Caracteristicas farmacológicas de ARAII

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INTRODUCCIN

En condiciones fisiolgicas, el sistema renina-angio-tensina-aldosterona (SRAA) desempea un importan-te papel en la regulacin de la presin arterial y de la

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA II E INSUFICIENCIA CARDIACA

Caractersticas farmacolgicas de los ARA-II. Son todos iguales?Juan Tamargo, Ricardo Caballero, Ricardo Gmez, Luca Nez, Miguel Vaquero y Eva Delpn

Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Espaa.

Correspondencia: Dr. J. Tamargo.Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense.Avda. Complutense, s/n.28040 Madrid. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

homeostasis hidrosalina. En condiciones patolgicas,la activacin del SRAA y el aumento de los valores ti-sulares de angiotensina II1-8 (A-II) participan en la g-nesis de numerosos procesos cardiovasculares que au-mentan la morbimortalidad del paciente, tales como lahipertensin arterial (HTA), la hipertrofia cardiaca, elremodelado cardiovascular, la nefropata diabtica, lacardiopata isqumica o la insuficiencia cardiaca y re-nal1-6. Las acciones fisiopatolgicas de la A-II son con-secuencia de su interaccin con receptores especficoslocalizados en la superficie de la membrana de las c-

Los antagonistas de los receptores AT1 de la angio-tensina II (ARA-II) son un grupo de frmacos que antago-nizan las acciones que la angiotensina II (A-II) ejerce pormediacin de stos, independientemente de cul sea suva de sntesis. En presencia de un ARA-II, la A-II estimu-la los receptores AT2, produciendo diversas acciones quecontrarrestan aquellas mediadas por los receptores AT1.Los ARA-II han demostrado ser frmacos antihipertensi-vos efectivos y seguros y, adems, ejercen efectos be-neficiosos independientes de su accin antihipertensivaen pacientes con insuficiencia cardiaca, diabetes melli-tus tipo 2 y nefropatas. Sin embargo, existen diferenciasen la estructura qumica, la afinidad receptiva y las propie-dades farmacodinmicas y farmacocinticas de estos fr-macos. De hecho, recientemente se ha demostrado quelos ARA-II ejercen acciones no relacionadas con el blo-queo de los receptores AT1 y que, por tanto, son carac-tersticas de cada uno de estos frmacos. En este artcu-lo comparamos el mecanismo de accin, las acciones,las caractersticas farmacocinticas y las reacciones ad-versas de los 7 ARA-II comercializados (candesartn,eprosartn, irbesartn, losartn, olmesartn, telmisartny valsartn). Existen diferencias farmacolgicas entre losARA-II que sugieren que no podemos hablar de un efec-to de clase. Sin embargo, an no disponemos de ensayosclnicos adecuadamente diseados que comparen susefectos a largo plazo.

Palabras clave: Receptor AT1. Antagonistas de los recep-tores AT1. Hipertensin. Insuficiencia cardiaca. Diabetesmellitus. Farmacocintica.

Pharmacological Properties of Angiotensin-IIReceptor Antagonists. Do They All Belong to theSame Class of Drugs?

Angiotensin-II receptor antagonists or blockers (ARBs)form a class of drugs that block angiotensin-II AT1 receptorsand, thereby, any action of angiotensin II mediated by thesereceptors, irrespective of how the angiotensin II originates. Inthe presence of an ARB, angiotensin II can still activate AT2receptors, thereby inducing actions that counteract some ofthe effects mediated by AT1 receptor stimulation. ARBs havebeen shown to be effective and safe antihypertensive drugs.However, their beneficial effects in patients with heart failure,type-2 diabetes and renal insufficiency extend beyondreducing blood pressure. There are differences betweenARBs in chemical structure, receptor affinity, andpharmacodynamic and pharmacokinetic properties.Moreover, each ARB induces specific characteristicadditional effects that are not associated with AT1-receptorblockade. This article provides a comparison of themechanisms of action, the main pharmacodynamic andpharmacokinetic properties, the side effects, and the druginteractions of the seven currently available ARBs (i.e.,candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,telmisartan and valsartan). Although no adequate clinicaltrials have been carried out to compare the long-term effectsof the different ARBs, sufficient pharmacological differencesare known to exist between the various drugs to suggestthat they may not all belong to a single class.

Key words: AT1 receptor. AT1 receptor antagonists.Hyper-tension. Heart Failure. Diabetes mellitus. Pharmacokinetics.

Vol. 6 Supl. C (semicolor) 15/6/06 12:43 Pgina 10Documento descargado de http://http://www.revespcardiol.org el 14/03/2014. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

lulas diana. Hoy sabemos que existen, al menos, 2 ti-pos de receptores, denominados AT1 y AT2. Los recep-tores AT1 se distribuyen por todos los tejidos del adul-to, en particular, en el corazn, los vasos, el rin, elendotelio y el sistema nervioso central. Los AT2, quepredominan en los tejidos fetales, disminuyen tras elnacimiento y en el adulto sano se encuentran en pe-queas cantidades en el rin, las adrenales, el cora-zn, el cerebro, el tero y el testculo7. Tambin se hadescrito la existencia de receptores AT3, activados porla angiotensina III2-8, y receptores AT4, activados por laangiotensina IV3-8 en clulas endoteliales y musculareslisas vasculares, adrenales, el sistema nervioso cen-tral, el corazn y el rin2,7. Aunque la funcin de losreceptores AT4 no es bien conocida, participan en laregulacin del flujo cerebral y en procesos de aprendi-zaje2,7.

El hallazgo de que las principales acciones fisiopato-lgicas de la A-II estn mediadas mediante la estimula-cin de los receptores AT1 (tabla 1) fue la base para eldesarrollo de frmacos capaces de bloquear especfica-mente estos receptores (antagonistas de los receptoresde la angiotensina II [ARA-II])1-4. En los ltimos aos,

Tamargo J et al. Caractersticas farmacolgicas de los ARA-II. Son todos iguales?

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Estimulacin de los receptores AT1Vasos Vasoconstriccin arteriovenosa

Estimula la liberacin de catecolaminas,aldosterona, vasopresina y endotelina-1

Inhibe la expresin de la NOS3 y laactividad vasodilatadora del NO

Aumenta la [Ca] intravascularCorazn Aumenta la contractilidad y frecuencia

cardiacasAumento de las demandas miocrdicas de

O2Tono simptico Aumento del tono simptico central y

perifricoCanales inicos Aumento de la entrada de Ca a travs de

canales L y TActivacin/bloqueo de canales de K

Acciones centrales Aumento del tono simpticoAumenta la liberacin de vasopresina,

ACTH, prolactina y LHSed y apetito por la sal

Acciones trficas Estimula la proliferacin y migracin de lasCMLV

Aumenta la produccin de matrizextracelular (fibrosis)

Activa las cinasas activadas por mitgenos(Erks, JNKs, p38)

Aumenta la expresin de factores decrecimiento (PDGF, FGF-, IGF-1 yTGF1) y de la aldosterona sintasa(CYP11B2)

Estimula la angiognesisHipertrofia, hiperplasia y remodelado

cardiovascular

Acciones renales Vasoconstriccin (eferente > aferente)Contraccin y proliferacin mesangialAumenta la reabsorcin tubular proximal

de Na y la excrecin de KInhibicin de la secrecin de renina

Acciones proinflamatorias Activa monocitos/macrfagosInduce la expresin de COX, NF-B, MCP-

1, MC-SF, citocinas (IL-6, TNF-) ymolculas de adhesin (VCAM e ICAM)

Estimula la actividad NADPH y la oxidacinde las LDL

Trombosis Estimula la expresin del TF y del PAI-1Activa las plaquetas y aumenta su

agregacin

Estimulacin de los receptores AT2Acciones antitrficas Acciones antiproliferativas

Inhibicin de la angiognesis y laproliferacin celular

Aumento de la apoptosisActivacin de colagenasas cardiacas

Diferenciacin celular Diferenciacin celular fetal y reparacintisular

Vasodilatacin Aumento de la sntesis de NO y cininasAcciones renales Aumento de la reabsorcin tubular

proximal de NaInhibicin de la secrecin de renina

Diuresis y natriuresisAcciones centrales Vasodilatacin arteriolar cerebral

Aumento de la conductancia al KLiberacin de prostaglandinas E2/I2 y NOSecrecin de LH y somatostatinaActividad motora e informacin sensitiva

