Capítulo 3Inmunidad Innata Por: Alejandro Escobar Gutiérrez, Doctor Sigifredo Pedraza Sánchez, PhD José Roberto Bastarrachea-Rivera, MD

Estudio de caso

Un hombre de cincuenta y siete años de edad, fue hospitalizado a causa de la disnea, tos seca y fiebre de ocho días de duración. Antes de la admisión, desarrolló síntomas generales de malestar general, anorexia, debilidad, dificultad para respirar, escalofríos, dolor de cabeza leve, fiebre de bajo grado, taquicardia y taquipnea. Hubo también una historia de varios días de los sudores nocturnos leves, disminución de la diuresis descrito por el paciente como amarillenta y concentrada, así como una tos productiva y hemoptisis. Una historia de insuficiencia respiratoria progresiva e hipertensión desde hace diez años se obtuvo, sin embargo, negó una historia de diabetes, alergias, o cirugías previas. En el momento del ingreso, el paciente parecía preocupado y desorientado con un poco de fiebre (37,8 ° C), cianosis y estertores audibles en el pulmón izquierdo inferior. La presión arterial era 70/50 mm. La radiografía de tórax mostró bilaterales alveolar difuso-infiltrados. En el momento del ingreso, la gasometría arterial mostró una hipoxemia moderada con acidosis respiratoria no compensada compatible con insuficiencia respiratoria aguda. Análisis de laboratorio de rutina mostró la anemia con una concentración de hemoglobina de 10 g / dL y una leucocitosis de 17.500 / mm 3 con 95 por ciento de los neutrófilos. Otros resultados de laboratorio mostraron la coagulación intravascular, insuficiencia renal aguda con creatinina sérica elevada de 3,4 mg / dl, bilirrubina directa y elevación de 3,4 mg / dl. Otros datos indirectos mostró evidencia de una respuesta inflamatoria sistémica en consonancia con la sepsis. Desde la oxigenación del paciente se deterioró progresivamente, con aumento de la confusión, la intubación y asistencia respiratoria mecánica se requiere. Los hemocultivos obtenidos al ingreso mostró un crecimiento de Pseudomonas aeruginosa por vía intravenosa e imipenem y ceftazidima se iniciaron. Lavado broncoalveolar (IBA) fue negativo para Pneumocystis jiroveci, Mycobacterium tuberculosis o bacterias piógenas. No hay células malignas se encontraron. Había 2.000 células / mm 3 en el BALF su mayoría compuesto por los macrófagos alveolares (78 por ciento), compatibles con un proceso infeccioso. Basándose en estos hallazgos, el diagnóstico de shock séptico con fallo múltiple de órganos se hizo. El paciente fue tratado con líquidos por vía intravenosa, transfusiones de sangre total y los medicamentos vasopresores. A pesar de que estaba con fiebre persistente durante varios días, sus hemodinámica, el intercambio de gases, función pulmonar, y la función renal mejoró gradualmente y, después de quince días, fue retirada la ventilación mecánica. La función cognitiva se volvió a su función normal y renal se recuperó después de veinte días de soporte de diálisis. Las manifestaciones de la sepsis disminuyó gradualmente con la disminución progresiva de la cantidad de glóbulos blancos, aumento en el recuento de plaquetas, y hemocultivos negativos. Los antibióticos se continuó durante catorce días. Después de la rehabilitación de la atrofia muscular severa, el paciente recuperó rápidamente y fue dado de alta del hospital de treinta días más tarde en excelentes condiciones.

El papel de la inmunidad innata en el Sistema Inmune

La inmunidad se debe tanto a elementos constitutivos y inducido

A lo largo de sus vidas, los seres humanos están inmersos en un mar de microorganismos formados por virus, bacterias, hongos y parásitos. Además, están expuestos a las células transformadas y una miríada de otros componentes extranjeros biológicos e inertes en el medio ambiente que son potencialmente peligrosos y pueden causar la enfermedad. El mantenimiento de la salud en estas situaciones es proporcionado principalmente por la presencia de mecanismos adecuados de acogida

fisiológicos que limitan el acceso o difusión del material extraño o agente infeccioso mediante la neutralización o eliminación. Tales estados de la libertad de los síntomas o la enfermedad son la consecuencia de una compleja serie de procesos conocidos colectivamente como la inmunidad, que constituyen uno de los pilares de los mecanismos homeostáticos que el anfitrión emplea en el mantenimiento de un equilibrio entre los entornos externo e interno ( Capítulo 1 ) . La inmunidad puede ser constitutiva (inmunidad natural) o inducible (la respuesta inmune innata y adaptativa). En conjunto, estas respuestas son capaces de mantener a los individuos libres de la enfermedad cuando se enfrenta a los microorganismos o malignas las células transformadas (Figura 3-1 y Recuadro 3-1).

Recuadro 3-1

Los mecanismos de defensa se puede dividir en dos grupos de acuerdo con la manera en que son estimulados por sustancias extrañas:

Defensas constitutivas : Están presentes en todos los animales y proporcionar una protección específica, generalizada y permanente contra la invasión de la flora normal, o la colonización, infección y enfermedad infecciosa causada por agentes patógenos. Las defensas constitutivas también se han referido como "natural" de la inmunidad, ya que son innatas en un huésped específico y consisten en gran medida de las barreras anatómicas y fisiológicas, por ejemplo, la piel y las membranas mucosas ( Capítulo 1 ).

Defensas inducibles : Estos son provocados por la exposición de acogida después de que un agente patógeno (como durante una infección), las células malignas, o después de un trasplante alogénico y se componen de los muchos componentes interactivos de la inmunidad innata y adaptativa. A diferencia de las defensas constitutivas, la inducible no están inmediatamente preparados para entrar en juego hasta después de la acogida ha sido debidamente expuesto y activado por un intruso extranjero, por ejemplo, un agente patógeno, o un componente interno, por ejemplo, una célula cancerosa.

La respuesta inmune inducida se compone de dos brazos: (1) la respuesta inmune natural, que se caracteriza por una activación estereotipado rápida y eficaz de productos celulares e inflamatorias dirigida a una amplia variedad de microorganismos, y (2) la respuesta inmune adaptativa, un conjunto de mecanismos de defensa muy específicas dirigidas contra determinadas linfocítica componentes moleculares llamadas antígenos, pero que requieren un período relativamente largo de tiempo para su activación y amplificación. En cualquier relación huésped-parásito, el éxito del agente infeccioso como invasor depende de su capacidad para evadir ambos brazos de la respuesta inmune; evasión total se expresa como el establecimiento de una infección crónica.Figura 3-2 y Tabla 3-1 un resumen de las interacciones de los diversos componentes de la constitutivos e inducidos (de adaptación) la respuesta inmune a un agente infeccioso y dar ejemplos de los resultados clínicos, dependiendo del éxito en la eliminación o la evasión del agente con el fracaso de la eliminación.

Tabla 3-1. Ejemplos de interacciones de los diversos componentes de la respuesta inmune inducida constitutivas y a un agente infeccioso con resultados exitosos o perjudicial, dependiendo de la eliminación o la evasión del agente con el fracaso de la eliminación.

Respuesta inmune Éxito La evasión microbiana

Constitutiva de la inmunidad: las barreras anatómicas, fisiológicas reflejos (por ejemplo, tos, vómitos)

La eliminación microbiana

Infección

La inmunidad inducida: la respuesta innataLa eliminación microbiana

Colonización

Respuesta inmune Éxito La evasión microbiana

Adaptive respuesta: humoral (anticuerpos)La eliminación microbiana, la inmunidad

La infección crónica (extracelular)

Respuesta adaptativa: Celular (Tc, Th1)La eliminación microbiana, la inmunidad

La infección crónica (intracelular)

Barreras anatómicas y mecanismos fisiológicos de la inmunidad natural, proporcionan protección inmediata contra la penetración de muchos agentes exógenos y consisten en la piel intacta y membranas mucosas, sustancias antimicrobianas, la acidez del estómago, y los reflejos fisiológicos, por ejemplo, tos, estornudos, vómitos o diarrea (Tabla 3-1y el Capítulo 1 ). Estas barreras estáticas y constantes son seguidos por los elementos inducibles de ambos innata y adaptativa (adquirida) las reacciones inmunes en respuesta a las distintas agresiones exógenas y endógenas en el host. La secuencia de transcurso de tiempo de acontecimientos de estos mecanismos de protección se muestra esquemáticamente enFigura 3-3.

Artista: Esta figura debe ser dibujada como una adaptación de la figura original de Tizard, vamos a estar dando crédito a Tizard en la leyenda.

En este capítulo se exploran los elementos y mecanismos de la inmunidad innata en el ser humano y describir la forma en que contribuyen tanto a los aspectos beneficiosos de la protección del huésped a los antimicrobianos, así como las características perjudiciales de las enfermedades relacionadas con los eventos que ocurren durante la infección bacteriana. Se verá que una parte importante de la patología de ciertas enfermedades, tales como sepsis y shock séptico, se activan por exageradas respuestas inmunes innatas. En este capítulo se describen las características generales de la inmunidad innata, incluyendo las familias de los receptores implicados en el reconocimiento de los microorganismos, las comparaciones de este sistema con la inmunidad adaptativa, y la participación de la respuesta inmune innata durante la sepsis bacteriana y sus complicaciones.

Respuesta inmune innata y adaptativa tienen distintas moléculas de reconocimiento y los mecanismos para la eliminación de patógenos

Como se describe en el capítulo 1, la respuesta inmune, básicamente, consiste en un conjunto de reacciones altamente integrado (s) que participan en la doble función de: (1) el reconocimiento y (2) la eliminación de una sustancia extraña. La respuesta inmune innata (del latín, innatus , tenía al nacer, nacimiento) constituye la primera línea de las defensas inducibles por el cual muchos de los invasores exógenos potencialmente dañinos son rápidamente controlados o eliminados por esta reacción filogenéticamente antiguo ( capítulo 2 ). A diferencia de la respuesta inmune adaptativa, sin embargo, lo que representa un sistema de reconocimiento de antígenos específicos de receptores que se encuentran exclusivamente en los linfocitos en las formas de vida más altos, la respuesta inmune innata se ha desarrollado como un conjunto alternativo de patógenos de la detección de moléculas que se encuentran en una amplia variedad de células que apareció por primera vez en las formas inferiores de vida, incluso en las plantas, y que se han mantenido en todos los reinos animal, incluidos los vertebrados superiores. El sello distintivo de la inmunidad innata se encuentra en su inmediatez y la rapidez de respuesta que permiten que el sistema reaccione con rapidez durante las infecciones, y aunque no muestra la especificidad y la complejidad de la respuesta inmune adaptativa, exhibe una flexibilidad y adaptabilidad frente a la mayoría de los intrusos extranjeros, con un grupo relativamente pequeño de los receptores. Además, la inmunidad innata participa activamente y es necesario para la inducción de inmunidad adaptativa, cuyos productos están dirigidas específicamente a la materia extraña que induce la respuesta. Aunque se necesita más tiempo para la respuesta inmune adaptativa para desempeñar sus funciones efectoras, la duración de sus efectos son más prolongados, aguantando incluso durante toda la vida del individuo. Sin embargo, a veces las respuestas inmunitarias innatas y / o de adaptación puede causar daño a la persona durante estas entidades clínicas como la sepsis, la autoinmunidad, alergias o hipersensibilidad y otros estados, que son

consecuencias indeseables de la respuesta inmune. Hay muchas diferencias entre la respuesta inmune innata y adaptativa se muestran en la

Tabla 3-2. Una de las diferencias más fundamentales es la especificidad más limitada de la respuesta inmune innata para reconocer los componentes individuales de determinados agentes infecciosos en contraste con la observada con la inmunidad adaptativa. Los objetivos de la respuesta inmune adaptativa son los antígenos, estructuras muy específicas que inducen inmunidad mediada por células o la síntesis de anticuerpos de la interacción con y la activación de específica células T o B, respectivamente. En contraste, la respuesta inmune innata se desencadena por componentes estructurales comunes encontrados en o dentro de una amplia variedad de microorganismos, que se denominan genéricamentepathogen-unssociated molecular patterns ( PAMP ) ( Capítulo 12 ). La segunda diferencia está relacionada con la diversidad de los receptores implicados en el reconocimiento de los PAMP y antígenos, los receptores de las respuestas innatas muestran una diversidad relativamente baja y se denominan genéricamentepattern-rRECONOCIMIENTO receptors ( RRP ), que consiste en moléculas de la línea germinal codificados que se heredan y no cambian durante cualquier etapa de desarrollo del individuo ( capítulo 9 ). En contraste, los receptores de las respuestas inmunitarias adaptativas son elT cana receptor ( TCR ) y elB cana receptor ( BCR ) ( capítulos 6 y 7 ), que están genéticamente codificados proteínas somáticas diversificado a través de la recombinación genética y la mutación, lo que proporciona un repertorio muy amplio y cambiante de la detección de antígenos moléculas selectivamente sobre los linfocitos se encuentran durante la vida del individuo. La tercera diferencia es el momento y la fuerza de ambas respuestas (Figura 3-3). La respuesta inmune innata se producen rápidamente en términos de minutos a horas, y muestran de manera consistente la misma fuerza, independientemente de que en respuesta a una estimulación primero o después de un encuentro posterior con la configuración externa, mientras que la respuesta inmune adaptativa tomar más tiempo para ser montado (de tres a diez días ) después del primer contacto con el antígeno. La respuesta, sin embargo, es más rápido y más fuerte después de un estímulo segunda o tercera (de uno a dos días), un fenómeno asociado con la memoria inmunológica y que caracteriza la respuesta inmune secundaria ( capítulos 1 y 6 ). Por último, la distribución filogenética de estos dos tipos de respuesta inmune es distinta: la inmunidad innata consiste en una colección de sistemas de defensa muy primitivos, presentes en algunas plantas, invertebrados y vertebrados, mientras que la inmunidad adaptativa aparentemente se limita principalmente a los vertebrados (Tabla 3-2).

