Capitulo 63

1. Estado actual de la farmacología antiinfec-ciosa

A diferencia de los fármacos estudiados en los capí-tulos anteriores, los cuales actuaban sobre las células pro-pias del paciente, la farmacología antiinfecciosa se ca-racteriza por analizar fármacos que han de actuar sobrecélulas distintas de las del paciente, a las que se pretendeeliminar en su totalidad. Se trata, pues, de una acción emi-nentemente etiológica, que busca la eliminación del or-ganismo infectante sin que, en lo posible, se lesionen lascélulas infectadas. Afortunadamente, las diferencias bio-lógicas entre las células de los organismos infectantes ylas células animales son a menudo extremas, lo que per-mite actuar lesivamente sobre unas sin alterar las otras;ésta es la base de la farmacología antiinfecciosa.

Históricamente, la terapéutica antiinfecciosa modernacomienza con la síntesis de las sulfamidas (1936), ya quehasta entonces la quimioterapia se basaba en la acción deiones metálicos, tan nocivos para el agente infectantecomo para el organismo infectado. Con las sulfamidas seinicia un método de ataque específico contra la biologíapropia de la bacteria (v. cap. 68). Pero es con la aparicióndel antibiótico penicilina (1941) cuando surge la incon-tenible explosión de los eficacísimos agentes antiinfec-ciosos. Desde entonces, la investigación ha seguido doscaminos diferentes: a) modificación de moléculas a par-tir de los núcleos esenciales de los antibióticos originalesy b) síntesis de nuevas moléculas, capaces de actuar con-tra los agentes patógenos, no sólo bacterias sino tambiénhongos, virus y diversos parásitos. Mediante el primerproceso, la síntesis química introduce numerosas va-riaciones en las moléculas, las cuales consiguen modificarel espectro antibacteriano del antibiótico original de unamanera sustancial; el ejemplo más característico es el delos derivados de las penicilinas y las cefalosporinas (v.cap. 64). Debido a ello, el término antibiótico, que origi-nariamente se aplicó al compuesto antiinfeccioso produ-cido por un microorganismo, ha perdido su significadorestrictivo. Con el segundo proceso se consigue la pro-

63Farmacología de las enfermedprincipios generales, seleccióny asociaciones de antibióticos

A. Mediavilla, J. Flórez y J. M. García-Lob

ducción de moléculas que muestran una eficacia especí-fica, como es el caso de la isoniazida y del etambutol frentea las micobacterias (v. cap. 69), diversos derivados imi-dazólicos frente a hongos (v. cap. 70) o diversos produc-tos antivíricos (v. cap. 71). En este largo proceso vanapareciendo nuevas moléculas que muestran una espe-cial actividad y que originan nuevas familias con ampliasposibilidades, como es el caso de las modernas quinolonas(v. cap. 68).

La actividad de un fármaco antiinfeccioso está defi-nida por su espectro antibacteriano, es decir, el conjuntode agentes patógenos que son afectados por las con-centraciones del antibiótico que se pueden alcanzar enel paciente sin causar toxicidad. En el momento actual,la inmensa mayoría de los antibióticos actúan sobre va-rias bacterias, y, a su vez, numerosas bacterias son afec-tadas por varios antibióticos. Esto obliga a tener queefectuar una elección para el mejor beneficio del pa-ciente.

De manera paralela a la de este espectacular progresoen la disponibilidad de nuevos productos, se manifiestael problema del desarrollo de las resistencias. Bajo la pre-sión selectiva de los productos antiinfecciosos se desa-rrollan gérmenes resistentes sobre los que, con frecuen-cia creciente, los antibióticos carecen de acción (v. másadelante).

Lógicamente, la aparición de resistencias introduceuna distorsión en el espectro original del antibiótico yobliga a tener que valorar la sensibilidad del germen alantibiótico.

2. Actividad antiinfecciosa

Los agentes antimicrobianos se comportan de maneradiversa:

a) Como bactericidas: producen la muerte de losmicroorganismos responsables del proceso infeccioso.Pertenecen a este grupo los antibióticos b-lactámicos,aminoglucósidos, rifampicina, vancomicina, polimixi-

1061

ades infecciosas:

o

1062 Farmacología humana

nas, fosfomicina, quinolonas y nitrofurantoínas.b) Como bacteriostáticos: inhiben el crecimiento bac-

teriano aunque el microorganismo permanece viable, deforma que, una vez suspendido el antibiótico, puede re-cuperarse y volver a multiplicarse. La eliminación de lasbacterias exige el concurso de las defensas del organismoinfectado. Pertenecen a este grupo: tetraciclinas, cloran-fenicol, macrólidos, lincosaminas, sulfamidas y trimeto-prima.

El hecho de que un agente sea bactericida o bacte-riostático depende principalmente de su mecanismo deacción y, por lo tanto, de su estructura, pero contribuyentambién otros factores, tanto por parte del antibióticocomo por parte del germen: concentración alcanzada enel sitio de infección, tipo de germen, tamaño del inóculo,tiempo de acción y fase de crecimiento de la bacteria; porejemplo, los b-lactámicos sólo son bactericidas en la fasede crecimiento activo de la bacteria, mientras que las po-limixinas son bactericidas en cualquier fase. El conceptode bactericida o bacteriostático no es, sin embargo, algodefinitivo que caracterice a un determinado antibiótico,puesto que un antibiótico bacteriostático por su meca-nismo de acción puede comportarse como bactericida endeterminadas condiciones favorables; esto ocurre, porejemplo, con los macrólidos (v. cap. 66).

Actualmente, atendiendo a la relación entre actividadantibacteriana y concentración alcanzada por el antibió-tico en el lugar de la infección, se sugieren tres categoríasde antimicrobianos: a) los que producen una acción bac-tericida poco relacionada con la concentración; esto ocu-rre con los b-lactámicos y los glucopéptidos, con los quese obtiene la máxima actividad bactericida cuando se al-canzan concentraciones de 5 a 10 veces mayores que laCMI. El aumento en la concentración por encima de éstono se acompaña de mayor actividad ni de mayor duracióndel efecto postantibiótico (v. más adelante); b) los queposeen actividad bactericida concentración-dependiente,como los aminoglucósidos y las fluorquinolonas, y c) losque se comportan preferentemente como bacteriostáti-cos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.

Como se ha indicado anteriormente, un mismo anti-biótico puede mostrar actividad diferente frente a di-versos microorganismos; incluso, la actividad puede serdistinta frente a un mismo microorganismo localizado enáreas geográficas distintas. El concepto de actividad an-tibacteriana exige una normalización o cuantificación quese consigue mediante los métodos utilizados in vitro paracomprobar la susceptibilidad del microorganismo en re-lación con el antibiótico (antibiograma y técnicas de di-lución). Con estos métodos se define:

a) La concentración mínima inhibitoria (CMI), quees la menor concentración de antibiótico capaz de inhi-bir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio decultivo, tras 18-24 horas de incubación.

b) La concentración mínima bactericida (CMB), que

es la menor concentración capaz de destruir o matar 105

bacterias en 1 ml de medio de cultivo, tras 18-24 horas deincubación.

c) El punto de corte de sensibilidad, es decir, la con-centración de antibiótico por debajo de la cual se consi-dera sensible una determinada especie bacteriana.

Los valores obtenidos in vivo indican los grados de vul-nerabilidad de las bacterias en dichas condiciones; peroestos valores no se identifican necesariamente con los ob-tenidos in vitro, ya que el tamaño del inóculo, las condi-ciones de vida, la existencia de sustancias endógenas, etc.,hacen cambiar la respuesta del germen al antibiótico. Sinembargo, la CMI y la CMB poseen un alto valor orien-tativo, clasificándose la sensibilidad de un germen frentea un antibiótico en función de sus respectivas CMI. Ló-gicamente, es objetivo primario de la terapéutica conse-guir una concentración tisular de antibiótico que superelas CMI, lo que no siempre se puede conseguir por variascausas: a) porque puede no ser fácil el acceso del anti-biótico al sitio donde está ubicado el foco infeccioso; b)porque la CMI para un determinado germen puede serexcesivamente alta, y c) porque el índice terapéutico, orelación entre la concentración tóxica para el paciente yla CMI, puede ser muy pequeño.

En el último supuesto y puesto que las CMB para unmismo antibiótico varían según los gérmenes, el índice te-rapéutico también varía según el tipo de agente causal.

Desde un punto de vista clínico, se considera que unacepa bacteriana es sensible a un antibiótico cuando las in-fecciones causadas por ella y tratadas con las dosis habi-tuales del antibiótico responden satisfactoriamente. Sonresistentes las cepas en las que es improbable un buen re-sultado terapéutico con las dosis máximas. Y son mode-radamente sensibles las cepas bacterianas que exigen unincremento de la dosis habitual para conseguir su elimi-nación. El ejemplo de mayor interés terapéutico en la ac-tualidad es el Streptococcus pneumoniae y su sensibilidada la penicilina (v. cap. 64).

Junto al factor concentración también es preciso con-siderar el factor tiempo, o duración del contacto del an-tibiótico con el germen. Para ello, además de la accesibi-lidad del antibiótico al órgano o tejido en el que se asientala infección, se deben tener en cuenta las propiedades far-macocinéticas que establecen las constantes de distribu-ción y, sobre todo, de eliminación, lo que condiciona elritmo de administración.

Además, es importante tener en cuenta que la inhibi-ción del crecimiento bacteriano se mantiene durante untiempo determinado después de la exposición del micro-organismo al antibiótico. Este efecto persistente, deno-minado efecto postantibiótico (PAE), se observó pocotiempo después de la introducción de la penicilina en te-rapéutica, al comprobar que estafilococos expuestos a pe-nicilina G durante 20 min y transferidos después a un me-dio libre de antibiótico, no recuperaban el crecimientonormal hasta pasadas 1-3 horas. Este hecho ha sido

63. Farmacología de las enfermedades infecciosas: principios generales, selección y asociaciones de antibióticos 1063

demostrado posteriormente por numerosos autores parala mayor parte de los antibióticos con diferentes especiesbacterianas, constituyendo la base para la administraciónde antibióticos de semivida de eliminación corta con in-tervalos de 12 o 24 horas. La persistencia de la acción an-tibacteriana mantenida tras la exposición al antibiótico yuna vez que éste ha desaparecido del medio, parece quees mayor para los fármacos que inhiben la síntesis de pro-teínas que para los que inhiben la síntesis de la pared bac-teriana.

La duración del PAE se ha relacionado, como ocurrecon la actividad antibacteriana, con la concentración queun determinado antibiótico alcanza en el lugar de la in-fección; aminoglucósidos y fluorquinolonas son buenosejemplos de agentes con marcada actividad bactericiday PAE concentración-dependientes, pero también eltiempo durante el cual el microorganismo está expuestoa la acción del antibiótico parece que es importante. Lamayor parte de los investigadores consideran en la ac-tualidad que ambos parámetros, concentración de anti-biótico y tiempo de exposición, influyen de forma similaren el PAE.

Asimismo, se ha sugerido que cuando se administran asociacionesde antibióticos, el PAE resultante podría ser la suma del producido porcada uno de los antibióticos cuando se administran por separado y quelas bacterias previamente tratadas con concentraciones suprainhibito-rias de antibióticos, mientras se encuentran en la fase de PAE, son muysensibles a concentraciones subinhibitorias (sub-MIC) de agentes anti-bacterianos. Estas concentraciones subinhibitorias, en estas circuns-tancias, no sólo podrían retrasar el crecimiento bacteriano, sino tam-bién ejercer una acción bactericida. Sin embargo, también se hacomprobado en E. coli y K. pneumoniae una disminución en la activi-dad bactericida de b-lactámicos, aminoglucósidos o quinolonas mien-tras dichas bacterias se encontraban en fase de PAE provocada por ri-fampicina.

