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Universidades de Alcalá, Complutense y S Pablo-CEUDoctorado Interuniversitario QUIMICA MEDICA

Metodologías químicas en el descubrimiento de nuevos fármacos

RESOLUCION

Juan José Vaquero

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FUENTES DE MOLECULAS QUIRALES

CEP

FermentaciónFermentación

Aislamiento de fuentes naturales Aislamiento de

fuentes naturales

SemisíntesisSemisíntesis

Síntesis asimétricaSíntesis

asimétrica

QUIRALES AQUIRALES

2

3


RESOLUCIÓN

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

4


RESOLUCIÓN

B Y

X

ABY

X

A

(-) (+)

B Y

X

A

(-)

BY

X

A

(+)

Directa: Reacciones enantiodiferenciadoras

Vía formación de diastereomeros:Reaccionesdiasterereodiferenciadoras

3

5

RESOLUCION

RACEMICOS

RESOLUCIÓN DIRECTA

RESOLUCIÓN VIA FORMACIÓN DEDIASTEREOMEROS

RESOLUCIÓN CINETICA

RESOLUCIONCROMATOGRAFICA CRISTALIZACION

Quimica Enzimatica

Cristalizacionsimultanea

Resolucionreciproca

Cristalizacion-transformacion asimétrica inducida

Purificacion de enantiomeros parcialmente resueltos

CROMATOGRAFICA CRISTALIZACIÓN

Recíproca

Clásica

Transformacióninducida

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1. RESOLUCIÓN POR CRISTALIZACION

Racémico(+)/(-)

+

= CEP

+

Mezcla diastereomeros

Separación Diastereomeros(CRISTALIZACIÓN)

R1

R2

R

4

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA

Racémico(+)/(-)

+ +Mezcla

diastereomeros

R1

P M E

p n1:1

P M E

p n1:1

Eutectico desfavorable Eutectico favorable

T T

p n

p=diastereisomero formado por los dos enatiomeros con el mismo signo de rotaciónn=diatereoisomero formado por dos enantiomeros con signos opuestos de rotación

Diagrama de fase para mezclas diastereomericas que forman eutéctico

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RESOLUCION

1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA

CAPACIDAD DE RESOLUCION : EL PARAMETRO S DE FOGASSY

Kp-Kn

1/2CoK x t =

S

Kn Kp 1/2 Co

S = 1/2Co-Kn

1/2Co

1/2Kp-Kn

1/2CoS =

=

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RESOLUCION

1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA

0 100 200 300 400

1

EtOH+otroOtrosCloroformoEterDioxanoBencenoEtOAcAguaAcetonaAlcoholesMetanolEtanol

Estadística de disolventes empleados en la separación de diastereoisomeros(820 resoluciones)

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RESOLUCION

1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA

OHHHOH

CO2H

CO2H

OHHHH

CO2H

CO2HCO2H

CO2H

O SO3H

OH

HCO2H O

Me

HCO2H Me

HCO2H

NH2

HMe

NH2

HMe

H

H

NHMe

HMe

HO

H

N

N

OO

X

X

N

N HOH

X

Acido tartárico Acido málico Acido canfórico Acido canfosulfónico

Acido mandélico Acido fenoxipropionico Acido hidratópico

α-Metilbencilamina Anfetamina Efedrina

Brucina: X = OMeEstricnina: X =H

Quinina: X = OMeCinchonidina: X = H

Agentes de resolución

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. RESOLUCIÓN CLASICA

DERIVATIZACIONES PARA RESOLUCION

AMINAS: R-NH2

Amidas

Ureas

Carbamatos

Alcoholes: R-OH

Esteres

Carbonatos

Carbamatos

Acidos: R-CO2H

Esteres

Amidas

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.1. CRISTALIZACIÓN CLASICA

Propiedades de un buen agente de resolución

•El agente de resolución debe de ser qumica- y opticamneteestable en las condiciones de resolución•Los dos enántiomeros del agente de resolución deben ser asequibles y baratos•El agente de resolución debe ser recuperable después del proceso de resolución y reutilizable•El peso molecular del debe de ser los más bajo posible. •El centro estereogéneo debe de estar lo más próximo posible al grupo funcional responsable de las características físicas del compuesto•La sal diastereomérica debe de tener una estructura molecular rígida•Bases y ácidos fuertes generan mejores resultados que los débiles