Tabla 3-2. Las principales diferencias entre la respuesta inmune innata y adaptativa

Característica Respuesta inmune innata La respuesta inmune adaptativa

SincronizaciónLa respuesta rápida por lo general entre los minutos u horas

Respuesta primaria visto en tres a diez días; respuesta de memoria en uno a dos días

Inductores moleculares

PAMP: estructuras comunes se encuentra en muchos agentes infecciosos, en su mayoría ausentes en el huésped

Antígenos: macromoléculas (principalmente proteínas y polisacáridos), formado por epítopos, presentes en las moléculas extrañas, pero a veces compartida por los ejércitos

ReceptoresDerechos y responsabilidades parentales codificadas en los genes de la línea germinal

Receptores específicos (receptor de células T y receptor de la célula B) genes en bajo número que somáticamente reorganizar

Filogenético de distribución

En algunas plantas, invertebrados y vertebrados

Principalmente en los vertebrados

Número de receptores

Entre 10 2 y 10 3 Entre el 10 14 y 10 18

Afinidad de los receptores

Baja afinidad Ka = 10 5 Alta afinidad Ka = 10 8

Las células

Los neutrófilos, monocitos y macrófagos, eosinófilos, basófilos, células epiteliales, endoteliales y dendríticas, NK y células cebadas

T y linfocitos B

Característica Respuesta inmune innata La respuesta inmune adaptativa

Mecanismos efectores

La producción de citoquinas y quimioquinas, la matanza de fagocitosis, inflamación, células de la apoptosis mediada por

La producción de citoquinas, la citotoxicidad celular, neutralizando, opsonizantes, y complementar la activación de anticuerpos

La potencia de la respuesta inmune adaptativa está relacionada con su especificidad antigénica exquisita, como se describe en los capítulos 6 y 7 . Sin embargo, la inducción de esta respuesta es posible sólo por su dependencia de la respuesta innata a través de una serie de pasos secuenciales, incluyendo la presentación de antígenos, con la participación de moléculas co-estimuladoras. La captación de antígenos, procesamiento y presentación de seguir como consecuencia de la estimulación de las células dendríticas y los macrófagos con PAMP. Estas células expresan en su membrana más moléculas presentadoras de antígeno, así como moléculas co-estimuladoras (CD40, CD80/CD86) necesarios para la estimulación de los linfocitos T a través de su unión con el CD40L y CD28, respectivamente, complementando así la activación de células T. Además, la activación del sistema del complemento proporciona C3d, un fragmento de la molécula de C3 ( Capítulo 4 ), que desempeña un papel clave en la activación de células B ( Capítulo 6 ). Otra consideración importante en la relación entre inmunidad innata y adaptativa es la inducción preferencial de Th1 responsables decell-mediated yommunity ( CMI ) que se describen en mayor detalle en el capítulo 7. Las respuestas Th1 son inducidos por las células dendríticas o macrófagos cuando son estimulados por los productos microbianos y la producción de IL-12. Esta observación ha servido para apoyar el posible uso de productos microbianos como adyuvantes para reducir las respuestas Th2 perjudiciales que predominan en enfermedades como, por ejemplo, alergias ( capítulo 18 ). Como se describirá más adelante, los receptores, células, moléculas y mecanismos que participan en las dos ramas de la respuesta inmune que convergen e interactúan entre sí en los puntos críticos que proporcionan una capacidad única y altamente discriminativo de la respuesta inmune del conjunto para eliminar las sustancias extrañas potencialmente dañinas, incluyendo microorganismos, parásitos, alérgenos eucariotas, o sus productos, e incluso algunos alterada auto-componentes, por ejemplo, transformada o células malignas.

El papel de la inflamación en la inmunidad innata

La respuesta inmune innata constituye la primera respuesta a una molécula extraña o un agente infeccioso. Cuando constitutivos barreras anatómicas y fisiológicas que se superen, los encuentros próximos invasoras en los fluidos de plasma y el tejido de una variedad de moléculas solubles cuya inmediata activación del generador de nuevos componentes antimicrobianos que pueden proporcionar un baluarte de defensa de protección. Estos incluyen las moléculas de la coagulación (trombina), fibrinolítico (plasmina), y cascadas cininas (bradkinin), así como de la activación del complemento (anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a, el factor quimiotáctico C5a, y el fragmento C3b opsonizantes), que a su vez se inicia por la lectina de unión a manosa (vía de la lectina) ( Capítulo 4 ).

La activación de los resultados de la respuesta inmune innata en la inflamación

El siguiente componente defensivo de la inmunidad innata se produce dentro de un período de una a cuatro horas y es proporcionado por la producción de una familia de moléculas de señalización que inicia la afluencia inflamatoria y la activación de la respuesta inflamatoria con una importante participación de las células epiteliales, células endoteliales, dendríticas células y células cebadas. Esto incluye la regulación de las moléculas de adhesión en las células endoteliales de los vasos sanguíneos y en diversas células fagocíticas (neutrófilos, monocitos y eosinófilos), que no sólo conduce a la activación de estas y otras células inflamatorias (mastocitos y basófilos) y la contratación de células citotóxicas (células NK), sino también facilita la migración de algunas de estas células de la sangre en los tejidos ( Capítulo 5 ). 1 La activación de estas células por fagocitosis, por ejemplo, conduce a la secreción rápida de mediadores solubles, principalmente citoquinas, quimiocinas, oxígeno y nitrógeno metabolitos citotóxicos y antimicrobianos péptidos ( Capítulo 5 ). Por lo general, la respuesta inmune innata es suficiente para eliminar al invasor extranjero, dejando sólo aquellos agentes cuya intrínseca propiedades patogénicas evadir la respuesta inmune que les permite seguir avanzando en el proceso infeccioso. Dentro de un tiempo relativamente breve (aproximadamente 96 horas), la respuesta inmune adaptativa se producirán, con la activación de antígenos específicos de células efectoras y

células de memoria que pueden responder más rápido a los encuentros posteriores con el mismo o una sustancia estrechamente relacionada con extranjeros. Las relaciones interactivas entre la respuesta inmune innata y adaptativa se muestra esquemáticamente en la

Figura 3-4. Aunque la reacción a un agente extranjero por la respuesta inmune innata puede evolucionar a una respuesta inmune adaptativa, la inmunidad innata puede y suele resultar en la eliminación de patógenos en esta etapa sin la activación de la inmunidad adaptativa.

La activación del complemento mejora la inflamación y la destrucción de patógenos

El complemento es un sistema complejo molecular que consiste en aproximadamente cuarenta factores y componentes (glicoproteínas y proteínas) presentes en el plasma o como receptores de la superficie de muchas células de los sistemas inmune innata y adaptativa ( Capítulo 4 ). 2 Funciona como un sistema de amplificación biológica para mejorar muchas de las funciones del sistema inmune implicado en el control de la inflamación, la activación de los fagocitos y ataque lítico de las células diana. Los componentes solubles están presentes en un estado inactivo en sangre y los fluidos intersticiales y su activación se produce como una serie sucesiva de reacciones secuenciales que se refiere como la cascada del complemento . Hay tres vías distintas de la activación del complemento en cascada que convergen en una vía final común: (1) la vía alternativa inducida por componentes moleculares presentes en bacterias y hongos, (2) la vía de la lectina, que es desencadenada por ciertos hidratos de carbono, por ejemplo, manosa , en las superficies de microorganismos, y (3) (la vía clásica, que es iniciada por solubles o patógeno determinado con complejos antígeno-anticuerpoTabla 3.3 ). La vía final común del sistema de complemento activado es la formación de una estructura-una citolíticamembrane unttack complejo ( MAC ), que conduce a la perforación de las membranas celulares y rotura osmótica de las células. Además, y no menos importante, son los componentes enzimáticamente troceados (es decir, sub-productos de la cascada del complemento) liberados durante el proceso. Estos son, pues, a ser biológicamente activo después de su interacción con las células y tejidos a través de específicos relacionados con las células receptores. complemento promueve la respuesta inflamatoria ( Capítulo 5 ), elimina los patógenos a través de la opsonización y lisis ( Capítulo 12 ), y mejora la respuesta inmune adaptativa. En consecuencia, las deficiencias en los elementos de complemento se sabe que tanto predisponer a los pacientes a la infección ( capítulo 16 ), pero también pueden contribuir a la patogénesis de la sepsis y inmunes mediadas por enfermedades complejas, tales como

systemic lupus erythematosus ( LES ). Estos conceptos se describen con mayor detalle en los capítulos 4 y 19.

El sistema inmune innato Reconoce PAMPs

La principal de las moléculas de identidad de los microorganismos son los PAMP, que son reconocidos por los derechos y responsabilidades parentales en las células del sistema inmune innato y adaptativo. En esta sección se dará una descripción más detallada de las propiedades y funciones de estas importantes moléculas de detección de extranjería y su papel en la inmunidad innata. PMAP son muy conservado las estructuras moleculares se encuentran en los microbios, sin grandes variaciones en su composición. Por lo general, estas estructuras son esenciales para la supervivencia del microorganismo y que debe permanecer constante o el microbio morirán. PAMP representan motivos moleculares compartidos por grandes grupos de microorganismos, pero ausente en el host. Cuando un agente infeccioso potencial se enfrenta a la anfitriona, estos componentes son responsables de desencadenar la respuesta inmune innata. El PAMP término fue acuñado por el Dr. Charles A. Janeway, Jr., sin embargo, estas estructuras no son exclusivos de los microorganismos patógenos, pero también son compartidas por microorganismos comensales, en este caso, el término

microbe-unssociated molecular pattern ( MAMP ) ha sugerido ( Capítulo 12 ). No está claro por qué PAMP que se encuentran en los microorganismos comensales por lo general no provocar una respuesta inmune, mientras que los mismos motivos contenida en más microbios invasores no lo hacen. Una posible explicación puede estar relacionada con la capacidad de estos microorganismos patógenos para secretar enzimas que interrumpen las barreras constitutivos naturales y permitir su penetración más profunda dentro de los tejidos de las mucosas, donde sus PAMPs obtener acceso directo a sus correspondientes parentales en contraste con comensales donde esta penetración no funciona ocurrir. Además, es esencial hacer hincapié en que los factores de virulencia y PAMPs no son necesariamente los mismos ( capítulo 12 ). Los factores de virulencia son un grupo de moléculas microbianas diversas importantes para la supervivencia del agente dentro de sus anfitriones, por lo que con frecuencia hay mutaciones en los genes que codifican estos factores. Por otro lado, PAMPs evolucionado para realizar funciones fisiológicas esenciales en microorganismos y, por tanto existen como estructuras conservadas. Con frecuencia, un microorganismo puede expresar simultáneamente

varias PAMPs distintas, lo que le permite obtener una respuesta sólida resultante, ya sea en la fagocitosis y / o activación de las vías inflamatorias. Curiosamente y paradójicamente, algunos de host de los componentes expuestos después de daño tisular o necrosis celular, o inducida por el estrés fisiológico o trauma, tales como lahcomer scorvejón proteins ( HSP ), pueden ser reconocidos como PAMP por los receptores del sistema inmune innato. Estos se denominan a veces comodla ira-unssociated molecular patterns ( DAMP s). La estructura molecular de PAMPs es bastante variable e incluye proteínas, polisacáridos, y glicolípidos expresados en la superficie de los virus y microorganismos ( capítulo 12 ). También puede ser liberado y reconocido en forma soluble o existir como restos intracelulares como en el caso de los ácidos nucleicos. Por ejemplo, el ARN viral individuales-o de doble hebra, bacterianas secuencias de ADN no metilados ricos en CpG, e incluso algunos compuestos sintéticos han sido identificados como PAMP.

Tabla 3-4. Ejemplos de algunos de los principales PAMP o DAMPS

Exógenos (PAMP)

Virus: ARN monocatenario, de doble cadena de ARN, el ADN no metilado

Todas las bacterias: la pared celular de peptidoglicano, glicolípidos, lipoproteínas, lipopéptidos, lipopéptidos diacilo y triacil (DLP, TLP), proteínas formuladas, flagelina, no metiladas nucleótidos CpG

Bacterias Gram-positivas: el ácido lipoteicoico (LTA)

Gram-nagativo bacterias: lipopoplysaccharides (LPS), porinas

Micobacterias: lipoarabinomannan (LAM), los ácidos micólicos

Hongos: zymosan

Protozoos: glycophosphatidylinositol (GPI), lipofosfoglicano (GLP), profilina

Endógeno (HUMEDECE)

Necrosis y tejido de productos de alta daños: la movilidad de proteína B1 grupo (HGM-1), los miembros de la familia S100, la beta-amiloide, 60 y 70 kDa proteínas de choque térmico (HSP60, HSP70), ácido hialurónico, heparán sulfato, fibronectina, fibrinógeno

Una lista parcial de los PMAP más conocidos se muestra en la Tabla 3-4. Estos incluyenlipopOlysaccharides ( LPS ) ylipoteichoic uncid ( LTA ), moléculas compuestas de carbohidratos y lípidos que constituyen componentes importantes de la pared celular de las bacterias gram negativas y gram-positivos, respectivamente, y que no están presentes en las células eucariotas ( Capítulo 12 ). Ambas moléculas producen gran parte de los efectos nocivos atribuibles a las infecciones causadas por estas bacterias. Como se describirá más adelante, LPS y LTA son reconocidos por receptores celulares TLR4 y TLR2, respectivamente, con posterior estimulación de la respuesta inmune innata.

Derechos y responsabilidades parentales promover la fagocitosis y la producción de mediadores inflamatorios

Las contrapartes de PAMP en el huésped son los receptores conocidos como derechos y responsabilidades parentales que se pueden encontrar en forma de moléculas solubles en los fluidos corporales diversos o como asociadas a la membrana sensores expresadas intracelularmente o en las superficies celulares ( capítulo 9 ). En contraste con los millones de BCR y TCR moléculas de los receptores necesarios para el despacho de la gran diversidad de infectar a los agentes por el sistema inmune adaptativo, sólo unos pocos cientos de derechos y responsabilidades parentales son necesarios para lograr el mismo objetivo por el sistema inmune innato. Solubles derechos y responsabilidades parentales-por ejemplo,C-reactive protein ( PCR ) omannose-bncontrar protein ( MBP )-participar principalmente como opsoninas (facilitar la fagocitosis) y como activadores de una variedad de enzimas que se encuentran en el plasma. La interacción de parentales con sus PAMPs inicia un conjunto derramamiento de eventos intracelulares que resultan en la activación de células mediante la producción de una variedad de moléculas, por ejemplo, citoquinas, que directa o indirectamente participan en la eliminación del agente invasor. Algunos receptores de membrana específicos del sistema inmune innato participar en la fagocitosis, por ejemplo, los miembros de

lascavenger receptor ( SR ) de la familia. Éstos también participan en la eliminación de las células "auto" que ya han muerto por apoptosis y son llamados cuerpos apoptóticos ( capítulo 9 ). Una lista de los principales derechos y responsabilidades parentales se muestra en laTabla 3-5.

