta característica.

Discos bicóncavos Diámetro: 7,5 – 8 um Espesor: 2,5 / 1,0 um Volumen: 90 – 95 um3

Forma: variable, membrana deformable

Que el glóbulo rojo sea pequeño y deformable sirve para que puede traspasar hasta los capilares más pequeños. Esta característica no la poseen los glóbulos blancos. Si las plaquetas por el tamaño que tienen, les permite poder pasar.

Aquí lo que tenemos son tinciones de una muestra de sangre, y es la tinción clásica de un hemograma. Cuando ustedes tienen que ver un hemograma bajo un microscopio, le hacen una tinción con distintos colorantes y eso es lo típico que ven, en la primera imagen 100% glóbulos rojos. Y en la otra imagen a mano derecha además de glóbulo rojos, nos encontramos con un par de glóbulos blancos, plaquetas andan 3 o 4 por ahí, que son muy pequeñitas y se ven como manchitas nada más. Les muestro esto para insistir en la idea que hay millones de glóbulos rojos.

Aquí tenemos otra imagen un poquito mas cercana. Principalmente glóbulos rojos, ahí se distinguen los discos bicóncavo. Tres glóbulos blancos y como entre 12 – 13 plaquetas hay entre las demás células. Pero la forma característica de una muestra normal debiese tener solo discos bicóncavos

principalmente.

Sin embargo, la forma puede variar y no solo asociada a este proceso de tener la capacidad de llegar a los lugares más pequeños o los vasos más estrechos y deformarse para poder pasar. Sino que

también hay formas distintas al disco bicóncavo y generalmente representan alguna patología.

Aquí están las formas, partiendo por la forma normal. Luego tenemos los microcitos, que están en la segunda posición, que son más pequeños y redonditos. También hay formas ovales y formas con distintas características como la media luna

que se ve en la cuarta posición. Entonces repito, generalmente estas formas, representan alguna patología, si es que se encuentran en una alta proporción.

Aquí hay unas muestras de casos patológicos de glóbulos rojos.

Además de discos bicóncavos, incluso en la segunda y tercera imagen, los discos bicóncavos son la mitad o menos probablemente, y que las otras formas son las predominantes lo que nos sugiere que hay una patología.

Anormalidades

Anisocitosis: amplia variación de tamaño globular: anemia severa (déficit de fierro, anemia hemolítica, hiperesplenismo).

Microcitosis: glóbulos pequeños: ver ANEMIA MICROCÍTICA Macrocitosis: glóbulos grandes: ver ANEMIA MACROCÍTICA. Hipocromía: coloración pálida globular: ver ANEMIA

HIPOCRÓMICA. Poiquilocitos: variación anormal de la forma, cualquier anemia

severa

Esferocitos: celulas esfericas sin centro palido Ovlocitos: células ovaladas: esferocitosis hereditaria, deficiencia

de fierro Target cells: glóbulos con centro y periferia oscuros y anillo

claro entremedio (como disco de "tiro al blanco"): I. hepática, talasemias.

Esquistocitos: glóbulos contraídos irregularmente o fragmentados: uremia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénico trombótico.

Acantocitos: glóbulos pequeños con evaginaciones espinosas de membrana: abetalipoproteinemia.

Células como lágrimas: Sd. mieloproliferativo, talasemia. Eritrocitos nucleados: glóbulos nucleados: anemias hemolíticas,

leucemias, Sd. mieloproliferativo, policitemia vera, mieloma múltiple, cualquier anemia muy severa.

Cuerpos de Howell-Jolly: cuerpos oscuros dentro de los glóbulos: esplenectomizados, anemia perniciosa, talasemia.

Rouleaux: eritrocitos agrupados uno sobre otro: mieloma múltiple, hipergammaglobulinemia, embarazo.

Todas ellas están asociadas principalmente a la forma del glóbulo rojo.

Función de los Glóbulos Rojos

Principalmente asociamos a los glóbulos rojos con el transporte de gases y muy particularmente con el transporte de oxigeno. Y esa va a ser en el fondo la función que le vamos a asociar a esta célula. El transporte de oxigeno esta asociado a la existencia de esta proteína al interior del glóbulo rojo que es la hemoglobina.

Sin embargo, también participa en el transporte de CO2. Así como, el glóbulo rojo nos permite entregar oxigeno a los tejidos también nos permite retirar el CO2 de los tejidos a los pulmones. Aunque los mecanismos son totalmente distintos.

También el glóbulo rojo representa unos de los principales amortiguadores acido-base del plasma. Tiene una capacidad de tamponar el pH del plasma con el contenido que tiene en el citoplasma.

Un recordatorio entonces, que el glóbulo rojo deriva, si hablamos ahora de diferenciación, el glóbulo rojo deriva de las células troncales hematopoyetica que se confluencia con una célula troncal mieloide, que va a dar origen a glóbulos rojos, plaquetas y al linaje de los otros granulocitos macrófagos.

