Capitulo 29

I. PRINCIPIOS FUNDAMENTALES

1. Epilepsias

La epilepsia es una enfermedad crónica que se caracte-riza por episodios críticos recurrentes denominados crisisepilépticas. La crisis epiléptica es una descarga paroxística,hipersincrónica, excesiva e incontrolada de gran númerode neuronas. La descarga se inicia en las epilepsias parcia-les en un foco o grupo de neuronas de características anó-malas y en las generalizadas de forma dispersa. Esta des-carga se propaga después a estructuras normales vecinascuyo reclutamiento sincronizado produce las manifesta-ciones EEG intercríticas. Las manifestaciones EEG críti-cas y las manifestaciones clínicas requieren la propaga-ción de la descarga a áreas intracerebrales más lejanas.

El sustrato biológico de la epilepsia puede ser locali-zado o generalizado y afectar las neuronas o su entorno(vasos y glia). Se han descrito alteraciones electrofisioló-gicas (cambios paroxísticos de despolarización), morfo-lógicas (anatómicas, histológicas o ultraestructurales),neuroquímicas (neurotransmisores y receptores), iónicas(alteraciones de la concentración de sodio y potasio, dela actividad de la bomba sodio/potasio o de la concen-tración de amonio), metabólicas y endocrinológicas.

Se considera que un paciente es epiléptico cuando hapresentado dos o más crisis epilépticas separadas entre símás de 24 horas y con epilepsia activa cuando ha presen-tado una o más crisis en los últimos 5 años. Las epilepsiasson un conjunto de entidades nosológicas heterogéneas,secundarias en su mayor parte a alteraciones cere-brovasculares (11 %), traumatismos craneoencefálicos(4 %), alteraciones del desarrollo (5 %), tumores (4 %),infecciones y enfermedades degenerativas del SNC(3 %) y otras causas, incluyendo las genéticas (5 %), des-conociéndose la causa en el 68 %. En el 30 % de los pa-cientes, la epilepsia se autolimita; otro 30 % respondebien al tratamiento en monoterapia y puede suprimirseéste tras 2 a 5 años sin crisis; otro 20 % responde al tra-tamiento, pero puede precisar politerapia y tiene ten-dencia a recidivar cuando se suspende la medicación; enel 20 % restante no es posible suprimir las crisis o se con-sigue a costa de efectos secundarios inaceptables. Los sín-

29Fármacos antiepilépticos y an

J. A. Armijo

dromes epilépticos se caracterizan por un conjunto de sig-nos y síntomas que incluyen el tipo de crisis, la etiología,la localización anatómica, los factores desencadenantes,la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su ca-rácter diurno o nocturno, y algunas veces su pronóstico,pero que no tienen necesariamente una etiología común.

El tipo de crisis y la relevancia de los elementos queintervienen en su génesis y propagación es también di-versa. Cada tipo de crisis se caracteriza por unas mani-festaciones clínicas sobre el estado de la conciencia, la ac-tividad motórica o la actividad sensorial y un patrón EEG.En la tabla 29-1 se resumen la clasificación de las epilep-sias y de las crisis epilépticas de la Liga Internacional con-tra la Epilepsia.

2. Bases fisiopatológicas de la epilepsia

La descarga paroxística de un foco epiléptico es con-secuencia de un fracaso en el equilibrio entre mecanis-mos de carácter excitador e inhibidor. Aunque las basesfisiopatológicas de la epilepsia humana no son todavía co-nocidas y la mayor parte de los datos se han obtenido enmodelos experimentales de crisis parciales, parece que

489

ticonvulsivos

Tabla 29-1. Clasificación de las epilepsias y de las crisis epi-lépticas

Por síndrome epiléptico Por tipo de crisis epiléptica

1. Relacionados con la loca-lización: focales, locales oparciales

IdiopáticasSecundarias

2. De carácter generalizadoIdiopáticasSecundarias

3. De carácter indetermi-nado en cuanto a focaleso generalizadas

4. Síndromes especiales

1. ParcialesSimplesComplejasSecundariamente gene-

ralizadas

2. GeneralizadasAusencias típicas y atípi-

casMioclónicasClónicasTónicasTonicoclónicasAtónicasEspasmos infantiles

490 Farmacología humana

en el inicio y la propagación de la descarga paroxística in-tervienen: a) la capacidad de un grupo de neuronas paragenerar la descarga; b) la capacidad del sistema excitadorglutamatérgico, en especial de los receptores para N-me-til-D-aspartato (NMDA), para amplificar la señal, gene-rándola y propagándola, y c) la capacidad del sistema in-hibidor GABAérgico para regular la activación de losreceptores NMDA, impedir la génesis de la descarga ycontrolar su propagación intracerebral.

A

B

C

D

DISTANCIA LATERAL AL CENTRO DEL FOCO (en milímetros)

0,5

1,0

2,0

3,0

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

PR

OFU

ND

IDA

D D

ES

DE

LA

SU

PE

RFI

CIE

(en

milí

met

ros)

Fig. 29-1. Tipos de actividad intracelular observados duranteuna punta del EEG intercrítica a un número creciente de milí-metros, lateralmente y en profundidad, de un foco provocadopor penicilina. A) Círculos negros; B) cuadrados negros; C)triángulos blancos, y D) círculos blancos. El trazado superior esel corticograma y el inferior, el registro intracelular. La marcade tiempo en B son 10 mseg y la de voltaje 50 mV. En A, B y Cse observan las descargas de frecuencia rápida, en A, B y C, demayor a menor, la despolarización mantenida, y en B, C y D,de menor a mayor, la hiperpolarización postetánica. A mayordistancia del foco, menor componente despolarizante y mayor

componente hiperpolarizante.

a) Inicio de la actividad epiléptica. Las crisis suelen originarse apartir de los cambios paroxísticos de despolarización (PDS) que se ob-servan en el foco epiléptico (fig. 29-1). Estos cambios se inician con unadespolarización de la neurona que responde con una salva de poten-ciales de acción de alta frecuencia, acompañados de una despolariza-ción mantenida y seguidos por una hiperpolarización de la neurona. Elinicio de la descarga se atribuye a la activación de receptores glutama-térgicos para el ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxiazol-propiónico(AMPA), que permite una rápida entrada de sodio; la prolongación dela descarga y la despolarización mantenida se atribuyen a la estimula-ción de receptores glutamatérgicos NMDA que provocan, además deuna entrada rápida de sodio, una lenta entrada de calcio; la hiperpola-rización que le sigue al parecer se debe a una salida activa de potasio,que se atribuye a una reacción inhibidora GABAérgica que, en condi-ciones normales, limita la extensión de la descarga.

En la epilepsia focal, estos PDS se originan por una alteración de lasneuronas o de su entorno que consigue que un grupo de neuronas pre-senten cambios paroxísticos sincronizados. Las características del PDSdependen de la proximidad al foco: cerca predomina la despolarizaciónmantenida y lejos la hiperpolarización (fig. 29-1). Habitualmente, la es-timulación de una neurona produce una respuesta inicial que se amor-tigua hasta desaparecer, pero hay algunas neuronas, como las célulaspiramidales de CA3 del hipocampo o de las capas IV y V del neocór-tex que tienen capacidad de responder con una descarga de frecuenciarápida más allá de lo que dura el estímulo (fig. 29-2). En la epilepsia ge-neralizada, es probable que las células piramidales de las capas IV y Vdel neocórtex y de CA3 del hipocampo actúen como marcapasos y ge-neren PDS si existen anomalías que hagan predominar el sistema exci-tador glutamatérgico sobre el inhibidor GABAérgico. Asimismo, la re-petición de un estímulo subumbral en algunas estructuras, como laamígdala, puede originar una activación propagada o kindling que seconsidera un modelo de epilepsia parcial compleja. También se ha des-crito la formación de focos secundarios y de focos en espejo a partir deun foco primario, que pueden persistir aunque se estirpe el foco pri-mario.

b) Sincronización de la descarga. La descarga paroxística de unfoco epiléptico es frecuente que se autolimite y no llegue a propagarse.Para que se propague, debe haber una sincronización de la descarga, esdecir, un reclutamiento de neuronas normales vecinas que descarguensimultáneamente. Esta sincronización, que origina las manifestacionesEEG intercríticas, requiere una excitación y/o una desinhibición anó-malas dentro del neocórtex o del hipocampo.

En el neocórtex, la descarga puede iniciarse en las células piramida-les de las capas IV y V por su mayor riqueza en receptores NMDA y sumenor inhibición GABAérgica. Esta señal se amplifica por excitaciónde otras células piramidales, de interneuronas glutamatérgicas excita-doras y de interneuronas GABAérgicas que al inhibir a otras neuronasinhibidoras GABAérgicas provocan excitación por desinhibición. Ha-bitualmente, la descarga de las capas IV y V se propaga a la capa IIdonde suele frenarse por la fuerte acción inhibidora de las numerosasinterneuronas GABAérgicas de esta capa. En circunstancias patológi-cas, el aumento en la activación de receptores NMDA y la disminucióndel número de interneuronas o de terminaciones GABAérgicas que seobservan en las epilepsias focales, o una disminución general del tonoGABAérgico, permiten una amplificación excesiva de la descarga querebasará el freno de la capa II.