Tabla 3-5. Algunos ejemplos de derechos y responsabilidades parentales más importantes

Soluble

Pentraxinas: proteína C-reactiva (PCR), amiloide sérico P (SAP), pentraxina relacionados con la proteína (PTX3)

Colectinas: proteínas surfactantes A y D (SP-A, SP-D), de unión a manosa lectina (MBL), las proteínas asociadas a MBL (MASP)

Complemento: C3b

LPS-reconocimiento de las proteínas: soluble CD14, proteína de unión LPS (LBP)

La célula enlazado

Los receptores tipo Toll (TLR): siete moléculas TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR10 y TLR11

Los receptores scavenger: el receptor scavenger de macrófagos (MSR), los receptores scavenger AI, AII (SR-AI, AII-), receptor de macrófagos con la estructura de colágeno (MARCO)

Receptores del complemento (CR): cuatro moléculas reconocidas (CR1-CR4)

C-receptores de tipo lectina: el receptor de manosa de macrófagos (SPR), las células dendríticas ICAM-3 específica unión no integrina (DC-SIGN), Dectin-1

Otros: N-CD14, formylmethionyl leucil fenilalanina residuos del receptor (fMLF)

Intracelular

Los receptores tipo Toll (TLR): cuatro moléculas TLR3, TLR7, TLR8, TLR9

CARD (caspasa-reclutados de dominio) helicasas: El ácido retinoico inducible de genes I (RIG-I), el melanoma diferenciación gen asociado a 5 (MDA5)

Interferón (IFN)-inducible proteínas: dsRNA la proteína quinasa dependiente (PKR), 2 ',5-oligoadenilato sintetasa (OEA)

NOD (nucleótidos vinculante dominios de oligomerización)-como los receptores (NLR): NOD1 y NOD2, NOD3

PYD (Pyrin de dominio) que contienen receptores: pirina y las proteínas que contienen dominios Nacht (PAN), Nacht-LRR y pirina que contienen proteínas de dominio (NALP), la pirina de dominio que contienen APAF1-como las proteínas (PYPAF)

El interés en la inmunidad innata comenzó justo después del descubrimiento de Toll-lIke receptors ( TLRs ), una importante familia de moléculas de la superficie celular capaces de reconocer muchos PAMPs diferentes y por lo tanto, implicados en la inmunidad, así como en enfermedades distintas. Toll fue descubierto inicialmente en Drosophila melanogaster como una molécula importante para el desarrollo embrionario de sus larvas. Más tarde, se hizo evidente que las moléculas de peaje también fueron importantes para las defensas de antifúngicos en estos insectos. Los análisis bioinformáticos identificaron receptores equivalentes a Toll, es decir, receptores Toll-like, moléculas, como conservados que participan en las respuestas antimicrobianas presentes en muchas otras especies biológicas, incluyendo los mamíferos. En el ser humano, hay diez TLR (conocidos

Tabla 3-6), Todos los cuales son proteínas asociadas a la membrana con una estructura característica formada por extracelular leucine-rich repeats ( LRR ) con cola intracitoplasmática o dominios implicados en la señalización, de forma similar al dominio intracelular de layonterleukin-1( IL-1 ) del receptor, por lo tanto llamadoToll-YoL-1-reufórico ( TIR ) de dominio ( capítulo 9 ). Se muestra enFigura 3-5es una representación esquemática de localizaciones celulares de TLR, algunas de las cuales están situadas en la superficie celular, mientras que otras tienen una localización intracelular. La mayoría de los TLRs formar heterodímeros. La contratación de un TLR por su ligando activa vías de señalización intracelular usando la molécula adaptadora MyD88 y quinasas corriente abajo, distintas; estas vías de terminar con la activación de las proteínas quinasas activadas por el estrés, lanuclear Factor * B( NF-

kB ), y la transcripción de genes distintos de la inflamación (TNF-α, la IL-1, IL-6, IL-8, etc) ( Capítulo 9 ). Mayor participación de los TLR se produce mediante la activación de la respuesta innata y la mejora de la inmunidad adaptativa, sin embargo, también están involucrados en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas e infecciosas ( capítulo 12 ). Parece posible que la mayoría de las enfermedades inflamatorias e inmunitarias tendrá un componente de TLR identificados en un cierto nivel en el futuro.

Tabla 3-6. Resumen de los TLR humanos

Receptor Ligando (s) Patógeno

TLR 1Las lipoproteínas de triacil

Bacterias Gram-negativas, micobacterias

Las lipoproteínas Todas las bacterias

Ácidos lipoteicoicos Bacterias Gram-positivas

TLR 2 Lipoarabinomannan Micobacterias

Zymosan Hongos

Glicosilfosfatidilinositol Los protozoos

TLR 3 ARN de doble cadena Los virus

Lipopolisacáridos Bacterias Gram-negativas

TLR 4 Lipopéptidos Bacterias Gram-negativas

Glicoproteínas virales Los virus

TLR 5 Flagelina Las bacterias

Las lipoproteínas de diacilo

Micobacterias

TLR 6 Zymosan Hongos

TLR 7 El ARN monocatenario Los virus

TLR 8 El ARN monocatenario Los virus

TLR 9 ADN CpG no metilado Las bacterias

TLR 10 Desconocido Desconocido

TLR 11 Profilin Los protozoos

TLR4 se expresa predominantemente en las células mieloides, es decir, los monocitos y macrófagos, neutrófilos y células dendríticas, y reconoce LPS de bacterias gram-negativas en asociación con al menos otras dos moléculas, CD14 y MD-2, que participan en el complejo de reconocimiento de señalización inducida por LPS. Además de LPS reconocimiento, TLR4 también puede reconocer algunas proteínas de estrés de acogida, tales como proteínas de choque térmico (por ejemplo, hsp60 y hsp70 en el ser humano). En algunos casos, la asociación de dos diferentes TLRs constituye el reconocimiento activo complejo; lipopéptidos por ejemplo, triacilados bacterianas son reconocidos por TLR1-TLR2 complejos y lipopéptidos diacilados por TLR2-TLR6 dímeros. TLR2 también es capaz de reconocer gram-positivos de la pared celular de peptidoglicano, micobacteriaslipounRabinomAnnan ( LAM ), y otros productos, tales como "atípico" LPS de Porphyromonas gingivalis , que causa la enfermedad periodontal. Las mutaciones en TLR2 también se han correlacionado con la susceptibilidad a la lepra lepromatosa y estafilococos septicemia. TLR5 reconoce la flagelina, el principal componente de los flagelos de bacterias en las bacterias como la Salmonella . Aunque el ligando para TLR10, presente principalmente en las células B, todavía no ha sido identificado, el ligando para TLR11 se encontró que era profilina, una proteína de unión a actina asociada con el citoesqueleto celular. En contraste, los TLRs otros son conocidos por estar localizados en intracelular endosomas y son capaces de reconocer los ácidos nucleicos virales (ARN de doble cadena de TLR3, de cadena sencilla de ARN de TLR7 y TLR8) o bacteriana unmethylated CpG, es decir, por TLR9 (

Recuadro 3-2). En todos los casos, de tipo IyonterFerons ( IFN-α, β- , y λ- ), así como las citoquinas pro-inflamatorias o defensinas, son inducidos a su compromiso con sus receptores específicos ( Capítulo 13 ).

Recuadro 3-2

Oligodesoxinucleótidos CpG como agentes terapéuticos

Una de las principales diferencias entre oligodesoxinucleótidos CpG en bacterias y humanos es que los oligodesoxinucleótidos en bacterias contienen citosina unmethylated y dinucleótido de guanosina (CPG) repetir motivos en contraste con el humano en el que estas estructuras están metilados. Sólo los motivos CpG no metilados repetición funcionan como PAMP, y son capaces de activar tanto los componentes sistémicos y de las mucosas de las respuestas inmunes innatas y adquiridas de la persona humana. El reconocimiento por TLR9 CpG principalmente en los macrófagos, células dendríticas y células NK induce la producción de IL-12 e IL-18 (que promueven la producción de IFN-), la citoquina inflamatoria TNF-α, los interferones antivirales IFN-a / β, como así como las defensinas ( capítulo 9 ). Por lo tanto, como promotores de respuestas Th1, CpGs se proponen para ser utilizados como agentes inmunomoduladores para su uso como adyuvantes, para mejorar la eficacia de la vacuna, para mejorar la inmunoterapia del cáncer, y en el control y tratamiento de enfermedades alérgicas en donde predominantes respuestas Th2 y donde se ven CpG mediada por cambios en las respuestas Th1 puede conducir a un mejor control de la enfermedad. Estudios recientes utilizando motivos CpG conjugados a alérgenos específicos se ha demostrado que ofrecer un nuevo enfoque de la inmunoterapia con alergenos ( Capítulo 18 ).

TLRs reconocer los PAMP exógenos y endógenos (que se indica en los cuadros de color amarillo claro) y activar la respuesta inmune innata. TLRs son proteínas transmembrana con un dominio extracelular formada por ricos en leucina repite, y un dominio intracelular con una estructura muy similar a la IL-1 receptor. Después de la estimulación ligando, los TLR se dimerizada, y el dominio intracelular TIR se une a lamieloid differentiation primaria-respuesta de la proteína 88( MyD88 ), una proteína adaptadora citoplásmica con dos sitios de reconocimiento, una para TIR y el otro para la enzima citoplasmáticaYoL-1R-unssociated kINASE ( IRAK ). Las quinasas activan otras proteínas mediante la unión de un grupo fosfato. Una vez reclutados, IRAK sufre una nueva activación por autofosforilación, y se une a laTNF-receptor-unssociated Factor 6( TRAF-6 ). Los IRAK-1/TRAF-6 complejo se disocia de la membrana y se asocia con otro complejo formado porTGF-β-unctivated kINASE-1( TAK-1 ) yTAK-1-bncontrar proteínas ( OET ). Después de la activación, TAK-1 fosforila tanto en elyonhibitor de la NF-κB ( I κ B )kINASE ( IKK ) y elmitogen-unctivated protein kINASE ( MAPK ), que conduce a las cascadas de reacción que culminan con la activación de los factores de transcripción NF-kB y c-JNaciones Unidas N-Terminal kINASE ( JNK ), respectivamente. En el citoplasma, NF-kB es secuestrada por su específicayoproteína nhibitory ( IkB ). IKK fosforila IkB y se libera de NF-kB. Entonces, libre NF-kB es finalmente trasladadas al núcleo de la célula, lo que permite su unión a las regiones promotoras de los genes de citoquinas, óxido nítrico sintasa inducible, y co-estimuladoras moléculas de la respuesta adaptativa (Figura 3-5). Aunque no es el propósito de este capítulo para dar una revisión exhaustiva de las diferentes familias de derechos y responsabilidades parentales que participan en la inmunidad innata, algunos receptores importantes se describen brevemente a continuación.

Dendritic cell-sESPECÍFICA, yomolécula-3 adherencia ntercellular (ICAM-3) grabbing nen-integrina ( DC-SIGN ) CD209 es otra PRR de la superficie celular que pertenece a la familia C-lectina de los receptores y se expresa endendritic canas ( DC ). Esta molécula participa en la interacción entre las células DCS y T, así como en DC migración, pero lo más importante es su capacidad para reconocer PAMPs de diferentes virus y microorganismos, como el VIH, virus del dengue, micobacterias, o la levadura. DC-SIGN compromiso puede, de hecho, ya sea promover la fagocitosis de los microorganismos o paradójicamente facilitar la entrada del VIH a las células T, sin embargo, también media la maduración fagosoma así como la producción de óxido nítrico y los metabolitos de oxígeno. Sin embargo, el papel de la DC-SIGN y otras moléculas de la familia C-lectina (por ejemplo, dectin-1) no se entiende bien en la inmunidad innata, pero se cree que éstos podrían jugar un papel en la

interacción entre la inmunidad innata y adaptativa debido a su participación en las relaciones entre las células DC y T. intracelulares (citoplasmática) derechos y responsabilidades parentales han sido identificados recientemente a tener beneficios, así como las propiedades perjudiciales ( capítulo 9 ). Pueden funcionar como mediadores importantes para la remoción de patógenos intracitoplasmáticas, pero también puede contribuir a la patogénesis de enfermedades autoinmunes e inflamatorias ( Capítulo 19 ). Derechos y responsabilidades parentales citoplasmáticas se pueden agrupar en tres familias: IFN-inducible proteínas,

Californiaspase-recruiting domain ( CARD ), y helicasasnucleotide de unión oligomerization domain ( NOD ) -lIke receptors ( LNR ) (Figura 3-5). La más conocida de estas moléculas que pertenecen a la familia de IFN-inducible de proteínas es el interferón-inducible de doble hebra-

RNA-dependiente protein kINASE ( PKR ), mientras queretinoic-ácido-yonducible geno Yo( RIG-I ) es el ejemplo típico de una helicasa TARJETA. Ambos tipos de moléculas de ácidos nucleicos virales reconocen, y no hay evidencia que sugiere su participación en los controles homeostáticos de las reacciones inflamatorias en enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal. El NLR y de la (dominio Pyrin) PYD que contiene las familias de los receptores intracelulares de derechos y responsabilidades parentales en los vertebrados son similares a las moléculas que se encuentran en las plantas, que confieren resistencia a las infecciones microbianas. Entre las moléculas NLR, NOD1 proteína reconocimiento media de un peptidoglicano derivan principalmente de bacterias gram-negativas, mientras que NOD2 reconoce el dipéptido muramilo bacteriana. Junto con la caspasa-1, las moléculas de NLR participar también en la organización de inflamosomas, grandes complejos multiproteicos (700 kDa), que controlan la producción de las citocinas pro-inflamatorias IL-1, IL-18 e IL-33 ( capítulo 9 ) (

Recuadro 3-3). NALP1, NALP2, NALP3 y IPAF son miembros de la familia de la NLR se encuentran en el inflamasoma. Estos complejos de proteínas citosólicas puede ser activado en respuesta a los productos microbianos específicos; por ejemplo, reconoce NALP1 toxina letal ántrax, IPAF inflamasoma es activado por flagelina bacteriana, y la inflamasoma NALP3 se activa no sólo por varios componentes microbianos, sino también por muchos peligro asociado sede de señales moleculares, es decir, moléculas de estrés, tales como el papel patogénico de ácido úrico en el desarrollo de síntomas en las articulaciones en la gota o sílice en la patogénesis de la silicosis y las enfermedades autoinmunes (tal vez los capítulos 5 y 19 ).

Recuadro 3-3

El inflamasoma

El inflamasoma es una multiproteico grande (700 kDa), citosólica capaz de activar el complejo proteasa caspasa-1 responsable de la secreción de las citoquinas proinflamatorias 1beta interleucina-(IL-1β) e IL-18, así como la inducción de pyroptosis, un forma inflamatoria de la muerte celular inducida por una variedad de externos o estímulos interna ( capítulos 5 y 9 ). Inflamosomas actuar como sensores formados en respuesta a una amplia gama de estímulos incluyendo microbiana (es decir, el patrón de patrones moleculares asociados o PAMPs), exterior y de moléculas auto-, (es decir, los patrones moleculares peligro-o asociadas daños o HUMEDECE) que no sólo mediar en la respuesta inmunitaria protectora innata hacia patógenos invasores y los daños celulares nocivos, sino también a regular la respuesta inmune adaptativa. Inflamosomas se componen de citosólicas receptores de reconocimiento de patrones del dominio de oligomerización de unión de nucleótidos (NOD)-like receptor (NLR), la familia y la oligomerización de las proteínas de NLR varios con otras moléculas adaptadoras como resultado la generación de la inflamasoma activa ( capítulo 9 ). Aunque inflamosomas se compone de una variedad de diversas partes monoméricas constitutivas, su estructura básica consiste en una central de nucleótidos dominio de unión (NBD). Formado por la auto-oligomerización, estos sensores estructurados fundamentales se encuentran entre un dominio de interacción proteína-proteína aminoterminal (dominio de reclutamiento de caspasas [TARJETA], pirina [PYD] o baculovirus inhibidor de la repetición de la apoptosis [BIR]), y-leucina una carboxi-terminal con repeticiones ricas (LRR) dominio responsable para el reconocimiento de los ligandos en particular. Los inflamosomas más importantes identificados hasta ahora en los seres humanos, son IPAF (ICE, por el factor de activación de la proteasa), por lo general activado por estímulos externos Pamp microbianas , incluyendo bacterias flagelinas;

NLRP1 (proteína relacionada con la NLR 1), activado por el Bacillus anthracis toxina letal, y la NLRP3/cryopyrin, activado por peptidoglicanos bacterianos y lipopolisacáridos, ARN virales y bacterianas y el ADN, así como por otros estímulos DAMP , amiloide por ejemplo, suero, A (AEA) o colesterol cristales, y materiales inorgánicos tales como ácido úrico (gota), pirofosfato cálcico (pseudogota ) los cristales de amianto (asbestosis), sílice (silicosis) y adyuvante de aluminio (las vacunas). Las mutaciones y polimorfismos en inflamasoma relacionados con las proteínas se han identificado recientemente en una variedad de enfermedades autoinflamatorias que asumen una gran importancia clínica ( capítulo 19 del anexo ). La molécula efectora de la inflamasoma es la participación activa de la caspasa-1, un complejo de la proteasa cisteína dimétricas que se forma después de la combinación de dos tarjetas que contienen el dominio moléculas precursoras procaspasa. La consecuencia final de la activación funcional inflamasoma es una forma de muerte celular programada llamada pyroptosis resultando en la muerte celular, la necrosis y la inflamación, en contraste con la apoptosis que representa un mecanismo homeostático normal de muerte celular programada sin necrosis y la inflamación ( capítulos 5 y 9 ). Muerte celular Pyroptotic puede considerarse un mecanismo de protección generalizada respuesta del huésped microbianas desencadenada por agentes infecciosos, por ejemplo, Salmonella y Shigella especies, así como una respuesta perjudicial que conduce a patológicos inflamatorios, por ejemplo, la gota, apoplejía, ataque cardíaco o cáncer.