TABLA 1. Efectos de la A-II mediados por la estimulacin de receptores AT1 y AT2

ACTH: hormona adrenocorticotropa; CMLV: clulas musculares lisas vasculares; COX: ciclooxigenasa; FGF-2: factor de crecimiento fibroblstico 2; ICAM/VCAM: molculas deadhesin endotelial; IGF-1: factor de crecimiento tipo insulina; IL-6: interleucina-6; LDL: lipoprotenas de baja densidad; LH: hormona luteinizante; MCP-1: protena quimiotc-tica de los monocitos; MC-SF: factor estimulador de las colonias de macrfagos; NADPH: nicotiamida-adenina dinucletido fosfato; NF-B: factor nuclear kappa B; NO: xidontrico; NOS3: xido ntrico sintasa endotelial; PAI-1: inhibidor del activador del plasmingeno; PDGF: factor de crecimiento plaquetario; TF: factor tisular; TGF1: factor de cre-cimiento transformador beta 1; TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

ensayos clnicos controlados han demostrado que losARA-II son los frmacos de eleccin en el tratamientode la HTA, la insuficiencia cardiaca y la nefropata delos pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Sinembargo, ante el nmero progresivamente creciente deARA-II ya comercializados (fig. 1) o en fase de desa-rrollo clnico cabe preguntarse si existen diferencias en-tre ellos que permitan su seleccin ante un paciente de-terminado. Son muchas las familas de frmacos (p. ej.,los bloqueadores betaadrenrgicos) en las que sus dife-rentes componentes presentan propiedades bien distin-tas. En este artculo, revisaremos las posibles diferen-cias en la potencia, el tipo de bloqueo producido, lasacciones farmacolgicas, las propiedades farmacocin-ticas y el perfil de seguridad de los ARA-II actualmen-te comercializados.

MECANISMO DE ACCIN

Los ARA-II producen un bloqueo competitivo y se-lectivo de los receptores AT1, inhibiendo las accionesde la A-II mediadas por stos, independientemente decul sea su va de sntesis. Su afinidad por los recep-


tores AT1 es 10.000-30.000 veces mayor que por losAT2, por lo que a concentraciones fisiolgicas no blo-quean a los AT2

3,4,8-15. Sin embargo, no inhiben la acti-vidad de la adenilil ciclasa o de la guanilil ciclasa, nibloquean la entrada de Ca a travs de los canales tipo-L o los receptores alfa y betaadrenrgicos, dopaminr-gicos, adenosnicos, serotonrgicos, muscarnicos, his-taminrgicos, opiceos o gabargicos1,3. Tampocomodifican la vasoconstriccin producida por la vaso-presina (que se inhibe por los inhibidores de la enzimade conversin de la angiotensina [IECA]), ni la vaso-dilatacin producida por la bradicinina (se potencia porlos IECA).

En presencia de un ARA-II, la A-II sintetizada puedeestimular los receptores AT2, que no se encuentran blo-queados y cuya expresin, adems, puede haberse in-crementado tras el bloqueo de los receptores AT1 (fig.2). La estimulacin de los receptores AT2 es importanteya que:

1. Aumenta la liberacin de xido ntrico (NO), bra-dicinina y prostanglandinas (PGE2, PGI2), que presen-tan propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas1,2,7,16-18. De hecho, la respuesta presora de la A-II aumenta trasel bloqueo de los receptores AT2 y la respuesta vasodila-tadora de los ARA-II se asocia a un aumento en los va-lores renales de NO, bradicinina y guanosn monofos-fato cclico (GMPc); esta respuesta vasodilatadoradesaparece tras el bloqueo de los receptores AT2 conPD123319, de los receptores B2 de la bradicinina o de laNO sintasa18. Igualmente, los efectos vasodilatadoresproducidos tras la estimulacin de los receptores AT2 lo-

calizados en las clulas endoteliales de las arterias co-ronarias de resistencia (160-500 m de dimetro) hu-manas, se suprimen tras el bloqueo de la NO sintasa y delos receptores B2

19. Es decir, que la estimulacin de losreceptores AT2 produce una respuesta vasodilatadora quese opone a la vasoconstriccin mediada por la estimu-lacin de los receptores AT1.

2. Inhibe el crecimiento y la proliferacin de clulasmusculares cardiacas20 y lisas vasculares21 y endotelia-les22, induce la apoptosis de los fibroblastos23 y activadiversas colagenasas. Estos efectos antiproliferativos,que estn asociados a la inhibicin de la va de las cina-sas activadas por mitgenos21, disminuyen la fibrosis



TelmisartnEprosartn

Candesartn cilexetil

Irbesartn

Valsartn

Losartn

Olmesartn medoxomil

Cl

CH2OHn-C4H9

N

N

(BPT)

N

NN

NH

C2H5ON

N

BPT

CH3

COOHCOCOO

n-C4H9

N

NCOOH

COOH

S

n-C3H7 N

N

N N

N

CH3

COOH

n-C4H9 N

N

BPT

O

O

N

BPT

COOHH

CH3

H3C

H3C

CH3

CH3OH

COOBPT

OO

O

N

i-CH3H7

Fig. 1. Estructura qumica de diversosantagonistas de los receptores de la an-giotensina II.BPT: bifeniltetrazol.

Fig. 2. Mecanismo de accin de los antagonistas de los receptores dela angiotensina II (ARA-II).gK: conductancia al potasio; NO: xido ntrico; PG: prostaglandinas;rAT1/rAT2: receptores AT1 y AT2 de la angiotensina II; SNS: sistema ner-vioso simptico.

ATII

rAT1 rAT2

Vasoconstriccin

Tono SNS

Vasopresina

Aldosterona

Endotelina-1

Accionestrficas

NO, PGE2/l2, gK

Accionesvasodilatadoras yantiproliferativas


cardiovascular y el remodelado cardiaco24,25, as como laformacin de neontima en respuesta a la lesin vascu-lar26; por el contrario, el bloqueo selectivo de los recep-tores AT2 aumenta los efectos mitognicos de la A-IIsobre los miocitos cardiacos.

3. En el rin produce vasodilatacin de la arteriolaaferente y participa en la reabsorcin tubular proximalde Na por un mecanismo directo, mediado por el pro-pio receptor, y a travs de la activacin de la va NO-GMPc y de la conversin de la PGE2 en PGF2

27. Portanto, cuando se administra un ARA-II se produce unavasodilatacin de la arteriola aferente (AT2) y de la efe-rente (AT1) que explica por qu, a diferencia de losIECA, los ARA-II no modifican la tasa de filtracinglomerular.

4. Regula la activacin del SRAA a travs de la inhi-bicin de la sntesis de renina28. Otras acciones mediadaspor los receptores AT2 se muestran en la tabla 1.

El papel de la estimulacin de los receptores AT2 seha demostrado en ratones transgnicos en los que se su-prime (AT2

/) y se sobreexpresan estos receptores7. Losratones AT2

/ presentan una presin arterial superior ala normal29, una disminucin en los valores vasculares debradicina (BK), NO y GMPc y un aumento de las res-puestas presoras a la A-II18,28,30. Por el contrario, los quesobreexpresan los receptores AT2 son normotensos, pre-sentan una menor fibrosis perivascular y las respuestasvasoconstrictoras, presoras y cronotrpicas positivas dela A-II estn inhibidas7,21,24,25,31; en modelos postinfartode miocardio se preserva la funcin ventricular32 y dis-minuye la fibrosis intersticial, pero no se afecta la hi-pertrofia cardiaca30,33. En cultivos celulares, la sobreex-presin de los receptores AT2 inhibe la proliferacincelular y la activacin de las cinasas activadas por mi-tgenos producida por la A-II7,18,21,25,31,34.

DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS ARA-II

Desde un punto de vista farmacolgico, las diferen-cias existentes entre los distintos ARA-II podran ser:a) farmacodinmicas, que incluyen diferencias en su es-tructura, potencia, tipo de bloqueo, mecanismo de ac-cin y efectividad clnica, y b) farmacocinticas.