La duración del PAE in vivo puede ser modificada por

Tabla 63-1. Duración del ef

Antibiótico Estafilococos S. pneumoniae E. faecalis

1. Inhibidores de la síntesis de la paredAztreonam – – –Cefalosporinas +/++ ++Glucopéptidos ++ – ++Imipenem +++ +++Penicilinas ++/+++ ++/+++ +/++

2. Inhibidores de la síntesis de proteínas o ácidos nucleicosAminoglucósidos ++/+++ – –Fluorquinolonas ++/+++ – +/++Macrólidos +++ +++ –Rifampicina +++ – –Sulfamidas ++ – –Tetraciclinas ++ – ++Trimetoprima ++ – –

–: < 0,5 h; +: 0,5-1,5 h; ++: 1,5-3,0 h; +++: > 3 h.Modificado de Zhanel, 1994.

varios factores: tamaño del inóculo, pH, tiempo de ex-posición al antibiótico, concentración de antibiótico al-canzada en el sitio de la infección, medio en el que se en-cuentra el antibiótico, etc. El mecanismo por el que seproduce este efecto no se conoce bien en la actualidad,aunque en el caso de la eritromicina, las tetraciclinas oel cloranfenicol se ha sugerido que podría reflejar eltiempo requerido para que el fármaco se libere de suunión al ribosoma y difunda al espacio extracelular. Enel caso de los b-lactámicos que se unen a proteínas, mu-chas de las cuales son enzimas que intervienen en la sín-tesis de la pared bacteriana, el PAE podría reflejar eltiempo requerido por la bacteria para sintetizar nuevasenzimas. En la tabla 63-1 se indican algunos antibióticosy sus correspondientes PAE sobre diferentes especiesbacterianas.

3. Mecanismo de acción

A lo largo de los sucesivos capítulos se detallan los me-canismos bioquímicos por los que los antibióticos alteranla biología de los microorganismos. Se pueden resumir enlos siguientes:

a) Inhibición de la síntesis de la pared celular, en fa-ses diversas de la síntesis: b-lactámicos, fosfomicina, ci-closerina, vancomicina, bacitracina (v. fig. 64-5).

b) Desorganización de la membrana citoplásmica, loque conduce a la desintegración celular: polimixinas, an-fotericina B y nistatina.

c) Inhibición de la síntesis de proteínas, por actuarsobre ribosomas; en la iniciación (subunidad 30 S): te-traciclinas; en la elongación (subunidad 50 S): cloran-fenicol, eritromicina y lincosaminas; en ambas, conmuerte bacteriana: aminoglucósidos.

d) Interferencia en la síntesis y/o el metabolismo de

ecto postantibiótico in vitro

S. pyogenes P. aeruginosa E. coli K. pneumoniae E. cloacae

– – + + –0/+ +/++ +/++ +/++

– – – – –+++ +++ ++/+++ +++

++ – – – –

+++ +++ ++ ++– +++ +++ +++ ++/+++

+++ – – – –– ++/+++ +++ ++/+++ –– – –/+ –/+ –– – ++/+++ – –– – –/+ –/+ –


los ácidos nucleicos: rifampicina (ARN-polimerasaADN-dependiente), quinolonas (ADN-girasas), metro-nidazol y antivíricos.

e) Antimetabolitos que bloquean la síntesis de ácidofólico: sulfamidas, sulfonas, pirimetamina y trimetoprima(v. cap. 68).

4. Resistencia bacteriana

Hay grupos bacterianos que no son afectados por unantibiótico, bien porque carecen del sitio de acción delantibiótico o porque es inaccesible. Esta situación se de-fine diciendo que la bacteria es insensible o presenta re-sistencia natural. Todos los aislamientos de esta bacteriason resistentes a ese antibiótico de forma constante.

Otras especies son susceptibles al antibiótico, pero estono impide que, por diferentes razones, se aíslen ocasio-nalmente variantes que no lo son y que crecen normal-mente en presencia del antibiótico. En este caso se hablade resistencia adquirida.

Los primeros casos de resistencia se detectaron pocotiempo después de iniciarse el empleo de las sulfamidasy los antibióticos. Su aparición es una consecuencia de lacapacidad de las bacterias, como todos los seres vivos, deevolucionar y adaptarse al medio en que habitan. Desdela aparición de las primeras cepas resistentes, la intro-ducción de nuevos antibióticos es correspondida por laaparición de bacterias capaces de resistir a ese antibió-tico. La aparición de cepas resistentes puede ocurrir lo-calmente en una determinada especie y en una situacióngeográfica. Sin embargo, la capacidad bacteriana paracompartir su información genética acaba diseminando laresistencia a otros géneros y la movilidad actual de la po-blación se encarga de diseminar por el planeta las cepasresistentes.

La resistencia es cruzada cuando aparece resistenciasimultánea a varios antibióticos de un mismo grupo queposeen estructura similar (resistencia cruzada homóloga)o antibióticos que tienen un mecanismo de acción pare-cido (resistencia cruzada heteróloga) o bien compartenel mismo sistema de transporte. La resistencia cruzadaentre dos antibióticos puede ser recíproca, si la resisten-cia a uno entraña la resistencia a otro, y viceversa, o bienunidireccional si sólo se provoca en un sentido.

En la actualidad, la incidencia de cepas resistentes enalgunas especies bacterianas es tan alta que frecuente-mente conlleva problemas de tratamiento, lo que puedeser muy peligroso en el caso de infecciones como la tu-berculosis. Aunque este problema es especialmente graveen el medio hospitalario, las bacterias resistentes son ubi-cuas y se encuentran tanto en portadores sanos como enbacterias ambientales que pueden constituir reservoriosde bacterias resistentes.

Hay pocas dudas de que la principal causa de este pro-blema haya sido el abuso de los antibióticos en la prác-tica médica y en otros sectores, como la ganadería, dondelos antibióticos se han usado de forma masiva como adi-

tivo en los piensos.

4.1. Origen de la resistencia

La resistencia implica necesariamente un cambio ge-nético en la bacteria. Se denomina gen de resistencia aaquel que posee la nueva capacidad de conferir resisten-cia a un antibiótico a la bacteria que lo posee.

Existen básicamente dos mecanismos para explicar laaparición de un gen de resistencia a un antibiótico:

a) Un gen de resistencia puede aparecer por muta-ción de un gen bacteriano que posee una actividad dife-rente. Por ejemplo, un gen que codifica para una aceti-lasa puede producir por mutación una proteína conespecificidad alterada que es capaz de acetilar el cloran-fenicol. La bacteria que posee ese gen mutado será re-sistente al cloranfenicol. El gen pasará a ser un gen deresistencia a cloranfenicol y su producto una cloranfeni-col-acetiltransferasa.

b) Otro posible origen de los genes de resistencia aantibióticos son las propias bacterias productoras de an-tibióticos. No se debe olvidar que antibióticos como la es-treptomicina son producidos por bacterias del géneroStreptomyces y que estas bacterias son bacterias del suelo,naturalmente resistentes a los antibióticos que ellas mis-mas producen. Los estreptomicetos coexisten en el suelocon otras especies a las que han podido transferir sus ge-nes de resistencia, lo que les ha permitido sobrevivir enpresencia de antibióticos naturales, de ahí que los genesde resistencia puedan diseminarse a cualquier otra bac-teria.

La mutación y la movilidad de la información genéticaen bacterias son mecanismos clave en la aparición y di-seminación de la resistencia a antibióticos.

Las mutaciones son cambios en la secuencia de nucleó-tidos que ocurren naturalmente por fallos de las polime-rasas o por efecto de agentes como mutágenos químicoso la luz ultravioleta a la que las bacterias están frecuen-temente expuestas. Un cambio en el ADN puede produ-cir una alteración en la secuencia de aminoácidos de unaproteína que, como se ha explicado anteriormente, puedemodificar la actividad de esa proteína. Las mutacionespueden ocurrir en regiones no codificantes sino regula-doras, como los promotores, que promueven y regulan latranscripción de los genes. Estas mutaciones pueden pro-ducir la síntesis de una cantidad inusualmente alta o bajade una enzima, lo que también puede resultar en un fe-notipo de resistencia.

Se acepta habitualmente que las mutaciones ocurrenal azar sin estar favorecidas por la existencia de un anti-biótico. El papel del antibiótico es seleccionar las muta-ciones al constituir una fuerza selectiva que sólo favorecea los mutantes resistentes al antibiótico. Por lo tanto, ensentido estricto, el uso de los antibióticos no ha determi-nado la aparición de mutantes resistentes sino que los ha


seleccionado y ha producido su éxito evolutivo.En algunos casos, una sola mutación es suficiente para

la aparición del fenotipo resistente de alto nivel como esel caso de la resistencia ribosómica a la estreptomicina;en otros casos, la aparición del fenotipo resistente re-quiere la aparición de mutaciones sucesivas, como ocu-rre con la resistencia a las nuevas penicilinas, por acu-mulación de mutaciones en un gen de resistencia inicialo en una serie de genes diferentes. Un mecanismo habi-tual es que los genes de resistencia más primitivos sirvande sustrato para la aparición por mutación de nuevosgenes que confieren resistencia a nuevos antibióticosdesarrollados a partir del antibiótico original. Esto esparticularmente notable en el caso de las b-lactamasas(cap. 64).

4.2. Movilidad de los genes de resistencia

Tenemos que suponer que los genes de resistencia aantibióticos, como los demás, originalmente se encuen-tran localizados en el cromosoma bacteriano. Esto con-tinúa siendo cierto para determinados genes de resisten-cia como es el caso de la resistencia a ácido nalidíxico oa rifampicina, y para todos los antibióticos en especiescomo Mycobacterium tuberculosis. Sin embargo, una ca-racterística habitual de muchos genes de resistencia es sulocalización en elementos extracromosómicos autóno-mos que se denominan plásmidos, y específicamente plás-midos R. Los plásmidos tienen habitualmente la capaci-dad de transferirse de una bacteria a otra por el procesode la conjugación bacteriana. La conjugación es posibleentre bacterias de diferentes géneros e incluso de dife-rente carácter Gram (conjugación interGram). Los plás-midos son un mecanismo general de transferencia gené-tica cuya existencia se demostró en bacterias de la erapreantibiótica, que los albergaban tan frecuentementecomo las bacterias actuales. Por lo tanto, los plásmidoshan servido simplemente de vehículo para la disemina-ción de los genes de resistencia. Una cuestión importantees determinar cómo los genes de resistencia han «de-sembarcado» en plásmidos desde su posición cromosó-mica original.

El principal mecanismo de este proceso lo han pro-porcionado los trasposones o elementos trasponibles. Untrasposón es un elemento genético presente en la mayo-ría de las bacterias (si no en todas), capaz de moverse deuna posición a otra del cromosoma o de un cromosomaa un plásmido dentro de una misma bacteria. Los tras-posones inicialmente no poseen genes de resistencia, perono es difícil explicar la incorporación de uno o varios ge-nes de resistencia en un trasposón. En las bacteriasactuales encontramos trasposones que contienen uno ovarios genes de resistencia, en innumerables combina-ciones, tanto en plásmidos como en el cromosoma. Tam-bién existen trasposones conjugativos que combinan lacapacidad de trasponer con la de transferirse de bacteriaa bacteria.

La diseminación de los genes de resistencia desde unaposición cromosómica inicial hasta las numerosas locali-zaciones en las que ahora podemos encontrarlos ha sidoposible en gran medida gracias a la colaboración de estosdos elementos: plásmidos y trasposones.

Se conocen algunos casos, como la resistencia a peni-cilina en enterococos, en los que el gen de resistencia escromosómico, pero su análisis revela que ha sido adqui-rido de otra especie sin que sea evidente la colaboraciónde plásmidos o trasposones. Estos casos podrían expli-carse por la adquisición del gen de otra bacteria, por otroproceso como la transformación o la transducción por unbacteriófago y la posterior incorporación en su propiocromosoma por recombinación homóloga.

4.3. Mecanismos generales de resistenciaa antibióticos

El número de genes de resistencia a antibióticos iden-tificados hasta la fecha es inmenso, pero los mecanismosmediante los cuales producen resistencia se pueden agru-par en unos pocos mecanismos generales:

a) Bloqueo del transporte del antibiótico. Se consigueresistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema detransporte del glicerol-fosfato que es el que usa la fosfo-micina para alcanzar el interior de la bacteria.

b) Modificación enzimática del antibiótico. El clo-ranfenicol se inactiva por acetilación catalizada por unacloranfenicol-acetiltransferasa.

c) Expulsión del antibiótico por un mecanismo activode bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa delinterior de las bacterias resistentes.

d) Modificación del blanco o sitio de acción del anti-biótico. La metilación del ARN23S en una posición es-pecífica confiere resistencia a los macrólidos que no pue-den fijarse al ribosoma y producir su efecto inhibitorio.

e) Producción de una enzima alternativa que evita elefecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprimase consigue produciendo una dihidrofolato-reductasanueva que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofo-lato-reductasa normal de la bacteria.