La evidencia de que parentales intracelulares es probable que sean críticos reguladores de la respuesta inmune, es decir, la inflamación y las respuestas del huésped frente a patógenos es proporcionada por los vínculos conocidos entre varios genes que controlan tanto la síntesis de moléculas PRR intracelulares, así como aquellos que contribuyen a una mayor susceptibilidad de autoinflamatoria ( Capítulo 19 y anexo 19 ) y trastornos de inmunodeficiencia ( Capítulo 16 ). Algunos ejemplos de estos vínculos incluyen el grave síndrome de inmunodeficiencia linfocito desnudo, una subpoblación de pacientes con enfermedad de Crohn, algunos síndromes clínicos autoinflamatorias (por ejemplo, familiar síndrome de resfriado autoinflamatoria, cutánea crónica infantil neurológicas y el síndrome de articular), de inicio neonatal enfermedad multisistémica inflamatoria, y El síndrome de Muckle-Wells. Estos hallazgos apoyan la idea de que derechos y responsabilidades parentales citoplasmáticos constituyen sensores intracelulares de productos autólogos y bacterianas y que las alteraciones mutacionales de los genes puede llevar a los receptores de ineficaces y, en consecuencia, una respuesta inflamatoria desregulada ( Capítulo 5 ). En resumen, las familias diferentes de receptores de la innata la inmunidad servir para identificar los diferentes microorganismos a través de sus PAMP, en forma soluble, en las membranas o intracelular, incluso, a partir de las respuestas inmediatas efectoras, así como la cooperación en la inducción de la respuesta adaptativa, lo que a su vez garantiza una respuesta primaria eficiente, capaz de hacer frente a los microorganismos de conducción , lo que limita su carga, invasión, o la eliminación de ellos.

Elementos de la inmunidad innata

Una variedad de leucocitos Participar en la inmunidad innata mediante la producción de mediadores inflamatorios

Cuando la respuesta inmune innata se activa, una amplia variedad de células, tanto del sistema inmune y otros tejidos participar en la respuesta del organismo a la lesión, que se conoce como la respuesta inflamatoria ( Capítulo 5 ). Estas incluyen las células epiteliales y endoteliales, neutrófilos, fagocitos mononucleares, células dendríticas, mastocitos, células NK, y otras células (Tabla 3-7), Que produce sus efectos inflamatorios a través de la producción de sustancias conocidas como mediadores ( Capítulo 1 ) y por lo tanto conoce como células proinflamatorias. La inflamación es el término colectivo para los tejidos, celulares, y las consecuencias moleculares de estas respuestas.

Tabla 3.7. las células principales que intervienen en la respuesta inmune innata

CélulaEjemplos de localización o

Productos y mecanismos Función

EpitelialLa piel, las membranas mucosas

Las quimiocinas, citocinas, defensinas y catelicidinas

Barrera mecánica y productor activo de los mediadores de protección

Endotelial Los vasos sanguíneos

Hasta de regular las moléculas de adhesión y producen óxido nítrico, citoquinas, quimioquinas y otros mediadores de la inflamación

Liquidación de las sustancias extrañas

Los neutrófilos Sangre Actividad microbicida con los procesos oxidativos y no oxidativa de neutrófilos trampas extracelulares (TNE)

Fagocitosis / digestión intracelular de defensa antimicrobiana

Los fagocitos mononucleares

De sangre, los tejidos La secreción de citocinas y quimiocinas, por ejemplo, el TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, los interferones tipo I (IFN-α, β, γ),

La fagocitosis y la digestión intracelular de producción de citoquinas de procesamiento y presentación de antígenos

Las células dendríticas

Plasmocitoide (PDC) mieloides (mDCs) Los tejidos

Interferones tipo I (IFN-α, β, γ), las

citoquinas Th1 polarización (IL-12 de la familia [IL-12, IL-23 e IL-27]).

Treg-polarización citocinas (IL-10 y TGF-β)

Presentadoras de antígeno de células, la estimulación de la co-células T, Th1 y la polarización Treg

Los mastocitos TC en el tipo de piel y submucosa intestinal, tipo T en la mucosa intestinal y las paredes alveolares del pulmón

Triptasa, quimasa, catepsina G-como la proteasa, carboxipeptidasa, la histamina, leucotrienos, factor activador de plaquetas, el TNF-α, la IL-4

Promover la inflamación importante en las enfermedades alérgicas y parasitarias

Natural killer (NK)

La sangre, hígado, bazo, médula ósea

IFN-γ

Eliminación de las células infectadas viralmente o células malignas

Los basófilos Sangre Similares a los mastocitosSimilares a los mastocitos

Los eosinófilos Sangre

Proteína básica mayor, proteína catiónica de los eosinófilos, peroxidasa de los eosinófilos, eosinófilos neurotoxina, la prostaglandina E2, leucotrienos, el PAF, metaloproteinasas, citoquinas, quimioquinas

Importante en las enfermedades alérgicas y parasitarias

Los mediadores solubles controlan la respuesta inmune innata

Como se ha descrito anteriormente, las células producen diversas moléculas solubles, conocidos colectivamente como mediadores, que controlan la activación, dirección, magnitud y duración de las respuestas innatas e inflamatorias. Los mediadores pueden ser preformados y acumulado dentro de

gránulos de almacenamiento en las células, mientras que otros, como se requiere, se sintetizan de novo o derivados de inactivos precursores solubles que normalmente se encuentran en el plasma. Cuando la neutralización o eliminación de los estímulos inductivos se produce, la resolución de la respuesta es el proceso de curación. Inflamación crónica de la incapacidad de controlar la producción de mediadores por las células del sistema inmune innato, por lo que la producción no controlada de moléculas pro-inflamatorias es responsable del daño tisular en el huésped ( Capítulo 5 ). El desarrollo de las reacciones inflamatorias es mediada por los productos de proteína de los sistemas enzimáticos de plasma (complemento, coagulación, fibrinolisis, y las vías de quinina), por mediadores vasoactivos liberados de los mastocitos, basófilos y plaquetas (histamina) por los mediadores lipídicos (

pRostaglandins [ PG ],leukotrienes [ LT s], yplatelet-unctivating Factor [ PAF ]), así como por los péptidos (citocinas y quimiocinas) liberados de las células diferentes. Al comienzo de la reacción inflamatoria desencadenada por un microbio, bradkinin en el plasma, y la histamina y proteasas liberadas por las células cebadas en los tejidos son los principales mediadores producidos. Más tarde, el complemento del sistema derivados de anafilotoxinas y productos celulares, tales como quimiocinas, citocinas, PG, LTS, y PAF, son responsables de la acumulación y / o activación de las células epiteliales y endoteliales y los neutrófilos, macrófagos y otros leucocitos. Una vez que los leucocitos se han llegado a un sitio de la lesión, liberan otros mediadores comoreactive oxygen yontermediates ( ROI ) ynitric oXIDE ( NO ), así como las enzimas proteolíticas, que participan en la inactivación y la eliminación de invadir los agentes infecciosos, mientras que las citocinas y quimiocinas son activos en el control de la contratación y activación de las células y en la reconstrucción del tejido dañado. Otras células que participan, como los linfocitos, células dendríticas y células NK, principalmente liberan citocinas y quimiocinas. Debido a que la mayoría de los mediadores de la inflamación se describe en el capítulo 5, sólo un breve resumen de la participación de las citocinas y quimiocinas se incluye aquí ( Capítulos 5 y 9 ).

Las citocinas y quimiocinas son solubles célula-célula moléculas de comunicación

Como se describe en el capítulo 9, las citoquinas son un grupo heterogéneo de células derivadas de péptidos de bajo peso molecular (8-45 kDa), que funcionan como los mensajeros de células-células que ejercen sus efectos mediante la unión a determinados receptores de alta afinidad en las superficies celulares. Las citocinas comprenden elyonterleukins ( ILS ),yonterFerons ( IFNs ),grecimiento Factores ( FG ),colony-stimulating Factores ( MCA ), y quimiocinas, una familia particular de las citocinas polipeptídicas que funcionan como factores quimiotácticos para células que migran. Prácticamente todas las células del cuerpo producen y responden a una amplia variedad de citoquinas, debido a la naturaleza altamente compleja de la red de citoquinas, que no sólo influye en su propia expresión (autorregulación), sino también su producción y la actividad de otras citoquinas reguladoras. Estas respuestas son evidentes en los diferentes niveles de organización, que van desde las células individuales al nivel del organismo completo y dependen de temporización, la concentración de citoquinas, y la distribución de sus receptores. Citoquinas individuales son pleiotrópicos en sus funciones, es decir, que actúa sobre las células diana múltiples, y redundante , lo que significa que hay moléculas diferentes que producen efectos similares. Este pleitropismo y la redundancia en la red de citoquinas garantiza su rendimiento completo y eficaz, ya que incluso bajo condiciones patológicas, si hay una citocina que falta o deficiente, otros pueden sustituir o compensar su función deficiente. Otra característica notable de citoquinas es su sinergia , de modo que los efectos observados con una citoquina clave son notablemente mejorada cuando dos o más se produce simultáneamente. La respuesta a las citocinas pueden ser autocrino cuando su efecto se produce en la misma célula producir la citoquina, paracrina si influye en otra celda a una distancia corta, y endocrina cuando sus acciones son sistémicos en sitios distales a su producción. Funcionalmente, las citoquinas son mediadores no sólo de los dos la respuesta inmune innata y adaptativa, pero también participan en la regulación de otras funciones del cuerpo, tales como la temperatura, el apetito y los patrones de sueño. Hay dos grupos principales de citoquinas con respecto a su papel en la inflamación: (1) citoquinas pro-inflamatorias y (2) citoquinas anti-inflamatorias . Las citoquinas pro-inflamatorias llevar a cabo diversas actividades, tales como activación de las células, sobre regulación de la síntesis de otras citocinas, el aumento de la quimiotaxis de células inflamatorias, la estimulación de leukopoiesis, la síntesis de proteínas de fase aguda, y la inducción de la fiebre y otras manifestaciones sistémicas . Los principales participantes citoquinas pro-inflamatorias en la inmunidad innata incluyen

tumor necrosis Fel actor-alfa ( TNF-α ), varias interleucinas (IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-33), y el tipo I (IFN-α e IFN-β) y tipo III (IFN-λ) interferones. 5 de TNF-α constituye la citoquina más importante en la inflamación, y la IL-6, en menor medida, ya que varios de los principales cambios fisiológicos observados en modelos experimentales de sepsis (por ejemplo, fiebre y emaciación) han demostrado

que se asocia con estas citoquinas. Como un ejemplo, las características biológicas más importantes de TNF-α se resumen enCuadro 3-4. A la inversa, anti-inflamatorios citocinas controlar la magnitud del proceso inflamatorio contrarrestando diversos aspectos de este proceso. Esta categoría incluye la IL-10,transforming grecimiento Factor-beta ( TGF-β ), y elIllinois-1 receptor unntagonist ( IL-1ra ). Además de su clasificación como las actividades de pro-y anti-inflamatorio, algunas citoquinas pueden jugar diferentes roles en función del entorno, por ejemplo, IL-6, IL-10 e IFN-γ, mostrando una u otra propiedad, dependiendo de los sitios de su síntesis o la magnitud de su respuesta.

Cuadro 3-4

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-α)

Origen. Activado fagocitos mononucleares, neutrófilos, mastocitos, células NK, células T activadas, células B, células del endotelio vascular, células musculares lisas, los queratinocitos. La mayor parte del TNF-α permanece expresado en la membrana celular donde proteasas extracelulares escinden la molécula en la forma libre. receptores. Dos celular receptores de TNF (TNF-R1 y R2 de TNF-) en todos los tipos de células, excepto para las células rojas de la sangre. Receptores solubles del TNF (sTNFRs) también se encuentran en el plasma y puede funcionar para bloquear la efectividad de TNF-α en el cáncer (capítulo 20). actividad autocrina. En macrófagos : Mejora de la fagocitosis y otros mediadores inflamatorios, sobre regulación de MHC-II moléculas, el TNF-α producción. En los neutrófilos . sobre regulación de las moléculas de adhesión actividades paracrina. muerte celular por apoptosis, proliferación celular, la diferenciación, la inhibición de la replicación viral. actividades endocrinas. sobre el hipotálamo: la fiebre, la supresión del apetito, la liberación de liberación de corticotropina hormona (CRH), la liberación de las monoaminas y los péptidos hipotalámicos. En el hígado . estimular la producción de proteínas de fase aguda en las células endoteliales . sobre regulación de la expresión de moléculas de adhesión, la prostaglandina PGI, y la síntesis de factores de coagulación en la médula ósea : la hematopoyesis. en el músculo las células : la degradación de proteínas. En las células endoteliales . sobre regulación de la expresión de moléculas de adhesión, la prostaglandina PGI, y la síntesis de factores de coagulación en los fibroblastos . la proliferación celular, la síntesis de colágeno sinergia. con la IL-1β, IL-6, IFN tipo I (IFN .-α e INF β-) . Otras actividades A altas concentraciones inducir endotóxico síntomas parecidos al shock, la estimulación de las células endoteliales para la producción de factor tisular que puede desencadenar la vía extrínseca de la coagulación, hipotensión resultante de la inhibición de la contractilidad miocárdica y tono del músculo liso vascular. Prolongada a bajas concentraciones de resultados en la caquexia, un síndrome de desgaste, y la supresión de las funciones de las células T. control farmacológico. Los anticuerpos monoclonales: infliximab, adalimumab. Soluble del TNF-α del receptor de la proteína de fusión (etanercept).

Los mediadores inflamatorios atraen leucocitos en el sitio de infección

Algunas células pro-inflamatorias, es decir, las células epiteliales y endoteliales, se fijan en las estructuras de órganos y permanecer in situ después de la activación, mientras que otras, tales como los leucocitos circulantes, migran desde la sangre a los tejidos en respuesta a estímulos activantes

provocadas por el mediador (sustanciasFigura 3-6). El movimiento dirigido y afluencia celular en los tejidos de los leucocitos, referidos como quimiotaxis, está mediada por un grupo de proteínas y péptidos que son utilizados por el huésped como una señal de compuestos. Estos incluyen la participación de quimiocinas ( Capítulo 9 ) y C5a (un componente del complemento, Capítulo 4 ) y se produce a través de interacciones entre moléculas de adhesión de la superficie celular en los leucocitos y las células endoteliales (Tabla 3-8).