1. Diferencias estructurales. Los ARA-II pertenecena 2 grupos qumicos (fig. 1): a) bifeniltetrazoles, entrelos que se incluyen losartn, valsartn, irbesartn y can-desartn, y b) no bifeniltetrazoles, que incluyen epro-sartn y telmisartn. Candesartn cilexetil y olmesartnmedoxomilo son profrmacos que se convierten duran-te el proceso de absorcin en candesartn y olmesartn,respectivamente, mientras que losartn es un frmacoactivo que se convierte en un metablito activo, el E-3174, que en cultivos de clulas musculares lisas vas-culares es 13 veces ms potente que el losartn para blo-quear los receptores AT1 y para inhibir el crecimientocelular y el aumento de la concentracin intracelular deCa ([Ca]i) producidos por la A-II

8,35; adems, produceun tipo de bloqueo de los receptores AT1 distinto del pro-ducido por el losartn (fig. 3) y presenta un menor volu-men de distribucin y una semivida ms prolongada quela del losartn, y es causante de los efectos de ste.

2. Diferencias en potencia y de selectividad. Estudiosde fijacin realizados en membranas de distintos tejidos(hepatocitos de rata, aorta de conejo, pulmn de rata)permiten analizar la potencia de los ARA-II para des-plazar a la [125I]A-II de su lugar de unin a los recepto-res AT1 (Ki) y para inhibir en un 50% la amplitud de larespuesta vasoconstrictora en preparaciones vascularesaisladas (CI50). Como muestra la tabla 2, existen impor-tantes variaciones en la potencia de los ARA-II, que ex-



Control100 nM300 nM

A BControl

0,5 nM

3 nM

Eprosartn, losartn y telmisartnCandesartn y olmesartn

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

Cont

racc

in,

%

Cont

racc

in,

%

Control

30 nM

100 nM

C

678910A-II (log M)

Irbesartn y valsartn

0

20

40

60

80

100

Cont

racc

in,

%

678910 678910A-II (log M)

Fig. 3. Distintos tipos de curvas dosis-respuesta de la angiotensina II de losantagonistas de los receptores de la an-giotensina II.


plican las marcadas diferencias en las dosis efectivas deestos frmacos3,8-15. En cualquier caso, su afinidad porel receptor AT1 se encuentra en el rango nanomolar, loque confirma la gran potencia de los ARA-II para blo-quear la unin de la A-II a sus receptores AT1.

3. Diferencias en el tipo de bloqueo. En arterias aisla-das, la adicin de concentraciones crecientes de A-II almedio de incubacin estimula los receptores AT1 y pro-duce una respuesta vasoconstrictora que nos permiteconstruir una curva dosis-respuesta (CDR) caractersti-ca. Si tras incubar las arterias con un ARA-II repetimosla CDR, podemos ver que las curvas adoptan 3 morfolo-gas bien distintas3,8-15,35 (fig. 3). En presencia de dosiscrecientes de losartn, eprosartn y telmisartn se produ-ce un desplazamiento progresivo de la CDR de la A-IIhacia la derecha, pero no se modifica la pendiente de lasCDR y la A-II sigue produciendo una respuesta vaso-constrictora mxima. Estas caractersticas indican queestos frmacos se comportan como antagonistas com-petitivos y reversibles que presentan una rpida veloci-dad de disociacin del receptor AT1 (tabla 2), ya que sieliminamos el frmaco del medio de incubacin la A-IIvuelve a producir su respuesta mxima al cabo de unos15 min. En presencia de candesartn u olmesartn se ob-serva cmo a medida que aumenta su concentracin enel medio de incubacin se produce una progresiva re-duccin del efecto mximo de la A-II y un desplaza-miento de las CDR hacia abajo y hacia la derecha, detal forma que la respuesta vasoconstrictora de la A-II sebloquea por completo. Si ahora eliminamos el frmacoy adicionamos A-II al medio de incubacin, es necesa-rio que transcurran varias horas para que la respuestavasoconstrictora de la A-II vuelva a alcanzar su mxi-mo. Ello indica que el candesartn se une con una altaafinidad por el receptor AT1, pero se disocia del mismomuy lentamente. Los restantes ARA-II, incluido el me-tablito E-3174, producen un desplazamiento progresi-vo de la CDR de la A-II hacia la derecha sin modificar

su pendiente, pero a la respuesta mxima de la A-II dis-minuye en un 30-50%3,8-15. Estas distintas morfologasse deben a la diferencias en la velocidad con la que cadaARA-II se disocia del receptor. Como se muestra en latabla 2, la velocidad de disociacin del losartn de losreceptores AT1 es de 2,5 min, por lo que al aadir con-centraciones crecientes de A-II se establece rpidamen-te un nuevo estado de equilibrio y se alcanza la respues-ta mxima. En el otro extremo est candesartn, que sedisocia muy lentamente (> 2 h), mientras que otros fr-macos (valsartn e irbesartn) ocupan una situacin in-termedia. Tericamente, un ARA-II que se libere muylentamente del receptor AT1 tendra ms posibilidadesde controlar la presin a lo largo de las 24 h y tras la su-presin del tratamiento permitira que la presin arterialse recupere ms lentamente que los ARA-II que se diso-cian muy rpidamente, aspectos que se han demostradoen modelos experimentales36.

DIFERENCIAS EN SU EFECTIVIDAD CLNICA

Efectos antihipertensivos

En pacientes hipertensos, los ARA-II disminuyen lasresistencias vasculares perifricas y la presin arterial4,6,8-15.Su efecto antihipertensivo depende de los valores tensio-nales previos al tratamiento; es tanto ms marcado cuan-to mayores sean stos y en pacientes con hiponatremia,secundaria a restriccin diettica de sodio o a la adminis-tracin de altas dosis de diurticos tiacdicos o del asa8-15,37,38, pero no guarda relacin con la edad y el sexo delpaciente. La disminucin de la presin arterial alcanza suefecto mximo al cabo de unas 2-4 h y valores establesal cabo de 4-6 semanas, y se observa que todos los ARA-II presentan un ndice pico/valle (T/P) > 0,53 (tabla 2), loque indica que controlan la presin arterial a lo largo de 24h tras la administracin de una dosis diaria. Su efecto an-tihipertensivo no se acompaa de taquicardia refleja o decambios en el volumen por minuto, no aparece toleran-cia en tratamientos crnicos y no producen HTA de rebo-te tras suspender bruscamente el tratamiento.

En pacientes con HTA leve-moderada, los ARA-II re-vierten la hipertrofia ventricular39 y el remodelado vas-cular40. As, el tratamiento durante 1 ao con losartnmejora la funcin endotelial y revierte el remodelado ar-teriolar (aumenta los dimetros interno y externo vas-cular y disminuye el cociente media/luz y la rigidez vas-cular), algo que no sucede en los pacientes tratados conatenolol41,42; ms an, si a los pacientes tratados con ate-nolol se les adiciona irbesartn se observa una mejoraen la estructura vascular y la funcin endotelial40,41. Enpacientes con cardiopata coronaria, los ARA-II mejo-ran la disfuncin endotelial y la dilatacin coronaria in-ducida por el aumento del flujo sanguneo, lo que se haatribuido al aumento de la disponibilidad de NO4,6,40-44.

Los ARA-II no modifican el perfil lipdico, los valo-res plasmticos de glucosa, insulina, potasio o creatini-



TABLA 2. Diferencias en la afinidad (Ki), potenciavasodilatadora (expresada como concentracin queinhibe en un 50% la contraccin inducida por la A-IIen la aorta de rata [CI50]) y velocidad de disociacinde los receptores AT1 de los antagonistas de losreceptores AT1. Modificada de Tamargo3

FrmacoKi CI50 Velocidad de disociacin ndice

(nM) (nM) (min) T/P

Candesartn 0,49-0,64 0,1 152 > 80Eprosartn 1,4-3,9 9,43 70-85E-3174 1,3-3,7 31 Irbesartn 0,8-1,5 8,5 17 70Losartn 5-40 8,4 2,5 50-70Olmesartn 0,8 60-80Telmisartn 0,83-3,7 0,33 75 > 50Valsartn 2,7-3,2 9,26 56 66

CI: concentracin inhibitoria; ndice al T/P: ndice pico/valle.


na y no producen retencin hidrosalina, depresin, alte-raciones del sueo o impotencia. Aumentan los valoresplasmticos y tisulares de renina, A-I y A-II, y disminu-yen los de vasopresina, pero apenas si modifican los va-lores plasmticos de aldosterona, lo que confirma quesu secrecin est modulada por rutas independientes dela A-II8-15. Tambin normalizan el tono noradrenrgico,efecto que puede acompaarse de una disminucin enlos valores de catecolaminas circulantes.