Puede ocurrir que un mismo gen confiera resistencia a varios anti-bióticos del mismo grupo (un gen bla produce una b-lactamasa que inac-tiva varios antibióticos b-lactámicos) o a varios antibióticos diferentes(genes mar que producen resistencia a varios antibióticos por altera-ción del transporte). En estos casos hablamos de resistencias cruzadas.No hay que confundir esta situación con otra en que se observa resis-tencia a varios antibióticos por acumulación de varios genes de resis-tencia diferentes. En estos casos hablamos de resistencia múltiple o mul-tirresistencia. Tampoco es extraño que en una misma bacteria concurransimultáneamente dos mecanismos diferentes de resistencia al mismoantibiótico produciendo CMI muy altas. La resistencia a fosfomicina seconsigue por bloqueo del transporte o por inactivación del antibióti-co. En ambos casos, la CMI de las cepas resistentes es del orden de0,1 mg/ml. Cuando en una bacteria concurren los dos mecanismos deresistencia a fosfomicina, la CMI puede ser mayor que 5 mg/ml.


4.4. Soluciones al problema de la resistencia

Como se esbozó al principio del tema, la resistencia engérmenes que producen infecciones graves constituye unproblema sanitario muy serio. No es extraño aislar cepasque son resistentes a todos los antibióticos generalmenteen uso. Durante las últimas décadas se desarrollaron nue-vos antibióticos, generalmente derivados de los primiti-vos, con actividad antibacteriana ampliada. A ello las bac-terias han respondido generando nuevas versiones de losgenes de resistencia. Si se tiene en cuenta que el problemade la resistencia es el resultado de la capacidad innata delas bacterias de adaptarse al medio, esto no debería ex-trañarnos y además permite predecir que, por muy inge-niosos que seamos diseñando nuevos antibióticos, exis-ten pocas posibilidades de evitar la aparición de gérmenesresistentes.

El conocimiento de los mecanismos de resistenciasugirió el diseño de fármacos que inhibiesen esos me-canismos (p. ej., inhibidores de enzimas inactivantes deantibióticos). Las bacterias evolucionaron produciendonuevas enzimas inactivantes que no eran inactivadas porlos inhibidores. Se están investigando nuevas alternativasa los antibióticos para la terapia antiinfecciosa, pero esmás que probable que las bacterias acaben ganando tam-bién esta batalla. Por lo tanto, es más razonable actuarsobre el otro lado del problema, es decir, reducir la pre-sión selectiva tan brutal que nosotros introducimos conel uso masivo de los antibióticos. Se ha de evitar el usoinapropiado y masivo de los antibióticos, procurando te-ner el mejor conocimiento de los mecanismos de resis-tencia y de sus bases microbiológicas y genéticas; estodebe ser tenido muy en cuenta a la hora de determinar eluso de los antibióticos más apropiados en cada caso.

5. Selección del antibiótico

El aumento progresivo en el número de antibióticosdisponibles implica con frecuencia mayor dificultad en suempleo, ya que exige conocer con detalle sus diversos as-pectos: actividad antibacteriana, características farmaco-cinéticas, toxicidad, etc. No es de extrañar, por lo tanto,que en ocasiones se utilicen incorrectamente y que, comoconsecuencia, disminuya su eficacia terapéutica, se favo-rezca la aparición de resistencias bacterianas, aumente enlos pacientes la incidencia de reacciones adversas, sobretodo las sobreinfecciones, y se incremente el costo de lostratamientos, al utilizar, de forma muchas veces innece-saria y al amparo de una intensa promoción, los antibió-ticos más recientes.

5.1. Identificación etiológica

Antes de iniciar el tratamiento con antibióticos es ne-cesario asegurar la etiología de la fiebre, ya que ésta no esnecesariamente signo de infección y, aunque ésta exista,puede ser de etiología no tratable con antibióticos espe-

cíficos (p. ej., infecciones víricas). Una vez confirmada,se debe investigar el microorganismo responsable por losdatos clínicos y, siempre que sea posible, por estudios bac-teriológicos. En las infecciones graves, una vez estable-cido el diagnóstico de aproximación, mientras se esperanlos resultados microbiológicos, se iniciará el tratamientoempírico con el antibiótico más eficaz y menos tóxico,valorando la posibilidad de utilizar una asociación de anti-bióticos cuando se considere necesario en las infeccionesde ciertos órganos (v. 6). Ante los resultados del estudiobacteriológico se valorará la posibilidad de cambiar el tra-tamiento, teniendo en cuenta que dicho cambio sólo deberealizarse cuando la evolución clínica del paciente no seafavorable.

Una vez identificado el germen y dado que puede sersensible a varios antibióticos, se tendrá en cuenta su gradode sensibilidad mediante los métodos de valoración an-tes señalados. Se dará preferencia, en principio, a un an-tibiótico bactericida sobre otro bacteriostático, se prefe-rirán antibióticos de espectro reducido, siempre que seaposible, y se tendrán en cuenta su toxicidad y el preciodel preparado.

Junto a estos criterios generales, es necesario analizartodo un conjunto de factores que dependerá del pacienteinfectado.

5.2. Sitio de la infección

Es el factor más importante que debe tenerse encuenta, ya que condiciona no sólo el fármaco indicadosino la dosis y la vía de administración. Se trata, en prin-cipio, de conseguir que la concentración del antibióticoen el sitio de la infección alcance como mínimo la CMIadecuada para el germen infectante. La concentraciónque alcanza un fármaco en un tejido determinado de-pende de varios factores (v. caps. 4 y 5); de todos ellos,los más importantes son la irrigación del tejido, la ca-pacidad de difusión del fármaco en función de su lipo-solubilidad y su grado de ionización y la inactivación de-bida a la presencia de pus o fibrina. La mala irrigaciónde ciertos tejidos infectados es la causa de los fracasosterapéuticos en ciertas endocarditis que cursan con ve-getaciones, en las infecciones óseas y en las de tejidos des-vitalizados. La mala penetración de la barrera hema-toencefálica (BHE) impide la utilización de muchosantibióticos que podrían ser eficaces si sólo se atendieraa la CMI. La mayoría atraviesa con dificultad la BHE;ello sucede con los b-lactámicos, los aminoglucósidos, laeritromicina, la vancomicina y la anfotericina B (v. caps.correspondientes); cuando existe meningitis, la permea-bilidad aumenta y se pueden alcanzar concentraciones te-rapéuticas con algunos de ellos (penicilina G y cefalos-porinas de tercera generación), mientras que con otros esnecesario recurrir a la administración intratecal o intra-ventricular (p. ej., aminoglucósidos y vancomicina). Atra-viesan bien la BHE el cloranfenicol, las sulfamidas, la iso-niazida, la rifampicina y el cotrimoxazol. La penetración


de la BHE es más fácil en el recién nacido.Sin embargo, en ocasiones, como ocurre en las in-

fecciones urinarias, la concentración de ciertos anti-bióticos en el lugar de la infección puede ser muy superiora la alcanzada en el plasma y en los tejidos, siendo eltiempo de contacto entre el antibiótico y el germen su-perior al que se derivaría de la semivida de eliminación.En consecuencia, en este caso pueden ser útiles algunosantibióticos a pesar de que sus CMI frente a determina-das bacterias sean elevadas o a pesar de que sus semivi-das biológicas sean muy cortas se puede prolongar el in-tervalo de administración. Por ejemplo, en el caso de losaminoglucósidos, cuya semivida de eliminación es de2 horas aproximadamente en condiciones normales, sepuede prolongar el intervalo de administración a 24 ho-ras para el tratamiento de infecciones urinarias, intervaloque es insuficiente en la mayor parte de los casos paratratar infecciones de otra localización a pesar del PAEdemostrado.

5.3. Edad

La edad influye de varias maneras: modificando las ca-racterísticas farmacocinéticas del producto o variando lasensibilidad del paciente frente a determinadas accionestóxicas del antibiótico.

La función renal varía con la edad (v. cap. 7): está dis-minuida en el prematuro y el recién nacido, se normalizaentre los 2 y los 12 meses, y vuelve a disminuir a medidaque el organismo envejece; es preciso recordar que elaclaramiento de creatinina puede estar reducido en el an-ciano aun cuando el nitrógeno ureico o la creatinina sé-rica sean normales, de ahí que en el anciano se deban vi-gilar las reacciones que son concentración-dependientes,como las alteraciones neurológicas que producen las con-centraciones altas de b-lactámicos, la neutropenia de laspenicilinas o la ototoxicidad de los aminoglucósidos.

Es preciso tener en cuenta la escasa capacidad me-tabólica del recién nacido para inactivar el cloranfenicol,por lo que, si se administra a las dosis infantiles habitua-les, puede desencadenar el síndrome del niño gris (v.cap. 67). También en el recién nacido las sulfamidas pue-den competir con la bilirrubina en su fijación a la albú-mina, desplazarla y provocar hiperbilirrubinemia capazde ocasionar ictericia nuclear (v. cap. 68). Las tetracicli-nas, debido a su avidez por el tejido óseo y dentario enformación, pueden perturbar el desarrollo y el creci-miento de estas estructuras de modo irreversible; por ellose deben evitar durante el embarazo, ya que pasan la pla-centa, y durante la infancia (v. cap. 67).

La capacidad metabólica del hígado puede estar dis-minuida en el anciano, aun cuando no se objetive lesiónalguna; se sabe, por ejemplo, que la hepatotoxicidad dela isoniazida aumenta con la edad.

Finalmente, la edad puede contribuir a que haya va-riaciones en la secreción ácida del estómago, condi-cionando así la absorción de los antibióticos que pueden

ser inactivados en un pH ácido. Se sabe que la acidez gás-trica es menor en los niños menores de 3 años y que lafrecuencia de aclorhidria se eleva a partir de los 40 años;por lo tanto y puesto que la penicilina G es inactivada porla acidez, la absorción de este antibiótico y de otros b-lac-támicos por vía oral puede estar aumentada en los niñospequeños y en una proporción elevada de ancianos.

5.4. Embarazo y lactancia

Puesto que todos los antimicrobianos atraviesan la ba-rrera placentaria en grado diverso, se debe tener encuenta su posible acción sobre el feto. En la tabla 63-2 seresumen los principales efectos observados; en ella sepuede apreciar también el alto grado de incertidumbreque existe en muchas ocasiones, ya que los efectos ob-servados en animales no son transferibles de modo lineala la especie humana (v. cap. 7).

Las penicilinas (con excepción de la ticarcilina), las ce-falosporinas y la eritromicina no son teratógenas y pue-den usarse en el embarazo. El metronidazol y la ticarcilinason teratógenos en animales, por lo que es mejor evitar-los; no se conoce la potencialidad teratógena de la ri-fampicina y la trimetoprima. Ya se ha indicado la accióntóxica de las tetraciclinas sobre los dientes y huesos delfeto; a ello se suma la hepatotoxicidad que pueden pro-vocar en embarazadas, sobre todo si existe insuficienciarenal previa. Teóricamente, los aminoglucósidos puedenllegar a lesionar la función auditiva del feto, pero esteefecto sólo se ha comprobado en el caso de la estrepto-micina administrada a madres con tuberculosis en las queel tratamiento es prolongado.

Aunque todos los antimicrobianos pasan a la leche, lamayoría se encuentra en concentraciones inferiores a lasdel plasma materno. Puesto que el pH de la leche es másácido que el del plasma, se concentrarán más los fárma-cos que se ionicen como bases, lo que ocurre con la eri-tromicina, el metronidazol, el cotrimoxazol, la lincomi-cina y la isoniazida. Pero, aunque su concentración seabaja, se debe evitar la presencia en la leche de sulfamidasy ácido nalidíxico por el riesgo de producir hemólisis enlactantes con deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidro-genasa (G-6-PD) (v. cap. 9), de cloranfenicol en las pri-meras semanas del lactante y de metronidazol por el pe-ligro de toxicidad neurológica. Las tetraciclinas presentesen la leche materna se absorben con dificultad, pues sue-len estar queladas.