Los eventos celulares y moleculares asociados con la respuesta inflamatoria

Los eventos celulares y moleculares asociados con la respuesta inflamatoria comprenden un conjunto de eventos altamente integrados entre las células inflamatorias y mediadas por el endotelio vascular de un conjunto de moléculas de adhesión altamente especializados que incluyen selectinas, moléculas de Ig superfamilia, y las integrinas que se describen en mayor detalle en el capítulo 5 y se resumen en Tabla 3-8.

Tabla 3.8. Las moléculas de adhesión implicadas en el tráfico de leucocitos

Familia / moléculas Distribución Celular ligando

Selectinas (interacción transitoria)

Selectina L (CD62L)

Selectina E (CD62E)

Selectina P (CD62P)

Los leucocitos

Endotelio

Endotelio, las plaquetas

Glicoproteínas

Glicoproteínas

Glicoproteínas

Ig superfamilia (interacción fuerte)

CD2

ICAM-1 (CD54)

ICAM-2 (CD102)

ICAM-3 (CD50)

ICAM-4 (CD242)

VCAM-1 (CD106)

LFA-3

Las células T

Endotelio (activado), células dendríticas, linfocitos

Endotelio (no activado), células dendríticas

Los linfocitos

Los eritrocitos

Endotelio (activada)

Las células dendríticas, linfocitos

LFA-3

LFA-1, CR3

LFA-1, CR3

LFA-1

LFA-1, CR3

VLA-4

CD2

Las integrinas (interacción fuerte)

LFA-1

CR3 (Mac-1)

VLA-4

Monocitos / macrófagos, neutrófilos, linfocitos T, células dendríticas

Monocitos / macrófagos, neutrófilos

Monocitos / macrófagos, eosinófilos, linfocitos

ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4

ICAM-1, ICAM-2

VCAM-1

El contacto inicial se lleva a cabo por las moléculas de la familia de las selectinas (L, E y P-selectinas) y

sus ligandos inhibidores de la glucoproteína; estas moléculas conducir a la adhesión inicial de suelta y transitoria de las células inflamatorias al endotelio vascular. En fases posteriores, las moléculas de la superfamilia de Ig y las integrinas juegan un papel importante y están asociados con una adhesión más firme, la locomoción, y extravasación de células inflamatorias. Estos eventos están mediadas por las integrinas (leukocyte Fla unción-asociado unntigens [ LFA-1 y -3 ];vEry lcomió unntigens [ VLA-1 a -6 ]) y sus ligandos de las moléculas de inmunoglobulina superfamilia (yontercellular undhesion molecules [ ICAM-1 y -2 y -3 ],vascular cana undhesion molecules [ VCAM-1 a -4 ], y otros [Tabla 3-8]). Varios otros mediadores, principalmente las citocinas, median la activación de células locales, y otras moléculas pueden participar significativamente en la ampliación y permanencia de la respuesta de las células. Entre estos mediadores, los más importantes son las enzimas proteolíticas, los péptidos activos (las anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a, y cininas), histamina, biolipids (prostaglandinas, leucotrienos y el factor de activación plaquetaria), Rois, y NO. Ellos son liberados por la activación de la cascada del complemento en el plasma, la desgranulación de los mastocitos, la secreción por otras células inflamatorias a la estimulación, o derivados de las células endoteliales dañadas en los vasos sanguíneos en el sitio de la inflamación ( Capítulo 4 ). Todas las células que participan tienen derechos y responsabilidades parentales y los receptores para los fragmentos Fc de las inmunoglobulinas y componentes del complemento.

Las células epiteliales ofrecen la primera línea de defensa contra los patógenos

Las células epiteliales se encuentran en las superficies externas del cuerpo, principalmente en la piel, las superficies de la conjuntiva de los ojos, las superficies internas de los sistemas digestivo, respiratorio, reproductivo y urinario, y los conductos de las glándulas diversas y constituyen el primer anatómica barreras a la penetración de sustancias enemigas en el host ( Capítulo 1 ). Superficies epiteliales no sólo constituyen la primera barrera anatómica a los agentes infecciosos, sino también participar activamente en la respuesta inmune innata a través de la generación de productos que inician la inflamación. Estas células se unen y mantienen juntos por estrechos adjuntos de unión en las membranas basolateral que proporcionan una barrera protectora para el paso de sustancias desde el ambiente externo al medio interior de la célula. En la piel, el epitelio está compuesto por varias capas de células con células muertas en la capa más externa (Figura 3-7). En las membranas mucosas, algunas de las células epiteliales tienen cilios, que mediante su acción ondulante facilitar la eliminación de partículas extrañas, incluyendo agentes infecciosos. Las células epiteliales no son simplemente las barreras físicas, sin embargo, sino que desempeñan un papel muy activo en la defensa de acogida local, mediante la síntesis de una amplia variedad de moléculas antimicrobianas. Estos incluyen péptidos antimicrobianos, es decir, defensinas y catelicidinas (Recuadro 3-5) Con actividad quimiotáctica adicional para los fagocitos, moco y enzimas que matan o limitar la propagación de la mayoría de los invasores, así como las quimioquinas y citoquinas que reclutan y activan las células fagocíticas ( Capítulo 12 ). Los péptidos antimicrobianos actuar mediante la interrupción de la integridad de las membranas microbianas a través de su red de carga positiva y su capacidad para plegarse en estructuras anfipáticas (es decir, en relación a las moléculas que son hidrófobas en un extremo y hidrófilo en el otro). El reconocimiento del importante papel de las sustancias inflamatorias producidas por las células epiteliales y endoteliales se está convirtiendo cada vez más evidente en la patogénesis del asma ( Capítulo 18 ).

Recuadro 3-5

Los péptidos antimicrobianos

Las defensinas son una familia de pequeños (quince a treinta aminoácidos) ricos en cisteína péptidos anfipáticos catiónicos. Las defensinas son esencialmente conserva antibióticos naturales con actividad antimicrobiana frente a una amplia gama de microorganismos: bacterias gram-positivas y gram-negativas ( Capítulo 12 ), hongos ( Capítulo 14 ), y algunos virus. Casi todas las defensinas son conocidos múltiples disulfuro péptidos unidos con una carga catiónica y son anfipáticas. Defensinas humanos comprenden dos subfamilias: α-y beta-defensinas, producidos por diferentes tipos de células incluyendo las células epiteliales, macrófagos y neutrófilos. El principal mecanismo antimicrobiana de las defensinas está mediada por su capacidad para perforar las membranas virales y microbianos, una vez defensinas se insertan en estos sitios, que forman un poro en la membrana, lo que permite flujo de salida de las sustancias y la muerte de los invasores. Las defensinas también sirven como

señales que inician y amplifican las defensas del huésped inmune adaptativa y puede participar en la inflamación de los tejidos y la regulación endocrina durante la infección. El catelicidina familia de péptidos antimicrobianos incluye un grupo de péptidos catiónicos y anfipáticos general que muestran una variedad de actividades relacionadas con la defensa del huésped funciones, entre las cuales la más conocida y es una actividad directa, de amplio espectro antimicrobiano. Aunque los gránulos citoplásmicos de los neutrófilos circulantes son la principal fuente de cathelicidins, también son producidos por las células no mieloides, particularmente en sitios tales como superficies de la piel y la mucosa que están expuestos al ambiente externo. En los seres humanos, sólo una catelicidina, designado hCAP18/LL-37, ha sido identificado. Catelicidinas rápidamente matar una amplia gama de microorganismos utilizando un mecanismo que parece estar mediado por el reconocimiento de patrones moleculares en la superficie microbiana con la inserción posterior en la fracción lipídica ello afecte a la integridad de las membranas microbianas. Catelicidinas también puede proporcionar protección contra los efectos perjudiciales de la invasión microbiana al unirse y neutralizar los componentes microbianos potencialmente dañinos, tales como la endotoxina, ácido lipoteicoico, y lipoarabinomannan. Otro mecanismo de los antimicrobianos de cathelicidins está mediada indirectamente a través de su habilidad para reclutar células inflamatorias e inmunes por hasta la regulación de la expresión de quimioquinas y los receptores en los macrófagos, neutrófilos y células CD4 + T. Catelicidinas también muestran efectos quimiotácticos que inducen la migración selectiva de monocitos de sangre periférica humanos y puede jugar un papel en la reparación de tejido dañado y cierre de la herida mediante la promoción de la neovascularización y la herida de re-epitelización de la piel de curación.

La capa de moco en el epitelio mucoso se compone de mucinas asociadas con otras proteínas y lípidos y forma un gel continuo en el que se secreta un líquido rico en bicarbonato, manteniendo un pH neutro en la superficie epitelial. Las mucinas son sintetizadas y secretadas por las células caliciformes locales y se componen de subunidades esqueleto de la proteína a la que están unidos un gran número de cadenas laterales de hidratos de carbono. Se representan los componentes activos de la respuesta inmune local en las superficies mucosas debido a su capacidad para fijar las bacterias comensales e interactuar con otros componentes del sistema inmune de la mucosa, por ejemplo, IgA ( Capítulo 8 ).

El endotelio vascular produce mediadores inflamatorios que mejorar el reclutamiento de los leucocitos

El endotelio vascular es un órgano metabólico dinámico que juega un papel importante en la homeostasis. El endotelio regula el flujo y la distribución de sustancias nutrientes de la sangre a los tejidos a través de la producción de moléculas hemostáticos, inflamatorias, y vasoactivo, que también son generadas por las células de la sangre mismos. El endotelio representa la interfaz entre la sangre y los tejidos del cuerpo y está expuesto a agentes infecciosos circulantes, células malignas, o mediadores inflamatorios. Tras la activación, las células endoteliales hasta de regular las moléculas de adhesión y producen óxido nítrico, citoquinas, quimioquinas y otros mediadores de la inflamación, mejorar el reclutamiento y la activación de los leucocitos circulantes a los sitios de infección intravascular. La migración de leucocitos es controlada por estas moléculas de adhesión que se expresan principalmente en la superficie endotelial de las vénulas (Tabla 3-8). Como se describe en el capítulo 2, lahIGH endothelial venules ( HEV ) que se encuentran en la paracorteza de los ganglios linfáticos son estructuras clave responsables de la recirculación de los linfocitos de la sangre a la linfa. Los linfocitos que entran en el ganglio linfático de la circulación pasan a través de estas estructuras únicas y altamente especializada.

La fagocitosis es el principal mecanismo celular para la eliminación de patógenos

1 Como se describe en los capítulos 1 y 5, la fagocitosis término se refiere a la endocitosis de partículas grandes, incluyendo agentes infecciosos, bacterias, principalmente, hongos y protozoos, realizadas por las células fagocíticas que representan un grupo distintivo de células especializadas migratorios derivados de precursores CD34 + vástago las células ( Capítulo 2 ). Las células fagocíticas se compone de dos grandes grupos: los neutrófilos y los macrófagos. Ambos son atraídos a los sitios de los tejidos dañados o infectados por (1) quimiocinas secretadas por estas células afectadas, o (2) generada a partir de quimioatrayentes solubles derivados de plasma precursores, por ejemplo, el

complemento C5a.

Los neutrófilos son los predominantes Matanza patógenos leucocitos

Los neutrófilos, también conocidos como pOlymorphonNUCLEAR (leucocitos PMN s), son los glóbulos blancos más abundantes en la sangre. Después de un estímulo inflamatorio agudo, estas células son los primeros en migrar desde la sangre a los tejidos periféricos hacia el sitio de la inflamación, donde son secuestradas, acumulado, y activado en la microvasculatura. Neutrófilos activados pueden eliminar los materiales extraños y microorganismos invasores mediante varios mecanismos. La primera es a través de la fagocitosis, engullendo y destruyendo partículas inertes y microorganismos que utilizan una combinación de los procesos oxidativos y no oxidativo ( Capítulo 5 ). Un segundo mecanismo se lleva a cabo por los péptidos antimicrobianos (defensinas y catelicidinas,Recuadro 3-5), Como se ha descrito anteriormente. Un mecanismo de defensa tercera utilizaneutrophil extracellular traps ( REDES , losRecuadro 3-6), Una banda de fibras secretadas compuestos de ADN, histonas, y productos granulares producidos por estímulos inflamatorios o fagocitosis de agentes infecciosos. Estas redes tienen el riesgo potencial de provocar daños locales cuando son liberados de forma incontrolada, provocando lesiones de tejido u órgano y la disfunción. Muchos patógenos microbianos evolucionado para eludir el ataque de los neutrófilos a través de varios mecanismos de protección, tales como: (1) presionando la respuesta natural, (2) interfiere con su reconocimiento, (3) la inhibición de la fagocitosis, (4) sobrevivir intracelularmente, (5) la inducción de la la muerte de los neutrófilos, y (6) por el asesinato de evadir los TNE.

Recuadro 3-6

Neutrófilos trampas extracelulares

Neutrófilos trampas extracelulares (TNE) se consideran como parte de la inmunidad innata, ya que atrapar y matar a los patógenos. Tras la activación in vitro con el agente farmacológico acetato de forbol miristato (PMA), IL-8, o LPS, los neutrófilos liberan proteínas granulares y cromatina para formar una matriz extracelular de fibrillas a través de un proceso activo. Las bacterias y algunos hongos patógenos, como Candida albicans inducir a los neutrófilos a las redes de forma. Por lo tanto, los TNE desarmar a los agentes patógenos con las proteínas antimicrobianas, tales como elastasa de los neutrófilos y las histonas que se unen al ADN, proporcionando una alta concentración local de los componentes antimicrobianos y se unen pueden inactivar, e incluso matar a los microbios extracelularmente independientes de la captación de fagocitosis. NET son conocidos por estar involucrados en la defensa del huésped durante la neumonía por neumococo, estreptococo fascitis necrotizante y la apendicitis. Además de sus propiedades antimicrobianas, redes pueden servir como una barrera física que impide la propagación de agentes patógenos. Además, la entrega de las proteínas de gránulos de neutrófilos en TNE puede mantener proteínas potencialmente perjudiciales como proteasas de daños difusora de distancia e induciendo en el tejido adyacente al sitio de la inflamación. Paradójicamente, TNE también puede tener un efecto deletéreo en el host porque la exposición de los complejos extracelulares histonas podría inducir el desarrollo de enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (SLE) ( capítulo 19 ). TNE también se han identificado en la preeclampsia, un trastorno inflamatorio relacionado con el embarazo en el que los neutrófilos son conocidos para ser activado. Estas observaciones sugieren que las redes de jugar un papel importante en la patogénesis de los trastornos infecciosos e inflamatorios.

