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Características Mancozeb

Revaluación

Primer Seminario Internacional

“Utilización Racional de Mancozeb en la Agricultura”

Guayaquil, Ecuador

Julio 30-31, 2013

Carmen Tiu, Carlos Hidalgo, Ray Brinkmeyer, Chris Orpin

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Índice - presentación

Características & propiedades

Mancozeb / ETU

Revaluación

Posición US EPA

Posición California

Posición UE

LA - posición y riesgo

Conclusión / Discusión

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Presentación - Objetivo

• El fin de la reunión es presentar:

– Información sobre el perfil del producto,

peligrosidad y riesgo

– Estatus global de revisiones regulatorias para

mancozeb / ETU

– Evaluación del Riesgo derivado del uso en

Ecuador/Latinoamérica en cultivos de banano

– Indicaciones en etiquetas para proteger la

salud humana

Mancozeb – propiedades fisico quimicas

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Common name (ISO) MANCOZEB

Chemical name (IUPAC) manganese ethylenebis (dithiocarbamate) (polymeric) complex with zinc

salt

Chemical name (CA) [1,2-ethanediylbis[carbamodithioato](2-)] manganese mixture with [1,2-

ethanediylbis [carbamodithioato] (2-)] zinc

(9CI)[ethylenebis(dithiocarbamato)]manganese mixture with

[ethylenebis(dithiocarbamato)]zinc (8CI)

CIPAC No 34

CAS No 8018-01-7 (formerly 8065-67-5)

EEC No 006-076-00-1

FAO SPECIFICATION Tentative, 1980

Minimum purity 800 g/kg

Molecular formula (C4H6MnN2S4)x(Zn)y

Molecular mass 271.3

Structural formula

Mancozeb is a polymeric complex of the monomer illustrated which contains 20% manganese and 2.5% zinc

S C

S

NH CH2 CH2 NH C S Mn

S

x

Zny

Melting point

Not measurable as the product decomposes without melting.

Boiling point Not applicable, decomposes before melting.

Appearance Yellowish powder (80%)

Relative density density: 1.9938 g/ml at 20°C (81.5%)

relative density: 1.976 g/ml at 22°C. (80%)

Mancozeb – propiedades fisico quimicas

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Vapour pressure 1.33 x 10-5 Pa

Henry's law constant (a) Henry's law constant is calculated from the vapour pressure value

and water solubility. KD < 5.9 x 10-4 Pa x m3 x mol -1 (not volatile).

Solubility in water 2 - 20 mg/l

Solubility in organic solvents Mancozeb is practically insoluble in organic solvents.

Partition co-efficient (log Pow) Kow 1.8 (first partitioning),

and 21.4 (second partitioning of octanol vs fresh water)

Indicative Log POW = 1.33

ETU: Kow (1 ppm ETU in octanol): 0.15.

Kow(10 ppm ETU in octanol): 0.14. (indicative

values)

Indicative Log POW = -0.85

Hydrolytic stability (DT50) < 1 day

Dissociation constant At 25°C, the typical pKa value for Mancozeb is 10.3.

Quantum yield of direct photo-transformation

in water at >290 nm

Quantum yield cannot be calculated for mancozeb because the measured photodegradation rate was negligible.

Flammability Mancozeb technical is not flammable in the sense of the method

EEC A 10.

UV/VIS absorption (max.) The EBDC ion from the soluble disodium salt absorbs at 280.5 - 285

nm (227 nm shoulder) with molar absorbance of 6 x 104 in water and

at 296 nm with molar absorbance of 2.9 x 104 +/- 0.8 x 104 in DMSO.

The test substance has the same spectrum in DMSO as the soluble EBDC ion.

In UV B with a maximum at 310 nm (10% NaOH, pH 9.8).

Photostability in water (DT50) Mancozeb decomposes completely with 3 hours at pH 8.8.Irradiated

and dark control samples showed similar decomposition behaviour

indicating that the major routes were hydrolysis and oxidation not

photolysis. Four main decomposition products were observed: EBIS,

ETU, EDA and EU.

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Mancozeb - Perfil Ambiental • Mancozeb degrada rápidamente en agua y

suelo. Improbable que contamine agua subterránea.