5.5. Función renal

El impacto de la insuficiencia renal sobre la elimi-nación de los antibióticos depende del grado en que és-tos son excretados en forma activa por el riñón, sea porfiltración, por secreción o por ambos mecanismos. El he-cho de no tener en cuenta la reserva funcional renal delpaciente ha sido y es origen de numerosas intoxicaciones


Tabla 63-2. Utilización de fármacos a

Fármacos Toxicidad en el e

AntibacterianosÁcido nalidíxico Desconocida. En animales inmad

En recién nacidos, aumento deAminoglucósidos Dosis altas pueden producir ototoAzitromicina Ninguna conocidaAztreonam Ninguna conocidaCefalosporinas Ninguna conocidaClaritromicina Toxicidad en animalesClindamicina No se conoceCloranfenicol Desconocida. En el niño, «síndro

Cotrimoxazol Véase trimetoprimaDapsona No se conoce; carcinógena en rat

hemolíticas en recién nacidos cEritromicina No se conoceEspectinomicina No se conoceFluorquinolonas Ortropatía en animalesImipenem-cilastatina Tóxico en algunos animales embaMetenamina No se conoceMetronidazol Ninguna conocida; carcinógeno eNitrofurantoína Anemia hemolítica en recién nac

Norfloxacino Artropatía en animales inmaduroPenicilinas Ninguna conocidaPenicilina + inhibidores Ninguna conocida

b-lactamasasSulfamidas Hemólisis en recién nacidos con d

aumento de riesgo de ictericia nteratogenia en algunos animale

Tetraciclinas Decoloración y displasia dentariaóseo en fetos. Toxicidad hepátiembarazadas con mala funcióncación

Timetoprima Teratógeno en ratas; antagonista y cotrimoxazol

Vancomicina Ninguna conocida

AntimicobacteriasCapreomicina No se conoce ningunaCicloserina No se conoceDapsona Toxicidad en animalesEstreptomicina Posible lesión ototóxica en fetoEtambutol No se conoce ninguna. TeratógenEtionamida Teratógena en animalesIsoniazida Embriocida en algunos animalesPirazinamida Se desconoceRifampicina Teratógena en animales

Antifúngicos sistémicosAnfotericina B No se conoce ningunaFlucitosina Teratógena en ratasFluconazol Toxicidad en animalesGriseofulvina Embriotóxica y teratógena en ani

roedoresItraconazol Toxicidad en animalesKetoconazol Teratógeno y embriotóxico en raMiconazol No se conoce ningunaNistatina No se conoce

ntimicrobianos durante el embarazoa

mbarazo Recomendación

uros produce artropatía. Contraindicado presión intracranealxicidad Precaución

Probablemente inocuoProbablemente inocuoProbablemente inocuasEvitarPrecauciónb

me gris» Precauciónb particularmente atérmino

as y ratones; reacciones Precauciónb particularmente a on deficiencia en G-6-PD término

Probablemente inocuaProbablemente inocuaEvitar

razados Precauciónb

Probablemente inocuan ratas y ratones Precauciónb

idos con déficit de G-6-PD Precauciónb, contraindicada en embarazo a término

s ContraindicadoProbablemente inocuasProbablemente inocuas

eficiencia de G-6-PD; Precauciónb, contraindicadas uclear en recién nacidos; en embarazo a término

s, inhibición de crecimiento Contraindicadasca y uremia en uso IV a renal o por sobredosifi-

de folatos Precauciónb

Probablemente inocuo

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

o en animales Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

Probablemente inocuaPrecauciónb

Precauciónb

males; carcinógena en Contraindicada

Precauciónb

tas Precauciónb

Precauciónb

Probablemente inocua


Tabla 63-2. (C

Fármacos Toxicidad en el em

Antivíricos sistémicosAciclovir Ninguna conocidaAmantadina Teratógena y embriotóxica en ratDidanosina Ninguna conocidaFoscarnet Toxicidad en animalesGanciclovir Toxicidad en animalesLamivudina Toxicidad en animalesRibavirina Mutágena, teratógena, embrioleta

y, posiblemente, carcinógena enSaquinavir Ninguna conocidaStavudina Toxicidad en animalesVidarabina Teratógena en ratas y conejosZalcitabina Toxicidad en animalesZidovudina Desconocida; mutágena in vitro

AntiparasitariosCloroquina Ninguna conocida a dosis recome

malariaCrotamitón No se conoceDeshidroemetina No está establecida, pero se sabe Diloxánido No está definida su seguridadEmetina No está establecida, pero se sabe Furazolidona No se conoce ninguna. Es carcinó

lisis en recién nacidos con deficHidroxicloroquina No se conoce ninguna a dosis reco

de malariaLindano Se absorbe por la piel. Toxicidad

fetoMebendazol Teratógeno y embriotóxico en ratMetronidazol No se conoce ninguna. CarcinógeNiclosamida No se absorbe; se desconoce toxicOxamniquina Embriocida en animalesParomomicina Se absorbe mal, se desconoce toxPentamidina No está definida su seguridadPermetrina Se absorbe mal; se desconoce toxPiperazina Se desconocePirantel Se absorbe mal; se desconoce toxPiretrinas y butóxido Se absorben mal; se desconoce to

de piperoniloPirimetamina Teratógena en animalesPirimetamina + Teratógena en animales; aumenta

sulfadoxina clear en recién nacidoPraziquantel No se conoce ningunaPrimaquina Hemólisis en déficit de G-6-PDQuinacrina No está definida su seguridadQuinina Dosis altas provocan aborto; hipo

y sordera en el feto; se han descanomalías de extremidades y vi

Suramina Teratógena en ratonesTiabendazol No se conoce ningunaYodoquinol No se conoce

a De Medical Letter, 1987 y Sanford JP, 1996.b El término «precaución» significa que se debe utilizar sólo cuando hay una indic

ontinuación.)

barazo Recomendación

Precauciónb

as ContraindicadaProbablemente inocuaPrecauciónb

Precauciónb

Precauciónb

l en casi todas las especies Contraindicada animales

Probablemente inocuaPrecauciónb

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

ndadas para profilaxis de Probablemente inocua a dosis bajas

Precauciónb

que es cardiotóxica ContraindicadaPrecauciónb

que es cardiotóxica Contraindicadagena en roedores. Hemó- Precauciónb. Contraindicada iencia en G-6-PD al finalmendadas para profilaxis Probablemente inocua a dosis

bajaspotencial en el SNC del Contraindicado

as Precauciónb

no en ratas y ratones Precauciónb

idad en el feto Probablemente inocuaContraindicada

icidad en el feto Probablemente inocuaPrecauciónb

icidad en el feto Probablemente inocuaPrecauciónb

icidad en el feto Probablemente inocuoxicidad en el feto Probablemente inocuos

Precauciónb

el riesgo de ictericia nu- Precauciónb, sobre todo al final

Probablemente inocuoContraindicadaPrecauciónb

plasia del nervio acústico Contraindicadorito alteraciones visuales,scerales

Precauciónb

Precauciónb

Precauciónb

ación poderosa en ausencia de otro tratamiento alternativo.


Tabla 63-3. Modificación en la dosificació

t1/2 plasmática (horas)

Antibiótico Normal IRa

1. Reducción importante de la dosis requeridaAmantadina 15-20 > 168Amikacina 2 44-86Estreptomicina 2-3 100-110Flucitosina 3-6 70Gentamicina 2 48-72Kanamicina 3 30-80Netilmicina 2,5 33Tobramicina 2-3 56-72Vancomicina 6 240

2. Reducción moderada de la dosis requeridaAciclovir 2-2,5 20Azlocilina 1,0 5Aztreonam 1,7-2,0 6-8,7Carbenicilina 0,5-1,0 12,5Cefalexina 1,0 5-30Cefalotina 0,5 3-18Cefapirina 0,9 2,4Cefazolina 1,9 32Cefmenoxima 0,8 7,6Cefmetazol 0,8 15Cefoxitina 0,7-1,0 22Cefradina 0,7 8-15Cefsulodina 1,9 13Ceftazidima 1,8 16-25Ceftizoxima 1,7 25-36Cefuroxima 1,4-1,8 20Fluconazol 30,0 —Ganciclovir 2,7 29Imipenem 0,8-1,0 3,5Moxalactam 2,2 19Norfloxacino 4,0 8Ofloxacino 8,0 35Penicilina G 0,5 7-10Teicoplanina 45,0 61Ticarcilina 1-1,5 13Trimetoprima (TMP) 11,0 25Sulfametoxazol (SMX) 9,0 27

3. Reducción escasa o nula de la dosis requeridaAmoxicilina 1,0 16Ampicilina 0,5-1,0 8-20Anfotericina B 10-18 40Cefixima 3,1 —Cefoperazona 1,6-2,4 2,2Cefotaxima 1,5 2,7Ceftriaxona 8,0 12-15Ciprofloxacino 3-5 5-10Clindamicina 2,4 6,0Cloranfenicol 2-3 3-4Cloxacilina 0,5 0,8Doxiciclina 18,5 20,9Eritromicina 1,4 5,6Etambutol 4,0 8,0Etionamida 2-4 7,0Isoniazida 1,5 1,3-10,7

6

n de antibióticos en la insuficiencia renal

DosisIntervalo entre

Inicial Siguientes dosis (horas)

200 mg 100-200 mg 7 días7,5 mg/kg 0,75 mg/kg 12-240,5 g (IM) 0,25 g 3628,5 mg/kg 15 mg/kg 241,7 mg/kg 0,17 mg/kg 8-127,5 mg/kg 0,75 mg/kg 122,0 mg/kg 0,2 mg/kg 8-122,0 mg/kg 0,17 mg/kg 8-1215 mg/kg 1,5 mg/kg 24

6,2 mg/kg 6,2 mg/kg 2445 mg/kg 45 mg/kg 1230 mg/kg 7,5 mg/kg 675 mg/kg 28 mg/kg 815 mg/kg 2 mg/kg 1230 mg/kg 7,5 mg/kg 1215 mg/kg 15 mg/kg 1215 mg/kg 4 mg/kg 1215 mg/kg 10 mg/kg 2415 mg/kg 15 mg/kg 2415 mg/kg 15 mg/kg 2415 mg/kg 7,5 mg/kg 1230 mg/kg 7,5 mg/kg 1230 mg/kg 7,5 mg/kg 2430 mg/kg 7,5 mg/kg 2415 mg/kg 15 mg/kg 24200-400 mg 50-100 mg 245 mg/kg 1,25 mg/kg 2415 mg/kg 7,5 mg/kg 1225 mg/kg 7,5 mg/kg 12400 mg 400 mg 24400 mg 200 mg 4830.000 U/kg 10.000 U/kg 86 mg/kg 2 mg/kg 2445 mg/kg 28 mg/kg 122 comprimidos 1 comprimido

(400 mg de SMX y 80 mg de TMP) 12

30 mg/kg 15 mg/kg 1230 mg/kg 15 mg/kg 120,5 mg/kg 0,5 mg/kg 1-2 días400 mg 200 mg 2430 mg/kg 20 mg/kg 1230 mg/kg 30 mg/kg 1215 mg/kg 15 mg/kg 24750 mg 750 mg 248,5 mg/kg 4,0 mg/kg 610 mg/kg 10 mg/kg 615 mg/kg 15 mg/kg 4-6200 mg/kg 100 mg 247 mg/kg 7 mg/kg 615 mg/kg 5 mg/kg 240,5-1,0 g 0,5-1,0 g 245 mg/kg 5 mg/kg 24


por antibióticos; con ello no se pretende desaconsejar lautilización de un antibiótico si está indicado realmente,cuando basta con adaptar la dosis al grado de insuficien-cia renal. Esto se consigue mediante la reducción de cadadosis o la prolongación del intervalo interdosis, siendoeste último procedimiento el más utilizado.

Puesto que la eliminación renal difiere según los anti-bióticos, conviene distribuirlo en función del grado de ex-creción.

Existen diversos nomogramas para calcular la dosis se-gún el grado de insuficiencia renal (v. cap. 8). En las ta-blas 63-3 y 63-4 se exponen, a título orientativo, las dosisrecomendadas para los diversos grupos de antibióticos enla insuficiencia renal grave y en situaciones que requie-ren hemodiálisis o diálisis peritoneal. Como puede verse,en la mayor parte de los casos, la modificación consisteen una reducción de las dosis, aumentando ligeramenteel intervalo de administración. En casos de insuficienciarenal con ClCr > 5 ml/min son necesarias dosis mayores,que deben calcularse teniendo en cuenta el aclaramientode creatinina en cada paciente. En cualquier caso, yespecialmente para los antibióticos con toxicidad do-sis-dependiente, el ajuste de la dosis debe hacerse deforma individualizada mediante la monitorización de losniveles plasmáticos.