Tratamiento de la hipertensin arterial. Los ARA-IIson eficaces en el tratamiento de la HTA leve-modera-da, particularmente en pacientes con asma o broncopataobstructiva crnica, diabetes mellitus tipo 2, depresin,hiperuricemia, vasculopatas perifricas, cardiopata is-qumica o insuficiencia cardiaca4-6,8-15,37,38,45. Su asocia-cin con tiacidas o diurticos del asa, que activan elSRAA, aumenta la potencia antihipertensiva de cada fr-maco por separado y, adems, permite contrarrestar lahipopotasemia producida por estos diurticos. En estu-dios comparativos su efectividad es similar a la de losIECA (captopril, enalapril, lisinopril), bloqueadores beta(atenolol), antagonistas del calcio (amlodipino, felodipi-no, nifedipino Oros) y tiacidas (hidroclorotiacida)8-15.Diversos ensayos clnicos han demostrado que candesar-tn, irbesartn, olmesartn y telmisartn son ms efecti-vos que el losartn para reducir la presin arterial8-15. Dosmetaanlisis han analizado las posibles diferencias en laactividad antihipertensiva de los ARA-II con resultadoscontradictorios. Mientras que un metaanlisis de 43 estu-dios conclua que todos los ARA-II presentan una simi-lar eficacia antihipertensiva46, otro metaanlisis de losestudios aleatorizados, doble ciego y controlados con pla-cebo realizados con losartn, valsartn, irbesartn y can-desartn conclua que existen diferencias en la reduccinde la presin arterial diastlica al final del intervalo inter-

dosis (al cabo de 24 h), que era de 5,6 (3,6-7,5) mmHgpara el losartn, 5,8 (5,0-6,6) mmHg para el valsartn,6,9 (5,9-7,9) mmHg para el irbesartn y 7,5 (6,1-8,9)mmHg para el candesartn (p = 0,014, candesartn fren-te a valsartn)47. Es decir, que en este metaanlisis s seobservaban diferencias entre los distintos ARA-II. Otroestudio que analizaba estudios comparativos entre ARA-II conclua que candesartn e irbesartn eran hipertensi-vos ms efectivos que losartn48; adems, mientras quelos efectos del candesartn persistan claramente msall de 24 h, los del losartn disminuan rpidamente.Otros hallazgos que avalan la posible existencia de dife-rencias en el efecto antihipertensivo de los ARA-II sonque no todos ellos muestran un efecto antihipertensivodependiente de la dosis y la existencia de diferencias enel valor del ndice T/P (tabla 2).

Estudios en pacientes con insuficienciacardiaca

Diversos estudios han comparado los efectos de lo-sartn, valsartn o candesartn con los de captopril yenalapril en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) odisfuncin ventricular izquierda posinfarto de miocar-dio (IM), con resultados muy dispares (tabla 3). El es-tudio ELITE I (Evaluation of losartan in the elderly)comparaba los efectos de captopril (50 mg, 3 veces alda) y losartn (50 mg/da) en 722 pacientes mayores de65 aos, en clase funcional II-IV (fraccin de eyeccin[FE] < 40%), tratados con digoxina y diurticos y que nohaban recibido un IECA49. Tras 44 semanas de segui-miento se comprob que ambos frmacos producancambios similares en la funcin renal (objetivo prima-rio), pero el losartn disminua (32%) la muerte/hospita-lizacin por IC ms que el captopril (el 9,4 frente al


TABLA 3. Caractersticas y resultados de los estudios realizados con antagonistas de los receptores de laangiotensina II en pacientes con insuficiencia cardiaca

Estudio n ClaseFE

Frmacos Resultadosfuncional

CHARM-Ad 2.548 NYHA II-IV 28% C 24, E 17, Cp 82 Disminuye MCV u hospitalizacin por IC (15%),II/III 24/73% MCV (16%) y hospitalizacin por IC (17%)

Val-HeFT 5.016 NYHA II-IV 27% V 320, Cp 150, E 17 No hay diferencias en mortalidadII/III 62/36% Disminuye morbimortalidad (17%)

CHARM-Al 2.028 NYHA II-IV 30% C 24 Disminuye MCV u hospitalizacin por IC (23%),II/III 48/48% MCV (15%) y hospitalizacin por IC (32%)

ELITE-II 3.152 NYHA II-IV 31% L 50, Cp 150 Sin diferencias en MT, muerte sbita o paradasII/III 52/43% resucitadas

OPTIMAAL 5.477 DVI Post-IM < 35% L 50, Cp 150 Favorable a Cp: reduccin de MT (13%),Killip I/II 32/57% muerte sbita/parada cardiaca (19%), MCV (17%)

IM fatal o no (ND)VALIANT 14.703 DVI Post-IM 35% V 160, Cp 150 Sin diferencias en mortalidad total o en morbimortalidad

Killip I/II 26/50% V 80 + Cp CV

C: candesartn (1 vez al da); Cp: captopril (3 veces al da); CV: cardiovascular; DVI: disfuncin del ventrculo izquierdo; E: enalapril; FE: fraccin de eyeccin; IC: insuficienciacardiaca; IM: infarto de miocardio; L: losartn (1 vez al da); Killip: clasificacin de la insuficiencia cardiaca de Killip-Kimball; MCV: mortalidad cardiovascular; MT: mortalidadtotal; ND: sin diferencia significativa; NYHA: clasificacin de la New York Heart Association; V: valsartn (2 veces al da). Las dosis indicadas son la dosis media en los pacien-tes del estudio.



13,2%; p = 0,075). La disminucin del riesgo se deba ala disminucin de la mortalidad total (el 4,8 frente al8,7%; p = 0,035), aunque tambin disminuan las hospi-talizaciones por cualquier causa en el grupo de losartn(el 22,2 frente al 29,7%). Sin embargo, en un estudioposterior (ELITE II) no se observaron diferencias enmortalidad total, muerte sbita/resucitacin tras paradacardiaca u hospitalizacin por IC entre ambos tratamien-tos50. El estudio RESOLVD (Randomized Evaluation ofStrategies for Left Ventricular Dysfunction trial) com-paraba los efectos de candesartn (4, 8 y 16 mg/da),enalapril (10 mg/12 h) o la combinacin de candesartn(4 y 8 mg/da) y enalapril51. Tras 43 semanas de trata-miento no se observaron diferencias en la tolerancia alejercicio (objetivo primario). El estudio Val-HeFT (Val-sartan in Heart Failure Trial) compar en pacientes enclase funcional II-IV y dimetro diastlico del ventrcu-lo izquierdo > 2,9 cm/m2, los efectos de valsartn o pla-cebo52. Tras 3 aos de seguimiento, la mortalidad totalera similar en ambos grupos, si bien el tratado con val-sartn presentaba una reduccin (el 28,8 frente al 32,1%,p = 0,009) en la morbimortalidad, definida como para-da cardiaca, hospitalizacin por IC y necesidad de ad-ministracin por va intravenosa (i.v.) de inotrpicos yvasodilatadores. Adems, la incidencia de reacciones ad-versas y los abandonos eran menores en el grupo trata-do con valsartn. Sin embargo, en los estudios Val-HeFTy ELITE II los efectos beneficiosos de los ARA-II de-saparecan en los pacientes tratados con IECA y blo-queadores beta.

Otros 2 estudios evaluaron los ARA-II en pacientescon disfuncin ventricular post-IM. El estudio OPTI-MAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction With theAngiotensin II Antagonist Losartan) compar los efec-tos de losartn y captopril, pero tras un seguimiento de2,7 aos no se observaron diferencias en la mortalidadtotal u hospitalizacin entre ambos frmacos, aunque ellosartn era mejor tolerado (el 17 frente al 23% de aban-donos en el grupo de captopril)53. El estudio VALIANT(Valsartan in Acute Myocardial Infarction) compar losefectos de valsartn, captopril y su combinacin54. Tras24,7 meses de seguimiento tampoco se encontraron di-ferencias en la mortalidad total entre los 3 grupos, aun-que la combinacin presentaba una mayor incidencia dereacciones adversas. As pues, todos estos estudios de-mostraban que losartn y valsartn producen una mejo-ra clnica y hemodinmica similar a la de los IECA,pero no superan la reduccin de la morbimortalidad pro-ducida por stos.