Los fagocitos mononucleares Producir principales citoquinas inflamatorias y quimiocinas

Los fagocitos mononucleares (monocitos y macrófagos) son esenciales para el desarrollo de la inflamación y, junto con los neutrófilos son las células fagocíticas que participan en el aclaramiento de las partículas inertes y agentes microbianos. Los monocitos son derivados de médula ósea y las células se liberan continuamente en la sangre. Cuando estas células son reclutados por las moléculas quimiotácticas y salir de la circulación, que se activan y se diferencian en macrófagos. Otros nombres

que se han aplicado a los macrófagos del tejido como células de Kupffer en el hígado, histiocitos en los tejidos conectivos, células mesangiales en los riñones, los osteoclastos y condroclasts en los huesos y los cartílagos, los macrófagos alveolares de los pulmones y las células microgliales en el cerebro. A diferencia de los neutrófilos, que son las células en fase terminal replican continuamente reemplazado de la médula ósea, los fagocitos mononucleares pueden proliferar in situ y son de larga duración (es decir, meses o años). Los macrófagos tienen en realidad una serie de funciones importantes en la defensa del cuerpo, tales como (1) captura por fagocitosis y muerte intracelular de los microorganismos, las células infectadas y las células tumorales a través del reconocimiento PAMP, (2) la compactación de las células desgastadas, cuerpos apoptóticos y otros los residuos potencialmente dañinos para los tejidos, (3) procesamiento y presentación de antígenos para el reconocimiento por las células T, que expresan moléculas co-estimuladoras, principalmente durante secundarias respuestas inmunitarias adaptativas ( capítulo 7 ) y (4) la liberación de citocinas y quimiocinas que juegan un papel importante en la respuesta inmune innata. Las principales citoquinas producidas por los macrófagos son el TNF-α, la IL-1β, IL-6 e IL-8 (un quimioquinas CXCL) e IL-33 ( Capítulo 9 ), todos los cuales están implicados en las respuestas locales y sistémicas en función del magnitud de los estímulos para su producción, mientras que los interferones de tipo I (IFN-α y β) y tipo III (IFN-λ) inducir a otros virus de las células infectadas para detener la proliferación viral, activar las células NK, o aumentar la expresión de MHC-I moléculas en la superficie celular ( Capítulo 9 ). Algunos efectos importantes sistémicos de citocinas producidas por los macrófagos son fiebre inducida por IL-1, desperdiciando (es decir, caquexia) causada por el TNF-α, la producción de proteínas de fase aguda por el hígado inducida por IL-6, y un aumento en la maduración y liberación de los neutrófilos de médula ósea por la IL-3. A pesar de la fagocitosis y de citoquinas / producción de quimioquinas son las dos principales funciones efectoras de los macrófagos en la respuesta inmune innata, estas células también tienen un papel en las respuestas de adaptación como presentadoras de antígeno, las células y como objetivos de los componentes efectores de las respuestas de adaptación celular y humoral, siendo activado por T de células derivadas de las citoquinas y anticuerpos. Capacidad de macrófagos para matar los microorganismos patógenos también pueden ser superados por los microbios que son capaces de sobrevivir dentro de las células, se establece una infección intracelular, tales como Salmonella spp, Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans , o Toxoplasma gondii. activación de los macrófagos por productos solubles, por ejemplo, IFN- γ, del brazo de células T de la inmunidad adaptativa, es el último mecanismo de defensa capaz de terminar la infección intracelular.

Las células dendríticas producen citoquinas inflamatorias e iniciar la inmunidad adaptativa mediante la presentación de antígenos a las células T

Las células dendríticas (DC) es una distribución escasa, el grupo migratorio de las células que están especializados para tomar muestras de los sitios de entrada de agentes infecciosos. Las células dendríticas no sólo son elementos importantes del sistema inmune innato, sino que constituyen las más eficientes células presentadoras de antígeno para la activación de células T, vinculando así la respuesta inmune innata y adaptativa. Existen dos subgrupos de países en desarrollo: (1) plasmocitoide (PDC) y (2) mieloide (mDCs), derivado a partir de precursores mieloides o linfoides, respectivamente ( Capítulo 2 ). Una característica distintiva del PDC es su capacidad para producir grandes cantidades de interferones de tipo I, es decir, el IFN-α e IFN-β-, durante el curso de la infección viral impulsada por la activación a través de los endosomal TLR7 y TLR9 vías, mientras que mDCs responder mejor a las bacterias infección, reconociendo LPS a través de la superficie celular TLR4 junto con la producción de IL-12 y TNF-α. Ambos tipos de países en desarrollo circulan en la sangre antes de la migración en los sitios epiteliales de tejidos de la piel y mucosas, en donde permanecen como países en desarrollo inmaduro. Estas células utilizan los mecanismos de pinocitosis (es decir, "célula-potable," una forma de endocitosis en las que pequeñas gotitas de líquidos es presentada en la célula suspendida dentro de vesículas pequeñas) y la fagocitosis por la absorción de una amplia variedad de proteínas extrañas y infecciosas agentes. Esto da como resultado la activación de los países en desarrollo durante el cual se promueve la maduración de las células con la expresión de la CCR7 receptor de quimioquinas permitiendo que las células migran desde la periferia a los órganos linfoides secundarios. Durante la emigración, las moléculas capturadas son procesadas en péptidos pequeños, vinculado a las ranuras de las moléculas de MHC-II, y se expresa en la superficie celular de los países en desarrollo ( Capítulo 7 ). En el momento en los países en desarrollo llegar a los órganos linfoides secundarios, que son capaces de presentar antígenos a las poblaciones de células T vírgenes y de memoria. DC activados también producen citoquinas de la familia de la IL-12 (IL-12, IL-23 e IL-27) con células Th1 capacidad polarizante e IL-6, IL-10, y TGF-β con células T reguladoras efectos polarizadores ( capítulo 9 ). Por lo tanto, los países en desarrollo juegan un doble papel en la respuesta inmune, por primera vez como un componente importante de la respuesta inmune innata activada por una variedad de agentes extranjeros y en segundo lugar como el puente principal entre la respuesta inmune innata y adaptativa. Esta doble función de los países en desarrollo se lleva a cabo no sólo a

través de su papel como los más eficientes células presentadoras de antígeno-del sistema inmune innato, sino también a través de su asociación obligatoria con subconjuntos de células Th-del sistema inmune adaptativo.

Los mediadores de los mastocitos regulan una variedad de sistemas fisiológicos

Mast canas ( MC ) se originan en la médula ósea y circulan como células progenitoras CD34 +, diferenciarse en células maduras del mástil bajo la influencia de las citoquinas sólo después de la entrada en los tejidos. Se distribuyen por todo el cuerpo como células residentes, particularmente en asociación con los vasos sanguíneos y los nervios, y en estrecha proximidad a las superficies de la mucosa que interactúan con el ambiente externo (tal como las que se encuentran dentro de los sistemas respiratorio y gastrointestinal) y la función en una variedad de maneras en el individuo sano. Después de su desarrollo a partir de células progenitoras derivadas de la médula que estén preparadas con

sTEM cana Factor ( SCF ) ( Capítulo 9 ), los mastocitos continuar su maduración y diferenciación en el tejido periférico, convirtiéndose en dos subconjuntos bien descritas de los mastocitos, MC (T) y MC (TC) sobre la base de su contenido enzimático. El primer subconjunto consta de MC que contienen triptasa (T), es decir, MC (T), el segundo son los mastocitos que contienen tanto tripsina (T) y quimotripsina (C), es decir, MC (TC). El tipo TC predomina en la piel normal y submucosa intestinal, y contiene triptasa, chymotryptase, una catepsina G-como la proteasa, y carboxipeptidasa A, mientras que la tripsina-T que contiene tipo MC (T) se encuentra en la mucosa intestinal y pulmonar alveolar pared. Los mastocitos son particularmente importantes en la respuesta inmune innata porque son capaces de detectar agentes infecciosos y la iniciación de una respuesta inflamatoria aguda mediante la secreción de los mediadores. Estas células reconocen PAMP microbianos a través de TLR1, -2, -4 y -6 y el complemento derivado de iC3b moléculas, y anafilotoxinas (C4a, C3a y C5a) a través de sus respectivos receptores. Después de la activación, las células cebadas inmediatamente extruir gránulos almacenados mediadores preformados (histamina, triptasa, quimasa, y carboxipeptidasa) y, en minutos, generar derivados de lípidos sustancias PG D 2 y el LTC 4 , LTD 4 , y LTE 4 ), y más tarde , en cuestión de horas, sintetizar las quimioquinas (CCL3, CCl4 y CCL5) y citoquinas (TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-6) ( Capítulo 9 ). La rápida liberación de estos mediadores promueve la permeabilidad vascular, induce la vasoconstricción, y eosinófilos reclutas, neutrófilos y otras células dentro de un tiempo muy corto. Por lo tanto, los mediadores liberados de los mastocitos se encuentran entre los principales participantes en la respuesta inmune innata, mientras que las quimioquinas y citoquinas derivadas de ellos también son activos en la respuesta inmune adaptativa. Sin embargo, la actividad de los mastocitos no termina con esta respuesta inicial, sino que siguen para la elaboración de citoquinas durante horas después de un estímulo único, la ampliación de su participación en la inflamación crónica. Otras funciones de MC, como su participación en los mecanismos de defensa del hospedero frente a la alergia o infecciones parasitarias, inmunomodulación, y la reparación tisular y la angiogénesis, se describe en el Capítulo 17.

Basófilos y eosinófilos también participan en la inmunidad innata

Los basófilos son granulocitos derivados de células de la médula ósea precursores y se liberan en la circulación sanguínea. Sus características y funciones son similares a las descritas para las células cebadas. Los eosinófilos son otro tipo de granulocitos sangre que puede ser reclutado a los sitios de las reacciones inmunes innatas, donde su número puede ser 100 veces mayor que en la sangre. Eosinófilos gránulos citoplásmicos contienen una variedad de proteínas catiónicas que ejercen varios efectos biológicos en células normales y agentes infecciosos, y éstos incluyen:major bASIC protein ( MBP ),eosinophil cationic protein ( ECP ),eosinophil-derived neurotoxin ( EDN ), yeosinophil peroxidase ( OEP ). Durante la respuesta inmune innata, e inducido por la fagocitosis de partículas opsonizadas, el contenido de los gránulos de eosinófilos es liberada, actuando principalmente sobre extracelulares parásitos helmintos y contribuir al daño tisular en enfermedades inflamatorias. Otros productos de los eosinófilos también participan en las reacciones inflamatorias agudas y crónicas, sobre todo en las enfermedades alérgicas ( Capítulo 18 ). Estos incluyen LT, el PAF, y citoquinas como lagranulocyte-macrophage colony-stimulating Factor ( GM-CSF ), IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, el TNF-α, y el TGF-β.

Las células asesinas naturales reconocer y matar las células infectadas por virus y tumores

Asesinas naturales (células NK) son linfocitos granulares grandes derivadas de los precursores de médula ósea y se encuentran principalmente en la circulación periférica (5 a 20 por ciento del total de linfocitos), el bazo, el hígado y médula ósea. El término "natural killer" fue acuñado en la década de

1970 a mediados de para indicar su presencia natural y su capacidad para matar las células tumorales sin sensibilización previa. A pesar de las células NK pertenecen al linaje linfoide, que expresan ni T (TCR/CD3 complejo) ni B (CD19) marcadores de superficie celular y son considerados el tercer subconjunto de linfocitos más importante ( capítulo 2 ). Las células NK tienen una morfología similar a la de linfocitos citotóxicos activados, es decir, un tamaño grande, una abundanteendoplasmic reticulum ( ER ), y la presencia de gránulos preformados que contienen perforinas y granzimas. Debido a que expresan CD16 (Fc γRIII) y CD56, las células NK son generalmente identificados como CD3-/CD56 + / CD16 + en las células. El papel de las células NK en la respuesta inmune innata es notable por su capacidad específica para eliminar las células diana, por ejemplo, células infectadas por virus o malignas, a través de la apoptosis, independientemente de células T o B. Las células NK también estimulan las respuestas inflamatorias a través de la secreción de IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, y quimiocinas (CCl4, CCL5, CCL22) ( Capítulo 9 ). 4 células NK reconocer y matar las células diana de la apoptosis, básicamente, de dos maneras: utilizando una matriz de diferentes receptores de superficie celular. El primer método es parte de la respuesta inmune innata y utiliza el complejo equilibrio entre la activación y señales inhibitorias que el de las células NK genera para activar o inhibir su actividad asesinato, respectivamente (

Figura 3-8). Algunas células NK poseen receptores denominados genéricamentekIller yonhibitory receptors ( KIRs ) que pertenecen a por lo menos dos grupos de estructuras moleculares no relacionadas (lectina tipo C y superfamilia de las inmunoglobulinas), que reconocen moléculas MHC-I en células normales y auto que, en el estado normal, inhibir la activación y matando debido a la presencia en la cola intracitoplasmática deyommunoreceptor tyrosine basado yonhibitory motifs ( ITIMs ) (Figura 3-9y el Capítulo 5 ). Otro conjunto diverso de receptores de tipo lectina, denominados genéricamentekIller unctivating receptors ( KARS ), detectar otras moléculas en las células diana alteradas, por ejemplo, células malignas o el virus de infectados, que pueden proporcionar una señal de activación de la célula NK a travésyommunoreceptor tyrosine basado unctivation motifs ( ITAMs ) (Figura 3-9). Si una célula diana se ha reducido la expresión de MHC-I ( Capítulo 20 ), el inhibidor de señal de KIR se reducirá, cambiando el balance de la señal hacia la activación de las células NK y de iniciar el proceso de muerte celular por apoptosis de destino. Una vez que el equilibrio de la señal está inclinado hacia la activación en lugar de la inhibición, el mecanismo de muerte se inicia, y las células NK utilizar su intracelular perforina gránulos y granzimas para matar a las células diana por inducción de la apoptosis (Figura 3-8B). Tras su liberación, la perforina en las proximidades de una célula programada para matar, los poros de las formas primeras de la membrana celular de la célula diana a través del cual los granzimas y moléculas asociadas a continuación, introduzca, la inducción de apoptosis (Figura 3-8By el capítulo 9 ). El de las células NK también se puede utilizar otra vía de respuesta inmune innata que lleva a dirigirse a la muerte celular por apoptosis a través de la participación de una molécula de superficie denominado Fas ligando (FasL, CD178) se encuentra en la célula NK con Fas (CD 95) receptor en la célula diana . Al ser activado, las células NK proliferar y producir IFN-γ, el TNF-α, y varias quimiocinas, que no sólo tienen efectos importantes sobre otras células inmunes como los macrófagos y las células T, pero que, en el caso de TNF-α, pueden inducir muerte celular por apoptosis. El segundo método por el cual las células NK matar a las células diana es a través de un mecanismo híbrido en el que la molécula de IgG que enlaza los sistemas inmune innata y adaptativa, y se conoce como

unntibody-dependent cellular cytotoxicity ( ADCC ) (Figura 3-8). En este escenario, el de las células NK reconoce las células diana a la que se ha unido a través de anticuerpos IgG sus regiones Fab. Al mismo tiempo, la porción Fc de la IgG se acopla a la de las células NK a través de su receptor Fc denominado CD16 (Fc-γRIII), uniendo así la célula NK con la célula diana (Figura 3-9). Después de esta unión, la célula NK puede destruir la célula diana a través de la inducción de la vía apoptótica como se describió anteriormente. La capacidad de utilizar una variedad de mecanismos citotóxicos hace que la célula NK un combatiente esencial de la respuesta inmune en la lucha contra las células malignas y virus infectado.