5.6. Función hepática

En caso de insuficiencia hepática se debe reducir la do-sis de los antibióticos que se eliminan por metabolizaciónen el hígado; tal es el caso del cloranfenicol, los macróli-dos y las lincosaminas. La semivida de la rifampicina y dela isoniazida está prolongada también en los pacientes

Tabla 63-3. (C

t1/2 plasmática (horas)

Antibiótico Normal IRa

Ketoconazol 8,0 7,0Meticilina 0,5 4,0Metronidazol 6-14 8-15Mezlocilina 1,1 1,6Oxacilina 0,5 2,0Pefloxacino 7-10 12,0Piperacilina 1,3-1,5 1,2-3,1Rifampicina 2-3 2-5Zidovudina 1,0 1,6

4. Antibióticos contraindicadosÁcido nalidíxico 1,5 21Bacitracina 1,5 ?Metenamina 3-6 ?Nitrofurantoína 0,3 1,0Tetraciclina 8,5 57-108

a Insuficiencia renal grave (ClCr < 5,0 ml/min). De Sanford JP, 1996.

con cirrosis. Asimismo, la concentración biliar de los an-tibióticos que se eliminan por esta vía puede disminuir enlos pacientes con enfermedad hepática o con obstrucciónbiliar, como es el caso de la ampicilina y la nafcilina.

Debe considerarse también la posibilidad de tener queadministrar antibióticos potencialmente hepatotóxicosen enfermos con insuficiencia hepática. No existen nor-mas definidas porque se carece de datos seguros, pero pa-rece aconsejable prescindir en lo posible de estos fárma-cos, tanto más cuanto más activo sea el proceso hepático.Esto es particularmente necesario con la isoniazida, la ri-fampicina, las tetraciclinas, la pirazinamida, la griseoful-vina, la etionamida y el ketoconazol. En las tablas 63-5a 63-7 se exponen los datos farmacocinéticos y la dosifi-cación de los antibióticos en la enfermedad hepática.

5.7. Peculiaridades idiosincrásicas

La existencia de peculiaridades genéticas o metabólicasinfluye sobre el comportamiento terapéutico o tóxico delantibiótico. Tal ocurre, por ejemplo, con los pacientes quetienen un déficit de G-6-PD, en los que pueden ocasionarhemólisis las sulfamidas, la nitrofurantoína, la furazoli-dona, las sulfonas, el cloranfenicol y la cloroquina. En losacetiladores lentos, la isoniazida muestra mayor tenden-cia a producir neurotoxicidad. Por causas no bien conoci-das, la administración IM de antibióticos en los enfermosdiabéticos presenta menor biodisponibilidad.

5.8. Otros factores

Además, hay que tener en cuenta algunos factores lo-cales que pueden impedir la adecuada respuesta al trata-

ontinuación.)

DosisIntervalo entre

Inicial Siguientes dosis (horas)

200 mg 200-400 mg 2430 mg/kg 30 mg/kg 47,5 mg/kg 7,5 mg/kg 650 mg/kg 25 mg/kg 615 mg/kg 15 mg/kg 4400 mg 400 mg 1250 mg/kg 50 mg/kg 12600 mg/día 600 mg/día 24200 mg 200 mg 4


miento: a) la existencia de pus o tejido necrótico repre-senta una dificultad para que el antibiótico alcance la con-centración suficiente en el sitio de la infección, siendo ne-cesaria, en la mayor parte de los casos, la limpiezaquirúrgica de la zona; b) la existencia de procesos obs-tructivos (litiasis renal o biliar) que favorecen la estasis yel crecimiento bacteriano, dificultando la llegada del an-tibiótico al sitio de la infección; c) la presencia de cuer-pos extraños (material de sutura, prótesis, catéteres y son-das) que contribuyen a mantener la infección, quizáporque alteran localmente los mecanismos de defensa, yd) por último hay que tener en cuenta que la presenciade microorganismos anaerobios puede reducir la activi-dad de algunos antibióticos (p. ej., aminoglucósidos).

Tabla 63-4. Dosis de antibióticos en he

Antibiótico He

Amikacina 5-7 mg/Gentamicina 1-2 mg/Netilmicina 2 mg/kgCefazolina 0,5-1,0 Cefepima 1 gCefotaxima y ceftizoxima 1 gCefoxitina 1 gCeftazidima 1 gAztreonam 0,5 gClaritromicina 1 dosis Clindamicina No necEritromicina No necImipenem 250 mgMetronidazol 1 dosis Teicoplanina 1 dosis Trimetoprima 1 dosis Vancomicina 1 g/semAmoxicilina 1 dosis Mezlocilina No necPenicilina G 1 dosis Piperacilina 1 dosis Ticarcilina 3 g si GCiprofloxacino 250 mgOfloxacino 100 mgEtambutol 1 dosis Etionamida No necPirazinamida Si diális

24 h anAnfotericina B No necFluconazol 200 mgFlucitosina 1 dosis Aciclovir 1 dosis Famciclovir No hayValaciclovir 1 dosis Didanosina 1 dosis Foscarnet 1 dosis Ganciclovir. Inducción: 5 mg/kg/12 h IV 1 dosis Mantenimiento: 5 mg/kg/24 h IV 0,6 mg/Zidovudina 100 mg

GFR: tasa de filtrado glomerular. De Sanford JP, 1996.

5.9. Monitorización

De lo expuesto se desprende la conveniencia de mo-nitorizar los niveles plasmáticos de los antibióticos quepresenten mayor problemática en su utilización. En elcaso de los antibióticos, como para los restantes gruposterapéuticos, el objetivo de la monitorización es «lograrla mayor eficacia terapéutica con la menor toxicidad»,cuando ambos están relacionados con la concentraciónde fármaco alcanzado; sin embargo, mientras que paralos restantes fármacos la correcta dosificación debe ba-sarse exclusivamente en las características del paciente,que condicionan el comportamiento cinético del fármacoen el organismo, en el caso de los antibióticos además hayque tener en cuenta el tipo de microorganismo respon-

modiálisis y diálisis peritoneal (CAPD)

modiálisis (posdiálisis) Diálisis peritoneal

kg 15-20 mg/l/díakg 3-4 mg/l/día

3-4 mg/l/díag 0,5 g/12 h

—1 g/día1 g/día0,5-1 g/día1 dosis para GFR < 10

normal No necesitaesita No necesitaesita No necesita (repetir/12 h) 1 dosis para GFR < 10normal 1 dosis para GFR < 10normal para GFR < 10 1 dosis para GFR < 10normal 1 dosis/24 hana 1 g/semananormal 250 mg/12 hesita No necesitanormal GFR < 10 1 dosis para GFR < 10normal GFR < 10 1 dosis para GFR < 10FR < 10 3 g/12 h/12 h 250 mg/8 h/12 h 1 dosis si GFR < 10normal 1 dosis para GFR < 10esita No necesitais 3/semana: 40 mg/kg —

tes de diálisisesita 1 dosis para GFR < 10

1 dosis para GFR < 10normal 0,5-1,0 g/24 hnormal 1 dosis para GFR < 10 datos No hay datospara GFR < 10 1 dosis para GFR < 10normal 1 dosis para GFR < 10normal 1 dosis para GFR < 10normal 1 dosis para GFR < 10kg —

1 dosis para GFR < 10


sable, su sensibilidad a los antibióticos y la localizaciónde la infección.

La monitorización de los antibióticos, como ocurre conotros grupos terapéuticos, es necesaria: a) para antibióti-cos de índice terapéutico pequeño (aminoglucósidos yvancomicina); b) en pacientes en los que, a pesar de una

Tabla 63-5. Variaciones farmacocinéticas de algunos antibió-ticos en la enfermedad hepática

Antibiótico ClR ClNR Vd t1/2

Aztreonam ± ± ↑ ↑Cefoperazona ↓ ↓ ↑ ↑↑Cefotaxima ↓ ↓ ↑ ↑↑Ceftriaxona – ↑ ↑ ↑Mezlocilina ↓ ↑Ofloxacino ↓ ↑Pefloxacino ↓ ↑↑Eritromicina ↓ ↓ ↑ ↑Metronidazol ↓ ↑↑Vancomicina ↓ ↓ ↓ ↑↑↑

ClR: aclaramiento renal; ClNR: aclaramiento extrarrenal; Vd: volumen de dis-tribución; t1/2: semivida de eliminación.

Modificado de Westphal, 1993.

Tabla 63-6. Antibióticos con concentración biliar igual o ma-yor a la plasmática

1. AntibacterianosAmpicilina TetraciclinasMezlocilina EritromicinaPiperacilina ClindamicinaCefoxitina RifampicinaCefmetazol CiprofloxacinoCeftriaxona MetronidazolCefoperazona

2. AntifúngicosAnfotericina B

De Sanford JP, 1996.

Tabla 63-7. Antibióticos cuya dosis debe modificarse en dis-función hepática grave

1. AntimicrobianosCefoperazona CloranfenicolEritromicina IsoniazidaClindamicina MetronidazolRifampicina Pirazinamida

2. AntifúngicosIntraconazol Ketoconazol

3. AntivíricosDidanosina

4. AntiparasitariosPraziquantel

De Sanford JP, 1996.

dosificación aparentemente adecuada, la respuesta al tra-tamiento no es favorable; c) cuando existen variables porparte del paciente que puedan incidir sobre el nivel enequilibrio estacionario, incrementándose el riesgo de to-xicidad (p. ej., insuficiencia renal, recién nacidos y ancia-nos), y d) en tratamientos muy prolongados con antibió-ticos de toxicidad potencial elevada (p. ej., gentamicinaen el tratamiento de la endocarditis bacteriana).

Es importante tener en cuenta que la determinaciónde las concentraciones plasmáticas de antibióticos deberealizarse en dos muestras de sangre: la primera (con-centración mínima o valle) debe extraerse al final del in-tervalo de administración, inmediatamente antes de la ad-ministración de la dosis siguiente; la segunda muestra(concentración máxima o pico) a los 30 min de la admi-nistración de una dosis IV en el caso de los aminoglucó-sidos y a los 60 min de la administración IV de una dosisde vancomicina. La primera determinación debe reali-zarse una vez que el fármaco ha alcanzado la fase de equi-librio estacionario, lo que en el caso de los antibióticosocurre muy rápidamente (aproximadamente a las 24 ho-ras de iniciado el tratamiento). El intervalo terapéuticoes difícil de precisar, puesto que la concentración de an-tibiótico necesaria dependerá del germen responsable, dela CMI para un determinado antibiótico y de la localiza-ción de la infección; es fácil comprender que la concen-tración plasmática necesaria para el tratamiento de unainfección urinaria con aminoglucósidos puede ser muchomás baja que si lo que se pretende tratar es una infecciónlocalizada en un tejido al que este grupo de antibióticosaccede con dificultad (p. ej., una endocarditis o una osteo-mielitis). La concentración tóxica está, sin embargo, bas-tante bien establecida (para la gentamicina, por ejemplo,en el mínimo, nunca debe superar los 2 mg/ml), pero elfracaso terapéutico, en el caso de las infecciones, no siem-pre puede ser atribuido a concentraciones plasmáticas in-suficientes, sino a otros factores, como el desarrollo deresistencias, alteraciones en el órgano afectado que im-pidan la penetración del antibiótico, etc.

6. Asociaciones de antibióticos

Al igual que ocurre con otros fármacos, es preferiblepor principio utilizar un único antibiótico para el trata-miento de una infección. Las ventajas de este principioson claras: se evitan riesgos tóxicos innecesarios, se re-duce el costo, disminuye la posible aparición de resisten-cias aunque, en casos de resistencia por un solo escalón,puede ocurrir exactamente lo contrario (p. ej., trata-miento de la tuberculosis).

Cuando se analiza la acción de dos antibióticos sobreun cultivo bacteriano puro in vitro, aparecen las siguientesrespuestas:

a) Sinergia: la acción combinada de los antibióticoses mayor que la suma de ambas cuando se administranpor separado.