En el hipocampo, la descarga suele iniciarse en las capas IV y V dela corteza entorrinal por su riqueza en receptores NMDA y su pobreinhibición GABAérgica. Esta descarga se proyecta a la capa II, en laque la mayor inhibición GABAérgica suele frenar la propagación dela descarga. Las descargas que pasan este filtro llegan a través del tractoperforante a las células granulares del giro dentado cuya pobreza en re-ceptores NMDA y riqueza en inhibición GABAérgica actúa como se-gundo freno. En circunstancias patológicas, el predominio de la trans-misión NMDA sobre la no-NMDA en las capas IV y V, y la disminuciónde la inhibición GABAérgica de la capa II y del giro dentado producenuna amplificación anómala de la descarga que superará el freno del girodentado, propagándose a CA3 por proyecciones directas o por proyec-ción de las células granulares a través de las fibras musgosas. La des-

29. Fármacos antiepilépticos y anticonvulsivos 491

carga puede originarse también por actividad marcapasos de las célu-las piramidales de CA3 debida a un aumento de la excitabilidad, comola descrita tras la muerte neuronal en CA3 provocada por el ácidokaínico o las propias crisis. En ambos casos, la propagación de la des-carga a CA2 y CA1 del hipocampo puede iniciar la descarga epiléptica.La diferencia es que, las descargas iniciadas en IV y V responden biena los antiepilépticos clásicos, mientras que las iniciadas en CA3 son re-sistentes.

Asimismo, el tono inhibidor depende de numerosas influencias mo-duladoras presinápticas y postsinápticas. Presinápticamente, el GABA(autorreceptores), la adenosina, el neuropéptido Y, la dinorfina A y laadrenalina, cuando actúa sobre las proteínas G, disminuyen la permea-bilidad al calcio y reducen la liberación de neurotransmisores. Postsi-nápticamente, el GABA (receptores de tipo B), la noradrenalina (re-ceptores a2) y los péptidos opioides (receptores m) aumentan la per-meabilidad al potasio hiperpolarizando la membrana.

c) Propagación de la descarga. El tercer requisito para la apariciónde una crisis es la propagación de la descarga a otras estructuras delSNC cuya activación provoca las manifestaciones EEG críticas y las ma-nifestaciones clínicas. En las crisis focales, el impulso iniciado en elneocórtex se propaga a otras áreas corticales de éste y del otro hemis-ferio, a los núcleos subcorticales (tálamo y ganglios basales), al bulbo ya la médula. En las crisis hipocámpicas, la descarga se propaga a sub-tálamo, tálamo y ganglios basales. El inicio y propagación de las crisisgeneralizadas primarias es menos conocido: en la hipótesis centroen-cefálica se generan en el tronco de encéfalo y en la hipótesis cortico-rreticular, en la corteza, pero en ambos casos parece que el tálamo de-sempeña un importante papel. Las ausencias generalizadas puedenentenderse como una epilepsia corticorreticular en la que se produceuna alternancia de excitación talamocortical y de inhibición por acti-vación de interneuronas GABAérgicas que genera la característicapunta-onda y provoca la pérdida de conciencia.

HIPOCAMPO

NEOCÓRTEX

Células granulares Células piramidales en CA3

Interneurona en CA3

Células piramidales Células piramidales en IV y V

Interneurona

50 mseg

20 mV

Fig. 29-2. Diferencias en los potenciales de acción provocadospor una corriente supraumbral en neuronas del hipocampo ydel neocórtex. En la mayor parte de las neuronas se producenpotenciales de baja frecuencia que se enlentecen hasta desapa-recer; algunas neuronas, como las células piramidales de CS3 yCA2 del hipocampo y de las capas IV y V del neocórtex, res-ponden con una descarga de frecuencia rápida que dura másque el estímulo; las interneuronas inhibidoras GABAérgicasresponden con potenciales de frecuencia rápida, sin adaptación,

mientras dura el estímulo.

En la propagación intracerebral de la descarga intervienen circuitosexcitadores y desinhibidores que refuerzan el estímulo inicial. La des-carga procedente del neocórtex se proyecta al cuerpo estriado y al tá-lamo a través de vías glutamatérgicas que activan receptores NMDA yno-NMDA; la riqueza de inhibición GABAérgica en ambas estructu-ras frena, habitualmente, este estímulo cortical. Sin embargo, en cir-cunstancias patológicas en las que haya una disminución del tonoGABAérgico o un predominio de la transmisión NMDA sobre la no-NMDA, se produce un refuerzo del estímulo inicial a través de una víaestriatocortical y una vía talamocortical (igualmente glutamatérgicas)que activan receptores no-NMDA en la corteza. En cuanto a los cir-cuitos desinhibidores, el cuerpo estriado activa al tálamo mediante unadoble inhibición GABAérgica; la sustancia negra facilita la generaliza-ción de las descargas paroxísticas de cualquier origen por inhibición dela vía que partiendo del colículo superior inhibe el neocórtex. Las afe-rencias GABAérgicas que llegan a la sustancia negra inhiben esta in-fluencia activadora, por lo que la lesión o la inhibición de la sustancianegra con fármacos GABAérgicos, impide esta generalización de lasdescargas.

3. Mecanismos generales de acciónde los antiepilépticos

Los antiepilépticos producen gran variedad de efectosdirectos, indirectos y compensatorios que hace difícil sa-ber con seguridad cuál es el responsable de su acción an-tiepiléptica. El hecho de que haya pruebas de deficienciaGABAérgica y de exceso glutamatérgico como sustratosde algunas epilepsias sugiere la posibilidad de corregir deforma específica la anomalía que causa la epilepsia. Sinembargo, la acción de los antiepilépticos es en generalmás inespecífica: su efecto estabilizador de la membranay modificador del tono neurotransmisor ejerce un efectoprotector independientemente de la causa específica, ymuchas veces desconocida, que provoca las crisis. De he-cho, la mayor parte de los fármacos antiepilépticos tie-nen poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien impi-den la propagación de la descarga a estructuras normalesvecinas. Aunque no se tiene la seguridad de que sean losúnicos ni los más importantes, los efectos de los antiepi-lépticos que se observan a concentraciones terapéuticasque al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis yla propagación de las crisis son: la inhibición de los cana-les de sodio, la facilitación de la inhibición GABAérgica,la inhibición de la excitación glutamatérgica y la inhibi-ción de los canales T de calcio talámicos (tabla 29-2).

a) Inhibición de los canales de sodio. Los fármacoscomo la fenitoína o la carbamazepina que actúan por estemecanismo se fijan a la forma inactiva del canal de sodiodependiente de voltaje (v. cap. 3), lo que requiere que seactive previamente el canal; cuantos más canales se abran,mayor será la posibilidad de que el antiepiléptico se fije asu sitio de acción y lo bloquee; por lo tanto, se unen másal canal cuando la neurona está despolarizada que cuandoestá hiperpolarizada. Este bloqueo dependiente de vol-taje es también dependiente del uso (ya que los potencia-les de acción que siguen al primero disminuyen en inten-sidad hasta desaparecer) y dependiente del tiempo, ya quetras la primera descarga hay un tiempo prolongado en el


que nuevos estímulos provocan potenciales de menor fre-cuencia. Por ello, afectan poco las neuronas del neocór-tex o del hipocampo que no tienen descargas de frecuen-cia rápida en respuesta a la despolarización (fig. 29-2). Deesta forma se consigue un efecto selectivo, ya que impi-den la propagación de una descarga epiléptica sin afectarla función normal de las neuronas. La fijación de la feni-toína y la carbamazepina al canal de sodio se produce aconcentraciones terapéuticas y en el mismo lugar que labatracotoxina (sitio BTX-B). El fenobarbital, la primi-dona y el clonazepam actúan sobre el mismo sitio, pero aconcentraciones más altas, compatibles con las que se pue-den alcanzar en el tratamiento del estado de mal epilép-tico. El ácido valproico bloquea las descargas de frecuen-cia rápida a concentraciones terapéuticas, pero no pareceque se fije al mismo lugar que los anteriores.

b) Potenciación de la inhibición GABAérgica. Puedeconseguirse aumentando la síntesis, facilitando la libera-ción y la acción sobre el receptor, e inhibiendo la recap-tación y la degradación. Puesto que el GABA no atra-viesa la BHE, se han buscado fármacos como la progabidaque atraviesen la BHE y pasen a GABA dentro del SNC;

Tabla 29-2. Espectro

Clás

BZD CBZ E

1. Tipo de crisisGeneralizadas

Ausencias ± •

Atónicas ± •

Mioclónicas ± •

Espasmos infantiles ± •

Tónico-clónicas ± +Parciales ± +

2. Tipo de epilepsiaGeneralizada

IdiopáticaAusencias ± •

Mioclónica ± •

Tónico-clónica ± +Secundaria

Síndrome de Lennox ± •

Síndrome de West ± •

Mioclonía progresiva • •

ParcialSimple y compleja ± +Secundaria generalizada ± +

3. Mecanismo de acciónInhibición de los canales de sodio ± +Facilitación GABAérgica + •

Inhibición glutamatérgica • •

Inhibición de los canales T de calcio • •

BZD: benzodiazepinas; CBZ: carbamazepina; ESM: etosuximida; FBM: felbamatogabatrina; VPA: valproato sódico; +: eficacia demostrada; ±: eficacia dudosa; +?: efipinas pueden tener una eficacia inicial mayor, pero suele desarrollarse tolerancia.

otra forma de aumentar la síntesis es administrar piri-doxina o estimular la glutamildescarboxilasa (p. ej., convalproato). Las benzodiazepinas facilitan la unión delGABA al receptor GABAA y aumentan la frecuencia conque se abre el canal de cloro (v. cap. 26), mientras que elfenobarbital actúa directamente sobre el canal de cloroprolongando el tiempo que permanece abierto. El estiri-pentol y la tiagabina inhiben la recaptación de GABApor la terminación nerviosa y la glia. La vigabatrina in-hibe la GABA-transaminasa que cataboliza el GABA asuccinilsemialdehído en la terminación nerviosa y en laglia. En algunos casos, el aumento del tono GABAérgicopuede producir efectos proconvulsivos por predominiode la acción desinhibidora sobre la inhibidora.

