Caso clínico: “Preservación de la

fertilidad en paciente con cáncer de

mama”

Dra Dolors Manau

Edad: 36 años. No alergias. Exfumadora, IMC=26,4

- Antecedentes Patológicos: apendicectomía

- Antecedentes Familiares: madre ca mama (62 a) y tía materna (49 a) ca ovario, tío materno ca pancreas (52 a)

- Antecedentes Ginecológicos: 12 4/30-35; ACO (8 a)PARA:0-0-0-0

- Enfermedad actual: autopalpación de nódulo en CSE-MD desde hace 1 mes.

Consulta a su ginecólogo y realiza mamografía: con imagen sugestiva de malignidad

Remitida a nuestro centro (19/10/16):

- Exploración: mamas poco voluminosas, densas, nódulo sólidoperiareolar UCE en MD de 2-3 cm no adherido a planosprofundos. Adenopatía no sospechosa en axila derecha

- ECO-mama: nódulo hipoecoico en UCE-CSE de MD de 30 mm maldelimitado, con sombra hipoecogénica posterior y vascularizado(IR:0,72)

- TRU-cut: ca mama infiltrante grado nuclear II, RE +80%, RP + 90%,HER2 negativo, CK19:+

- Estudio de extensión:

- RX tórax negativo

- TAC abdominal : negativo

- Gammagrafía ósea: negativa

- Analítica: negativa

- Estudio BRCA1 y 2 en curso

Tratamiento quirúrgico: Tumorectomía y exéresis del ganglio centinela con estudio peroperatorio + y linfadenectomía(9/11/16)

Anatomía Patológica:

- Carcinoma infiltrante de 22 mm, con ganglio centinela +

- Linfadenectomía: 1/12

- RE +80%, RP + 90%,

- Grado 3

- Necrosis tumoral:no

- Invasión linfática peritumoral: sí

- Ki67 : 20%

- HER2: negativo

T2N1M0

FEC (5Fluouracilo/Epirubicina/ciclofosfamida) x 4

+ Docetaxol x 4

+ HT+RDT

La paciente nos es remitida para valoración de preservación de la fertilidad (16/11/16)

A) Valoración del daño gonadal antes de indicar una preservación de la fertilidad

1.- Edad y reserva ovárica

2.- Gonadotoxicidad

3.- Paridad

4.- Las dos primeras

A) Valoración del daño gonadal antes de indicar una preservación de la fertilidad

1.- Edad y reserva ovárica

2.- Gonadotoxicidad

3.- Paridad

4.- Las dos primeras

Exploración ginecológica:

- Genitales externos, vagina y

cérvix dentro de la normalidad

- Ecografía transvaginal:- Genitales internos normales

- AFC= 9+8

- Analítica general y serologías (HIV, HCV, HBsAg, Ac antiHBVc, lues)

- Determinación AMH=2,8 ng/mL

Otros factores en la valoración paciente

para la criopreservación

Tipo de cáncer/estadio/pronóstico:

Buen pronóstico

Tiempo disponible para iniciar tratamiento

SÍ

Importancia de la fertilidad para la paciente

SÍ, alta

Valoración riesgo del futuro embarazo

Azim, 2011 OK

Contactar SIEMPRE con oncólogo que nos la remite

Preservación fertilidad

Trasposición ovárica/ cirugiaconservadora

Criopreservaciónovocitos

Criopreservacióncórtex ovárico

aGnRh

Eficacia - Seguridad

B) Criopreservación ovocitaria: estimulación hormonal

1.- Contraindicación absoluta para estimulación hormonal

2.- Siempre podré estimular con pautas seguras con LTZ oTMX

3.- No existen suficientes datos en numero de pacientes y

tiempo de evolución al respecto de la seguridad última delas pautas de estimulación

4.-Totalmente contraindicada en pacientes con BRCA+

B) Criopreservación ovocitaria: estimulación hormonal

1.- Contraindicación absoluta para estimulación hormonal

2.- Siempre podré estimular con pautas seguras con LTZ oTMX

3.- No existen suficientes datos en numero de pacientes y

tiempo de evolución al respecto de la seguridad última delas pautas de estimulación

4.-Totalmente contraindicada en pacientes con BRCA+

Estimulación en ca mama

?1.- Relación E2-ca mama

(plausibilidad biológica)

2.- Experiencia limitada

Incremento de estradiol

FIV mild-stimulation / Inhibidores de la aromatasa

200-450 pg/mL

FIV

1500-3000 pg/mLIO + IAC

300-450 pg/mLInducción de la ovulación

(IO)