Y esta función ematopoyetica la vamos a encontrar en el organismo adulto, la vamos a encontrar asociada a la medula ósea, aunque sin embargo, durante el proceso de desarrollo embrionario, desarrollo fetal, es un proceso que ocurre en distintos tejidos.

La función ematopoyetica per se, también se modifica con la edad, o sea en el estado adulto va decayendo, aunque si bien es cierto si nuestra vida solo dependiese de hematopoyesis podría dar cuenta hasta 1,5 mas veces que nuestra expectativa de vida.

Lo principal el lugar de formación, en este caso en general de hematopoyesis, o sea tanto de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas, es que estos tejidos que existen al interior de los huesos, vértebras, esternon, cresta iliacas siendo el de la pelvis, el que tiene cerca del 40% de tejido hematopoyetico.

En particular, los eritrocitos desde el minuto que empieza el proceso de diferenciación, va a tomar aproximadamente un período de tiempo de 1 semana en que pasamos desde un progenitor en la medula ósea hasta llegar dentro de la medula todavía, a un estado que se llama reticulocito. En ese proceso de 7 días, finalmente tenemos un reticulocito que va a ser el que va a salir al torrente circulatorio y en este lugar va a terminar el proceso de diferenciación para transformarse finalmente en el glóbulo rojo o eritrocito maduro. En este lugar, en la sangre el eritrocito va a tener una vida media de 120 días. Nosotros todos los días estamos renovando millones y millones de glóbulos rojos.

Quien regula nuestro contenido de glóbulos rojos, como el organismo sabe que tenemos que producir glóbulos rojos, es la capacidad que tenemos para transportar oxigeno. Entonces, va a ser nuestro sistema de medición, o nuestro sistema sensor va a ser la capacidad de transporte de O2 en los tejidos. Y este sistema va a ser sensado, va a sensar el oxigeno a través de un mecanismo muy particular que es a nivel del riñón. Es el riñon el que va a sensar nuestro oxígeno disponible y va a generar señales que se traduzcan en glóbulos rojos para aumentar nuestra capacidad de transporte de oxígeno. Por lo general, el sistema funciona frente una menor capacidad de transporte de oxígeno, se estimula la secreción de una señal a nivel renal, que va a ser la que va a actuar sobre la medula estimulando el proceso de diferenciación de glóbulos rojos.

Factores que alteran nuestra Capacidad de Oxigenación

- Volumen sanguíneo bajo- Anemia- Hemoglobina baja- Irrigación sanguínea disminuida- Enfermedad pulmonar

Primero, que haya una disminución de nuestro volumen sanguíneo y eso lo podemos encontrar asociado a varias condiciones, pero lo mas básico es que habláramos de las hemorragias, perdidas de sangre que representen un menor volumen de sangre y por lo tanto un menor porcentaje de transporte de oxigeno.

Después tenemos las anemias. Y cuando hablemos de anemias, en el fondo ustedes deben traducirla como, una menor capacidad funcional de transportar oxigeno. En otras palabras, una menor cantidad de hemoglobina funcional. Y hay distintas maneras por la cual podemos tener menos hemoglobina funcional.

Una menor irrigación sanguínea. Y esto podemos verlo en algunos casos de patologías que se altera la capacidad de irrigar algunos

tejidos. Por lo tanto, también tenemos una menor oxigenación.

Y en algunos casos de enfermedades pulmonares, que lo que se afecta ahora es la capacidad para, por decirlo así, aportar oxigeno desde la atmósfera al glóbulo rojo.

Cuando hay una disminución de O2 se va a activar este sensor a nivel renal, y se va a traducir en la generación de esta señal. Esa señal va a ser la eritropoyetina. Cuando hablamos de las citoquinas, dentro de ellas existe la eritropoyetina o la EPO (parte arriba del dibujo). Esta citoquina es producida por el riñón cuando bajen los niveles de oxigenación.

El ejemplo clásico aquí, considerando el factor tiempo, que ya hemos mencionado en cuanto nos demorábamos en producir glóbulos rojos, cuando la roja de todos se va a Calama una semana antes de jugar en La Paz, lo que genera principalmente entonces, producir eritropoyetina y estimular la producción de glóbulos rojos, para así poder aumentar su capacidad de oxigenación. Lo mismo pasa con alpinistas y escaladores que van paulatinamente subiendo, la fisiología esta aquí, cuanto nos demoramos en generar eritropoyetina, cuanto tiempo necesitamos para generar más glóbulos rojos, y por lo tanto, aumentar nuestra capacidad de transporte de oxigeno.

¿Y como actúa la eritropoyetina?

Lo mencionamos en los mecanismos de acción, y lo hemos visto antes, citoquinas implica receptores a nivel de membrana de la familia de factores de crecimiento que actúan induciendo cascada de transmisión de señales a través de fosforilacion de _________ de tirosina, en la fracción intracelular al dominio “endoplasmático” (no toi segura si dice eso), y la activación en este caso de genes que van a estar relacionados con la maduración de glóbulos rojos.