• Mancozeb sin toxicidad aguda a aves, algunos efectos en estudios reproductivos en pato altas dosis (NOEL = 125 ppm).

• Mancozeb, como mayoría de fungicidas, es tóxico a peces y otros organismos acuáticos.

• Por la rápida degradación y falta de bio-acumulación, mancozeb no es peligroso a especies acuáticas o aves, utilizado de acuerdo a indicaciones de la etiqueta.

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ETU - Propiedades Ambientales

• ETU degrada rápidamente en suelo y en agua no-estéril.

• ETU es altamente soluble en agua, no es adsorbido

fuertemente al suelo.

• Contaminación potencial de aguas subterráneas por ETU,

pero ha sido raramente encontrado debido a su rápida

degradación en suelo.

• ETU no es muy tóxico a organismos acuáticos o aves.

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Mancozeb - Prop. Toxicológicas

• Prácticamente No-Tóxico por las rutas de exposición

aguda oral y dermal o por inhalación, ligeramente

irritante a la piel y no irritante a los ojos.

• Tumores en la tiroides vistos en ratas a altas dosis (750

ppm), pero no en ratones (debido a ETU).

• No efectos reproductivos o del desarrollo a la máxima

dosis tolerada (MDT).

Absorción dermal 0.11% por 8 horas (alto nivel de dosis de

formulación)

0.24% por 8 horas (bajo nivel de dosis de

formulación) basado en los resultados in vivo

de absorción dermal en ratas

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Preocupaciones Regulatorias son Generalmente

debido a ETU

EBDC

M = manganeso/zinc;

manganeso; zinc/amoniacales

-- EBDCs rápidamente hidrolizan a ETU

-- ETU es la sustancia toxicológicamente significativa

S S

C – NH –CH2 – CH2 – NH – C

– S S –

S

HN NH

Etilentiourea

(ETU)

M

7.5%

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Toxicología del ETU • La preocupación se debe al potencial de causar

cáncer en estudios de laboratorio: Ratas – tiroides, tumores pituitarios Ratones – tiroides, pituitaria, tumores en el hígado

• Tumores en tiroides son causados por un efecto secundario – desbalance en hormona tiroidea – de manera que hay un umbral para los tumores tiroideos

• ETU no es genotóxico en sistemas de mamíferos (OMS, UE)

• ETU produjo toxicidad del desarrollo en ratas en estudios de laboratorio

• ETU rápidamente excretada en animales

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Relevancia en Humanos de Estudios en Animales hechos con Mancozeb y ETU

1. Efectos del Desarrollo con Mancozeb vistos en estudios de laboratorio fueron

malformaciones en ratas, a dosis altas (512 mg/kg/día), con toxicidad materna severa

2. Ratas son las únicas sensitivas a los efectos teratogénicos, que aparece asociado

con pobre metabolismo y baja eliminación de ETU

3. La siguiente especie más sensitiva es el conejo; ni mancozeb ni ETU producen

esos efectos en el desarrollo

4. En otras especies (n = 4), NOEL’s son por lo menos 12X más altos que en ratas

5. Nueva información sugiere que humanos metabolizan ETU más eficientemente que

las ratas y el metabolismo y la eliminación in vivo a los niveles de exposición de la

vida-real son eficientes y rápidos

Utilizando las directrices de evaluación actuales y los estándares éticos, mancozeb

no sería teratogénico, aún en ratas, y no habría base para preocupación

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512

360

128

100

70

174,8 0.035

0

100

200

300

400

500

Do

se -

mg

/kg

/day

Dosis teratogénica - ratas NOEL teratogénico - ratas NOEL Desarrollo - ratas NOEL Desarrollo - conejos NOEL Reproductivo - ratas LOEL Tiroides - ratas NOEL General - ratas Máxima dosis humanos (AOEL)

Resumen de efectos tóxicos y niveles de no efecto para mancozeb

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Valores Referencia para Riesgo

• Salud Ocupacional

– UE en base a efectos en tiroides

• AOEL = 0.035 mg/kg/día derivadode corto plazo NOAEL=7

mg/kg/día en ratas 90-dias, 1-año en perro, más 50%

corrección para absorción oral.