Tabla 63-8. Profilaxis con antii

Gérmenes FármacosInfección responsables recomendad

Meningitis Neisseria Rifampicinameningitidis Alternativas

Minociclina

CiprofloxacinoCeftriaxona

Haemophilus Rifampicinainfluenzaede tipo B

Oftalmía del recién Gonococo Eritromicina (0,nacido Chlamydia o tetraciclina (

trachomatis nitrato de platTuberculosis Mycobacterium Isoniazida

tuberculosisCelulitis recurrente Streptococcus Penicilina G

grupo A benzatinaBacteriuria durante Escherichia coli Amoxicilina

el embarazoContacto sexual Gonococo Doxiciclina

sospechoso Chlamydia ±de infección trachomatis Ceftriexona

AlternativaCeftriaxonaa

Treponema Penicilina Gpallidum benzatinaa

Fiebre reumática Streptococcus Penicilina Ggrupo A benzatina

Alérgicos a la peeritromicina

Cólera Vibrio cholerae Tetraciclina

Diarrea de Escherichia coli Cotrimoxazollos viajeros Campylobacter o

Shigella doxiciclinaSalmonella

AlternativasCiprofloxacinoNorfloxacino

Endocarditis bacterianaManipulaciones

dentarias y de lasvías respiratoriassuperiores

a) Vía oral Amoxicilina

En alérgicos Eritromicinaa penicilinas

nfecciosos en procesos médicos

Dosis Dosisos en adultos en niños

600 mg/12 h (4 dosis) 10 mg/kg/12 h (4 dosis)

200 mg (1.a dosis) y 4 mg/kg (1.a dosis) y100 mg/12 h (3 días) 2 mg/kg/12 h (3 días)

750 mg (dosis única) No recomendado250 mg IM (dosis < 12 años: 125 mg

única) (dosis única)600 mg/12 h (4 dosis) 20 mg/kg/24 h (4 días)

5 %) 1-2 gotas1 %) oa (1%)

300 mg/24 h 10 mg/kg/día (dosismáxima: 300 mg/día

1.200.000 U/4 semanas

500 mg/24 h (10 días)

100 mg/12 h (7 días)

125 mg

250 mg/24 h (7 días)2.400.000 U

(dosis única)1.200.000 U/4 semanas < 25 kg, 600.000 U

> 25 kg, 1.200.000 U(cada 4 semanas)

nicilina:30 mg/kg/día 250 mg/12 h250 mg/6 h (5 días) < 10 años, 500 mg/día

> 10 años, 1 g/día(5 días)

160 mg TMP y 10 mg TMP y800 mg SMX/día 50 mg SMX/día100 mg/día No recomendada

500 mg/día No recomendada400 mg/día No recomendada

3 g, 1 h antes de la 50 mg/kg, 1 h antes deintervención y 1,5 g, la intervención y6 h después 25 mg/kg, 6 h después

1 g, 2 h antes y 1,5 g, 20 mg/kg, 2 h antes y6 h despuésb 10 mg/kg, 6 h después


b) Adición: la acción combinada es igual a la sumade las acciones independientes.

c) Antagonismo: la acción combinada es inferior a ladel producto más eficaz cuando se emplea solo.

d) Indiferencia: la acción combinada no es más po-tente que la del producto más eficaz cuando se empleasolo.

Está justificada la asociación de antibióticos en las si-guientes situaciones:

a) Para impedir la aparición de resistencias a anti-bióticos. Se ha demostrado claramente su utilidad en eltratamiento de micobacterias, tanto la tuberculosa comola leprosa y otras atípicas (v. cap. 69). Es posible que evitetambién la resistencia a rifampicina en infecciones esta-filocócicas.

b) Como terapéutica inicial. En pacientes inmuno-deprimidos o en infecciones graves cuya etiología aún noestá determinada y se desea cubrir el espectro de la ma-nera más amplia posible.

Tabla 63-8. (C

Gérmenes FármacosInfección responsables recomendado

b) Vía parenteral Ampicilina(pacientescon alto +riesgo)

gentamicina

En alérgicos a Vancomicinalas penicilinas

Intervencionesgastrointestinalesy genitourinarias

a) Vía oral Amoxicilina

b) Vía parenteral Ampicilina(pacientes dealto riesgo) +

gentamicina

En alérgicos a Vancomicinapenicilinas

+

gentamicina

a Algunos autores recomiendan la asociación de doxiciclina y ceftriaxona, tanto b Algunos autores consideran que una sola dosis es suficiente.

c) En infecciones mixtas. Se dan sobre todo en in-fecciones peritoneales, pélvicas, en abscesos cerebra-les, en infecciones de inmunodeprimidos y algunasotras.

d) Para reducir la toxicidad. En el caso de que la do-sis completa de un antibiótico produzca un efecto tóxico,cabría reducir el riesgo mediante una disminución de ladosis, completando el efecto con otro antibiótico. Enla práctica, este caso es raro; se demostró claramenteen la asociación de tres sulfamidas (sulfamerazina, sulfa-piridina y sulfametazina), cuya suma ejercía una acciónantimicrobiana aditiva, pero reducía el riesgo de precipi-tación urinaria. Actualmente está en estudio la utili-zación de la asociación rifampicina-anfotericina B en eltratamiento de micosis sistémicas; con la asociación se re-quieren dosis menores del antifúngico que, como se sabe,produce una elevada nefrotoxicidad.

e) Producción de sinergias. Existen combinacionessinérgicas, bien demostradas en la clínica, aunque en me-nor cantidad que las que se observan in vitro. Son de des-tacar las siguientes:

ontinuación.)

Dosis Dosiss en adultos en niños

2 g IM o IV, 30 min 50 mg/kg IM o IV, 30 minantes de la antes de la intervención intervención

1,5 mg/kg IM o IV, 2 mg/kg IM o IV, 30 min30 min antes de la antes de la intervención intervención

1 g IV (infusión de 20 mg/kg IV (infusión de60 min), 1 h antes 60 min), 1 h antes de lade la intervención intervención

3 g, 1 h antes de la 50 mg/kg, 1 h antes de laintervención y 1,5 g intervención y 25 mg/6 h después kg, 6 h después

2 g IM o IV, 30 min an- 50 mg/kg IM o IV, 30 mintes de la intervención antes de la intervención

1,5 mg/kg IM o IV, 2 mg/kg IM o IV, 30 min30 min antes de la antes de laintervención intervención

1 g IV (infusión de 60 20 mg/kg IV (infusión de min) 1 h antes de la 60 min) 1 h antes de laintervención intervención

1,5 mg/kg IM o IV, 30 2 mg/kg IM o IV, 30 minmin antes de la inter- antes de la vención intervención

en la profilaxis de la gonococia como en la de la sífilis.


Tabla 63-9. Profilaxis con antiin

Tipode intervención Gérmenes probables

1. LIMPIACardíaca Staphylococcus aureus

Staphylococcus epidermEnterobacteriaceaeCorynebacterium

VascularCirugía arterial, prótesis S. aureus

o incisión inguinal S. epidermidisEnterobacteriaceae

Amputación por isquemia S. aureusS. epidermidisEnterobacteriaceaeClostridium

OrtopédicaPrótesis total de cadera S. aureus

S. epidermidisNeurocirugíab S. aureus

S. epidermidisE. gramnegativas

Oftalmológica S. aureusS. epidermidisStreptococcusE. gramnegativasPseudomonas

2. LIMPIA-CONTAMINADACabeza y cuello S. aureus

(entrada en cavidad Coliformesorofaríngea) Anaerobios orales

Gastroduodenal Bacilos gramnegativosCocos grampositivos

Vías biliares EnterobacteriaceaeEnterococcus faecalisClostridium

Cirugía electiva de colonc,d EnterobacteriaceaeAnaerobios

Cirugía de colon urgente o Enterobacteriaceaeen presencia de obstrucción Anaerobios

Apendicectomía EnterobacteriaceaeAnaerobios

Histerectomía vaginal Enterobacteriaceaeo abdominal Anaerobios

E. faecalisS. epidermidis

fecciosos en procesos quirúrgicos

Fármacosrecomendados Dosis

Cefazolina o 2 gidis

vancomicinaa 1 g

Cefazolina o 1 g

vancomicinaa 1 gCefazolina o cefoxitina 2 g

Cefazolina o 2 gvancomicinaa 1 g

Cefazolina o 2 gvancomicina con o sin 1 ggentamicina 1,5 mg/kg

Gentamicina o tobramicina Múltiples gotaso asociación gramicidina, (via tópica)neomicina y palimixina B durante 2-24 h

Cefazolina 2 g

Sólo en pacientes de altoriesgo: cefazolina 2 g

Sólo en pacientes de altoriesgo: cefazolina 2 g

a) Vía oral (suficienteen cirugía programada):Neomicina + eritro- 1 gmicina base

b) Vía parenteral:Cefoxitina o 2 g

cefmetazol 2 gCefoxitinae o 2 g

cefmetazol 2 gEn alérgicos a penicilina:

Clindamicina + 600 mggentamicina 1,5 mg/kg

Cefoxitina o 2 gcefmetazol 2 g

En alérgicos a la penicilina:Metronidazol 500 mgCefazolina o 1 g (3 dosis)

cefoxitina o 2 g (3 dosis)cefmetazol 2 g (3 dosis)


a) Infecciones por enterococos (p. ej., endocarditis).Las penicilinas facilitan la penetración de aminoglucósi-dos en las bacterias.

b) Infecciones por Streptococcus viridans, en las quehay una buena sinergia entre penicilina G y estreptomi-cina o gentamicina, aunque en muchas de estas infeccio-nes basta la penicilina G sola.

g) Infecciones por Staphylococcus aureus. La asocia-ción de la rifampicina con vancomicina aumenta la acciónbactericida, evitando el desarrollo de resistencias a la ri-fampicina sola. También es sinérgica la asociación de clo-xacilina o vancomicina a los aminoglucósidos.

d) Infecciones por Pseudomonas aeruginosa. Losaminoglucósidos muestran sinergia con la carbenicilina,la ticarcilina y las ureidopenicilinas; probablemente, elmecanismo es similar al descrito para enterococos.

e) Infecciones graves por Klebsiella. Puede apre-ciarse sinergia entre las cefalosporinas y los aminoglucó-sidos.

La sinergia de ciertas combinaciones ha podido dise-ñarse previamente a partir del análisis de los mecanismosde acción. Es lo que ocurre con la combinación de inhi-bidores de la dihidrofólico-reductasa y las sulfamidas; latrimetoprima con sulfametoxazol (o con sulfadiazina ocon sulfamoxol) se emplea en diversas infecciones bac-

Tabla 63-9. (C

Tipode intervención Gérmenes probables

Cesáreas Igual que en histerectom

Aborto Igual que en histerectom

3. SUCIARotura visceral Enterobacteriaceae

AnaerobiosE. faecalis

Herida traumática S. aureusStreptococcus del grupo Clostridium

a Sólo en hospitales con porcentaje significativo de S. aureus y S. epidermidis, resisthacerse en infusión de 60 min, teniendo en cuenta que la Cmáx se alcanza 1 hora desp

b Aunque la mayor parte de los autores consideran injustificada la profilaxis, otrodice de infección y los patógenos responsables.

c Además es imprescindible la limpieza mecánica del intestino.d Administrar a las 13, 14 y 23 horas del día previo a la intervención.e Una dosis al comienzo de la intervención y tres más en el postoperatorio inmed

terianas (v. cap. 68) y la pirimetamina con sulfadoxinaen la malaria (v. cap. 73). Otra sinergia de interés es lacombinación de inhibidores de b-lactamasas con anti-bióticos b-lactámicos, como es el caso del ácido clavulá-nico con amoxicilina y del sulbactam con la ampicilina(v. cap. 64).

La anfotericina B, al desestructurar la membrana deciertos hongos, puede facilitar la penetración de la fluci-tosina; de este modo, con dosis menores de anfotericinaB (y, por lo tanto, menos tóxicas) se puede incremen-tar la eficacia antifúngica, sobre todo en ciertas micosisgraves.

Antagonismos. En estudios in vitro y basándose en elmecanismo de acción de los diferentes antibióticos, sehan observado numerosos antagonismos, especialmenteentre los antibióticos que actúan en la fase de multipli-cación bacteriana, como los b-lactámicos, y los antibió-ticos bacteriostáticos (p. ej., tetraciclinas). In vivo, el an-tagonismo no siempre se manifiesta como una falta derespuesta clínica, de manera tan clara. Por ejemplo, estradicionalmente aceptada la asociación ampicilina +cloranfenicol en el tratamiento de las meningitis porHaemophilus influenzae, así como en los abscesos cere-brales. Aunque en muchos casos la asociación ha resul-tado eficaz, en otros casos la respuesta clínica ha sidofavorable al suprimir uno de los dos antibióticos, en ge-

ontinuación.)