c) Inhibición de la excitación glutamatérgica. Puedeconseguirse reduciendo la liberación de ácido glutámicoy antagonizando su efecto sobre el receptor NMDA. Lasbenzodiazepinas, la lamotrigina y la fenitoína reducen laliberación de ácido glutámico, pero no está claro en quécantidad contribuye este efecto a su acción anticonvul-siva. El ácido glutámico actúa sobre diversos tipos de re-ceptores cuya naturaleza y funciones han sido descritas

de los antiepilépticos

icos Nuevos

SM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB

+ • • + ± • + •

• • • ± + • + •

± ± • + + • + ±• • • + • • • +• + + + +? +? +? +?• + + + + + + +

+ • • + • • +? •

± • • + • • +? •

• + + + • • +? •

• • • + + • +? •

• • • + • • • +• • • • • • • •

• + + + + + + +• + + + + + + +

• ± + + ± +? + •

• + • + ± ? • +• • • • + • + •

+ • • + ? • • •

; GBP: gabapentina; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; VGB: vi-cacia no demostrada o variable dependiendo del tipo de epilepsia. Las benzodiaze-


en los capítulos 3 y 24. El receptor NMDA suele estarinactivado por iones de magnesio y sólo se activa si existedespolarización de la membrana que desplace al magne-sio, permitiendo la entrada no sólo de sodio sino tambiénde calcio; por ello se lo considera un receptor «amplifi-cador» que reexcita neuronas que ya habían sido des-polarizadas y su antagonismo suele producir efectosanticonvulsivos; los fármacos más potentes son los anta-gonistas competitivos, como el CGP-39551 y el CGP-37849, y los que actúan directamente sobre el canal, comoel ADCI o la remacemida; además, el receptor NMDAtiene varios sitios que modulan la acción del ácido glutá-mico, como el sitio fenciclidina que es inhibido por la di-zocilpina y el sitio glicina (equivalente al sitio benzodia-zepínico GABAérgico) que es inhibido por el felbamato.

d) Inhibición de los canales de calcio. La entrada decalcio en la terminación facilita la liberación de neuro-transmisores y da lugar a la despolarización mantenidaque se observa en los cambios paroxísticos de despolari-zación de las células que actúan como marcapasos. Comose describe en el capítulo 37, no hay menos de 5 canalesde calcio que se diferencian en sus características bio-eléctricas. La inhibición de los canales L y N a nivel pre-sináptico con concentraciones supraterapéuticas de fe-nobarbital, fenitoína y carbamazepina reduce la entradade calcio y la liberación de neurotransmisores; por un me-canismo similar actúan los antagonistas del calcio, comola flunarizina. Los canales T intervienen en la actividadmarcapasos de las neuronas talámicas relacionadas conlos ritmos de 3 ciclos por segundo que se observan en elEEG de los pacientes con ausencias; estos canales son in-hibidos por el valproato y la etosuximida, lo que puedeexplicar su efecto antiausencias.

e) Relación mecanismo-actividad. La mayor parte delos antiepilépticos clásicos, como fenitoína, carbamaze-pina, etosuximida o valproato, se descubrieron de formaempírica por su eficacia frente a modelos experimentalesde convulsiones: los fármacos que protegen frente a lasconvulsiones provocadas por un electroshock de intensi-dad máxima eran eficaces frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, mientrasque los que protegían frente a las convulsiones provoca-das por pentilentetrazol eran eficaces frente a ausenciasy mioclonías. La búsqueda de nuevos antiepilépticos seha centrado en aumentar el tono GABAérgico y reducirel tono glutamatérgico. El problema es que no siemprehay una correspondencia entre los efectos sobre los mo-delos experimentales de convulsiones y la eficacia clínica.En la epilepsia humana, la inhibición del canal de sodiose corresponde con una buena eficacia frente a convul-siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales,y la inhibición del canal T de calcio con la eficacia fren-te a ausencias. La correspondencia entre facilitaciónGABAérgica o inhibición glutamatérgica y eficacia esmenos clara; de hecho, el espectro de algunos fármacosGABAérgicos, como vigabatrina y tiagabina, es parecidoal de los fármacos inhibidores de los canales de sodio,

como fenitoína y carbamazepina. El amplio espectro dealgunos fármacos GABAérgicos (como valproato y ben-zodiazepinas) y antiglutamatérgicos (como lamotrigina yfelbamato) puede explicarse porque actúan por múltiplesmecanismos (tabla 29-2).

II. ANTIEPILÉPTICOS CLÁSICOS

Los antiepilépticos pueden clasificarse en:

a) Antiepilépticos clásicos de primera generación:fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.

b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación:carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.

c) Nuevos antiepilépticos: felbamato, gabapentina,lamotrigina y vigabatrina.

d) Otros antiepilépticos: acetazolamida, ACTH ycorticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína, oxcar-bazepina, tiagabina, topiramato, remacemida y zonisa-mida.

Los antiepilépticos de segunda generación, como lacarbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo a losde primera ya que tienen una eficacia similar, mejor to-lerabilidad y mejor perfil farmacocinético. En cuanto alas benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por susefectos secundarios y por el desarrollo de tolerancia. Losantiepilépticos nuevos o de tercera generación se carac-terizan por una buena tolerabilidad (aunque algunos danlugar a reacciones idiosincrásicas indeseables) y porquetienen menos interacciones entre sí y con otros fármacosque los de primera generación, y algunos de ellos son efi-caces frente a epilepsias resistentes a los clásicos. Se uti-lizan principalmente como fármacos coadyuvantes en ca-sos resistentes, pero su papel como primera opción detratamiento no se ha establecido todavía.

1. Carbamazepina

Es un iminoestilbeno relacionado químicamente conlos antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipramina(fig. 29-3).

1.1. Acciones farmacológicasy mecanismo de acción

La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, comoanalgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las con-vulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales,pero no frente a ausencias típicas, mioclonías y convul-siones febriles. En algunos pacientes puede empeorar lasausencias y las mioclonías. Tanto la carbamazepina comosu metabolito activo, la 10,11-epoxi-carbamazepina inhi-ben la entrada de sodio bloqueando selectivamente lasdescargas de alta frecuencia. Es más eficaz frente a las


convulsiones que se inician en el sistema límbico que enla corteza. Afecta más las neuronas normales que propa-gan la descarga que las del foco epiléptico y, a su vez, in-hibe las descargas paroxísticas más que la transmisiónfisiológica, por lo que no interfiere con las funciones cog-nitivas ni tiene acción sedante. A dosis altas es posibleque su acción presináptica reduzca la entrada de calcio einhiba la liberación de neurotransmisores.

NI

O=C–NH2

Carbamazepina

C

C

CIIO

H2CIIO

NHCH3

C2H5

Etosuximida

CH3 –CH2 –CH2 I

CH–COOH I

CH3 –CH2 –CH2

Ácido valproico

C—H

CH2OCONH

CH2OCONH

Felbamato

CO

OHNH2

Vigabatrina

O

O

N

N

O

CH2 –O

CH2 –O—

Eterobarbo

NH2

N

O

O

Oxcarbazepina

C C

CIIO

HN N

Fosfenitoín

H3C

S

S

NH

CO2H•HCI

CH3

Tiagabina

H3C

CH

Fig. 29-3. Fórmulas químicas d

1.2. Características farmacocinéticas

Su absorción oral es lenta e incompleta (tabla 29-3),especialmente a dosis altas, por lo que debe aumentarseel número de tomas o utilizar preparados de liberaciónsostenida para reducir la fluctuación de los niveles séri-cos. Se une el 75 % a la albúmina; su concentración ce-rebral es similar a la plasmática, más baja en el cordón

C

C

CIIO

IIO

NH

HN

Fenitoína

C

C C

CIIO

II OIIO

NH+C2H5

HN

Fenobarbital

2

2

H3N+ CO2

Gabapentina

CI

CI

N

N

N+

NH2H2N

Lamotrigina

—CH3

CH3

O

O

C C CH

H

CH

CH3

CH3

CH3

OH

Estiripentol

O

CH2OPO3 =Na2

a

OH—N

NH2. HCI

H3C

Remacemida

O

Zonisamida

N

CH2SO2NH2

O

O

O O

O

3

CH3

CH3

CH2OSO2NH2

Topiramato

e los principales antiepilépticos.

0 0 0? 0? 5? te sis-

e se las

Tab

la 2

9-3.

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41-

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0,8-

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10,

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ida

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umbilical y en la leche (60 %) y aún más en LCR y saliva(20-30 %). Se elimina casi exclusivamente por metaboli-zación microsómica hepática (> 95 %) y provoca autoin-ducción enzimática que reduce su semivida de elimina-ción de 30 horas tras una dosis a 15 horas a las 2 semanasde tratamiento (tabla 29-3). Se metaboliza a 10,11-epoxi-carbamazepina, que tiene efectos terapéuticos y tóxicossimilares a los de la carbamazepina; la concentración sé-rica de este metabolito es el 30 % de la de la carbamaze-pina, pero puede llegar al 80 % cuando se asocia a otrosantiepilépticos inductores, como la fenitoína. Se eliminapobremente por hemodiálisis.

1.3. Reacciones adversas

En general es bien tolerada. Al comienzo del trata-miento puede producir algunas molestias (náuseas, cefa-leas, mareo, somnolencia, diplopía e incoordinación), queson menos frecuentes cuando se instaura el tratamientogradualmente y que suelen desaparecer con el tiempo.Las reacciones adversas que suelen observarse con nive-les altos son vértigo, ataxia, diplopía, somnolencia, náu-seas, vómitos, astenia, secreción inadecuada de ADH ehiponatremia.