– EU crónico NOEL = 5 mg/kg estudios de cáncer en

ratas

• MOE aceptable > 100

• Riesgo Dietario a consumidores

– ADI=0.05 mg/kg/día basado en efectos en tiroides en

estudios de 2-años en ratas (NOAEL=4.8 mg/kg/día)

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Usos etiqueta Ecuador

• Cultivos: bananos, papa, tomate (árbol), rosas.

• Recomendaciones de uso (BPA’s)

– 2 kg/ha (papa, tomate), 0.9 kg/ha (banano)

– IPC (intervalo pre-cosecha) = 0 -1 días

– Intervalo de Re-entrada: 12 horas

– Equipo protector: overoles, guantes, máscara full-face y delantal (mezcla), máscara full-face (aplicación WP)

Residuos & LMR’s • Estudios de residuos fueron generados en todos los

continentes para soportar los Límites Máximos de

Residuos (LMR’s)

• Base de datos USDA-LMR ww.mrldatabase.com

– 102 cultivos con LMR’s

– Otorgados en 74 países

• Intervalos Pre-cosecha (PHI) en mayoría de cultivos 0-7 días

• Intervalos de Re-entrada (REI) típicamente 0-1 día

• Ejemplo: LMR Banano (PHI = 0, RTI = 0 days)

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US 1 Cod 2 EU 3 Aus 4 Bra 5 Jpn 6 Tai 9

4 {2} {2} {2} {2} {2} {2.5}

PPM PPM PPM PPM PPM PPM PPM

Eficacia biológica

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Revisiones regulatorias

(revaluaciones)

• Exposición, Peligrosidad, Riesgo &

Mitigación en Etiqueta

• US-EPA 2005

• EU-SANCO 2005

• Codex (OMS + FAO)

• Evaluación Riesgo para Latinoamérica

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Exposición vs. Peligrosidad = Riesgo

• Peligrosidad (toxicidad) – específico al producto:

– Basado estrictamente en toxicidad medida o extrapolada de estudios de laboratorio, proporcional a la dosis

• Exposición – relativa a los usos:

– Basada en cultivos y usos recomendados etiqueta

Estudios

Lab./ Campo Evaluación Exposición

Toxicidad (peligros.)

Evaluación Riesgo

Usos locales

(etiqueta)

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Ecuador – uso etiqueta

(exposición)

• Cultivos: bananos, papas, tomate (árbol), rosas

• Recomendaciones de uso en etiqueta (BPA’s)

– 2 kg/ha (papa, tomate), 0.9 kg/ha (banano)

– IPC = 0 -1 días

– Intervalo de Re-entrada: 0 días (cuando la aplicación ha secado)

– Equipo protector: overoles, guantes, máscara full-face y delantal (mezcla), máscara full-face (aplicación WP)

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Comentarios de US-EPA sobre el Riesgo

a Humanos (RED, 2005) • El análisis de riesgo agregado para exposicion corta y crónica

(cáncer y no cáncer) a mancozeb/ETU no es de preocupación • Agudo, crónico y cáncer de mancozeb/ETU no son de preocupación

• ETU en agua potable no es de preocupación (mancozeb es de corta vida)

• Riesgo residencial posee alguna preocupación para infantes (que gatean), mitigado con 3 días de PHI en césped para trasplante.

• Análisis de riesgo ocupacional para trabajadores mostró preocupación para dosis altas/hectareaje, mitigado con medidas adicionales de equipo protector (respirador PF5) – Banderilleros humanos son prohibidos en EU para aplicaciones aéreas

• Período de re-entrada = 24 horas, indicado para la mayoría de cultivos en las etiquetas (enfoque estándar en EU para todos los productos)

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Posición de US EPA

Riesgo Dietario • “Riesgo agudo y crónico por alimento no

excede el nivel de preocupación de EPA, … incluyendo infantes y niños, utilizando supuestos altamente conservadores”

• “El riesgo de cáncer dietario por ETU derivado de mancozeb está dentro del rango de riesgo insignificante de 1x10-6 … no se requiere mitigación” – 10-6 igual a 1 caso en un millón

De EPA RED publicado en Sep., 2005. Todos los usos se mantienen excepto los retirados voluntariamente en césped, algodón, semilla piña