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CO2HH

HHO2C

N N

O

O

OO

Ph PhOH

N N

OPh Ph

OOHO2C

N N

OPh Ph

S

CO2H

HH N N

OPh Ph

OOHO2C

N N

OPh Ph

OOHO2C

(+)-Efedrina

(-)

(+)(-)-BIOTINA

(+)/(-)

R

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CO2H

_+

O2N

OH

OHNH2

CO2H

Br

Br

O

O

H CN

O

( )-crisantemico

Deltametrin

Cristalizacion

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.2. RESOLUCIÓN RECÍPROCA

La idea de que los dos enantiomeros de un agente de resolución pueden servir para la resolución de un racémico fue propuesta por vez primera en 1896 por Marckwald. Por ejemplo, si un ácido racémico se resuelve con una amina, la amina racémica frecuentemente se resuelve con el ácido (resolución recíproca).

Racémico(+)/(-)

+ +

Compuesto más soluble(líquidos madre)

Racémico(+)/(-)

Compuestomás insoluble

Siembra

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.2. RESOLUCIÓN RECÍPROCA

OHNH2

H

OH

CO2H

OHNH3

H

OH

CO2

OHNH3

H

OH

CO2

+(dl)-AB

(dl)-M

1. Formación de la sal2. Siembra con (d)-AB-(d)-M3. Cristalización

+

Precipita (d)-AB-(d)-M

(dl)-AB (dl)-M+

Siembra con (l)-AB-(l)-M

+

Precipita (l)-AB-(l)-M

LIQUIDOSMADRE

etc....

LIQUIDOSMADRE

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.1.3. EPIMERIZACIÓN INDUCIDAEn aquellos casos –frecuentes- en los que sólo interesa uno de los dos enantiomeros para conseguir un rendimiento superior al 50% se puede recurrir a la epimerización espontánea o inducida del diastereisomero que queda en disolución. El proceso global se denomina cristalización-transformación asimétrica inducida o interconversión de diastereosómeros.

N

N

Me

NH2

HO

( )+

OSO3H

N

N

Me

NH3

HO

OSO3

N

N

Me

NH2

HO N

N

Me

N

HO

Ar

N

N

Me

N

HO

Ar

N

N

Me

NH2

HO

+

Precipita la sal de la amina S

Ar-CHO

Amina RDISOLUCIÓN

-Ar-CHO

pKa=20 pKa=10

R

ResoluciónRendimiento:92%

ResoluciónRendimiento:92%

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RESOLUCION1.RESOLUCION VIA FORMACION DE DIASTEREOISOMEROS1.2. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICAEl desarrollo de la cromatografía en columna y las técnicas analíticas instrumentales de separación (p.e. HPLC) permitió llevar a cabo la separación de diastereoisomeros en aquellos casos en que estos no eran sólidos o siéndolo no eran fácilmente separables por cristalización. Inicialmente se utilizaron fases estacionarias aquirales pero el desarrollo de fases quiralespara la resolución directa de racematos también ha propiciado el empleo de este tipo de fases para la separación de mezclas diastereoméricas.