En el 5-15 % de los pacientes pueden observarse exantemas que enla mitad de los casos responden a los corticoides y no requieren sus-pender la carbamazepina; en el 10 % de los pacientes puede observarseleucopenia asintomática y en un porcentaje más alto de pacientes, al-teraciones de las transaminasas hepáticas que no requieren la supresiónde la medicación. Ocasionalmente se ha observado anemia aplásica(1:200.000), hepatitis (que suele tener un componente colestásico y quecon frecuencia está asociada a un cuadro alérgico) y reacciones cutá-neas graves, como dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-John-son (1:10.000), que requieren la supresión de la medicación. En caso deintoxicación no suele haber riesgo de muerte, pero pueden observarserubor facial, temblor, ataxia, hipotonía, midriasis, coma y convulsionescon niveles por encima de 20-30 mg/l; el carbón activo oral y en hemo-perfusión acelera la eliminación de la carbamazepina y de su epóxido;

Tabla 29-4. Interacciones farmacocinéticas entre antiepilép-ticos

Efecto sobre el nivel estable del antiepiléptico que tomaAntiepi-lépticoañadido CBZ ESM PB PHT VPA FBM GBP LTG VGB

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Las abreviaturas de la tabla se explican al pie de la tabla 29-2. Una flecha in-dica cambios ligeros y dos flechas cambios importantes que requieren ajuste dela dosis y monitorización de niveles séricos. a: aumenta la 10,11-epoxi-CBZ; b: au-menta la PHT libre.

la hemodiálisis no elimina la carbamazepina, pero acelera la elimina-ción del epóxido; las convulsiones pueden tratarse con diazepam.

1.4. Interacciones

La carbamazepina induce el metabolismo de otros fármacos y vice-versa, su metabolismo puede ser inducido por otros fármacos. Dismi-nuye los niveles séricos de felbamato, lamotrigina, tiagabina, topira-mato y ácido valproico, y puede aumentar o reducir los de fenitoína. Asu vez, la fenitoína, el fenobarbital y la primidona pueden reducir a lamitad los niveles de carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-car-bamazepina con riesgo de efectos tóxicos. El felbamato reduce los ni-veles de carbamazepina, pero aumenta los de su epóxido, y la valpro-mida, el valproato y la lamotrigina aumentan los del epóxido sin alterarlos de la carbamazepina (tabla 29-4). En cuanto a las interacciones conotros fármacos, hay fármacos, como los antagonistas del calcio, la ci-metidina, la isoniazida y los macrólidos que aumentan el nivel de car-bamazepina, mientras que la carbamazepina reduce los niveles de fár-macos como los anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoidesy los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia. La supresión dela carbamazepina en un paciente con anticoagulantes puede provocarhemorragia.

1.5. Aplicaciones terapéuticas

La carbamazepina es igual de eficaz que el fenobar-bital, la fenitoína y el valproato frente a convulsiones tó-nico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales (ta-bla 29-2). Se considera de elección en el tratamiento de laepilepsia parcial y puede ser útil en el síndrome de Len-nox-Gastaut con convulsiones tónico-clónicas generaliza-das y crisis parciales (tabla 29-5). Cuando se utiliza en mo-noterapia en el adulto, puede comenzarse con 200 mg/día,aumentando gradualmente la dosis hasta conseguir unabuena eficacia, alcanzar niveles terapéuticos o hasta queaparezca toxicidad (habitualmente de 400 a 800 mg/díaen dos tomas); en casos resistentes y en politerapia coninductores pueden requerirse hasta 1.200 mg/día en trestomas. En el niño puede empezarse con una dosis de50-100 mg/día, aumentando gradualmente la dosis hasta20 mg/kg/día en dos tomas al día o en tres tomas si se ob-servan efectos secundarios tras la toma.

Los niveles séricos óptimos son de 4 a 8 mg/l en mues-tras extraídas antes de la primera dosis de la mañana, perocuando la carbamazepina se utiliza como primera opciónde tratamiento pueden bastar niveles de 2 mg/l, mientrasque hay pacientes resistentes que pueden requerir nive-les de 8 a 12 mg/l en monoterapia (en politerapia es difí-cil alcanzar y no suelen tolerarse niveles por encima de8 mg/l).

Mejora las alteraciones de la conducta y los cambiosde humor de los pacientes con crisis psicomotoras o cri-sis parciales complejas, con mejoría de la actividad y sen-sación de menos cansancio. Este efecto es más acusadocuando la carbamazepina sustituye a otros antiepilépti-cos, como fenobarbital y fenitoína, que pueden producirdepresión.

La carbamazepina se utiliza también en el tratamientoagudo de la manía y en la prevención de las fases depre-sivas de la afectación bipolar. Suelen manejarse dosis y


pautas similares a las de la epilepsia, pero cuando se aso-cia a litio pueden necesitarse dosis menores, ya que el li-tio aumenta la eficacia y la toxicidad de la carbamaze-pina. Como analgésico se utiliza en el tratamiento crónicode la neuralgia del trigémino, en la que pueden necesi-tarse niveles séricos de 12 mg/l que requieran más de1.200 mg/día repartidos en 3 e incluso en 4 tomas, inten-tando reducir la dosis cuando se haya conseguido unabuena eficacia.

1.6. Utilización en circunstancias especialesEl niño necesita dosis por kilogramo de peso mayores que el adulto

para alcanzar los mismos niveles séricos de carbamazepina. En el em-barazo suelen disminuir los niveles de carbamazepina por incumpli-miento (debido al temor a los efectos teratógenos) y por el aumento delmetabolismo (que se acentúa en el tercer trimestre); en los casos en quesea necesario aumentar la dosis en el tercer trimestre, deberá reducirseen el puerperio. Puede producir un síndrome fetal por antiepilépticossimilar al de la fenitoína (con alteraciones craneofaciales y digitales)que se ha atribuido al epóxido; también puede producir alteraciones del

Tabla 29-5. Selección de antiepiléptico por tipo

Primera elección

1. Epilepsias generalizadasIdiopáticas

Epilepsia (ausencias)

Epilepsia mioclónica

Epilepsia-clónicageneralizada

SecundariasSíndrome de WestSíndrome de Lennox

2. Epilepsias parcialesIdiopáticas y secundarias

3. Situaciones especialesConvulsiones neonatales

Convulsiones febriles

Epilepsia alcohólicaEstado de mal epiléptico

Valproato

Valproato

Valproato

VigabatrinaValproato

Carbamezapina o val-proato

Fenobarbital o benzo-diazepinas

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a Puede empeorar las ausencias o las mioclonías.b En niños está restringida por el riesgo de reacciones cutáneas graves.c Su uso está restringido por el riesgo de anemia aplásica y hepatotoxicidad.d No está comercializado en España.

tubo neural en el 1 % de los niños expuestos que representa un riesgo14 veces mayor que en la población control. La lactancia no está con-traindicada. El anciano es más sensible a la hiponatremia y a la accióncardiovascular de la carbamazepina. En el enfermo renal debe vigilarsesu efecto antidiurético.

2. Valproato

El ácido valproico o dipropilacético se halla estructu-ralmente relacionado con el GABA (fig. 29-3). Se utilizahabitualmente como sal sódica (valproato sódico), peropuede utilizarse también como ácido (ácido valproico).Su pKa es de 5,0.


El valproato se utiliza como antiepiléptico, como anal-gésico y como antimaníaco. Como antiepiléptico, el val-

de epilepsia en función de su eficacia y toxicidad

Segunda elección Tercera elección

ximida

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arbital o primidona

atoato + clonazepamato + primidonaato + carbamazepinaa

ato + lamotrigina (adultos)ato + topiramatod

ato o carbamazepina o la-rigina (adultos) o fenitoína

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Valproato + etosuximidaValproato + lamotriginab

Valproato + clobazamValproato + etosuximidaValproato + fenobarbitalValproato + lamotriginab

Valproato + fenobarbital o car-bamazepinaa o lamotriginab

ACTH o benzodiazepinasValproato + lamotrigina (niños)Valproato + felbamatoc

Carbamazepina + valproatoCarbamazepina o valproato + vi-

gabatrina o gabapentina olamotriginab o fenitoína o fe-nobarbital o tiagabinad o topi-ramatod o felbamatoc

Lidocaína o valproato

Fenobarbital

Lidocaína o fenobarbital o val-proato o tiopental


proato es de amplio espectro tanto frente a modelos deconvulsiones experimentales como en la epilepsia hu-mana. En animales es eficaz frente a convulsiones pro-vocadas por electroshock máximo (pentilentetrazol),protege frente a la activación propagada (kindling) y aun-que no reduce las descargas del foco epiléptico de los mo-delos de crisis parciales, inhibe su propagación intrace-rebral. En la especie humana es igual de eficaz que elfenobarbital, fenitoína y carbamazepina frente a convul-siones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales, estan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es elmás eficaz de los antiepilépticos clásicos frente a mioclo-nías. También es eficaz en la profilaxis de las convulsio-nes febriles.

Este amplio espectro puede atribuirse a sus múltiplesmecanismos de acción: inhibe los canales de sodio, faci-lita la acción del GABA aumentando su síntesis (porestímulo del ácido glutámico-descarboxilasa) y redu-ciendo su degradación (por inhibición del ácido succínico-deshidrogenasa y de la GABA-transaminasa). Estos efec-tos GABAérgicos aumentan la concentración cerebralde GABA a nivel sinaptosómico en áreas como la sus-tancia negra, inhibiendo la generalización de las crisis;también bloquea la vía caudado-tálamo-cortical que fa-cilita la generalización de las descargas tanto de baja comode alta frecuencia, por lo que su espectro es más amplioque el de la etosuximida. Aunque su efecto frente al es-tado de mal es rápido, su efecto antiepiléptico máximopuede alcanzarse y desaparece más tarde que sus nivelesséricos.


Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3);en los preparados con cubierta entérica, el comienzo dela absorción se retrasa 2 horas cuando se administra enayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con ali-mentos. Los preparados de liberación sostenida reducenla fluctuación de los niveles, lo que es útil en los casos enque una fluctuación excesiva produce efectos secunda-rios tras la toma. La solución oral puede administrarsepor vía rectal, pero su absorción es relativamente lenta,por lo que es poco adecuada para el tratamiento del es-tado de mal epiléptico en que debe recurrirse a la admi-nistración intravenosa. Se une el 95 % a la albúmina aconcentraciones de 50 mg/l, pero esta unión es saturabledisminuyendo al 85 % a concentraciones de 100 mg/l, loque provoca una cinética dosis-dependiente de tipo de-creciente (fig. 29-4). Su concentración en cerebro, LCRy leche son más bajas que en plasma (10-25 %), mientrasque en cordón umbilical son más altas (100-300 %). Seelimina con rapidez (t1/2 = 6-18 horas), principalmentepor oxidación y glucuronidación hepáticas (> 95 %). Al-gunos de sus metabolitos se han relacionado con sus efec-tos antiepilépticos (2-en-valproico) o hepatotóxicos y te-ratógenos (4-en-valproico). La hemodiálisis no aumentasu eliminación.


En general es bien tolerado. Al comienzo del trata-miento puede producir trastornos gastrointestinales, porlo que es conveniente instaurarlo de forma gradual. Lasreacciones adversas más frecuentes son los trastornosgastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos, anorexia,diarrea y estreñimiento), aumento de peso, alopecia, tem-blor, agitación y sedación. El temblor puede acentuarseal asociarlo con lamotrigina. La sedación es más acusadacuando se asocia a fármacos depresores del SNC, comobenzodiazepinas y fenobarbital.

Puede producir hiperamonemia y elevación de las transaminasas(que suelen ser asintomáticas) y trombocitopenia. Ocasionalmentepuede producir hepatitis grave, que es más frecuente en los niños me-nores de 2 años, con trastornos mentales asociados y cuando se utilizaen politerapia (1:500), que en adultos y en monoterapia (< 1:100.000);también se han descrito algunos casos de encefalopatía (especialmenteen asociación con fenobarbital) y casos aislados de pancreatitis. Lasreacciones cutáneas y de hipersensibilidad son menos frecuentes quecon otros antiepilépticos. La intoxicación no suele ser fatal ni siquieracon niveles de 2.000 mg/l.

2.4. InteraccionesEl valproato aumenta la concentración de fenobarbital y puede pro-

ducir somnolencia que requiere reducir la dosis de fenobarbital. Tam-bién aumenta el nivel de lamotrigina, por lo que se utiliza una dosis delamotrigina 2-3 veces menor que en monoterapia. También aumenta laconcentración libre de fenitoína y carbamazepina, lo que puede pro-ducir efectos tóxicos relacionados con la toma, que pueden reducirseutilizando valproato de liberación sostenida. Puede potenciar la acciónde depresores, como el alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos y alte-rar la capacidad de conducir o manejar máquinas. A su vez, fenitoína,fenobarbital, primidona y carbamazepina reducen de forma importantelos niveles de valproato, requiriendo con frecuencia aumentar su dosis(tabla 29-4). Los salicilatos pueden reducir la concentración total de val-proato sin alterar la concentración libre, pero en algunos pacientes seobservan efectos secundarios tras la toma de valproato. Una ventaja del

DDC Cinética lineal

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Dosis de mantenimiento

FenitoínaEstiripentolZonisamida

Fig. 29-4. Relación entre la dosis de mantenimiento y el nivelestable para los antiepilépticos con cinética lineal, como el clo-nazepam, con cinética no lineal dosis-dependiente de tipo cre-ciente (DDC), como la fenitoína, y con cinética no lineal dosis-dependiente de tipo decreciente (DDD), como el valproato.


valproato es que no tiene los efectos inductores de la carbamazepina,la fenitoína y el fenobarbital, por lo que no reduce la eficacia de otrosfármacos, como los anticonceptivos orales o los corticoides.


Por su eficacia y amplio espectro es de elección en eltratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáticas dela infancia, en el síndrome de Lennox-Gastaut y en el sín-drome de West; es una opción a la carbamazepina en lasepilepsias parciales y es eficaz en la prevención de las con-vulsiones febriles (tabla 29-5). En adultos suele empe-zarse el tratamiento con 500 mg/día de un preparado concubierta entérica, aumentando gradualmente la dosishasta que se observa eficacia o toxicidad (habitualmente,de 1.000 a 2.000 mg/día repartidos en dos tomas); en ca-sos resistentes y en politerapia con inductores pueden sernecesarias dosis de 4.000 mg/día en tres tomas al día o endos tomas de un preparado de liberación sostenida. Enel niño se empieza con dosis de 200 mg/día y se aumentala dosis hasta 20-30 mg/kg; en el tratamiento del síndromede West se utilizan dosis mayores de 100 mg/kg.

El intervalo óptimo de niveles séricos es de 50 a100 mg/l; en las epilepsias generalizadas idiopáticas sue-len ser eficaces niveles de 50 mg/l, mientras que en las epi-lepsias parciales pueden necesitarse niveles por encimade 75 mg/l que no suelen alcanzarse cuando se asocia elvalproato a fármacos inductores; en pacientes resistentespueden necesitarse niveles de hasta 150 mg/l, pero nive-les por encima de 100 mg/l pueden producir efectos tóxi-cos, como temblor. La monitorización de los niveles sé-ricos de valproato debe hacerse antes de la dosis de lamañana y es particularmente útil para controlar las inte-racciones con fenitoína o fenobarbital, y para controlarel cumplimiento.

El valproato puede utilizarse como anticonvulsivo enel tratamiento del estado de mal epiléptico refractario, enque se administra una dosis de choque de 15-20 mg/kgpor vía intravenosa o rectal (por vía oral es mal tolerada).También puede utilizarse en el tratamiento agudo de lamanía y en la prevención crónica de los accesos manía-cos de la afectación bipolar, así como en el tratamientode la migraña y de las neuralgias, como una opción o aso-ciado a la carbamazepina.

2.6. Utilización en circunstancias especiales

El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto para alcanzarlos mismos niveles séricos. En el embarazo, está aumentada la fracciónlibre del valproato al final del embarazo. El valproato puede producirun síndrome fetal similar al de la fenitoína con alteraciones craneofa-ciales y digitales, especialmente cuando se utiliza en politerapia, que seha atribuido al 4-en-valproico y a inhibición de la epóxido-hidrolasa quecataboliza los metabolitos reactivos; además, produce alteraciones deltubo neural (1-2 %), que son más frecuentes en monoterapia. La lac-tancia no está contraindicada. En el enfermo renal y hepático puede es-tar aumentada la fracción libre de valproato, lo que puede aumentarsus interacciones sobre la unión a proteínas de otros fármacos, comofenitoína y carbamazepina.

3. Fenitoína

La fenitoína fue el primer antiepiléptico que, care-ciendo de efectos sedantes, poseía una intensa acciónfrente a las convulsiones provocadas por electroshockmáximo que se acompañó de una intensa acción frente aconvulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente a cri-sis parciales. Su relación estructural con el fenobarbitalse aprecia en la figura 29-3.

3.1. Propiedades farmacológicasy mecanismo de acción

Su espectro antiepiléptico es similar al de la carbama-zepina y más limitado que el del valproato: es eficaz frentea convulsiones tónico-clónicas generalizadas y frente acrisis parciales, y no lo es frente a ausencias, mioclonías,ni convulsiones febriles (tabla 29-2).

Inhibe los canales de sodio, bloqueando selectiva-mente las descargas de alta frecuencia (v. mecanismosgenerales de acción). Además, la fenitoína regula la acti-vidad de la ATPasa-Na+/K+ y tiende a restablecer eldesequilibrio iónico provocado por un exceso de des-polarización. A concentraciones altas inhibe la entradade calcio durante la fase de despolarización y su movi-lización intracelular, interfiriendo con los sistemas de-pendientes de la calmodulina y de los nucleótidos cícli-cos e inhibiendo la liberación de neurotransmisorestanto excitadores como inhibidores. Actúa más en cor-teza cerebral que en diencéfalo. Afecta más las neuro-nas normales que propagan las descargas que las delfoco epiléptico y las que descargan anormalmente másque la transmisión normal, careciendo de acción se-dante.


Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta(tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas cuando seadministran dosis altas). Los alimentos aumentan la ab-sorción de la fenitoína, mientras que la nutrición enteralpuede reducirlos. Por vía intravenosa puede precipitar,por lo que deben extremarse las precauciones. Se une el90 % a la albúmina; su concentración en LCR y saliva secorresponde con la concentración libre (10 %), pero laconcentración cerebral es similar a la plasmática debidoa acumulación; la concentración en la leche es el 25-50 %de la plasmática. Se elimina casi totalmente por hidroxi-lación en el microsoma hepático (> 95 %), reacción quese satura con concentraciones por encima de 10 mg/ldando lugar a una cinética dosis-dependiente de tipo Mi-chaelis-Menten (fig. 29-4). Como consecuencia, cuandose utilizan dosis altas, se alcanzan concentraciones ma-yores de las esperadas, lo que dificulta el ajuste de la do-sis, se alarga la semivida de eliminación (desde 15 horasa dosis bajas hasta 120 horas a dosis altas), tarda más


tiempo en alcanzarse el nivel estable y tarda más tiempoen eliminarse en caso de intoxicación. No tiene metabo-litos activos, pero sus efectos teratógenos se han atribuidoa la formación de arene-óxidos reactivos. La hemodiáli-sis no aumenta su eliminación.