El estudio CHARM (Candesartan Cilexitil in HeartFailure Reduction in Mortality and Morbidity), anali-z los efectos de candesartn en 3 subestudios55: a)2.548 pacientes con IC y FE 40% tratados conIECA, bloqueadores beta (55%), espironolactona(17%) e hipolipemiantes (41%) (CHARM Aadido)56;b) 2.028 pacientes con FE 40% e intolerancia a losIECA (CHARM Alternativo)57, y c) 3.025 con FE >

40% no tratados con IECA (CHARM Preservado)58.Tras 37,7 meses de seguimiento, candesartn reducala mortalidad cardiovascular (p = 0,006) y las hospita-lizaciones por IC (p < 0,0001), mantenindose este be-neficio en pacientes tratados con IECA y bloqueado-res beta. En los estudios CHARM Aadido y CHARMAlternativo, el candesartn reduca la morbimortalidadcardiovascular y en el CHARM Preservado, aunque nomodificaba la mortalidad, s reduca las hospitaliza-ciones por IC y la incidencia de diabetes de recientecomienzo.

Antes de sacar conclusiones, debemos sealar queexisten importantes diferencias entre estos estudios:

1. Algunos carecan del tamao muestral necesariopara documentar diferencias entre grupos.

2. Unos comparaban un ARA-II con un IECA, otrosanalizaban los efectos de un ARA-II en pacientes queno toleraban el IECA y en otros, el ARA-II se aadira apacientes tratados con un IECA o con un IECA y un blo-queador beta.

3. Se inclua a pacientes con distinta FE, clase fun-cional o antecedentes de cardiopata isqumica; en Val-HeFT y ELITE-II predominaban pacientes en clase II yun 60% presentaba CI, mientras que en VALIANT y OP-TIMAAL un 30% estaba en Killip I y todos tenan unIM previo.

4. Haba diferencias importantes en la reduccin de lapresin arterial (una reduccin mantenida de 2 mmHgreduce en un 7% la mortalidad por cardiopata isqu-mica)52.

5. Se comparaban dosis de captopril y enalapril quehaban demostrado en ensayos previos que disminuan lamorbimortalidad del paciente con IC, con dosis de al-gunos ARA-II que, en ocasiones, es difcil saber sobrequ base se haban seleccionado. De hecho, en la actua-lidad el estudio HEAAL (Angiotensin II Antagonist Lo-sartan) compara 50 frente a 150 mg de losartn en pa-cientes con intolerancia a los IECA.

De todo lo anterior podemos concluir que: a) no esposible extrapolar los resultados de un determinado es-tudio a la poblacin general o a los restantes ARA-II; b)hasta la fecha slo el candesartn ha demostrado que re-duce la mortalidad en pacientes con IC sistlica trata-dos con IECA y bloqueadores beta; c) en pacientes condisfuncin diastlica el candesartn disminuye la morbi-lidad, pero desconocemos el efecto de los restantesARA-II, y d) los ARA-II son frmacos de eleccin enpacientes que no toleran los IECA o que permanecensintomticos a pesar del tratamiento estndar. Sin em-bargo, an desconocemos los efectos de diversos ARA-II en pacientes con IC, la seguridad y la eficacia de losARA-II en pacientes tratados con IECA, bloqueadoresbeta y espironolactona/eplerenona, o en pacientes condisfuncin ventricular asintomtica, y no disponemosde estudios comparativos entre los distintos ARA-II.




Estudios en pacientes con nefropatas

Los ARA-II disminuyen la proteinuria y la glome-ruloesclerosis en modelos animales de insuficiencia re-nal, asociada o no a diabetes; este efecto se asocia auna disminucin de la fibrosis intersticial y en la ex-presin glomerular del ARNm del factor de creci-miento transformador beta 1 (TGF-1), colgeno (ti-pos I, III y IV) y fibronectina1,4,8-16. En pacienteshipertensos no diabticos y en pacientes con sndromenefrtico, los ARA-II disminuyen la proteinuria y lafraccin de filtracin y mantienen la tasa de filtracinglomerular59-62. Dos estudios han demostrado que enpacientes con DM2, normo o hipertensos, irbesartn(IRMA 2 [IRbesartan MicroAlbuminuria Type 2 Diabe-tes Mellitus in Hypertensive Patients])63 y valsartn(MARVAL [Microalbuminuric Reduction With Valsar-tan])64 reducen la progresin y/o normalizan la micro-albuminuria; el beneficio del irbesartn era superior aldel amlodipino, a pesar de que ambos frmacos pro-ducan una reduccin similar de la presin arterial63.Otros 2 estudios demostraron que irbesartn (IDNT [Ir-besartan Diabetic Nephropathy Trial])65 y losartn (RE-NAAL [Reduction of Endpoint in Non-Insulin Depen-dent Diabetes Mellitus With the Angiotensin IIAntagonist Losartan])66 retrasaban la progresin de lanefropata en pacientes con DM2; este efecto es inde-pendiente de la reduccin de la presin arterial. Ade-ms, en pacientes con sndrome nefrtico, losartn eratan efectivo como enalapril para reducir (35-55%) laproteinuria67. As pues, los 3 ARA-II hasta ahora ensa-yados ejercen un efecto nefroprotector, pero no dispo-nemos de estudios comparativos que nos permitan co-nocer si alguno de ellos presenta ventajas sobre elresto.

Acciones cerebrales

La A-II sintetizada en distintas reas cerebrales (reapostrema, rgano subfornical, eminencia media, rganovasculorum de la lmina terminalis, ncleo paraventri-cular) participa en el control de la presin arterial, tan-to por una accin directa o a travs de un aumento deltono simptico, de la liberacin de la vasopresina ydel aumento de la ingesta de agua y sal. De hecho, la in-yeccin de A-II en el rgano subfornical produce unamayor respuesta hipertensora que cuando se administrapor va i.v.

En ratas espontneamente hipertensas que desarro-llan un ictus (SHRSP), los ARA-II no modifican el flu-jo cerebral basal, pero desplazan su curva de autorregu-lacin hacia valores inferiores de presin arterial68. Eneste modelo, el candesartn disminua los signos deisquemia cerebral (p. ej., sacudidas, parlisis, convul-siones, prdida de reflejos) y prolongaba la supervi-vencia de los animales69. En ratas normotensas en lasque se oclua la arteria cerebral media, el candesartn

aumentaba el flujo cerebral en la zona de penumbra is-qumica, posiblemente por aumentar la circulacin co-lateral y reduca el tamao del infarto cerebral y el ede-ma del hemisferio ipsolateral70. La administracinintracerebroventricular de irbesartn, a dosis a las queno modificaba la respuesta presora de la A-II adminis-trada por va i.v., mejoraba la recuperacin de la acti-vidad cognitiva e inhiba el aumento de la expresinde protenas c-fos/c-jun en la corteza y el hipocampoipsolateral, que regulan la expresin de la protena Blc-2 y contribuyen a la apoptosis neuronal en las reas ce-rebrales isqumicas71. En un modelo de isquemia ce-rebral global en ratas normotensas, el candesartnaumentaba la supervivencia de las neuronas CA1 delhipocampo (el 30 frente al 2% en el grupo placebo) ydisminua la produccin de radical superxido en es-tas neuronas72.

En estos modelos, se ha demostrado que existen im-portantes diferencias en la facilidad con que los dis-tintos ARA-II atraviesan la barrera hematoenceflica.As, la administracin por va subcutnea de cande-sartn disminua la fijacin de A-II en reas cerebra-les protegidas (ncleos paraventricular hipotalmico ydel tracto solitario) o no (rgano subfornical, rea pos-trema) por la barrera hematoenceflica69; adems, laadministracin i.v. de candesartn o telmisartn inhi-ba durante 24 h los efectos de la A-II administrada di-rectamente por va intracerebroventricular o en el n-cleo paraventricular, lo que confirma que ambosfrmacos atraviesan con facilidad la barrera hemato-enceflica73-75. Sin embargo, la administracin oral delosartn apenas si inhiba, mientras que el irbesartnbloqueaba parcialmente, los efectos de la administra-cin intracerebroventricular de A-II.