CROMATOGRAFIAANALITICA

PREPARATIVA

Separaciondirecta

Separacion via formacion dediastereoisomeros

EN COLUMNA

INSTRUMENTAL

R S

RR SR

FEQ*


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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.1. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICA

CROMATOGRAFIAANALITICA

PREPARATIVA

Separaciondirecta


EN COLUMNA

INSTRUMENTAL

R S

RR SR

FEQ*


CG, HPLC, MPLC

SEPARACION DIRECTA:

Enlaces por puente de hidrogenoAtracciones dipolaresAtracciones y repulsiones hidrofobicasAtracciones y repulsiones estericasComplejos de transferencia de carga

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.1. RESOLUCIÓN CROMATOGRÁFICA

FASES ESTACIONARIAS QUIRALES

COOPERATIVA: conjunto de subunidades actuando de forma tal que consigan el "reconocimiento quiral "

INDEPENDIENTE : molecula capaz de conseguir por si misma el " reconicimiento quiral"

COOPERATIVAS

monomero de polimerizacion

compuesto enantiomericamente puro

POLIMERIZACION

DESPOLIMERIZACION SELECTIVA

+

A B

A´B´

C´ C´B´ A´

INDEPENDIENTES

c

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2. CRISTALIZACION

Racematos

Racémicos

Conglomerados

(-)(+) Estructura

cristalina

(-)

(+)

(-)(-)

(+)

(+)

Estructuracristalina

85-90%

10-15%

En un conglomerado la mezcla 1:1 se comporta como un eutéctico porque cada enantiomero baja el punto de fusión del otro. Los conglomerados pueden resolverse por cristalización directa.

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2. CRISTALIZACION

P

R SConglomerado Racémico

T

P

R S

T

R/S R/S

Diagrama del punto de fusión de racematos

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION SIMULTANEA

D + LSiembracon D

Siembra con L

P

t2 t2 t1

t1>t2

CN

MeNHAc

MeO

OH

CN

MeNHAc

MeO

OH MeNHAc

OH

OH

CO2HCristalizacióndirecta

α−Metil-L-dopa (Merck)

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION PREFERENTE

O2N

OH

OH

NH2

Se añaden 5 Kg de D

Se obtiene 10 Kg decristales de DSe obtiene 10 Kg decristales de D

En solución10.75 Kg D15.75 Kg L


Se añaden 10 Kg de D/L

Se obtiene 10 Kg decristales de LSe obtiene 10 Kg decristales de L



Se añaden 10 Kg de D/L

CONGLOMERADO•31.5 Kg D/L•141 mL HCl•300 mL agua

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.1. CRISTALIZACION PREFERENTE

S

P

T

R

SOBRESATURACION

Solubilidad

Isomero D

Isomero L

Q

20

40

20 40

UNSATURACION

Diagrama de fase para la cristalizacion preferente de D/L-Lisinap-aminobenceno sulfonato

S

P

T

R Q

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.2. CRISTALIZACION-TRANSFORMACIÓN ASIMETRICA INDUCIDA

(DESRACEMIZACIÓN)

Esta técnica se emplea cuando sólo se requiere uno de los dos enantiomeros del conglomerado recurriendo a la racemización in situ del enantiomero que queda en exceso en disolución. En algunos casos la racemización es espontánea y en otros inducida.

N

N

O

Br

F

H ON

N

O

Br

F

H O

RACEMIZACION

(R) (S)CristalizaciónPreferente

> 90% ENANTIOMERO PURO> 90% ENANTIOMERO PURO

O

CNOCl

Cl HH

O

CNOCl

Cl HH

H

CristalizaciónPreferente

(Epimerizacióncatalizada por FK)

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA2.2.3. PURIFICACION DE ENANTIOMEROS PARCIALMENTE RESUELTOS

R SConglomerado Racémico

R S

QA

QB

QR G F E

QR

QA

EE

K

M

K´

M´ R

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R S R S

E EF

G F

MM R S

EF

M

GG

Eutéctico (XE=0.6)

Rendimiento EF/EG = 75%

Eutéctico (XE=0.6)


Eutéctico (XE=0.5)


Eutéctico (XE=0.5)


Eutéctico (XE=0.85)


Eutéctico (XE=0.85)