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Riesgo de Cáncer y Q*

• Riesgo de Cáncer = exposición x Q*

– La exposición promedio diaria durante toda la vida se

multiplica por el factor potenciador de cáncer (Q*),

para obtener el valor de exceso de cáncer atribuido al

plaguicida durante la vida

Q* = 0.06 mg/kg/día (punto final toxicidad)

• Valores de riesgo dentro del rango de un

incremento estimado de cáncer de uno en un

millón (1x10-6), están por debajo del nivel de

preocupación de EPA

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Clasificación cáncer ETU

• Clasificaciones de agencias Regulatorias:

– EPA considera ETU como carcinógeno B2 y regula basada en los tumores en hígado de ratones;

– Europa no considera que los tumores en hígado de ratones sean significativos para Humanos

– UE no clasifica ETU como carcinogénico.

• Absolutamente ningún efecto se ha observado en animales a los niveles a los cuales son expuestos los humanos

• Hay un amplio margen de seguridad para consumidores y trabajadores

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Riesgo al Trabajador

• Varios escenarios trabajador / aplicador

incluyendo estudios aéreos mostró lo siguiente:

– Exposición dermal no causa efecto

– Exposición inhalatoria no es de preocupación

– Cáncer por exposición crónica – no es de

preocupación:

• Mancozeb – No es de preocupación cuando se utiliza traje

de manga y pantalón largo (capa sencilla)

– Exposición combinada dermal e inhalatoria a ETU; riesgo

estimado está por debajo de 1x10-6 en casi todos los casos y

en todos los casos donde equipo de protección adicional es

utilizado

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Posición US EPA – Riesgo al

Trabajador

• Polvos mojables (WP) – Escenario de mayor potencial estimado de riesgo – Mitigación:

• Para actividades terrestres – EPP a incluir capa simple con guantes y respirador de polvos PF5 –

• Para actividades aéreas – riesgo de cáncer es 10-5 que es insignificante

• Floable (DF) – significativamente de menor riesgo – Mitigación: EPP de capa sencilla y guantes; aplicadores aéreos

con EPP de capa sencilla, sin guantes

– Riesgo de cáncer insignificante con EPP

• Líquido – significativamente menor riesgo – Mitigación – EPP de capa sencilla y guantes; aplicadores aéreos

con EPP de capa sencilla sin guantes

– Riesgo por Cáncer insignificante con EPP

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Etiquetas EU – formulaciones WP

• Pre – RED – Aplicadores y otros manipuladores

(mezcladores y cargadores) debían usar ropa de

doble capa:

– Overoles con camisa de manga larga y pantalones largos

• Revisión post RED -- Aplicadores y otros

manipuladores (mezcladores y cargadores) pueden

utilizar EPP de capa sencilla:

– EPP de capa sencilla (camisa de manga larga y

pantalones largos)

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Posición California • Etiqueta de EPA California dice: “ Este producto contiene

mancozeb y ETU, químicos conocidos por el Estado de California de causar cáncer. ETU es también conocido por el Estado de California por causar defectos al nacimiento u otros daños reproductivos“

• PORQUÉ ? – California tiene una regulación denominada Proposición 65 que

requiere “enlistar” cualquier químico que pueda causar cáncer o efectos Reproductivos/Desarrollo.

– Lista basada en recomendaciones de la Junta del Consejo del Estado o listas de alguna Autoridad (e.g. USEPA). En el caso de mancozeb, fue enlistado debido a los comentarios de EPA. No se ha hecho una revisión por parte de California.

– Basado en toxicidad inherente (peligrosidad), no en riesgo del mundo real.

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Otros químicos en la Lista de

Prop. 65

Aspirina – efectos sobre desarrollo (hembras )

Estrógenos (control natal) – cáncer

Alcohol en bebidas alcohólicas – cáncer, desarrollo

Anticonceptivos orales – cáncer

Vitamina A – desarrollo

Testosterona – cáncer

Antibióticos (Tetraciclina) - desarrollo

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Resumen – posición de EEUU y California

• Lista de la Prop. 65 de California es inconsistente y representa un enfoque basado en peligrosidad más que en riesgo real – un criterio pobre para escenarios de la vida real.