En el estudio LIFE76, que inclua a 9.000 pacienteshipertensos (presin arterial sistlica/diastlica[PAS/PAD] = 160-200/95-115 mmHg), el losartn re-duca la incidencia de ictus en un 25%, un hallazgoque fue corroborado en el subestudio en el que se in-cluy a pacientes con HTA sistlica aislada. Sin em-bargo, este efecto beneficioso no se observaba en loscasi 500 pacientes de raza negra de este estudio. En elestudio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis inthe Elderly), que comparaba los efectos del candesar-tn con el tratamiento estndar en 4.964 hipertensosancianos (70-89 aos, PAS/PAD = 160-179/90-99mmHg), el candesartn reduca ms la PAS/PAD(21,7/10,8 frente a 18,5/9,2 mmHg) y aunque no mo-dificaba la incidencia de IM, la mortalidad cardiovas-cular o el deterioro de la funcin cognitiva, el grupodel ARA-II presentaba una menor incidencia de ictusno fatal (el 27,8%; p = 0.04)77. Recientemente, se hademostrado que en 754 pacientes con HTA sistlicaaislada, el candesartn reduca la incidencia de ictus,fatal o no, en un 42% (p = 0,049) a pesar de la peque-a diferencia observada en la reduccin de laPAS/PAD entre ambos grupos de tratamiento (22/6




frente a 20/5 mmHg en el grupo control)78. Estos re-sultados sugieren que los ARA-II podran tener un lu-gar en la prevencin del ictus en pacientes hiperten-sos ancianos. Por ello es necesario disponer en unfuturo inmediato de ensayos clnicos que permitan co-nocer si los ARA-II pueden tener un papel en la pato-loga cerebrovascular y si existen diferencias entreellos.

Efectos independientes del bloqueo de losreceptores AT1

En los ltimos aos se ha descrito que los ARA-II pro-ducen efectos que son independientes del bloqueo de losreceptores AT1, por lo que no es de extraar que slo lospresenten determinados ARA-II. Aunque desconocemosla importancia clnica de estas acciones, podran ser enun futuro la base para la seleccin de un determinadoARA-II. El conocimiento de estas acciones se inici alobservarse que el losartn produca un efecto uricosri-co, que no produca su metablito activo (E-3174) uotros ARA-II. A continuacin, analizaremos algunas delas acciones de los ARA-II independientes del bloqueode los receptores AT1.

1. Efectos antiagregantes y fibrinolticos. Los recepto-res TP median las potentes acciones agregantes plaque-tarias, vasoconstrictoras y broncoconstrictoras del trombo-xano A2 (TXA2). El losartn inhibe la vasoconstriccincoronaria y pulmonar, as como la agregacin plaquetariainducidas por el el U46619, un anlogo del TXA2

79-81. Es-tas acciones, que tambin presenta el irbesartn81,82, per-sistan en arterias sin endotelio y en presencia de indome-tacina. Sin embargo, la inhibicin de la agregacinplaquetaria slo se observaba a altas concentraciones (50M) de valsartn o EXP3174; el telmisartn exhibe unapotencia intermedia entre losartn y valsartn y el cande-sartn es inefectivo81. Estos resultados sugieren que exis-ten ciertos requerimientos estructurales para bloquear losreceptores TP vasculares y plaquetarios81.

La A-II estimula la expresin de factor tisular (FT) ydel inhibidor tipo 1 del activador del plasmingeno (PAI-1) (tabla 1). En clulas musculares lisas arteriales, elcandesartn inhiba la expresin de PAI-1, pero el losar-tn slo lo haca parcialmente83. En pacientes hiperten-sos tratados, el tratamiento durante 6 meses con epro-sartn reduca la PAS y los valores plasmticos del FT,la trombomodulina, fibringeno y PAI-1, a la vez queaumentaba los del activador tisular del plasmingeno (t-PA) ms que el losartn84. En otro estudio tambin rea-lizado en hipertensos, losartn, irbesartn y candesartnreducan los valores de FT; el candesartn es el ms po-tente; adems, candesartn e irbesartn, pero no losar-tn, reducan los valores de PAI-185.

2. Acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras.La A-II exhibe propiedades proinflamatorias y estimulala produccin de diversos marcadores de activacin in-

nunolgica, tanto en pacientes hipertensos como con IC(tabla 1). En pacientes hipertensos86, el enalapril, perono el losartn, disminua los valores de las molculas deadhesin intercelular (ICAM-1) y vascular (VCAM-1),selectina E y protena quimiotctica de macrfagos(MCP-1). En otro estudio realizado en pacientes hiper-tensos, el candesartn disminua los valores plasmticosde malonilaldehdo, mejoraba la respuesta vasodilata-dora al aumento de flujo sanguneo (un ndice de dis-funcin endotelial) y reduca los valores plasmticos deMCP-1, factor de necrosis tumotal alfa (TNF-) e inhi-bidor del PAI-1; estos cambios son independientes de lareduccin de la PAS/PAD85. Estos resultados indicanque, en pacientes hipertensos, el candesartn mejora ladisfuncin endotelial, la fibrinlisis y reduce el estrsoxidativo y diversos marcadores proinflamatorios.

En pacientes con CI87, el losartn aumentaba la ex-presin de L-selectina en leucocitos, pero no modifi-caba los valores plasmticos o de expresin leucocita-ria de diversas molculas de adhesin (ICAM-1 y 2,VCAM-1, molculas de adhesin de plaquetas-clulasendoteliales o PECAM-1 y leucocito-endotelial tipo 1o ELAM-1). Por el contrario, el tratamiento durante3,5 meses con candesartn reduca los valores plasm-ticos de TNF-, interleucina-6 (IL-6), ICAM-1,VCAM-1 y pptido natriurtico ventricular (BNP) enpacientes con IC88. Estas diferencias sugieren que exis-ten variaciones en las propiedades proinflamatorias delos distintos ARA-II tanto en pacientes hipertensoscomo con IC. El olmesartn tambin inhibe los valoresde IL-6, TNF-, MCP-1 y protena C reactiva en pa-cientes hipertensos89. La A-II induce la expresin delARNm de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la sntesis deTXA2 y PGF2, efectos que son inhibidos por losar-tn y E-317489. Recientemente, se ha descrito que lo-sartn inhibe la COX-2 y que, a altas concentraciones,inhibe las fosfodiesterasas 3 (cardiaca) y 4 (pulmo-nar)90. Sin embargo, dada la controversia sobre las re-percusiones cardiacas de la inhibicin de la COX-2 y/ode la fosfodiesterasa 3, la importancia de estas propie-dades deber analizarse en detalle.

3. Efectos en los receptores PPAR. Recientes estudioshan demostrado que algunos ARA-II lipoflicos (telmi-sartn) actan como agonistas parciales (producen un25-30% de la activacin mxima) de la isoforma gammadel receptor activador de la proliferacin de peroxiso-mas (PPAR)91. Esta accin, que se acompaa de unamejora del metabolismo hidrocarbonato y lipdico, po-dra explicar los efectos beneficiosos en pacientes conDM2 y la menor incidencia de diabetes de reciente co-mienzo observada con los ARA-II.

4. Efectos cardiacos. Los ARA-II no modifican lacontractilidad, la frecuencia o la velocidad de conduc-cin intracardiaca o los intervalos PR, QRS y QT delECG8-15,92. Sin embargo, en 2 estudios realizados en hi-pertensos, con o sin hipertrofia cardiaca, el irbesartnreduca la dispersin del intervalo QT superior a la pro-




ducida por atenolol93 y amlodipino94, a pesar de que los3 frmacos producen una reduccin similar de la pre-sin arterial. La reduccin de la dispersin del interva-lo QTc no se relacionaba con cambios en la presin ar-terial, la frecuencia cardiaca o en el grado de regresinde la hipertrofia ventricular.