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O Me

H CO2H

O Me

H CO2

R S

R S

(R)-Fenoxipropionicoobtenido con un 75-80% ee

H3N-R+

R-NH2

Recristalización100% ee100% ee

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RESOLUCION2.RESOLUCION DIRECTA3. RESOLUCION CINETICA

Resolución cinética es un proceso en el cual uno de los enantiomeros de una mezcla racémica es transformado en un nuevo compuesto de forma más rápida que el otro enantiomero. El producto resultante puede ser otro compuesto quiral o una entidad aquiral (desde un punto de vista formal esto es irrelevante). Hasta la introducción de la catálisis quiral la resolución cinética era del dominio de enzimas y microorganismo (biocatálisis).

Racémico(+)/(-)

kR

kS

Resolución cinéticakS = kR

Resolución cinéticakS = kR

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Enantioselective Synthesis of Cyclopentenones via Rhodium-CatalyzedKinetic Resolution and Desymmetrization of 4-AlkynalsKen Tanaka and Gregory C. FuJ. Am. Chem. Soc.; 2002; 124(35) pp 10296 -10297

Kinetic Resolution of Allylic AlcoholsUsing a Chiral Phosphine CatalystEdwin Vedejs and James A. MacKayOrg. Lett.; 2001; 3(4) pp 535 - 536;

Novel Catalytic Kinetic Resolution of Racemic Epoxides to Allylic AlcoholsArnaud Gayet, Sophie Bertilsson, and Pher G. AnderssonOrg. Lett.; 2002; 4(22) pp 3777 - 3779;

(1) Li-salt of (1S,3R,4R)-3-(pyrrolidinyl)methyl-2-azabicyclo [2.2.1] heptane 1

RESOLUCION1.RESOLUCION DIRECTA3. Resolución cinética

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Parallel Kinetic Resolution of 4-AlkynalsCatalyzed by Rh(I)/Tol-BINAP: Synthesis of Enantioenriched Cyclobutanones and CyclopentenonesKen Tanaka and Gregory C. FuJ. Am. Chem. Soc.; 2003; 125(27) pp 8078 - 8079;

Dynamic Kinetic Resolution via AsymmetricConjugate Reduction: Enantio- and Diastereoselective Synthesis of 2,4-DialkylCyclopentanonesValdas Jurkauskas and Stephen L. BuchwaldJ. Am. Chem. Soc.; 2002; 124(12) pp 2892 - 2893

Effective Nonenzymatic Kinetic Resolution of (±)-trans-2-Arylcyclohexanols Using 3 -Acetoxyetienic Acid, DCC, and DMAPMasato Matsugi, Yuri Hagimoto, Masatomo Nojima, and Yasuyuki KitaOrg. Process Res. Dev.; 2003; 7(4) pp 583 - 584;

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Highly Enantioselective Dynamic Kinetic Resolution of 1,2-Diarylethanols by a Lipase-Ruthenium Couple

Mahn-Joo Kim,* Yoon Kyung Choi, Sol Kim, Daeho Kim, Kiwon Han, Soo-Byung Ko, and Jaiwook Park*

A practical procedure has been developed for the dynamic kinetic resolution of 1,2-diarylethanols. Thisprocedure employs a highly enantioselective lipase from Pseudomonas stutzeri (trade name, lipase TL) as theresolution catalyst and a ruthenium complex as the racemization catalyst. Sixteen 1,2-diarylethanols have beenefficiently resolved to provide their acetyl derivatives with good yields (95-97%) and high enantiomericexcesses (96-99%).

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Homobenzotetramisole: An Effective Catalyst for Kinetic Resolution of Aryl-CycloalkanolsVladimir B. Birman* and Ximin Li

Homobenzotetramisole (HBTM), a ring-expanded analogue of the previously reportedcatalyst BTM, displays higher catalytic activity and a different structure-selectivityprofile. It displays good enantioselectivities in kinetic resolution of secondary benzylicalcohols but is particularly effective for 2-aryl-substituted cycloalkanols

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