• Exposición al mancozeb y ETU para el trabajador es extremadamente baja si los trabajadores utilizan el EPP indicado en las etiquetas. Después de la revisión de US EPA el EPP ha sido realmente disminuido!

• Problemas potenciales por exposición dietaria de consumidores requeriría un volumen irreal de alimento

• La Evaluación de Riesgo a la Salud Humana de la EPA (2007) establece que mancozeb y ETU no excede el “nivel de preocupación” de EPA

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Estatus Regulatorio en UE

• Mancozeb – incluido en Anexo I en 2005

– Anexo III (formulaciones) hacia Julio 2010

– Anexo III dado en Reino Unido en Julio 2009

• Sin frases de toxicología excepto sensibilización a

la piel (R43)

• FF3 – equipo de protección requerido (guantes,

respirador, overol)

• … ver frases relevantes a riesgo a humanos, cont.

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Tipo Código Frase Estatus

CHIP 3 Xi Irritante Obligatorio

CHIP 3 R37 Irritante al sistema respiratorio Obligatorio

CHIP 3 R43 Puede causar sensibilización por contacto

con la piel Obligatorio

CHIP 3 S2 Mantener fuera del alcance de los niños Recomendado

CHIP 3 S13 Mantener alejado de alimentos, bebidas

y piensos animales. Recomendado

CHIP 3 S24 Evitar contacto con la piel Obligatorio

CHIP 3 S36 Utilizar ropa protectora adecuada Obligatorio

CHIP 3 S37 Utilizar guantes adecuados Obligatorio

Frases en etiquetas – UE para proteger salud

humana

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Leyendas en etiquetas UE

• Para formulaciones WP

Manipuladores deben utilizar overol, guantes,

y respirador ( FFP3)

• Para formulaciones DG

Manipuladores deben utilizar overol, guantes,

y respirador ( FFP2)

Frases estándar por tipo de formulación

Similar a leyendas en EU

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Posición FAO & OMS

• FAO Manual de Especificaciones 2006 –

– Relevancia de la impureza cuando hay

probabilidad de peligrosidad bajo condiciones

reales de uso

– Relevancia impureza: > 0.01 ppm

• OMS/IARC clasifica ETU como no

cancerígena en humanos, sólo para ratas,

debido a mayor sensibilidad para efectos

en tiroides

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Estatus y riesgo en América Latina

• Mancozeb registrado en todos los países – No tiene restricciones, re-registro en Brasil 2007

• Evaluación de riesgo resultó aceptable para: – Brasil: mancozeb dietario sólo, EBDC’s cumulativo,

ETU

– Costa-Rica: riesgo de re-entrada para trabajadores de plantaciones bananeras tratadas

– Países Andinos: riesgo ambiental/ecológico, riesgo a trabajadores agrícolas (peor-caso)

• Etiquetas en Ecuador son similares, por tanto evaluaciones de riesgo pueden ser extrapoladas y aceptadas

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Riesgo Dietario en Brasil

• Usos de Mancozeb en etiquetas brasileñas

Exposición = Residuos x Consumo / Peso-corporal

– Consumo de data de consumo local IBGE

– Residuos según MRL (tier 1) o valores de campo (tier 2)

• Referencias-Tox.: Codex IDA

• Exposición de mancozeb fue 3.7% de la IDA (tier 1)

• Exposición agregada (mancozeb, propineb, thiram) fue

9.6% de la IDA

• Exposición cumulativa de EBDC’s siguiendo modelo-Codex

adaptado a Brasil mostró 0.6% de la IDA (tier 2)

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Riesgo estimado para trabajadores

agrícolas en Andinos

• Exposición para mezcladores, cargadores,

aplicadores

– Uso del peor escenario (papa, foliar)

– Overol, guantes

– EPA-PHED exposición unitaria dermal e inhalatoria

• EPA/OMS puntos finales - toxicología

• Margen de exposición MOE = NOEL / Exposición

– Aceptable > 100 todos los escenarios

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Ejemplo de cálculo de exposición y riesgo a

trabajadores utilizando Dithane®WP/DG en banano Product: Dithane® 80WP Crop : Bananas

Aerial, Liq.Open Mixer/Loader WP(single layer, gloves) Aerial Applicator granulars- (single layer, gloves)