En ratas sometidas a ligadura coronaria, el candesar-tn prevena el remodelado ventricular post-IM, la acti-vacin del factor de transcripcin AP-1 y del factor nu-clear NF-B, y reduca los ARNm de los pptidosnatriurticos auriculares y colgenos tipo I y III95. Igual-mente, en un modelo de IC, candesartn normalizaba laactividad de la ATPasa Ca-dependiente del retculo sar-coplsmico (SERCA2) y del fosfolambano, efectos quese asociaban a un aumento de la funcin ventricular iz-quierda96. En pacientes con IC y FE preservada (> 40%),el candesartn inhibe la actividad nerviosa simptica ymejora la funcin ventricular, disminuyendo las concen-traciones plasmticas de noradrenalina y el volumen te-lediastlico ventricular izquierdo97. Todas estas accio-nes del candesartn podran explicar sus efectosbeneficiosos en los pacientes del estudio CHARM.

Acciones antiarrtmicas. En un modelo de fibrila-cin auricular (FA) inducido en perros sometidos a es-timulacin auricular rpida, la A-II produca un acorta-miento del perodo refractario auricular y la prdida dela acomodacin de la refractariedad a la frecuencia car-diaca; estos efectos se inhiben con candesartn y capto-pril98. Adems, el candesartn disminua la fibrosis au-ricular, mejoraba la velocidad de conduccinintraauricular y acortaba la duracin de los episodiosde FA, lo que sugera que podra prevenir el remodela-do estructural auricular99. En un estudio pionero, Ma-drid et al100 demostraron que el irbesartn reduca lasrecurrencias en pacientes con FA persistente tratadoscon amiodarona y resultados similares se han obtenidoen pacientes hipertensos tratados con losartn101 y enpacientes con IC tratados con candesartn102 o valsar-tn103. Sin embargo, los resultados de estos 3 ltimosestudios fueron analizados a posteriori, por lo que nece-sitamos disponer de resultados en estudios diseadosespecficamente para analizar el efecto de los ARA-II enpacientes con FA.

Con el fin de conocer si los ARA-II eran capaces demodificar el remodelado elctrico cardiaco, nuestro gru-po ha estudiado los efectos de diversos ARA-II en lascorrientes de salida de K: transitoria-Ito, componentesultrarrpido (IKur), rpido (IKr) y lento (IKs) de la corrien-te rectificadora tarda100,104-106. Los resultados obtenidos(fig. 4A) indican que cada ARA-II presenta un perfil debloqueo distinto de las corrientes de potasio repolari-zantes humanas y que sus efectos no pueden atribuirse albloqueo de los receptores AT1. Esta ltima afirmacinse basa en 3 hechos: no haba A-II en el medio, no seobservaba una relacin entre la potencia para bloquearlos receptores AT1 y la necesaria para bloquear las co-rrientes de K y algunos ARA-II ejercan acciones opues-

tas en algunas corrientes inicas (losartn y E-3174 so-bre la IKr). Sorprendentemente, el irbesartn bloqueabaselectivamente las 2 corrientes, Ito e IKur, que determinanla repolarizacin auricular, mientras que no modificabalas corrientes IKr e IKs; este perfil permitira explicar susefectos en la FA crnica100 y predecir que su riesgo pro-arrtmico ventricular debera ser mnimo. Tambin com-probamos que estos cambios tenan su traduccin in vivoy que, de nuevo, los ARA-II se comportaban de formabien distinta. As, candesartn y telmisartn prolonga-ban la duracin de los potenciales de accin ventricula-res a frecuencias lentas; pero al aumentar la frecuenciade estimulacin el efecto del candesartn persista, mien-tras que el del telmisartn desapareca (reverse use-de-pendence) (fig. 4B). Estos efectos electrofisiolgicos,unidos a sus propiedades vasodilatadoras, antiagregan-tes y profibrinolticas, avalan la posible utilizacin delos ARA-II en pacientes con FA.

DIFERENCIAS EN SUS PROPIEDADESFARMACOCINTICAS

Las principales caractersticas farmacocinticas de losARA-II se resumen en la tabla 43,4,8-15,107.

El candesartn cilexetil es un profrmaco que se hi-droliza rpidamente en la pared intestinal y en el hgadoya es un metablito activo (candesartn). La absorcin esrpida y alcanza concentraciones plasmticas mximas(Cmx) a las 3-4 h de su administracin. Se une a prote-nas plasmticas en un 99%, presenta una semivida de 9h y se elimina sin biotransformar por va renal (56%) yfecal (26%); el resto (17%) se biotransforma en el hga-



Fig. 4. A: efectos de diversos antagonistas de los receptores de la an-giotensina II en las corrientes de salida de potasio que determinan la re-polarizacin cardiaca. Corriente transitoria-Ito, componentes ultrarrpido(IKur), rpido (IKr) y lento (IKs) de la corriente rectificadora tarda. B: efec-tos del candesartn y el eprosartn en los potenciales de accin regis-trados en msculos papilares ventriculares estimulados a 2 frecuenciasde estimulacin, 1 y 4 Hz.

A Frmaco IKur IKr IKs Ito

Candesartn

Eprosartn

Losartn

E-3174

Irbesartn 0

0

0

0

BB1Hz 2Hz 1Hz 2Hz

Candesartn Candesartn Eprosartn Eprosartn

25 mV

50 ms

25 mV

50 ms


do por el citocromo P450 CYP2C9 en metablitos inac-tivos. En ancianos aumentan (50-80%) las Cmx y el reabajo la curva de los valores plasmticos (AUC), aunqueello no parece tener repercusin clnica. En pacientescon insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina [Clcr]< 30 ml/min) o con insuficiencia heptica leve o mode-rada, aumentan las Cmx, por lo que se recomienda redu-cir la dosis inicial de candesartn a 2 mg/da.

El eprosartn se absorbe de forma incompleta por vaoral (biodisponibilidad 15%), alcanzando su Cmx al cabode 1-2 h. Se une en un 98% a protenas plasmticas ypresenta una semivida de 5-7 h. El frmaco no se bio-transforma por el sistema citocromo P450, por lo queun 90% de la dosis administrada se elimina sin modifi-car por heces y un 10% por va renal. Sus Cmx aumen-tan en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr < 30ml/min) y con insuficiencia heptica.

El irbesartn se absorbe de forma rpida y completapor va oral y su biodisponibilidad (60-80%) no se mo-difica por alimentos, anticidos o cimetidina, alcanzan-do su Cmx al cabo de 1,5-2 h. Se une en un 95% a pro-tenas plasmticas y se biotransforma en el hgado,donde sufre procesos de oxidacin (citocromo P450CYP2C9) y glucuronizacin. Presenta una semivida de15-17 h y se elimina en forma de metablitos inactivospor la bilis (80%) y la orina (20%). No es necesario rea-justar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o he-ptica moderada, aunque se recomienda reducir la do-sis inicial en pacientes ancianos.

El losartn se absorbe bien por va oral, pero sufre unimportante efecto de primer paso heptico, por lo quesu biodisponibilidad es slo del 33%, y alcanza su Cmxal cabo de 1 h. Se une en un 99% a protenas plasmti-cas y se biotransforma rpidamente en el hgado por elcitocromo P450 (CYP 3A4 y CYP 2C9); el 14% de ladosis administrada se convierte en un metablito acti-vo, el E-3174. ste alcanza su Cmx al cabo de 2-4 horasy presenta un aclaramiento renal ms lento (0,4 frente a1,1 ml/s) y una semivida ms prolongada (9 h) que ellosartn, por lo que es la causa de muchas de las accio-nes de ste. El losartn se elimina por va biliar (65%

en heces) y por secrecin tubular renal (35%), aunquemenos del 5% se encuentra de forma inalterada en ori-na. En pacientes con cirrosis heptica, las concentracio-nes de losartn y E-3174 son, respectivamente, 5 y 1,7veces mayores que en sujetos sanos, por lo que se reco-mienda reducir la dosis de losartn a la mitad; sin embar-go, no es necesario reajustar la dosis en pacientes conla insuficiencia renal.

El olmesartn medoxomil es un profrmaco que en lapared intestinal sufre una rpida desesterificacin y seconvierte en su metablito activo, el olmesartn. Pre-senta una biodisponibilidad oral del 25%, y alcanza poresta va su Cmx al cabo de 2 h. Se une en un 99% a pro-tenas plasmticas, se excreta sin biotransformar por vabiliar (50-65%) y renal (35-50%) y presenta una semivi-da de unas 14 h.