Aunque mejor tolerado al comienzo del tratamientoque la carbamazepina o el valproato, es más frecuenteque produzca efectos secundarios en tratamientos cróni-cos que con frecuencia pasan inadvertidos. Las reaccio-nes adversas dosis-dependientes suelen observarse conniveles por encima de 20 mg/l y de menor a mayor inten-sidad son: nistagmo sin diplopía, disartria y alteracionesmoderadas de la coordinación, ataxia, visión borrosa y di-plopía, náuseas, vómitos, somnolencia, alteraciones men-tales, imposibilidad de deambulación, encefalopatía conalteraciones cerebelosas y troncoencefálicas que impli-can a la conducta y la conciencia, coma y convulsiones.También pueden observarse otros efectos no tan bien re-lacionados con la dosis como movimientos anormales,neuropatía subclínica, hipertricosis, hiperplasia gingival,trastornos del tejido conjuntivo, hipocalcemia y deple-ción de ácido fólico. La administración intravenosa puedeproducir flebitis, hipotensión y alteraciones cardíacas,por lo que debe administrarse a una velocidad inferior a50 mg/min.

Con cierta frecuencia puede producir exantema y elevación de lastransaminasas y, ocasionalmente, puede producir reacciones idiosin-crásicas graves como hepatitis (frecuentemente asociada a un cuadrode hipersensibilidad), dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de tipo lupus y anemia megaloblástica. La intoxi-cación por fenitoína es raramente mortal, pero puede acompañarse denistagmo, ataxia, disartria, estupor, coma, depresión respiratoria, insu-ficiencia cardíaca, alucinaciones, convulsiones y arritmias cardíacas; lahemodiálisis y la hemoperfusión son de poco valor para acelerar la eli-minación de la fenitoína en estos pacientes.

3.4. Interacciones

La fenitoína produce numerosas interacciones que son clínicamenteimportantes. Reduce de forma importante los niveles séricos de carba-mazepina, etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina ytopiramato, precisándose dosis más altas de estos antiepilépticos; porel contrario, suele aumentar los niveles de fenobarbital. A su vez, losniveles de fenitoína son aumentados por el felbamato y topiramato, yreducidos por la vigabatrina; la carbamazepina puede aumentar o re-ducir los niveles de fenitoína y el fenobarbital puede aumentarlos ini-cialmente, pero suele reducirlos en el tratamiento crónico (tabla 29-4).Respecto a las interacciones con otros fármacos, los niveles de feni-toína son reducidos por la rifampicina y el ácido fólico, y aumentadospor numerosos fármacos como amiodarona, cimetidina, fluconazol, iso-niazida u omeprazol. El alcohol de forma aguda puede aumentar el ni-vel de fenitoína, pero su ingesta crónica lo reduce. A su vez, la fenitoí-na induce el metabolismo de numerosos fármacos, lo que reduce sus ni-veles y puede producir ineficacia de los anticonceptivos orales, ciclos-porina, corticoides o anticoagulantes orales; de hecho, la supresión dela fenitoína en un paciente con anticoagulantes orales puede provocaruna hemorragia.


La fenitoína representó un notable avance en el tra-tamiento de la epilepsia y continúa utilizándose amplia-mente en el tratamiento de las epilepsias parciales. Sinembargo, está siendo sustituida como primera opción detratamiento por la carbamazepina y el valproato, espe-cialmente en niños y en mujeres, debido a sus efectos se-cundarios y a la dificultad en ajustar su dosis. Tambiénse ha utilizado en pacientes con epilepsias generalizadasidiopáticas y en pacientes con síndrome de Lennox-Gas-taut que cursan con convulsiones tónico-clónicas gene-ralizadas resistentes a otros tratamientos, pero debe te-nerse en cuenta que la fenitoína puede empeorar lasausencias o las mioclonías en estos pacientes. La feni-toína es uno de los pocos antiepilépticos en los que pue-de empezarse el tratamiento con la dosis estándar de300 mg/día o 5 mg/kg/día en adultos y con 5-10 mg/kg/díaen el niño, repartidos en dos tomas al día, sin necesidadde aumentar gradualmente la dosis; sin embargo, la granvariabilidad individual en su metabolismo y la existen-cia de una cinética no lineal saturable hace muy difícilajustar la dosis, por lo que debe recurrirse a la monito-rización de los niveles séricos y a la utilización de no-mogramas especiales (fig. 29-5).

El intervalo óptimo de niveles séricos habitualmentereconocido es de 10 a 20 mg/l, pero hay muchos pacien-tes que responden a niveles de 5 a 10 mg/l cuando la fe-nitoína se utiliza como primera opción de tratamiento;por el contrario, hay pacientes resistentes en los que senecesitan niveles de hasta 25 mg/l, pero niveles por en-cima de 20 mg/l suelen producir efectos tóxicos inacep-tables. En los pacientes con alteraciones renales o hepá-ticas o si existen otros fármacos, como salicilatos o ácidovalproico que reducen su unión a la albúmina, la con-centración total puede ser baja en relación con la libre,por lo que es conveniente medir las concentracionesséricas libres o los niveles salivales de fenitoína. La granvariabilidad en la relación dosis/nivel, la dificultad enajustar la dosis y la existencia de una toxicidad dosis-de-pendiente evitable, hace altamente recomendable moni-torizar los niveles séricos en todos los pacientes tratadoscon fenitoína.

La fenitoína se utiliza en el tratamiento del estado demal epiléptico con convulsiones tónico-clónicas genera-lizadas como opción, o en asociación, al tratamiento deelección que son las benzodiazepinas. Suele adminis-trarse una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg (menor si elpaciente estaba tomando previamente fenitoína) por víaintravenosa en un microgotero con suero salino a pasaren 20-30 min a una velocidad inferior a 50 mg/min; suefecto es rápido y duradero (más de 12 horas) y no in-terfiere con la valoración del estado neurológico del pa-ciente; en casos menos urgentes puede administrarse porvía oral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas.

También se utiliza con carácter profiláctico en pacientes con trau-matismo craneoencefálico, en pacientes de neurocirugía y en algunos


pacientes con accidentes cerebrovasculares para evitar las convulsionesque puedan aparecer de forma aguda, pero no es capaz de evitar queestos pacientes desarrollen epilepsia posteriormente. Otras indicacio-nes de la fenitoína son el tratamiento de algunas arritmias, migraña,neuralgia del trigémino y miotonías.


El recién nacido necesita dosis por kilogramo de peso menores queel adulto si no ha recibido fenitoína durante el embarazo y similaressi la ha recibido; la absorción oral de la fenitoína en el recién nacidoes pobre y no puede administrarse por vía intramuscular ni rectal, porlo que con frecuencia debe recurrirse a la vía intravenosa. El niño ne-cesita dosis por kilogramo mayores que el adulto. En la pubertad pue-den producirse cambios hormonales que reduzcan la eliminación dela fenitoína, especialmente en niñas; por el contrario, durante la mens-truación puede disminuir el nivel de fenitoína. En el embarazo dis-minuyen los niveles de fenitoína por incumplimiento, por disminuciónde su unión a las proteínas del plasma y por aumento de su metabo-lismo, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis en el tercertrimestre y volver a reducirla después del parto. Los efectos terató-genos se caracterizan por labio leporino, paladar hendido, cardiopa-tía, hipertelorismo, uñas hipoplásicas y retraso mental; este síndrome,

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Fig. 29-5. Nomograma de Rambeck para el cálculo de la do-sis de fenitoína en función de un único nivel estable: si con unadosis de 200 mg/día se alcanza un nivel estable de 5 mg/l, se pro-longa la línea que une ambos puntos hasta la línea de la izquierday se une ese punto con el nivel de 15 mg/l que se quiere alcan-zar leyendo la dosis de mantenimiento de 325 mg/día. Obsér-vese que un aumento de la dosis que no llega al doble repre-

senta un aumento del nivel al triple.

llamado inicialmente síndrome fetal por fenitoína, se ha observadotambién con la mayor parte de los antiepilépticos, por lo que se le de-nomina síndrome fetal por antiepilépticos. El riesgo teratógeno de lafenitoína se ha atribuido a los arene-óxidos que son metabolitos tóxi-cos y parece que aumenta cuando se utilizan dosis altas y en politera-pia; inicialmente se consideró que el riesgo de la fenitoína era mayorque el de otros antiepilépticos, pero es probable que se debiera al granporcentaje de pacientes tratadas con fenitoína a dosis altas y en poli-terapia; en la actualidad se considera que el riesgo de la fenitoína enmonoterapia y niveles terapéuticos es similar al de otros antiepilépti-cos. En toda mujer en edad fértil se recomienda utilizar monoterapiaa las menores dosis posibles, pero si un tratamiento está siendo eficaz,no debe cambiarse al producirse un embarazo ya que el riesgo de des-compensación de las crisis es mayor que las diferencias en el riesgo te-ratógeno que pueda haber de unos fármacos a otros. La fenitoína au-menta el riesgo de síndrome hemorrágico del recién nacido; paraevitarlo debe administrarse vitamina K a la madre las dos últimas se-manas del embarazo y al recién nacido en el momento del parto. Aun-que la lactancia no está formalmente contraindicada, debería evitarsepor el riesgo de intoxicación ya que la eliminación de la fenitoína estáreducida en el neonato, su cinética es saturable y hay dificultad paradetectar la toxicidad. En el anciano es más frecuente que la fenitoínaproduzca ideas delirantes y demencia, hay una mayor sensibilidad asu acción cardiovascular y puede estar reducida su eliminación, aun-que no suele ser preciso reducir la dosis, salvo cuando hay trastornoshepáticos que aumentan el riesgo de intoxicación. En la enfermedadrenal y hepática aumenta la fracción libre, lo que habitualmente pro-duce una disminución de la concentración total sin que cambie la con-centración libre, por lo que no se precisa cambiar la dosis total ma-nejada, excepto cuando está reducida la eliminación, como sucede enel anciano y en asociación con ácido valproico. La fiebre reduce el ni-vel sérico de fenitoína.

4. Fenobarbital

Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado enla actualidad de forma casi exclusiva por su actividadanticonvulsiva (fig. 29-3). Otros barbitúricos con simi-lar acción son el mefobarbital, el metarbital y el etero-barbo.


Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad se-dante, hipnótica y anestésica, pero con la peculiaridad deque su actividad antiepiléptica se acompaña de un gradoclínicamente tolerable de sedación o de sueño, a dife-rencia de otros barbitúricos, como el pentobarbital, en losque no es posible separar la actividad antiepiléptica de lasedante e hipnótica. El fenobarbital protege frente a lasconvulsiones provocadas por electroshock máximo, tienecierta acción frente a las causadas por pentilentetrazol yprotege frente a la actividad propagada. En la especie hu-mana es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas ge-neralizadas y frente a crisis parciales, convulsiones febri-les y en algunos casos de mioclonías, y no lo es frente aausencias típicas.

A concentraciones terapéuticas facilita la acción delGABA, uniéndose al canal de cloro que se encuentra enel receptor GABAA y prolongando el tiempo duranteel cual se encuentra abierto el canal bajo el efecto del


GABA; a concentraciones más altas (que se pueden al-canzar en el tratamiento del estado de mal epiléptico) in-hibe el canal de sodio y la propagación de descargas pa-roxísticas, e inhibe también los canales de calcio L y N anivel presináptico reduciendo la liberación de neuro-transmisores tanto excitadores como inhibidores. Ade-más de impedir la propagación, es capaz de deprimir laactividad de algunos focos epilépticos, lo que indica queactúa sobre neuronas anormalmente activas. Su acción esmenos selectiva que la de la carbamazepina o fenitoína,por lo que tiene acción sedante e interfiere con las fun-ciones cognitivas; suele producir ritmos rápidos en elEEG. Es frecuente que se desarrolle tolerancia a su ac-ción sedante (y en menor proporción a su eficacia) y queaparezca síndrome de abstinencia cuando se suprime lamedicación.

4.2. Farmacocinética

Su absorción oral es buena (tabla 29-3). Hay prepa-rados intravenosos que se utilizan en el tratamiento delas convulsiones neonatales y del estado de mal convul-sivo, que pueden administrarse también por vía intra-muscular o rectal, pero la lentitud de su absorción (2-3 horas) los convierte en inadecuados para casos ur-gentes. Se une al 50 % a la albúmina del plasma, por loque su concentración en LCR, saliva y leche es menorque la sérica (40-50 %); su paso al cerebro es más lentoque el de las benzodiazepinas o la fenitoína, pero llegaa alcanzar concentraciones similares a las séricas poracumulación. Su paso a la saliva depende críticamentedel pH plasmático y salival. Se elimina muy lentamente(t1/2: 50-170 horas) en parte por oxidación microsómicahepática (40-70 %) y en parte por la orina en forma inal-terada (25-65 %); la eliminación renal aumenta con ladiuresis y con el pH de la orina, y disminuye cuando hayoliguria, orina ácida e insuficiencia renal. La diálisis re-duce sus niveles séricos. Al igual que la carbamazepinay la fenitoína, tiene gran capacidad de inducir el meta-bolismo de otros fármacos, lo que produce múltiples in-teracciones.


Cuando se instaura bruscamente el tratamiento, pue-de aparecer somnolencia inicial, que desaparece con eltiempo y que se puede evitar instaurando el tratamientogradualmente. A dosis altas afecta el SNC y produce tor-peza, sedación, somnolencia, incapacidad para concen-trarse o para atender, que en el caso de los niños pro-duce un pobre rendimiento escolar y en el adulto puederepercutir en su vida profesional; también puede pro-ducir hiperexcitabilidad y depresión; dosis muy altasocasionan sedación intensa y ataxia. Crónicamente setolera aparentemente bien, pero produce numerososefectos secundarios como alteraciones cognitivas y re-traso psicomotor que suelen pasar inadvertidos, espe-

cialmente cuando no se acompañan de somnolencia; enel niño puede producir excitación y en el anciano con-fusión.

Otras reacciones adversas son hipocalcemia, depleción de ácido fó-lico, trastornos del tejido conjuntivo, hombro doloroso y contractura deDupuytren; también puede producir exantemas y ocasionalmente der-matitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Lyell;muy raramente se han descrito casos de hepatitis y de anemia aplásica.Por vía intravenosa puede producir depresión respiratoria, en especialsi se han administrado previamente benzodiazepinas. La intoxicaciónpor fenobarbital puede producir sedación, estupor, coma y muerte porparo cardiorrespiratorio; el aumento de la diuresis, la alcalinización dela orina, la diálisis, el carbón activo por vía oral y la hemoperfusión ace-leran su eliminación.

4.4. Interacciones

El fenobarbital reduce los niveles de carbamazepina, etosuximida,valproato, felbamato, lamotrigina, tiagabina y topiramato; a su vez, lafenitoína, el valproato y el felbamato aumentan los niveles de fenobar-bital (tabla 29-4). El riesgo de depresión respiratoria del fenobarbitales potenciado por el alcohol y las benzodiazepinas. Respecto a otrosfármacos, los niveles de fenobarbital son reducidos por el ácido fólicoy aumentados por la acetazolamida y, a su vez, el fenobarbital reducelos niveles de numerosos fármacos como anticonceptivos orales, ci-closporina, corticoides y anticoagulantes orales; la supresión del feno-barbital en un paciente con anticoagulantes puede provocar una he-morragia.


El fenobarbital se ha utilizado ampliamente en el tra-tamiento de las convulsiones tónico-clónicas generali-zadas, tanto en niños como en adultos. En niños, susefectos cognitivos, sobre el desarrollo psicomotor y so-bre el rendimiento escolar, han conseguido que se hayasustituido casi completamente por carbamazepina o val-proato. En adultos continúa utilizándose, quizá porqueno es tan fácil de objetivar sus efectos secundarios, peroestá siendo sustituido igualmente por otros antiepilép-ticos mejor tolerados. En la actualidad se considera deelección en el tratamiento de las convulsiones neonata-les y como una opción de tratamiento en las convulsio-nes generalizadas idiopáticas con convulsiones tónico-clónicas generalizadas, en las epilepsias parciales, en lasconvulsiones febriles, en la epilepsia alcohólica y en elestado de mal epiléptico resistentes a otros tratamien-tos (tabla 29-5). En adultos puede comenzarse el trata-miento con 50 mg/día y aumentar gradualmente la do-sis hasta 100-200 mg/día en una o dos tomas al día; enniños la dosis puede ser de 5 a 7 mg/kg en una o en dostomas al día.

El intervalo óptimo de niveles séricos es de 15 a 25 mg/l,pero hay pacientes que responden a 10 mg/l y casos re-sistentes que requieren 35 mg/l; al comienzo de un trata-miento puede observarse somnolencia con 25 mg/l, sobretodo si se ha instaurado bruscamente, mientras que entratamiento crónico se toleran niveles de 40-50 mg/l sinaparentes efectos secundarios; niveles de 100 mg/l pue-den producir coma y depresión respiratoria en pacientes


que no tomaban fenobarbital y tolerarse relativamentebien en pacientes en tratamiento crónico con este anti-epiléptico.

En el tratamiento del estado de mal convulsivo resistente a otrostratamientos se administra una dosis de choque de 15 a 20 mg/kg porvía intravenosa a una velocidad inferior a 100 mg/min para alcanzarniveles de 20 a 30 mg/l, extremando las precauciones para evitar suprecipitación; en casos menos urgentes puede administrarse por víaoral repartida en 3-4 tomas cada 2-8 horas, pero es frecuente que pro-duzca somnolencia. La supresión del fenobarbital debe hacerse deforma muy lenta para evitar que el síndrome de abstinencia a queda lugar provoque convulsiones e incluso un estado de mal convulsi-vo cuando las concentraciones séricas descienden por debajo de unos15 mg/l.

Ocasionalmente, el fenobarbital se utiliza para inducir la glucuro-niltransferasa en caso de hiperbilirrubinemia en el recién nacido. Nodebe utilizarse cuando haya porfiria aguda intermitente, en los pacien-tes hepáticos (riesgo de encefalopatía) y cuando la acción sedante seacontraproducente (conductores de vehículos, EPOC e interferencia conla evaluación neurológica del paciente), y debe vigilarse de forma es-tricta su uso en el niño y en el anciano.


En recién nacidos, la dosis de mantenimiento depende del gradode madurez y del grado de inducción del metabolismo; en un reciénnacido a término que no haya estado expuesto a fenobarbital ni pri-midona, la dosis suele ser de 3,5 mg/kg/día; cuando es prematuro otiene oliguria, la dosis puede ser inferior a 2 mg/kg/día, mientras quesi es a término y ha estado expuesto al fenobarbital durante el emba-razo o lleva más de 7 días de tratamiento, la dosis puede ser mayor de5 mg/kg/día; en situaciones no urgentes puede administrarse por víaintramuscular ya que la absorción oral es pobre; en cualquier caso, esmuy recomendable monitorizar los niveles de fenobarbital en el neo-nato. El niño necesita dosis por kilo mayores que el adulto y es fre-cuente que se observe excitación paradójica. En el embarazo dismi-nuyen los niveles de fenobarbital por incumplimiento y por aumentode su excreción renal, por lo que puede ser necesario aumentar la do-sis en el tercer trimestre para reducirla de nuevo después del parto.El fenobarbital puede producir un síndrome fetal similar al descritopara la fenitoína, aumenta el riesgo de síndrome hemorrágico del re-cién nacido y puede provocar en éste un síndrome de abstinencia. Lalactancia está contraindicada si el recién nacido no ha recibido feno-barbital durante el embarazo, por el riesgo de depresión respiratoria;si ha recibido fenobarbital durante el embarazo este riesgo es menory puede disminuir el síndrome de abstinencia, por lo que la lactanciano está formalmente contraindicada, pero no puede descartarse queuna lactancia prolongada pueda afectar el desarrollo psicomotor. Enel anciano es conveniente evitar el fenobarbital por el mayor riesgode confusión, agitación, ideas delirantes y demencia.