Fármacosrecomendados Dosis

ía Sólo en pacientes de altoriesgo:

Cefazolina 1 g (después de pinzar el cor-dón)

ía Primer trimestre (en pacien-tes con enfermedad infla-matoria pélvica):

Penicilina G 1 millón U IVo doxiciclina 300 mg oral

Segundo trimestre:Cefazolina 1 g IV

Cefoxitina, con o sin 1 g/6 hgentamicina 1,5 mg/kg/8 ho clindamicina + 600 mg/6 hgentamicina 1,5 mg/kg/8 h

Cefazolina 2 g/8 hA

ente a meticilina, o en pacientes alérgicos a la penicilina. Su administración IV debeués de terminar la infusión.s la recomiendan. La decisión debe tomarse en cada hospital, previo estudio del ín-

iato.


Tabla 63-10. Antibióticos de elección en

Bacteria Antibiótico de elecció

COCOS GRAMPOSITIVOSStaphylococcus aureus o S epider-

midisNo productores de penicilinasa

Productores de penicilinasa

Resistentes a meticilina

Streptococcus pyogenes(grupo A y grupos C y G)

Streptococcus del grupo B

Streptococcus viridans

Enterococcus faecalisEndocarditis y otras infecciones

gravesInfecciones urinarias no compli-

cadasEstreptococos anaerobios

(Peptostreptoccus)Streptococcus pneumoniae

COCOS GRAMNEGATIVOSMoraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

BACILOS GRAMPOSITIVOSBacillus anthracisClostridium perfringens

Clostridium tetaniClostridium difficileCorynecbacterium diphtheriaeCorynebacterium jeikeiumListeria monocytogenes

ENTEROBACILOS GRAMNE-GATIVOS

BacteroidesInfecciones orofaríngeas

Infecciones gastrointestinales

Campylobacter fetus o C. jejuniEnterobacter

Penicilina G o V

Penicilina resistente a pen

Vancomicina con o sin rifa

Penicilina G o V

Penicilina G o ampicilina

Penicilina G con o sin estcina o gentamicina

Ampicilina o penicilina Gtamicina

Ampicilina o amoxicilina

Penicilina G

Penicilina G o V

Amoxicilina + ácido clav

Ceftriaxona y cefixima

Penicilina G, ceftriaxona xima

Doxiciclina o ciprofloxacPenicilina G

Penicilina G y metronidaVancomicinaEritromicinaVancomicinaAmpicilina con o sin gen

Metronidazol

Clindamicina o metronid

Eritromicina o ciprofloxaImipenem y meropenem

las principales infecciones bacterianasa

n Alternativas

icilinasa

mpicina

reptomi-

con gen-

ulánico

o cefota-

ino

zol

tamicina

azol

cino

Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina, imi-penem, clindamicina y ciprofloxacino

Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina, amo-xicilina + ácido clavulánico, ampicilina + sulbac-tam, imipenem, clindamicina, ciprofloxacino yofloxacino

Ciprofloxacino, ofloxacino, cotrimoxazol y teico-planina

Eritromicina, cefalosporina de 1.a generación y van-comicina

Cefalosporina de 1.a generación, vancomicina y eri-tromicina

Cefalosporina de 1.a generación y vancomicina

Vancomicina con gentamicina

Nitrofurantoína, norfloxacino y ciprofloxacino

Clindamicina, eritromicina y vancomicina

Eritromicina, cefalosporina de 1.a generación, clo-ranfenicol y vancomicina

Cotrimoxazol, eritromicina, tetraciclina, ciproflo-xacino, enoxacino, ofloxacino, cefuroxima, cefo-taxima, ceftriaxona, azitromicina y claritromicina

Espectinomicina, cotrimoxazol, fluorquinolonas yciprofloxacino

Ceftizoxima, cotrimoxazol, sulfamidas, cloranfeni-col y doxiciclina

Eritromicina y penicilina GCloranfenicol, metronidazol, clindamicina y doxici-

clinaTetraciclina e imipenemMetronidazol y bacitracinaPenicilina GCiprofloxacinoCotrimoxazol, tetraciclina y eritromicina

Clindamicina, cefoxitina, metronidazol, imipenemy piperacilina-tazobactam

Cefoxitina, cloranfenicol, mezlocilina, ticarcilina,piperacilina, imipenem, ticarcilina + ácido clavu-lánico, ampicilina + sulbactam

Tetraciclina, gentamicina e imipenemAminoglucósidos, carbenicilina, ticarcilina, ureido-

penicilinas, cotrimoxazol, fluorquinolonas y az-treonam


Tabla 63-10. (C

Bacteria Antibiótico de elección

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniaeKlebsiella oxytoca

Proteus mirabilis

Proteus indol-positivo

Providencia stuartii

Salmonella typhi

Otras salmonelasSerratia

ShigellaYersinia enterocolitica

OTROS BACILOS GRAMNE-GATIVOS

Acinetobacter (Mima, Herellea)Aeromonas hydrophila

Bordetella pertussisBrucella

Eikenella corrodens

Francisella tularensisFusobacteriumGardnerella vaginalisHaemophilus ducreyi

Haemophilus influenzaeMeningitis y otras infecciones

gravesOtras infecciones

Legionella pneumophilaPasteurella multocida

Ampicilina y aminoglucó

Cefalosporinas de 3.a genCiprofloxacino

Ampicilina

Cefotaxima, ceftizoxima oxona

Cefotaxima, ceftizoxima oxona, amikacina y cipcino

Ceftriaxona y ciprofloxac

Ampicilina o amoxicilinaCefotaxima, ceftizoxima o

xona y amikacina

Cotrimoxazol y fluorquinCefalosporinas de 3.a gen

Imipenem y meropenemFluorquinolonas

EritromicinaDoxiciclina + rifampicina

Ampicilina o penicilina G

Estreptomicina o gentamPenicilina GMetronidazolCeftriazona o eritromicin

Cefotaxima y ceftriaxona

Ampicilina o amoxicilina

Eritromicina con o sin rifaPenicilina G

ontinuación.)

Alternativas

sidos

eración

ceftria-

ceftria-rofloxa-

ino

ceftria-

olonaseración

icina

a

mpicina

Cefalosporinas, penicilinas antipseudomonas, co-trimoxazol, aminoglucósidos, amoxicilina + ácidoclavulánico, ticarcilina + ácido clavulánico, imi-penem, ampicilina + sulbactam, fluorquinolonasy aztreonam

Aminoglucósidos, amoxicilina + ácido clavulánico,ticarcilina + ácido clavulánico, cotrimoxazol, imi-penem, penicilinas, tetraciclinas, temocilina, az-treonam y ciprofloxacino

Cefalosporinas, penicilinas antipseudomonas, ami-noglucósidos, cotrimoxazol, imipenem, cloranfe-nicol, fluorquinolonas y aztreonam

Aminoglucósidos, penicilinas, antipseudomonas,amoxicilina + ácido clavulánico, ticarcilina +ácido clavulánico, imipenem, cotrimoxazol, am-picilina-sulbactam, tetraciclinas, fluorquinolo-nas, aztreonam y ceftazidima

Imipenem, ticarcilina + ácido clavulánico, amino-glucósidos, penicilinas antipseudomonas, cotri-moxazol, cloranfenicol, cefoxitina y ceftazidima

Ampicilina, amoxicilina, cotrimoxazol y cloranfe-nicol

Cloranfenicol, cotrimoxazol, ciprofloxacinoAminoglucósidos, imipenem, cotrimoxazol, cefta-

zidima, penicilinas antipseudomonas, fluorqui-nolonas y aztreonam

Cloranfenicol, tetraciclinas y ampicilinaAminoglucósidos, tetraciclinas y ciprofloxacino

Aminoglucósidos y penicilinas antipseudomonasAminoglucósidos, imipenem, cefalosporinas de 3.a

generaciónCotrimoxazol y ampicilinaCloranfenicol con o sin estreptomicina, cotrimoxa-

zol y ciprofloxacinoEritromicina, tetraciclina, imipenem, amoxicilina-

ácido clavulánico y ampicilina-sulbactamTetraciclina y cloranfenicolMetronidazol, clindamicina y cloranfenicolAmpicilinaCotrimoxazol, fluorquinolona y amoxicilina-ácido

clavulánico

Cefuroxima, ciprofloxacino y ofloxacino

Cotrimoxazol, cefuroxima, amoxicilina + ácido cla-vulánico, cefaclor, cefotaxima, cefixima, ceftizo-xima, ceftriaxona, ciprofloxacino, enoxacino yofloxacino.

Cotrimoxazol y fluorquinolonasTetraciclina, ceftriaxona, cefoperazona, amoxici-

lina + ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam ydoxiciclina


Tabla 63-10. (


Pseudomonas aeruginosaInfecciones urinarias

Otras infecciones

Pseudomonas cepaciaPseudomonas maltophilia (Xanto-

monas)Pseudomonas pseudomalleiVibrio choleraeVibrio parahaemolyticusVibrio vulnificus

Yersinia pestisYersinia enterocolitica

BACILOS ÁCIDO-RESISTEN-TES

Mycobacterium tuberculosis y otrasmicobacterias

ACTINOMICETOSActinomyces israeliiNocardia

CLAMIDIASChlamydia psittaciChlamydia trachomatis

Tracoma

ConjuntivitisNeumoníaUretritis o enfermedad inflama-

toria pélvicaLinfogranuloma venéreo

MICOPLASMASMycoplasma pneumoniaeUreaplasma urealyticum

RICKETTSIAS

ESPIROQUETASBorrelia burgdorferi (enfermedad

de Lyme)Borrelia recurrentisLeptospiraTreponema pallidum

VIRUSCitomegalovirus

Carbenicilina o ticarciclin

Penicilinas antipseudomoaminoglucósido, ceftazun aminoglucósido

CotrimoxazolCotrimoxazol

CeftazidimaDoxiciclinaTetraciclina y fluorquinoTetraciclina + aminogluc

EstreptomicinaFluorquinolonas, cefalo

de 3.a generación

Véase capítulo 69

Penicilina G o ampicilinaTrisulfapirimidinas y su

(altas dosis)

Tetraciclinas

Tetraciclinas (tópica + or

Eritromicina (oral o IV)EritromicinaTetraciclinas o eritromici

Tetraciclinas o eritromici

Eritromicina y claritromiEritromicina

Tetraciclinas

Doxiciclina, ceftriaxona xima

TetraciclinasPenicilina GPenicilina G

Ganciclovir

Continuación.)

n Alternativas

a

nas + unidima +

lonasósido

sporinas

lfamidas

al)

na

na

cina

y cefota-

Piperacilina, mezlocilina, azlocilina, ceftazidima,imipenem, aminoglucósidos y norfloxacino

Imipenem, cefoperazona, ciprofloxacino, ofloxa-cino, aminoglucósido + aztreonam o imipenem

Ampicilina-sulbactam, ciprofloxacinoCeftazidima, ciprofloxacino, ticarcilina-ácido cla-

vulánico, minociclinaCotrimoxazol, imipenem, cefotaxima y tetraciclinaCotrimoxazol y fluorquinolonas—Cloranfenicol, penicilina G, doxiciclina + ceftazi-

dimaTetraciclina, cloranfenicol y gentamicinaCotrimoxazol y aminoglucósidos

TetraciclinasCotrimoxazol, minociclina, ampicilina, eritromi-

cina, amikacina y cicloserina

Cloranfenicol

Sulfamidas (tópica + oral), ciprofloxacino, ofloxa-cino y eritromicina

Sulfamida, ciprofloxacino y ofloxacinoSulfamida, ciprofloxacino y ofloxacinoSulfisoxazol, ciprofloxacino y ofloxacino

Ciprofloxacino y ofloxacino

Doxiciclina y azitromicinaTetraciclina

Cloranfenicol

Penicilina G o V, azitromicina, claritromicina

Penicilina G y eritromicinaTetraciclinasTetraciclinas y eritromicina

Vidarabina (tópica) e idoxuridina (tópica)


neral la ampicilina, puesto que el cloranfenicol sólo esactivo sobre el Haemophilus y sobre los diferentes gér-menes que con mayor frecuencia se encuentran en losabscesos cerebrales.