El telmisartn se absorbe rpidamente por va oral(biodisponibilidad = 43%), alcanza su Cmx al cabo de0,5-1 h. Se une en un 99% a protenas plasmticas y sebiotransforma en el hgado en metablitos inactivos; el98% de la dosis administrada se elimina por va fecal,por lo que no es preciso reajustar la dosis en pacientescon insuficiencia renal moderada; su semivida es de 24 h.En pacientes con insuficiencia heptica u obstruccinbiliar, la biodisponibilidad del telmisartn alcanza el100% y las concentraciones plasmticas aumentan mar-cadamente, por lo que la dosis debe reducirse por deba-jo de 40 mg/da o incluso puede ser necesario cambiar deARA-II.

El valsartn se absorbe bien, pero de forma muy varia-ble, por va oral (biodisponibilidad 23%); alcanza suCmx al cabo de 1-2 h. Se une en un 95% a protenas plas-mticas y se elimina por heces (85%) y orina (15%); susemivida es de 6-9 h. No es necesario reajustar la dosisde valsartn en pacientes con Clcr > 20 ml/min, pero enpacientes con insuficiencia heptica leve o moderada,la dosis diaria no deber superar los 80 mg.

En conclusin, existen importantes diferencias en laspropiedades farmacocinticas de los ARA-II, aunquehasta la fecha estas diferencias no se han traducido encambios de importancia clnica.



TABLA 4. Caractersticas farmacocinticas de los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II

CandesartnEprosartn

Irbesartn Losartn OlmesartnTelmisartn

ValsartnCilexetil medoxomilo

Profrmaco S No No No S No NoBiodisponibilidad (%) 42 15 60-80 33 25 50 23Semivida (h) 9 5-7 12-17 0,5-2 14 24 6-9Tmx (h) 3-4 1-2 1,5-2 0,5-2 1,5-2,5 2-31-2UPP (%) 99 98 95 99 99 99 95Vd (l/kg) 0,1 0,18 0,7-1,2 0,5 0,3 7 0,25Metablito activo Candesartn No No EXP3174 Olmesartn No NoEliminacin renal (%) 30 7 20 30 35-50 2 15Eliminacin biliar (%) 60 90 80 70 50-65 98 85Dosis (mg/da) 4-32 600 75-300 12,5-100 10-40 40-80 80-160

Tmx: tiempo para alcanzar la concentracin plasmtica mxima (Cmx); UPP: unin a protenas plasmticas; Vd: volumen de distribucin.


REACCIONES ADVERSAS

En ensayos clnicos controlados, los ARA-II presen-tan una excelente tolerancia clnica; la incidencia dereacciones adversas y de abandonos es similar a la delgrupo placebo3-5,8-15,108. No hay diferencias en la inci-dencia de reacciones adversas en funcin de la edad, elsexo o la dosis de frmaco y, a diferencia de los IECA,no producen tos. Esta excelente tolerancia convierte alos ARA-II en una importante alternativa teraputica enpacientes hipertensos, con DM2 o IC y explica por quhasta la fecha no se han descrito diferencias en la inci-dencia de reacciones adversas entre los distintos ARA-II. Sin embargo, todos los ARA-II disminuyen el tonode la AT2, la presin capilar glomerular y el filtrado glo-merular, y pueden producir un aumento en las concentra-ciones plasmticas de urea y creatinina en pacientes conestenosis renal bilateral o con estenosis de la arteria re-nal con rin nico. Tambin se han descrito casos ais-lados de edema de los labios, periorbitario y de la len-gua, aunque un reciente metaanlisis sugiere que laincidencia real de esta reaccin puede ser muy superiora la que se pensaba4,109. En pacientes con funcin renalnormal no se han encontrado diferencias en la inciden-cia de hiperpotasemia entre dosis equipotentes para re-ducir la presin arterial de lisinopril y valsartn, pero enpacientes con funcin renal deprimida (tasa de filtracinglomerular 60 ml/min/1,73 m2), la incidencia de hi-perpotasemia era mayor con el IECA110. No se ha esta-blecido la seguridad y eficacia de los ARA-II en pa-cientes peditricos, aunque en un estudio realizado ennios y adolescentes hipertensos (6-16 aos), las carac-tersticas farmacocinticas del irbesartn son similaresa las observadas en adultos111.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Los alimentos no modifican las concentraciones plas-mticas de candesartn, irbesartn u olmesartn, peroretrasan la absorcin y disminuyen las Cmx de losartn(5-10%) y telmisartn (10-20%); tambin disminuyenla biodisponibilidad, las Cmx y el AUC (3,5%) del val-sartn, aunque al cabo de 8 h se alcanzan concentracio-nes plasmticas similares a las obtenidas en ausencia dealimentos. Por el contrario, los alimentos grasos au-mentan las Cmx y el AUC de eprosartn en el 80 y el55%, respectivamente. La incidencia de hiperpotasemiaaumenta si los ARA-II se asocian a IECA, diurticosahorradores de K (espironolactona, triamtereno, amilo-rida), suplementos de K o frmacos que liberan este ca-tin (heparina). Existe evidencia de que los antiinflama-torios no esteroideos pueden inhibir las accionesvasodilatadoras y natriurticas de los ARA-II, pero stees un aspecto poco estudiado. El efecto antihipertensivode los ARA-II aumenta cuando se asocian con otrosagentes antihipertensivos, y cuando se combinan contiacidas o diurticos del asa contrarrestan la hipopota-semia que estos diurticos producen.

Candesartn, eprosartn, olmesartn y telmisartn nose biotransforman a travs del sistema citocromoP45010,12,13,15, por lo que no presentan interacciones clni-cas con frmacos que se metabolizan por esta va. Lasvas metablicas del varsartn son mal conocidas, aun-que tampoco implican el citrocromo P450. Por el contra-rio, losartn8 e irbesartn9 se biotransforman a travs delCYP2C9 (y de CYP3A4 el losartn). El fluconazol inhi-be este citocromo y aumenta las concentraciones plas-mticas de losartn y disminuye la sntesis de su metab-lito E-31748,107. La cimetidina aumenta (18%) lasconcentraciones plasmticas del losartn, pero no las delE-3174 y no altera la semivida de ambos frmacos, porlo que se piensa que esta interaccin carece de importan-cia clnica y no obliga a modificar la pauta de tratamien-to8,107. El irbesartn aumenta (63%) el AUC del flucona-zol, pero se desconoce la relevancia clnica de estainteraccin9. El telmisartn aumenta la digoxinemia (20-49%), que debe monitorizarse en pacientes que recibanesta combinacin, mientras que puede disminuir las con-centraciones plasmticas de warfarina12. En un futuro pr-ximo deberan analizarse con mayor detalle las posiblesdiferencias en las interacciones de los distintos ARA-II.

PERSPECTIVAS FUTURAS

Los ARA-II inhiben los efectos fisiopatolgicos de laA-II mediados a travs de los receptores AT1, indepen-dientemente de cul sea su va de sntesis. Adems esti-mulan los receptores AT2 y exhiben propiedades inde-pendientes del bloqueo de los receptores AT1. A lo largode este captulo hemos visto que existen diferencias: a)en la afinidad, la potencia y el tipo de bloqueo produci-dos; b) en sus propiedades farmacolgicas, alguna delas cuales parece no estar relacionada con el bloqueo delos receptores AT1, y c) en sus propiedades farmacocin-ticas. No parece, por tanto, que podamos hablar de unefecto de clase y que posiblemente estamos ante frma-cos con propiedades distintas. Sin embargo, no dispo-nemos de ensayos clnicos controlados a largo plazo enlos que se haya comparado la eficacia y seguridad de losARA-II, por lo que desconocemos si las diferencias ob-servadas en modelos experimentales podran en un futu-ro decidir la seleccin de un determinado ARA-II en unpaciente con una afeccin dada. se es el reto futuro,realizar estudios comparativos entre los distintos ARA-II a fin de conocer el valor clnico de las diferencias ob-servadas en modelos experimentales.

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Caracteristicas farmacológicas de ARAII

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