250-300 pg/mLCiclo natural

150 pg/mL

NO

NO

NO

- Medical Birth Registry / Cancer Registry of Norway (1984-2010):8.037 ca mama:

- 138 ART- 7899 no ART

- Seguimiento medio 16 a (27 a), hasta los 40.5/42.1 años

- HR= 1.35 95% CI: 1.07-1.71 (IVF)

* Incremento leve. No informacion (ACO, ant fam, obesidad…)

- Cohorte histórica (OMEGA study):

- 19.158 FIV (1983-1995)- 5.950 otros (1980-1995)

12 hospitalesFinalizan: 53.8 y 55.3 años

- 839 ca mama; 109 ca in situ- Seguimiento : 21 años

SIR 1.01 95% CI 0.93-1.09 (general)HR 1.01 95% CI:0.86-1.19 (no FIV)

Niveles bajos de estradiol (400-500 pg/ml)

Exposición corta (7-10 días)

Exposición durante la enfermedad

NO HAY UN MODELO ESTUDIADO COMPARABLE

(realizar el tratamiento en equipos multidisciplinares

y seguimiento estricto de las pautas de estimulación con

sustancias adyuvantes : TMX, LTZ)

Prospective controlled

non-randomized (2002-14)

337 ♀ :

invasive breast carcinoma

18-45y

≤stage III

FSH<13 E2<75

No prior chemotherapy

CP oocytes and embryos

1st endpoint: recurrence rate

2nd endpoint: BRCA+ safety

Mean follow-up (y) 5.0 ± 2.1 (1-13)6.9 ± 3.6 (1-14)

Recurrences 5.0%(6) vs 5.5 %(12)

* LTZ in ER- patients

(possible nonreceptor actions of estrogens)

* 98 ♀ RE+ / 22 RE- (younger)

* 4 (4%) recurrences RE+ / 2 (9%) recurrences RE-

= relapse-free survival

* 1 recurrence study group / 2 recurrences in control group

= relapse-free survival

Conclusions:

- 120 patients - Follow up 5.5 years

- Relapse-free survival was unlikely to be affected

- No relationship with:

- RE+ (98 / 22 ♀)

- Presurgery (14 /106♀)

- BRCA+ mutation (26 / 21 ♀)

- Type 1 error. Follow-up: 10 years

Group A) Premenopausal patients treated with adjuvant TMX

(retrospective cohort)

- nº= 46

- 20 mg/d TMX. (only women with functioning ovaries)

- 29-51 y (mean=40.5)

Group B) Patients undergoing IVF for fertility preservation

(prospective)

- breast carcinoma ≤stage 3 during 10 y

- 20 BRCA1/2 +

- nº= 70 (76 cycles):

TMX 48

no TMX 28

• 20 mg/d

• TMX was added after initiation gonadotropin stimulation

• RE-, no TMX

GROUP A) Premenopausal patients treated with adjuvant TMX

Mean= 2662.8 ± 1740.5 pmol/L

Meirow D, Fertil Steril 2014; 1202:488-495

Follow-up: 3-10y

Conclusions:

- 42 patients - Follow up 3-10 years

- Relapse-free survival was unlikely to be affected

- No relationship with BRCA+

- Not requires special approval

- Possible nonreceptor actions of estrogens

- Type 1 error. Follow-up: 10 years

¿La estimulación ovárica incrementa el riesgo de ca. ovario en la pacientes BRCA+?

1073 portadoras (1995-2013)164 estimulación:

- 139 BRCA-1- 33 BRCA-2

D) Criopreservación córtex ovárico: reimplante del tejido

Principal riesgo

1.-Laparoscopia

2.-Pérdida folicular

3.-No reinicio de ciclos

4.- Reinserción y diseminación de células tumorales

D) Criopreservación córtex ovárico: reimplante del tejido

Principal riesgo

1.-Laparoscopia

2.-Pérdida folicular

3.-No reinicio de ciclos

4.- Reinserción y diseminación de células tumorales

289 estudioes (2500 pacients)

Tipo de estudios:

a) Seguimiento post-autotrasplante

b) Estudios por histología, PCR y xenotraplante

c) Estudios clínicos de afectación ovárica en pacientes

oncológicos (necropsias)

• Máx seguimiento 18 m

• 1 recidiva (no relación)

• Estudios A i B: 0%

• Estudios C: 23-46%

• No experiencia publicada con BRCA+

Ca mama

• Máx 7 a

• 1 recidiva (no relación)

• Estudios A i B: 0%

• Estudios C : 0,2-2%

Ca cervix

• 2 estudios, no reportea

• Estudio c: 7-28% en ca apéndiceCa colorectal

MUY BAJO RIESGO: LINFOMA

BAJO RIESGO: MAMA, CERVIX

SOSPECHA RIESGO: CA GASTRICO, COLON,RECTO

ALTO RIESGO: LEUCEMIA

E) Quimioprotección con aGnRH

Efecto sobre células tumorales ante la quimioterapia?