En otros casos pueden obtenerse resultados parecidos,por lo que en general debe evitarse la asociación bacte-riostático-bactericida, sobre todo para los antibióticosque actúan en la fase de multiplicación bacteriana.

Por último, no hay que olvidar la posible inactivaciónde antibióticos si se mezclan en el líquido de infusión conotros antibióticos u otros fármacos, por lo que, comonorma general, hay que administrarlos por separado. Estainactivación puede ocurrir in vivo cuando dos antibióti-cos, cuya inactivación in vitro ha sido demostrada, seencuentran juntos en el plasma durante un tiempo pro-longado; éste es el caso de los aminoglucósidos y las pe-nicilinas en pacientes con insuficiencia renal.

Los mecanismos generales por los que los antibióticospueden interactuar con otros fármacos, que son comunescon los restantes grupos terapéuticos, se analizan en elcapítulo 10.

Además, en cada uno de los capítulos de esta secciónse indican los de mayor interés clínico (v. caps. siguien-tes).

7. Profilaxis con antibióticos

Una de las principales causas del consumo exageradode antibióticos, en todo el mundo, es su utilización con fi-nes profilácticos. Por consiguiente, si el uso excesivo re-sulta peligroso por los problemas de creación de resis-tencias y de toxicidad a que se ha hecho referenciaanteriormente, resulta coherente analizar si la profilaxises real y útil o si resulta inútil y, por lo tanto, peligrosa entérminos de salud pública.

Se aplica la profilaxis en las siguientes situaciones:

a) Para evitar la adquisición de microorganismosexógenos que no forman parte, en condiciones normales,de la flora humana habitual y a los que el individuo sano

Tabla 63-10. (


Herpes simpleQueratitisGenitalEncefalitisNeonatalDiseminado

Inmunodeficiencia adquiridaInfluenza ARespiratorio sincitialVaricela-zoster

Trifluridina (tópica)AciclovirAciclovirAciclovirAciclovir y ganciclovirZidovudinaAmantadinaRibavirinaAciclovir

a Modificado a partir de Medical Letter, 1991, y Sanford JP, 1996.

ha estado expuesto con seguridad; por ejemplo, Plasmo-dium y Neisseria meningitidis.

b) Para evitar el acceso a zonas estériles del orga-nismo de gérmenes ubicados en otras zonas; por ejemplo,infecciones urinarias por bacterias habituales de la vaginao del intestino.

c) Para evitar o disminuir la gravedad de procesosagudos en pacientes crónicos; por ejemplo, agudizacionesde la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

d) Para disminuir la aparición de infecciones en pa-cientes de alto riesgo; por ejemplo, inmunodeprimidos.

e) Para impedir recaídas en infecciones graves que elpaciente ha tenido previamente; por ejemplo, endocar-ditis bacterianas.

f) Para prevenir la aparición de infecciones comoconsecuencia de intervenciones quirúrgicas.

Esta relación no significa que la profilaxis esté jus-tificada en cualquiera de las circunstancias que se apro-ximen a las señaladas. En la práctica, la profilaxis con an-tibióticos se debe limitar a casos muy específicos en losque se pretende prevenir la infección por un germen co-nocido y se utiliza un antibiótico de actividad contrastada.Las formas de utilización se describirán al exponer lasaplicaciones de los correspondientes antibióticos; en latabla 63-8 se presenta un resumen de las situaciones clí-nicas de carácter médico en las que se realiza profilaxis.A pesar de ser práctica corriente, no se debe emplear pro-filaxis antibiótica en las enfermedades crónicas del apa-rato respiratorio, con el pretendido fin de evitar los pro-cesos infecciosos agudos. No sólo no se evitan éstos, sinoque aparecen infecciones por gérmenes resistentes. Loque se debe hacer es tratar precozmente en cuanto apa-rezcan signos iniciales de infección.

La profilaxis quirúrgica presenta un problema mayor,puesto que es una práctica extraordinariamente exten-dida la administración de antibióticos antes de una inter-vención y durante el postoperatorio, a veces durante va-rios días. La razón fundamental de este abuso es la faltade confianza del cirujano en las medidas higiénicas rigu-

Continuación.)

n Alternativas

Vidarabina e idoxuridina (tópicas)—VidarabinaVidarabinaVidarabina———Vidarabina


rosas (asepsia ambiental, corporal e instrumental y siste-mas de esterilización).

La profilaxis quirúrgica ha de hacerse teniendo encuenta las siguientes normas (tabla 63-9):

a) Si hay un riesgo importante de contaminación oinfección postoperatoria. En cirugía limpia y salvo las ex-cepciones que figuran en la tabla 63-9 no está justificadala profilaxis.

b) Se elegirá el antibiótico teniendo en cuenta losgérmenes que con mayor probabilidad se encuentren enel lugar de la intervención.

c) Es fundamental que en el momento de la inter-vención existan concentraciones tisulares eficaces del an-tibiótico elegido.

d) Puesto que el objetivo de la profilaxis es protegerdurante la intervención y en el postoperatorio inmediato,la administración de antibióticos debe limitarse al pe-ríodo más breve posible y más inmediato al comienzo dela intervención. Si la intervención es muy larga, se reco-mienda una segunda dosis a las 4 horas de la primera. Encirugía sucia el tratamiento con antibiótico seguirá 5-10días en el postoperatorio.

e) No deben utilizarse profilácticamente los antibió-ticos más potentes y, por lo tanto, más eficaces en el tra-tamiento de una infección. (Esto se refiere sobre todo aaminoglucósidos y cefalosporinas de tercera generación.)

f) Es importante que cada hospital tenga protocolospropios de profilaxis; así se disminuye el gasto, se evitanresistencias y se incrementa la eficacia.

8. Elección de antibiótico

En la tabla 63-10 se expone un listado de aplicacionesde antibióticos en las principales infecciones bacterianas.Se señala el antibiótico de elección y las múltiples alter-nativas posibles, pero es evidente que la selección defi-nitiva deberá hacerse teniendo en cuenta las circunstan-cias específicas de cada ambiente, que son las que marcanla selectividad y la resistencia desarrolladas para cada ger-men.

BIBLIOGRAFÍA

Textos de carácter general

AMA Drug evaluations. Annual, 1991.Edberg SC, Berger SA. Antibiotics and Infections. Nueva York: Chur-

chill Livingstone, 1983.Franklin TJ, Snow GA. Biochemistry of antimicrobial action. Londres:

Chapman & Hall, 1981.Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE. Principles and Practice of

Infectious Diseases. 4.ª ed. Nueva York: Churchill Livingstone,1995.

Meyers BR. Antimicrobial prescribing. Princeton: Antimicrobial Pres-cribing, 1983.

Peterson PK, Verhoef J. The Antimicrobial Agents, Annual 1. Amster-dam: Elsevier, 1986.

Pratt WB, Fekety R. The antimicrobial drugs. Oxford: Oxford Univer-

sity Press, 1986.Sanford JP. Guide to antimicrobial therapy. Dallas: Antimicrobial The-

rapy, 1996.Simon C, Stille W, Perea EJ. Manual de terapéutica antimicrobiana. Bar-

celona: Salvat Editores, 1987.

Artículos de carácter general

Allan D, Moellering RC. Antimicrobial combinations in the theraphyof infections due to gram-negative bacilli. Am J Med 1985; 78(supl2A): 65-76.

Ampel NM, et al. In vitro activity of aztreonam in combination withfour other antibiotics against gram-negative bacilli and Staphy-lococcus aureus. JAntimicrob Chemother 1984; 13: 398-399.

Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimatethe likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions Clin Phar-macokinet 1997; 32: 210-258.

Bundtzen RW, Gerber AU, Cohn DL, Craug WA. Postantibiotic sup-pression of bacterial growth. Rev Infect Dis 1981; 3: 28-37.

Butler DR, Kuhn RJ, Chandler MH. Pharmacokinetic of anti-infectiveagents in paediatric patients. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 374-395.

Butts JD. Intracellular concentrations of antibacterial agents and rela-ted clinical implications. Clin Pharmacokinet 1994; 27: 63-84.

Conte JE. Antibiotic prophylaxis: non abdominal surgery. En: Re-mington JJ, Swartz MN, eds. Current Clinical Topics in InfectionsDiseases, vol. 10. Oxford: Blackwell, 1989.

Craig WA. The postantibiotic effect. Clin Microbiol Newsletter 1991;13: 121-124.

Chow AW, Jewesson PJ. Pharmacokinetics and safety of antimicrobialagents during pregnancy. Rev Infect Dis 1985; 7: 287-313.

Dawling SH, Crome P. Clinical pharmacokinetic considerations in theelderly: An update. Clin Pharmacokinet 1989; 17: 236-263.

Editorial. Actividad antimicrobiana, niveles séricos y eficacia clínica delos antibióticos. Rev Esp Microbiol Clin 1987; 2: 5-9.

Ellis-Pegler RB. Antimicrobial drug therapy in general practice. Drugs1981; 21: 309-314.

García Iñesta A, Prieto J, Ortega A. Utilización de antiinfecciosos enEspaña, 1981-1984. Inf Ter Segur Soc 1985; 9: 178-190.

Gillum JG, Israel DS, Polk RE. Pharmacokinetic drug interactions withantimicrobial agents. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 450-482.

Gilman JT. Therapeutic drug monitoring in the neonate and pediatricage group. Problems and clinical pharmacokinetic implications. ClinPharmacokinet 1990; 19: 1-10.

Gold HS, Moellering RC. Antimicrobial-drug resistance N Engl J Med1996; 335: 1445-1454.

Gudmundsson S, Vogelman B, Craig WA. Decreased bactericidal ac-tivity during the period of the postantibiotic effect. J AntimicrobChemother 1994; 34: 921-930.

Guglielmo BJ, Hohn DC, Koo PJ, Hunt TK, Sweet RL, Conte JE. An-tibiotic prophylaxis in surgical procedures. A critical analysis of theliterature. Arch Surg 1983; 118: 943-955.

Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, Schentag JJ. The importance ofpharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome.Focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995; 28: 143-160.

Jacoby GA, Archer GL. New mechanisms of bacterial resistance to an-timicrobial agents. NEngl JMed 1991; 324: 601-612.

Kaiser AB. Antimicrobial prophylaxis in surgery. N Engl J Med 1986;315: 1129-1138.

Medical Letter. Antimicrobial prophylaxis for surgery. 1985; 27: 105-108.Medical Letter. The choice of antimicrobial drugs. 1986; 28: 33-40.Medical Letter. Safety of antimicrobial drugs in pregnancy. 1987; 29:

61-63.Medical Letter. Handbook of antimicrobial therapy. Nueva York, 1990.Paap CHM, Nahata MC. Clinical pharmacokinetics of antibacterial

drugs in neonates. Clin Pharmacokinet 1990; 19: 280-318.Parker RF, Luse S. The action of penicillin on staphylococcus: further

observations on the effect of a short exposure. J Bacteriol 1948; 56:


75-81.Peddler SJ, Bint AJ. Management of bacteriuria in pregnancy. Drugs

1987; 33: 413-421.Ricci S, del Favero A, Longo VG. Central nervous system side-effects

of antiinfectious drugs. Drugs Today 1986; 22: 283-300.Rockowitz J, Tunkel AR. Bacterial meningitis. Practical guidelines for

management. Drugs 1995; 50: 838-853.Rotstein OD, Pruett TO, Simmons RL. Mechanisms of bacterial sy-

nergy in polimicrobial surgical infections. Rev Infect Dis 1985; 7:151-170.

Rybak MJ, McGrath BJ. Combination antimicrobial therapy for bac-terial infections. Guidelines for the clinician. Drugs 1996; 52: 390-405.

Shanson DC. Prophylaxis and treatment of infective endocarditis: cu-rrent recommendations. Drugs 1983; 25: 433-439.

Van Scoy RE, Wilkowske CJ. Prophylactic use of antimicrobial agents.Mayo Clin Proc 1983; 58: 241-245.

Viedma MA, Barrio JL, Gurgui M. Quimioprofilaxis de las enfer-medades infecciosas. Inf Ter Segur Soc 1988; 12: 85-89.

Wenk M, Vozeh S, Follath F. Serum level monitoring of antibacterial

Capitulo 63

Travel

Transcript of Capitulo 63