Maximum Label Rate: product/Acre = 0.90 lb ai/A Maximum Label Rate: product/A = 0.90 lb ai/A

Clothing: single layer, gloves Clothing: single layer, gloves

Assumptions: Assumptions:

a) Acres sprayed per day = 10 a) Acres sprayed per day = 350

b) Estimated Dermal exposure = 170 ug/lb ai (scenario 4, PHED Aug'98) b) Estimated exposure, ug/lb ai = 2 ug/lb ai

c) Estimated Inhalation exposure = 43.4 ug/lb ai c) Estimated Inhalation exposure = 1.3 ug/lb ai

d) NOEL (oral, 2-y rat) = 5 mg/kg/day d) NOEL (dermal) = 5.00 mg/kg/day

e) Dermal absoption = 1% e) Dermal absoption = 1%

Daily Dermal Exposure = lb ai/A x A/day x dermal ug/lb ai x %dermal absorbtion =15.30 ug/day Daily Dermal Exposure = lb ai/A x A/day x dermal ug/lb ai x %dermal absorbtion =5.36 ug/day

Daily Inhalation Exposure = lb ai/A x A/day x inhal ug/lb ai = 391 ug/day Daily Inhalation Exposure = lb ai/A x A/day x inhal ug/lb ai = 410 ug/day

Daily Dose = (Daily Derm. Exp. +Daily Inhal. Exp.)/70kg/1000ug/mg = 0.01 mg/kg/day Daily Dose = (Daily Derm. Exp. +Daily Inhal. Exp.)/70kg/1000ug/mg = 0.01 mg/kg/day

MOE = NOEL/Daily Dose MOE = NOEL/Daily Dose

M/L/A MOE = 862 M/L/A MOE = 844

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Riesgo Re-entrada trabajadores

bananeros Costa Rica

• Exposición evaluada según patrones uso etiqueta local (3 lb/ha, aéreo) y estudios locales de residuos – Estudio de deposición foliar local (Rhom & Haas, Kleinn,

1998)

– Coeficientes de Transferencia del task-force BREITT (Perkins & Finlay, 2003)

– Cálculo de exposición con algoritmos EPA para trabajadores re-entrando áreas tratadas para cosecha, embolse y deshoja al día-0

– Exposición de corto, intermedio y largo plazo (cáncer)

– Exposición de mancozeb y ETU (6.8% conversión) Exposición = Residuo Foliar x Transferabilidad x Tiempo-trabajado / Peso-

corporal

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Riesgo Re-entrada trabajadores

bananeros Costa Rica

• Endpoints de toxicidad establecidos por EPA y JMPR con base en estudios de R&Haas y DAS: – RfD aguda oral desde NOEL 30 mg/día (estudios desarrollo

conejos)

– NOEL agudo inhalatorio 23 mg/l (incluye 44 % fracción respirable)

– NOEL crónico 4.8 mg/kg/día de estudios de 2-años en ratas

– Endpoint cáncer Q*=0.0601 mg/kg/día (ETU)

Margen de Exposición MOE = Tox / Exp

• Intervalo de Re-entrada (REI) 0-días aceptable para todos los escenarios – MOE’s > 100 para todos los escenarios a REI = 0 día (seco)

– Riesgo adicional aceptable para cáncer < 2 x10-6

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Conclusión - Discusión

• Mancozeb, EBDC’s y ETU han sido estudiados, registrados y usados en más de 80 países por más de 60 años sin problema

• Extensos paquetes de toxicología y evaluación de riesgos generados durante muchos años por entidades científicas (EU, EPA, WHO, etc.) han demostrado seguridad.

• Mancozeb/ETU no han sido detectados en programas de monitoreo de seguridad alimentaria, vigilancia epidemiológica y escrutinios relacionados con comercio

• Etiquetas de UE, EU y Ecuador son consistentes en cuanto a lenguaje relacionado a EPP para protección de los trabajadores

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Thank you! Gracias!

Carmen Tiu Global Residue & Risk Assessment

Dow AgroSciences LLC

9330 Zionsville Road

Indianapolis, IN-46268, USA

Phone: 1-317-337-4041

Email: tcarmen@dow.com