1.- Eficacia claramente demostrada

2.- Seguridad establecida

3.- Técnica experimental

4.-Técnica de preservación de la fertilidad consolidada

E) Quimioprotección con aGnRH

Efecto sobre células tumorales ante la quimioterapia?

1.- Eficacia claramente demostrada

2.- Seguridad establecida

3.- Técnica experimental

4.-Técnica de preservación de la fertilidad consolidada

Ben-Aharon 2010

Autor N Nº Patologia Endpoint Heterogenicidad

Resultad

Clowse, 2009 366 9 LH,LNH, autoinmun Función ovárica/amenorre

a

si +

Ben-Aharon2010

411 15 LH,LNH, autoinmun Amenorrea si + sólo no RCT

Kim, 2010 124 11 LH,LNH, ca mama Función ovárica si + sólo no RCT

Bedaiwy, 2011 340 6 LH,ca mama, caovario

Menstruación espontánea

si +

Chen 2011 157 4 LH, ca mama Menstruacionespontánea

si +

Yang 2013 528 5 Ca mama FOP si +

Wang,2013 677 7 Ca mama Menstruación si +

Del Mastro2014

765 9 LH,LNH,ca ovario, ca mama

FOP si +

Vitek 2014 252 5 Ca mama RH- Menstruación si no

Pero, puede disminuir, la utilización de los aGnRH, la eficacia de la PQT sobre las células tumorales?

Oktay, 2007

F)¿Que técnica de preservación de la fertilidad es la más indicada en esta paciente?

1.- Cp ovocitos

2.- Cp córtex

3.- aGnRH

4.- Ninguna

F)¿Que técnica de preservación de la fertilidad es la más indicada

en esta paciente?

1.- Cp ovocitos

2.- Cp córtex

3.- aGnRH

4.- Ninguna

¿Cómo estimular a una paciente con cáncer de mama?

A) LETROZOL: 5 mg desde 2 días antes de inicio estimulación

TAMOXIFENO: 20-40 mg durante estimulación

B) ESTIMULACIÓN: 150-300 UI FSHr/HMG

C) INHIBICIÓN HIPOFISARIA: antagonista GnRH 0,25 mg

D) INDUCCIÓN FINAL OVULACIÓN: 0.2mg aGnR

E) FASE LÚTEA: si E2>250 pg/mL el día de la punción

seguir con antagonistas y LTZ/TMX

si E2<250 mg/mL el día de la punción

sólo con antagonistas

¿Menor respuesta a la estimulación ovárica en la pacientes BRCA+?

Pacientes BRCA+ Reserva Ovárica

Pérdida cels germinales en el raton

Moslehi, 2010

Menopausia avanzada SI: Lin, 2010,Finch 2013, Koptsopoulos2006

NO: Collins ,2013, Valentini 2013

Menopausia prematura Rzepka-Gorska 2006,

Niveles AMH Titus 2013 , Wang 2014 (BRCA1)

= Michaelson-Cohen, 2014

Respuesta ovárica FIV Oktay 2010 (BRCA1)

= Meirow 2014, Almong 2012, Shapira2015

¿Menor respuesta a la estimulación ovárica en la pacientes BRCA+?

FUM0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

FECHA 18/11 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 1 /12 2 3 4

LTZ5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5

FSH

rec / urin.

150 150 150 150 150 150 150 150 150 75 -

aGnRH- - - - - - - - - - 0,2

Antagonist

a

0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25

Estradiol 67 120 220 301

LH

Ecografía

OD

11, 10,

5>10

14,5

12X2

11X3

17

16

15X2

14X2

19,5

18

17X2

16X2

Ecografía

OI

7<10 13,5

12X3

11X3

<10

16,5

15X3

14,5X2

14

11

19

18X2

17

16X2

15,5

14

Endometrio5 7 6,7 6,7

(Inicio 9º día del ciclo)ECO: no crecimiento folicular

E2<60 pg/mL VT 11 M-II + 2 M-I

Valoración del riesgo gonadal

Valoración individualizada de la paciente

Elección de la técnica más eficaz y segura

Información detallada

Trabajo multidisciplinar