Algunos linfocitos se comportan como células inmunitarias innatas

Hay varios subconjuntos de timo y derivados de médula ósea células que muestran características de la inmunidad innata, y por lo tanto se denominan linfocitos innatas o linfocitos innata similares . Estos subconjuntos de células expresan TCR y BCRS con diversidad limitada, por lo general dirigidos al reconocimiento de estructuras antigénicas conservadas hasta reguladas en las células del estrés, infección, o transformada, y tienen un efecto protector contra la infección y el cáncer. El modo de acción inmediata de los linfocitos innatas es una consecuencia de las funciones efectoras adquiridos durante su maduración, más que como resultado de su activación después de un encuentro con su antígeno cognado. Innata-como los linfocitos por lo tanto, puede considerarse puentes entre lo innato

y el sistema inmunológico adaptativo. T gamma-delta (γδT) de las células. Como se describe en los capítulos 2 y 7 , durante timopoyesis, dos tipos principales de células T maduras se generan a partir de una común CD4-CD8-

dOBLE-negative ( DN ) precursor: las células y las células αβT γδT, que se distingue por las cadenas de proteínas contenidas en sus complejos TCR. Curiosamente, las células γδT son las únicas células que utilizan reordenación somáticas para generar su repertorio del receptor de antígeno. Como las células maduras, que son una población de menor importancia en la sangre periférica (1 por ciento a 15 por ciento de linfocitos totales), sin embargo, son notablemente aumentado en la sangre de los pacientes durante las infecciones víricas y bacterianas y entre las células que se infiltran en los tejidos diana autoinmunes. También desempeñan un papel importante en la inmunidad de la mucosa ( Capítulo 8 ). En el intestino, las células son γδT la población importante de linfocitos intraepiteliales y también constituyen un importante subconjunto-aunque en menor medida, en los pulmones. La mayoría de las células γδT expresar ni CD4 ni CD8 marcadores, es decir, las células DN, y su TCR han restringido la capacidad de reconocimiento de (1) algunas moléculas MHC nativos y los inducidos por el estrés relacionados con las moléculas de MHC-MICA / B y (2) auto de acogida o en compuestos antibacterianos no peptídico fosforilada (phosphoantigens), independientemente de la presentación de molécula MHC. A nivel funcional, las células γδT están implicados en la regulación de la respuesta inmune en las superficies mucosas ( Capítulo 8 ) y como una primera línea de defensa en las superficies epiteliales de acogida en la respuesta frente a ciertos virus, bacterias y parásitos antes de que el reclutamiento de células αβT . Activa las células γδT rápidamente producir una variedad de citoquinas pro-inflamatorias (IFN-γ, TNF-α) y quimiocinas, eliminar las células infectadas y el tumor utilizando similares mecanismos efectores citotóxicos como NK y linfocitos T CD8 + αβT, y también se comportan como vehículos blindados a través de la participación de MHC-I y MHC-II moléculas, así como las moléculas co-estimuladoras. La relevancia patológica de las células humanas γδT en las enfermedades autoinmunes se sugiere por su reactividad frente a las proteínas altamente conservadas de acogida de estrés y por su acumulación en los órganos afectados en enfermedades como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, la sarcoidosis pulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, y la polimiositis ( Capítulo 19 ) .

Natural kIller T(NKT) las células . Otro subconjunto de las células asesinas naturales ha sido identificado como células NKT, que fueron definidos originalmente por el co-expresión de marcadores de células T (CD3/TCR complejo), junto con los receptores de superficie característicos de las células NK (CD56, CD58, CD161 y), lo que indica una naturaleza dual de este subgrupo. Las células NKT pueden expresar o no expresar CD4 o CD8 moléculas y, de forma similar a las células NK, son considerados parte de la respuesta inmune innata, ya que actuar con rapidez durante las infecciones, matando a los microorganismos o células y la producción de citoquinas, sin necesidad de un menor diferenciación o procesos proliferativos como con células T y B. La definición original de células NKT, que incluían un grupo más amplio de las células, se limita ahora a un subconjunto más específico, el llamado

yonvariant NKT( iNKT ) de las células. Se caracterizan por expresar en su superficie una región TCR invariante o constante (Vα24/J18/Vβ11 en el ser humano) capaz de reconocer glicolípidos presentados en moléculas CD1d (Figura 3-10). La familia CD1 (CD1a través de CD1d) se compone de moléculas presentes en los antígenos codificados por genes localizados fuera del MHC y de estructura similar a las moléculas de MHC-I. En comparación con las moléculas MHC clásicas, la ranura CD1 de unión al antígeno es altamente hidrófoba y adaptado para la presentación de antígenos de lípidos que consisten en gran parte de glicolípidos. El cognado α-galactosilceramida (α-Gal Cer, derivado de una esponja marina) es el glicolípido modelo reconocido por las células iNKT. iNKT células están presentes en los órganos internos, incluyendo el timo, la médula ósea, el hígado y el bazo. Hay otras poblaciones de células que expresan marcadores T y NK membrana que difieren de las células del ITCR, pero mostrando TCR variables, que son capaces de reconocer un conjunto más amplio de las estructuras de los microorganismos, los cuales se denominan genéricamente de la NKT-como las células. Después de la activación, iNKT Las células producen rápidamente polarización Th1 y Th2 de tipo citoquinas, como IFN-γ e IL-4, respectivamente, lo que sugiere un papel temprano en la inmunorregulación de la respuesta inmune adaptativa. Hay datos que apoyan la participación de las células iNKT en las enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas (virus, bacterias, hongos, protozoos, y helmintos) y el asma, tanto para mejorar el resultado, así como para alterar el curso de las enfermedades, y también en las respuestas inmunitarias antitumorales en modelos experimentales y en seres humanos. En resumen, las células NKT constituyen un grupo heterogéneo de células que forman parte de la inmunidad innata, que participan en la respuesta temprana a los insultos distintos. Su papel en la respuesta inmunitaria, en particular sus funciones en la homeostasis es actualmente objeto de intenso estudio.

Mucosa-unssociated yonvariant T(MAIT) de las células. Estas células se encuentran en pequeñas cantidades en la lámina propia intestinal de los seres humanos y requieren de la flora comensal de ampliar y / o persisten. Ellos expresan un TCR semi-invariante (Vα7.2-Jβ33 cadena), son el doble de negativas CD4-y CD8-, reconocen los antígenos hidrófilos que se presentan en MR1 (MHC-I-relacionado con (1) moléculas presentes en las células B, y tras la activación del antígeno , producen IFN-γ, IL-4, IL-5 e IL-10. Es probable que las células Mait son el equivalente al intestino internos células NKT y podrán participar en la protección del intestino y en la regulación de la respuesta inmune local. B-1 células Las células B-1 son un subconjunto fenotípicamente y funcionalmente distintas de las células B, que secretan espontáneamente "naturales" anticuerpos IgM en ausencia de cualquier aparente estimulación por antígenos específicos ( Capítulo 2 ). En consecuencia con la expresión de moléculas CD5, B -1 células se dividen en B-1a que llevan a la molécula CD5 y B-1B que no lo hacen, las células B-1a representan la mayoría de las células de linaje B durante la vida neonatal, pero la disminución a partir de entonces el repertorio de anticuerpos naturales es mucho más restringido. que los producidos por las células B convencionales y una gran proporción son polirreactivo a las estructuras filogenéticamente conservados, tales como ácidos nucleicos, proteínas de choque térmico, hidratos de carbono, y fosfolípidos. Los anticuerpos producidos por las células B-1 puede participar como un puente entre la inmunidad innata y adaptativa y hacer una transición óptima entre los dos la respuesta inmune mediante la producción de la primera ola de anticuerpos requeridos para el despacho antigénica de los virus, bacterias y ciertos parásitos. Otras funciones desempeñadas por estas células se encuentran en la regulación inmune a través de la síntesis de IL-10 y en el liquidación de las células senescentes y apoptosis. Se ha sugerido que también están implicados en la autoinmunidad como el aumento de CD5 + la frecuencia de células B han sido reportados en pacientes que sufren de artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, miastenia gravis, dependiente de la insulina la diabetes mellitus y la tiroiditis de Hashimoto ( Capítulo 19 ).

Marginal zuno B(MZ B) las células . MZ Las células B son un raro subconjunto nonrecirculating de las células B maduras periféricos ubicados exclusivamente en el bazo, diferentes de las más abundantes subconjunto de células B folicular de recirculación. MZ población de células B se separa del folículo de las células B por el seno marginal. MZ células B expresan altos niveles de CD1d y moléculas CD21. Son rápida y fácilmente activado por los bajos niveles de antígeno, son potentes presentadoras de antígeno células de las células T vírgenes, y producir de vida corta IgM células formadoras de anticuerpos que intervienen en la defensa temprano contra patógenos transmitidos por la sangre, así como en B autorreactivas respuestas de las células.

Principios inmunológicos sugieren nuevos tratamientos para la sepsis

Aunque es más allá del alcance de este libro de texto para presentar una descripción detallada del tratamiento de la sepsis y el shock séptico, puede ser posible construir un paradigma central unificador basado en principios inmunológicos descritos en este capítulo. La estrategia general en el tratamiento de la sepsis se basa principalmente en el contraataque de los efectos nocivos causados por las fuertes respuesta inmune innata desatada contra los microorganismos invasores, como se ha descrito anteriormente en este capítulo. Los antibióticos no pueden revertir completamente las secuelas de la sepsis ya que la inmunopatología del síndrome no es simplemente causada por el microorganismo infectante en sí, sino principalmente por la abrumadora respuesta inflamatoria incontrolada iniciado por el huésped contra el microorganismo. El fundamento último del tratamiento por lo tanto, deben ser dirigidas a disminuir tanto como sea posible los efectos perjudiciales de la respuesta inflamatoria y tratar de restablecer el equilibrio fisiológico interno que existía en el host antes de la infección. Como se ha descrito anteriormente, durante la sepsis, el equilibrio hemodinámico vascular y se pierde debido a la obstrucción vascular y las fugas de los vasos sanguíneos con hipovolemia resultante e hipotensión. La estrategia básica del tratamiento del paciente con sepsis grave, por lo tanto, se dirige a prevenir el daño a órganos vitales y el apoyo a los signos vitales por medio de estrategias específicas que incluyen la reposición de líquidos por vía intravenosa y tratar de revertir los efectos de hipotensión con ventilación mecánica y apoyo cardiovascular con vasopresores . modelos experimentales han desarrollado varios para el estudio de la respuesta inmune innata a la infección bacteriana y sepsis, en particular los causados por LPS liberado de bacterias gram-negativas. Una contribución importante de esta investigación fue la observación de que el TNF-α producido como consecuencia de la inyección de LPS fue un importante mediador causando la mayor parte de los efectos y síntomas presentes en la sepsis. Basándose en

estas observaciones, un nuevo enfoque para el tratamiento de la sepsis en el ser humano ha sido el uso de anticuerpos neutralizantes contra el TNF-α. En ratones, el uso de anti-TNF-alfa anticuerpos monoclonales (antes de LPS desafío) animales protegidos y abrogó los efectos dañosos o fatales de LPS con una mayor supervivencia. El uso de anticuerpos anti-TNF-alfa anticuerpos monoclonales en ensayos clínicos en humanos, sin embargo, ha fallado para mejorar los síntomas de sepsis y en algunos casos empeoraron los síntomas, con un aumento en la frecuencia de septicemia como resultado de la neutralización de TNF-α. Hay varias razones para este fallo, incluyendo el hecho de que los ratones fueron tratados previamente con anticuerpos antes de LPS desafío, en contraste con los humanos, en el que las preparaciones anti-TNF-alfa se administró una vez que la sepsis había comenzado. Otra posibilidad es que los anticuerpos utilizados en los estudios humanos eran incapaces de neutralizar completamente el TNF-α. Es evidente que el síndrome es tan complejo que muchos factores influyen en los síntomas, y tratando de eliminar sólo uno de estos factores no es suficiente para invertir. Por otra parte, los pacientes seleccionados para los ensayos fueron clínicamente muy heterogéneo, por lo tanto, los resultados obtenidos a partir de varios centros no pudieron ser comparados. Estos resultados sugieren que: (1) los modelos animales no siempre pueden predecir los resultados de los ensayos en humanos, y (2) hay una necesidad de establecer criterios clínicos más precisos, las definiciones y clasificación de la sepsis, sepsis grave o shock séptico. Un enfoque terapéutico segundo para la sepsis ha sido los posibles beneficios terapéuticos que ofrecen los efectos antiinflamatorios de los corticoides ya que muchas de las manifestaciones de la sepsis resultado de la abrumadora respuesta inflamatoria del huésped a la invasión microbiana. Sin embargo, en varios estudios clínicos, el único beneficio terapéutico de los corticoides en la sepsis se ha visto en pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria con bajas dosis de estos agentes. Otros enfoques para el tratamiento de la sepsis con anti-inflamatorios se han propuesto estrategias e incluyen la neutralización de IL-1 (con el receptor IL-1 antagonista anakinra ( Capítulo 9 )), el uso de antagonistas de la bradiquinina, reduciendo el PAF (por ejemplo, el uso de un antagonista de la fosfolipasa A2), la inhibición de metabolitos del ácido araquidónico (utilizar inhibidores de prostaglandina E1 y tromboxano), restaurando el potencial antioxidante de las células con N-acetilcisteína (para las especies reactivas de oxígeno), la inhibición de las enzimas para la síntesis de óxido nítrico, y el complemento de neutralización y de los factores de coagulación. Estas estrategias de tratamiento han visto sólo diversos grados de éxito, posiblemente de nuevo debido a la heterogeneidad de los sujetos clínicos incluidos en estos estudios. Los mejores resultados terapéuticos para el tratamiento de la sepsis se han conseguido mediante el uso de

unctivated protein C( de aPC ), un anticoagulante fisiológico importante recientemente aprobado por la Food and Drug Administration. El mecanismo de acción de APC se encuentra alcanzado por su capacidad de degradar los factores Va y factor VIIIa, que no sólo proporciona la actividad fisiológica antitrombótico, pero también efectos anti-inflamatorios y anti-apoptóticos. Dado que las concentraciones plasmáticas de APC y la proteína S se reducen en la sepsis grave, la justificación para la terapia de reemplazo APC es para hacer frente a la deficiencia, cree que es la principal causa de la mortalidad y la resultante de hipercoagulabilidad en los pacientes. Su uso en la sepsis grave se ha demostrado para reducir la mortalidad en un 13 por ciento en los pacientes con mayor riesgo de muerte. Otros posibles enfoques terapéuticos para inhibir o controlar los efectos nocivos de la respuesta inflamatoria se incluyen: (1) control de la apoptosis, (2) inhibición o el control de los macrófagos

migración yonhibition Factor ( FOMIN ), que induce la producción de citoquinas inflamatorias y se incrementa en los pacientes sépticos, (3) el bloqueo de la C5a/C5aR factores del complemento, y (4) ya que la inflamación severa se produce como resultado de una respuesta exagerada inducida por PAMP-la participación de diferentes TLRs y / o interacción esta LND-inhibir o controlar sería deseable. Es obvio que, debido a nuestro conocimiento incompleto de la biología de los complejos procesos que intervienen en este tipo de respuestas fisiológicas, estamos muy lejos de ser capaz de tratar con éxito, curar, o al menos reducir significativamente la tasa de mortalidad en pacientes con sepsis grave. Más investigación será necesaria para comprender plenamente los puntos de intervención patogénicos que pueden ser utilizados clínicamente para controlar la respuesta inmune innata, cuando no está controlado y que amenazan la vida.