Entonces, eritropoyentina producida a nivel renal va a tener que viajar hasta la medula ósea y en la medula ósea va a interactuar con esta célula troncal que en un primer estadio, que nosotros podemos reconocer como un estadio de compromiso hacia el linaje diploide vamos a encontrarnos con estas unidades que se llaman las BFU-E, que son las BFU- eritroides. Es el primer estadio de compromiso para decir si, esta célula troncal se comprometió y va a producir glóbulos rojos. Es el primer estadio donde nosotros vamos a reconocer como progenitor eritroide es la BFU-E. Y esta BFU-E va a poder ser estimulada entonces por la eritropoyetina y estimular que esta BFU-E vaya avanzando en esta vía de diferenciación, para generar la CFU-E, ñuego los proeritroblastos y finalmente llegar al glóbulo rojo maduro.

Este proceso de maduración tiene varias características pero aquí ya mencionamos por lo menos 2. Además del efecto de la eritropoyetina, a consecuencia de este compromiso esta célula comienza a acumular hierro a partir del estado de proeritroblasto. Y además de acumular hierro también ya visualizamos hay un momento en el que ya pierde el núcleo. Por lo tanto, lo mas conservadores dicen que no es una célula, pero estamos hablando de una célula roja madura con citoplasma que tiene un alto contenido de hemoglobina. Pero como célula ya perdió su material genético por lo tanto, no va a producir más glóbulos rojos.

La BFU-E ya no es la célula troncal multipotenete, sino que deriva de la célula troncal, y lo principal es que ya no puede hacer glóbulos blancos, su única misión ahora es formar glóbulos rojos.

Dentro de las etapas criticas, esta primero el efecto desde una etapa de una célula ya comprometida con el linaje que es la BFU-E, hasta el proeritroblasto que es cuando comienza a acumularse hierro. Y en ese estado, pasamos de un proeritroblasto que es una célula grande y nucleada, y que paulatinamente van ocurriendo dos cosas en esta célula. Por un lado se empieza a acumular hierro y eso cambia las características de esta célula en cosas tan practicas que veo que la tinción es diferente. Y pasamos de un proeritroblasto a un eritroblasto basófilo y a medida que aumenta el contenido de hierro y también de hemoglobina pasamos a un policromatico y un ortocromatico que es la célula que esta arriba, chiquitita, roja y con núcleo todavía.

Este eritroblasto ortocromatico lue va a perder el núcleo, que es lo que esta graficado abajo, para transformarse en el reticulocito. Y si recuerdan ustedes, el reticulocito es la célula o el resto de célula, que sale de la medula hacia la sangre. Y en la sangre se completa el proceso de maduración que fundamentalmente hay una contracción y se forma este disco bicóncavo que conocemos como el glóbulo rojo maduro. Este proceso es regulado por eritropoyetina.

¿Qué va a pasar con este glóbulo rojo en la sangre?

Aproximadamente 120 días como vida máxima, durante el cual va a ir envejeciendo. El glóbulo rojo dura tan poco, porque es el resto de una célula, por lo tanto, no tiene una maquinaria que le permita ir generando mas proteínas, generando mas hemoglobina y reparar el daño que sufre. El principal daño que sufre el glóbulo rojo va a ser que su estructura, que su membrana va a ir dañándose paulatinamente dentro de estos 120 días. Y cuando llega a un nivel determinado, este daño producido en el glóbulo rojo es reconocido a nivel del baso y esto significa muerte.

Aquí tenemos un resumen, que nos muestra desde una célula troncal, y aquí esta graficado en 5 días, esto porque puede ser de otra especie y no humano. Pero ya hablamos que era aproximadamente 7 días en el caso de los humanos. Tenemos BFU-E , CFU-E y después la células de glóbulo rojo que están agrupadas en el ultimo recuadro. Y acá aparece como resumen, la cantidad de glóbulo rojo, red cell mass. Cantidad de glóbulos rojos, en el fondo se traduce como en la práctica como nuestra capacidad para transportar oxigeno. Si esta disminuye, ahí están graficado los factores (nivel de oxigeno, función cardiaca, volumen de sangre, cantidad de hemoglobina o cambia la

afinidad por el O2) que disminuyen la capacidad de oxigenar los tejidos. Eso lo reconoce el riñón, y este en 24 hrs empieza a producir eritropoyetina. Esta eritropoyetina va a ir a actuar en las BFU-E que ya están comprometidas con el linaje y estimular la producción de glóbulos rojos.

Además de eritropoyetina actuando sobre estos precursores, esta célula depende de varios otros factores que son importantes para el normal desarrollo de glóbulos rojos. Uno, es que tengamos hierro disponible y si no tenemos una dieta adecuada en hierro no vamos a poder recuperar eficientemente nuestros niveles de glóbulos rojos. Y además otros factores como son acido fólico y vitamina B-12 que son precursores o cofactores importantes para la replicación 28:22