Conclusiones

La evolución ha dotado vertebrados con un conjunto muy complejo de los sistemas biológicos, entre ellos el sistema inmune, una intrincada estructura de las células interactivas e interdependientes y productos celulares cuya función principal es el reconocimiento y la eliminación de configuraciones de extranjeros que entran en o surgen en el medio interno . La inmunidad innata es la rama más primitiva de esta red de protección defensiva, formada por un grupo de receptores solubles y asociada a la membrana es capaz de reconocer una gran diversidad de agentes infecciosos comunes que comparten las estructuras moleculares llamados PAMP. Además, la eficiencia con que los mecanismos de la inmunidad innata se inician les permita actuar con rapidez antes de que un microorganismo infectante alcanza una masa crítica que produce la infección del umbral (en cuestión de minutos a horas) y no necesita el "aprendizaje" experiencia requerida por el inmune adaptativa la respuesta (que requiere días para organizar una respuesta eficaz y depende de la experiencia previa con el microorganismo). Así, los mecanismos microbicidas provocados por la inmunidad innata puede controlar la mayoría de las infecciones o al menos reducir la carga de microorganismos antes de empezar a las respuestas de adaptación. Sin embargo, la inmunidad innata a veces puede dar lugar a secuelas perjudiciales debido a la respuesta inflamatoria resultante abrumadora y sin control, que se inició contra la infección y, a veces puede ser la causa última de la muerte, como se observa en la sepsis severa y sus complicaciones. la biología molecular moderna, junto con muchas otras disciplinas científicas han puesto de manifiesto elementos importantes de la inmunidad innata como los TLR y LNR, pero más investigación será necesaria para comprender plenamente y aplicarlos a la gestión de las enfermedades humanas. La investigación adicional, sin duda, revelará posibles nuevos puntos estratégicos de intervención que pueden ser utilizados clínicamente para controlar la respuesta inmune innata cuando se desató desfavorablemente y se convierte en una amenaza a la vida. Por lo tanto, los esfuerzos para hacer frente a la sepsis severa y síndromes relacionados debe ser visto desde los aspectos clínicos y básicos de la investigación y el reconocimiento de que la interacción debe aumentar la probabilidad de éxito al inclinar el equilibrio huésped-parásito en favor de la acogida en lugar de la patógeno.

Estudio de caso: la relevancia clínica

Volvamos ahora al caso de estudio de la sepsis presentado anteriormente y revisar algunos de los puntos principales de la presentación clínica y cómo se relacionan con el sistema inmunológico:

El caso clínico ilustra la fisiopatología de la inflamación en un paciente que presentó shock séptico con fallo multiorgánico.

Las principales manifestaciones clínicas observadas en los pacientes fueron iniciados por las respuestas del sistema inmune innato a una infección bacteriana gram-negativa por Pseudomonas aeruginosa y la liberación asociada de la endotoxina y otros PAMP.

Estos PMAP luego dar lugar a la estimulación de un conjunto específico pattern-rRECONOCIMIENTO receptors (PRRS) del sistema inmune innato denominado TLR encuentran en la superficie de muchas células inflamatorias, por ejemplo, macrófagos, y luego endotoxina específicamente conduce a la estimulación de TLR-4.

Otros microbios frecuentes relacionadas con las causas de la sepsis son los ácidos lipoteicoicos de bacterias gram-positivas. En la mayoría de las situaciones, las infecciones suelen ser controladas o desaparecido por completo de manera eficiente en las respuestas innatas y adaptativas sin perjuicio.

A veces, como se demuestra en este caso, las alteraciones sistémicas son la culminación de una fuerte respuesta inmune innata, junto con la respuesta inflamatoria y la coagulación.

LPS-inducida por la inflamación suele ser de protección, pero también podría ser la

causa de manifestaciones de la enfermedad que van desde fiebre hasta shock y muerte rápida. Los efectos patógenos primarios en la sepsis incluyen la producción de fiebre (causada por la fiebre producen efectos sobre el hipotálamo por la liberación de IL-1), una elevación del número de neutrófilos circulantes, la activación del complemento, la activación de los macrófagos, la agregación de las plaquetas, endotelio lesiones con aumento de la permeabilidad capilar, y la liberación de óxido nítrico.

La presencia de bacterias en la sangre se llama bacteremia, y cuando la evidencia clínica de infección y los signos de respuesta sistémica (fiebre, taquicardia, taquipnea, leucocitosis) están presentes, el término que se aplica es la sepsis. Por otra parte, el síndrome de la sepsis es la sepsis, más la evidencia de alteración de la perfusión de órganos, junto con al menos uno de los siguientes hallazgos: hipoxemia, oliguria, acidosis láctica, o alteración del estado mental. Todos estos síntomas estaban presentes en el paciente en el momento de ingreso en el hospital.

Dado que la terminología utilizada para definir la respuesta sistémica a la infección ha variado ampliamente, un comité de conferencia de consenso se reunió en 1992 para normalizar la nomenclatura utilizada para definir los siguientes términos de uso común: el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, sepsis grave, y fosas sépticas choque. El comité definió la sepsis como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica debido a la infección presunta o confirmada y como se muestra enTabla 3-9 producido definiciones específicas para cada uno de los términos comunes y confuso a veces se utilizan para describir estas condiciones.

El término genérico utilizado para describir la constelación de manifestaciones clínicas asociadas con la infección sistémica es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), que se define como una respuesta compleja generalizada que resulta de la actividad de las células del sistema inmune (en gran parte de la inmune innata respuesta) y sus productos pro-inflamatorias; esta respuesta es accionado generalmente por una respuesta del huésped exacerbado a una infección, pero también puede ser iniciado por una variedad de otros insultos graves, incluyendo trauma, quemaduras, y la pancreatitis aguda. Clínicamente, SRIS se caracteriza por los hallazgos clínicos se muestran enTabla 3-9.

El plazo de la sepsis se debe aplicar sólo cuando la infección es la causa probable o comprobada de SIRS (hasta el 95 por ciento de los casos).

La sepsis grave es el término utilizado cuando la sepsis se asocia con disfunción múltiple de órganos como resultado de trastornos de la perfusión de órganos y la oxigenación.

El shock séptico se produce cuando el síndrome de sepsis se asocia con hipotensión, definida como una presión arterial <50 mmHg, a pesar de la restauración adecuada de líquidos. Otras manifestaciones de la sepsis incluyen edema o el balance hídrico positivo, hiperglucemia, los niveles elevados de plasma de proteína C-reactiva (PCR) y la procalcitonina, oliguria aguda, trombocitopenia (<100.000 plaquetas / ml), alteraciones de la coagulación (presente en el estudio de caso), microvascular anomalías, e hiperbilirrubinemia. A pesar de las intervenciones terapéuticas, la tasa de mortalidad en el shock séptico puede ser tan alta como 46 por ciento.

La carga de la sepsis y el shock séptico se destaca por los 750.000 casos de sepsis que se producen en los Estados Unidos anualmente. La sepsis está presente en aproximadamente el 2 por ciento de todas las hospitalizaciones. Se estima que habrá más de 1 millón de casos por año en los Estados Unidos en 2020 que la población envejece.

El caso se ilustra aquí mostró muchas de las características de la sepsis grave, shock séptico, y Señores: la bacteriemia fue confirmado, el paciente tiene fiebre, vascular (hipotensión) y alteraciones de la coagulación, trombocitopenia, daño múltiple de

órganos con disfunción o insuficiencia de varios órganos incluyendo riñón y pulmón (que son los dos órganos más comúnmente afectados), y al final, contra todo pronóstico, el paciente sobrevivió con la ayuda de los antibióticos, la reanimación con líquidos, ventilación respiratoria mecánica, y los agentes inmunosupresores.

Tabla 9.3. definiciones de la Conferencia de Consenso del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, sepsis grave y shock séptico

Síndrome Definición

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)

Dos o más de los siguientes:

Temperatura> 38 ° C (100,4 ° F) o <36 ° C (96,8 ° F)

Pulso> 90 latidos por minuto

Frecuencia respiratoria> 20 respiraciones por minuto o PaCO 2 <32 mm Hg

Los glóbulos blancos> 12.000 / mm 3 o <4.000 / mm 3 o> 10 por ciento de forma inmadura ("banda")

Septicemia SIRS debido a una infección sospechada o confirmada

La sepsis graveLa sepsis asociada con disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión

El shock sépticoLa sepsis inducida por hipotensión a pesar de la reanimación con líquidos adecuados, junto con la presencia de alteraciones de la perfusión

Puntos clave

Constitutivas de barreras físicas y químicas bloquear la entrada de la mayoría de los patógenos.

Respuestas innatas ocurrir dentro de unas pocas horas de contacto patógeno y no son más rápido en contacto repetición. Las respuestas de adaptación ocurrir dentro de unos días y genera memoria inmunológica (inmunidad).

La inflamación se define como el movimiento de las células y los mediadores de la circulación (quimiotaxis) en un sitio de infección. Esto puede ser provocada por los productos microbianos, quimiocinas, y la activación del complemento. La inflamación puede ser a la vez protectora y destructiva.

La respuesta inmune innata se inicia por el contacto con las estructuras conservadas de patógenos de los PAMP.

Después de PAMP unión a la membrana o intracelulares derechos y responsabilidades parentales, los fagocitos se señalan a los agentes patógenos engullen, y APC (macrófagos y células dendríticas) se activan para estimular la inmunidad adaptativa.

Las células epiteliales proporcionar una barrera física y la fuente de protección química contra los patógenos.

Los neutrófilos son las células predominantes fagocíticas y el patógeno asesinato. Los macrófagos secretan citoquinas inflamatorias, además de envolver y destruir los agentes patógenos. Las células dendríticas son las principales CPA. Las células cebadas producir una variedad de mediadores inflamatorios. Las células asesinas naturales reconocer y matar las células diana infectadas por el virus y malignos.

Preguntas de Estudio / Pensamiento Crítico

1. ¿Tiene una infección donde el patógeno atraviesa la piel o las membranas mucosas siempre se traduce en la inmunidad adaptativa y la memoria inmunológica? Explique su respuesta.

2. ¿Cómo se PAMP reconocidas por las células inmunes relacionados con antígenos reconocidos por los linfocitos B y T? Mencione algunos ejemplos de PAMP y explique por qué son buenos objetivos para la inmunidad innata.

3. ¿Cómo se encuentran los leucocitos y entrar en el sitio de la infección? Por qué es ventajoso mantener leucocitos de tejido sano?

4. Los medicamentos antiinflamatorios están disponibles en las farmacias. ¿Cuáles son las razones a favor y en contra del uso de estos medicamentos?

5. ¿De qué manera se puede evitar la eliminación de un patógeno por el sistema inmune innato?

Lecturas recomendadas

AkiraS, TakedaK.Toll-como la señalización de los receptores. Nar Rev Immunol. 2004;. 4:499-511 AkiraS y UematsuS, el reconocimiento TakeuchiO.Pathogen y la inmunidad innata. De la célula. 2006; 124:783-801. American College of Chest Physicians, la Sociedad de la Conferencia de Consenso de Medicina de Cuidados Críticos. Las definiciones de sepsis y la insuficiencia de órganos y pautas para el uso de terapias innovadoras en la sepsis. 1992; 20:864-74. AthmanR, la inmunidad PhilpottD.Innate a través de receptores Toll-like y las proteínas NOD. Curr Opin Microbiol. . 2004; 7:25-32 BendelacA, BonnevilleM, KearneyJE.Autoreactivity por su diseño: los linfocitos B y T innata. Naturaleza Rev Immunol. . 2001; 1:177-92 BergmanIM.Toll-como los receptores (TLR) y lectina de unión a manano (MBL): en estado de alerta constante en un entorno hostil. Ups J Med Sci. . 2011; 116:90-9 BianchiME.DAMPs, la PMAP y alarmins: todo lo que necesita saber acerca de peligro. J Biol Leukoc. 2007; 81:1-5. BoneRC, BalkRA, CerraFB, la ACCP / SCCM Comité de Consenso de la Conferencia. Las definiciones de sepsis y la insuficiencia de órganos y pautas para el uso de terapias innovadoras en la sepsis. La ACCP / SCCM Consenso de Comisión de la Conferencia. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine. En el pecho. 2009; 136 Suppl 5: E28. BornWK, ReardonCL, O'BrienRL La función de células T delta gamma en la inmunidad innata.. Curr Op Immunol. 2006; 18:31-38. CreticosPS, SchroederJT, HamiltonRG, el grupo de red de la tolerancia inmunológica: la inmunoterapia con ambrosía los receptores tipo toll en contra de la vacuna para la rinitis alérgica. N Engl J Med. 2006; 355:1445-55. CristofaroP, OpalSM.Roll de receptores de tipo Toll en la infección y la inmunidad. Implicaciones clínicas. Drogas. 2006;. 66:15-29 JanewayCAJr, el reconocimiento inmunológico MedzhitovR.Innate. Annu Rev Immunol. 2002;. 20:197-216 Cares, la UICN, DorfleutnerA, StehlikC.Inflammasomes y su activación. Crit Rev Immunol. 2010;.

30:463-87 KumarH, KawaiT, el reconocimiento AkiraS.Pathogen en la respuesta inmune innata. Biochem J. 2009;. 420:1-16 LeeMS, KimYJ.Pattern de reconocimiento de señalización del receptor de la membrana extracelular inició, y el espacio citoplasmático. Las células Mol. 2007:23:1-10. McGuinnessDH, DehalPK, las moléculas de PleassRJ.Pattern reconocimiento y la inmunidad innata a los parásitos. Tendencias Parasitol. 2003; 19:312-9. MedzhitovR.Toll-como los receptores y la inmunidad innata. Naturaleza Rev Immunol. 2001;. 1:135-45 MullerWA.Sorting las señales de las señales en el ambiente ruidoso de la inflamación. Ciencia de la señal. 2011;. 4:1-3 O'BrienJMJr, Alina, AbereggSK, sepsis. Am J Med. 2007; 120; 1012-1022. RussellJA.Management de la sepsis. N Engl J Med. 2006; 355:1699-713. señalización SansonettiPJ.The innata de los peligros y los peligros de la señalización innatas. Nat Immunol. 2006; 7:1237-42. SchnareM, RollinghoffM, QureshiS.Toll-como los receptores: los centinelas de la defensa del huésped contra la infección bacteriana. Int Arch Alergia Inmunol. 2006, 139:75-85. Stearns-KurosawaDJ, OsuchowskiMF, ValentineC, La patogenia de la sepsis. Annu Rev Pathol. 2011; 6:19-48. respuesta inmunitaria a la infección TosiMF.Innate. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116:241-49. WiesnerJ, péptidos VilcinskasA.Antimicrobial: el brazo antigua del sistema inmunológico humano. La virulencia. 2010;. 1:440-64 ZhuJ, MohanC.Toll-al igual que las vías de señalización del receptor de oportunidades terapéuticas. Los mediadores Inflamm. 2010; 2010:781235.