5. Primidona

La primidona se diferencia del fenobarbital en el O del C2 del ani-llo, por lo que pierde su carácter barbitúrico. La primidona se hidroxi-la en el organismo pasando a fenobarbital y a feniletilmalonamida(PEMA).

Tanto la primidona como el fenobarbital y el PEMA tienen activi-dad antiepiléptica propia. El espectro de la primidona se parece al dela fenitoína y carbamazepina ya que es eficaz frente a las convulsionesprovocadas por el electroshock máximo, pero no frente a las provoca-das por pentilentetrazol; el efecto del PEMA es similar al del fenobar-bital, pero 16 veces menos potente. En la epilepsia humana, el efectode la primidona se debe a la suma de los tres, pero principalmente alfenobarbital.

Su absorción oral es lenta (tabla 29-3). Se une muy poco a las pro-teínas del plasma (< 30 %) y su concentración en cerebro, LCR, salivay leche es similar a la plasmática (70-100 %). Se elimina con rapidez(t1/2 = 9-22 horas), en parte por el metabolismo hepático (50 %) y enparte por la orina (50 %), acumulándose cuando hay insuficiencia re-nal. La semivida del PEMA es de 24 horas y la del fenobarbital de 70 a120 horas, por lo que en tratamientos crónicos el nivel de fenobarbitalpuede ser el doble que el de primidona en monoterapia y hasta 4 vecesmayor en politerapia.

Al comienzo del tratamiento suele ser mal tolerada, produciendoalteraciones gastrointestinales, vértigo y sedación que hacen reco-mendable instaurar gradualmente el tratamiento. Sus efectos secun-darios crónicos son similares a los del fenobarbital (somnolencia, ata-xia, nistagmo, impotencia, disminución de la libido, alteracionescognitivas y retraso psicomotor; hipocalcemia, depleción de ácido fó-lico, hombro doloroso y contractura de Dupuytren), aumento de lastransaminasas, exantemas y, ocasionalmente, dermatitis exfoliativa,síndrome de Stevens-Johnson y, muy raramente, hepatitis y lupus. Enuna intoxicación aguda, gran parte de la sintomatología se debe a lapropia primidona ya que el fenobarbital tarda en acumularse; nivelesde 100 mg/l de primidona producen ataxia, disartria, vértigo, náuseasy estupor; aunque puede ser mortal, la lenta acumulación de feno-barbital la vuelve menos peligrosa; la diálisis acelera su elimina-ción.

Las interacciones son muy similares a las del fenobarbital. La feni-toína y la carbamazepina provocan el paso de primidona a fenobarbi-tal reduciendo los niveles de primidona y aumentando los de fenobar-bital.

Se utiliza como una opción al fenobarbital en las convulsiones ge-neralizadas idiopáticas con convulsiones tónico-clónicas generaliza-das, en las epilepsias parciales y en las convulsiones febriles, sin queesté claro si su efecto es superior al de éste o no. En el adulto suelecomenzarse el tratamiento con 250 mg/día, aumentando la dosis gra-dualmente hasta 500-1.000 mg/día en dos tomas al día. En politera-pia con fenitoína o carbamazepina pueden ser necesarias tres tomasal día para reducir las fluctuaciones, especialmente cuando se obser-ven efectos secundarios tras la toma. El intervalo óptimo de la pri-midona es difícil de valorar ya que su efecto depende en gran partedel fenobarbital; suele aceptarse un intervalo para extracciones efec-tuadas antes de la dosis de la mañana de 5 a 10 mg/l, pero en pacien-tes resistentes pueden necesitarse niveles de hasta 15 mg/l y nivelesde 12 mg/l suelen ser mal tolerados cuando se inicia el tratamientobruscamente. Lo más frecuente es que se ajuste el tratamiento conprimidona de acuerdo con los niveles de fenobarbital. La supresióndebe hacerse de forma muy lenta, por la posibilidad de que el sín-drome de abstinencia al fenobarbital provoque convulsiones e inclusoestado de mal convulsivo. Además de como antiepiléptico puede uti-lizarse en el tratamiento del temblor esencial (v. cap. 30). Las pre-cauciones en la utilización de la primidona en el niño, en el ancianoy durante el embarazo son similares a las comentadas para el feno-barbital.

6. EtosuximidaEs una succinimida, al igual que la mesuximida y que la fensuximida.

Es eficaz frente a las convulsiones provocadas por pentilentetrazol, perono frente a las causadas por electroshock máximo; en la especie humanaes eficaz frente a ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no frentea las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Su efi-cacia en ausencias atípicas es mucho menor, es parcialmente eficazfrente a mioclonías y no es eficaz en otros tipos de crisis. Su efecto an-tiausencias podría deberse a que inhibe la corriente T de calcio en neu-ronas talámicas que se ha relacionado con los característicos ritmos de3 ciclos por segundo de las ausencias y bloquea el circuito caudado-tá-lamo-cortical que facilita la generalización de las crisis de baja fre-cuencia, pero no las de alta frecuencia, lo que explica su reducido es-pectro.

Su absorción oral es rápida y completa (tabla 29-3). No se une a pro-teínas y su concentración en cerebro, LCR, saliva y leche es similar a la


del plasma. Se elimina lentamente (t1/2 = 60 horas), principalmente porel hígado (80 %).

Al comienzo del tratamiento pueden observarse alteraciones diges-tivas y somnolencia, por lo que es conveniente instaurarlo gradual-mente. Las reacciones adversas que se observan con más frecuencia conniveles altos son las alteraciones gastrointestinales (dispepsia, anore-xia, náuseas, vómitos e hipo) y la somnolencia; también se han descritolupus y eritema multiforme, y ocasionalmente depresión de la médulaósea. En caso de intoxicación se observa somnolencia, estupor, incoor-dinación, confusión y cefaleas.

La etosuximida no influye en los niveles séricos de otros antiepi-lépticos, pero el nivel sérico de etosuximida puede ser sustancialmentereducido por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital; el val-proato puede aumentar los niveles séricos de etosuximida y el alcoholpuede aumentar sus efectos sedantes.

La etosuximida es igual de eficaz que el valproato en el tratamientode la epilepsia generalizada idiopática con ausencias, pero puede de-sencadenar convulsiones tónico-clónicas generalizadas en algunos pa-cientes, por lo que suele preferirse el valproato por su mayor espectro.Se utiliza asociada al valproato en pacientes con ausencias típicas re-sistentes al valproato y también puede utilizarse en pacientes con sín-drome de Lennox-Gastaut con mioclonías resistentes al valproato. Eltratamiento debe iniciarse sin dosis de choque (que suele ser mal tole-rada) y con una dosis de mantenimiento baja que se aumenta gradual-mente en función de la respuesta clínica hasta 15-30 mg/kg/día en adul-tos y 20-40 mg/kg/día en el niño. El intervalo óptimo es de 40 a 80 mg/l,pero hay pacientes que pueden responder a niveles séricos de 16 mg/ly otros que requieren 150 mg/l; los efectos secundarios son frecuentescon niveles por encima de 100 mg/l.

7. Benzodiazepinas

Su farmacología fundamental se ha explicado en loscapítulos 26 y 27. Son varias las benzodiazepinas que seutilizan como anticonvulsivos y como antiepilépticos.En el estado de mal epiléptico, el más utilizado es el dia-zepam, pero está siendo sustituido por el lorazepam, yaque actúa con tanta rapidez como aquél, pero su acciónes mucho más prolongada. Como antiepilépticos de usocrónico, los más utilizados son el clonazepam y el clo-bazam.


Su espectro es amplio. En animales protegen másfrente a las convulsiones provocadas por pentilentetrazolque frente a las provocadas por el electroshock; en losmodelos de convulsiones focales no bloquea los signos lo-cales de activación, pero evitan la propagación de la ac-tividad; protegen frente a las convulsiones provocadaspor estímulos físicos en animales con epilepsia congénita,como el babuino fotosensible, e inhiben parcialmente laactivación propagada. En la especie humana son efica-ces frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadasy frente a crisis parciales, y también frente a ausencias ymioclonías, pero su eficacia a largo plazo es limitada porel desarrollo de tolerancia.

A las concentraciones que se utilizan en el tratamientocrónico de la epilepsia facilitan la acción GABAérgicafijándose al lugar benzodiazepínico del receptor GA-BAA y aumentando la afinidad del receptor GABAér-

gico por el GABA; a las altas concentraciones que se al-canzan en el tratamiento del estado de mal epiléptico in-hiben los canales de sodio reduciendo las descargas dealta frecuencia; a dosis altas inhiben también los canalesL y N de calcio reduciendo la liberación de neurotrans-misores.


Las características farmacocinéticas de las benzodiazepinas en gene-ral se resumen en la tabla 26-2 y sus vías metabólicas en la figura 26-7.Las características farmacocinéticas del clonazepam y del clobazam seresumen en la tabla 29-3. El diazepam puede administrarse por vía in-travenosa en inyección lenta, con una acción rápida, pero muy breve,ya que termina por fenómenos de redistribución, es decir, por paso delcerebro a otros tejidos; para conseguir un efecto más prolongado de-ben administrarse dosis múltiples o utilizar una infusión continua;cuanto mayor es el volumen de distribución, más rápidamente caen losniveles cerebrales y antes terminan los efectos; por ello, la acción dellorazepam con un volumen de distribución menor es más prolongada.Tras dosis múltiples se produce acumulación del diazepam que haceque la duración de su efecto dependa de la eliminación en lugar de ladistribución, lo que explica el notable alargamiento de la duración delefecto. El diazepam se metaboliza a nordiazepam cuyos efectos son si-milares a los del diazepam y se suman a los de éste en un tratamientoprolongado. El clonazepam se metaboliza a metilclonazepam que esinactivo. El clobazam se metaboliza a desmetilclobazam que es activoy alcanza concentraciones 8 veces mayores que las de clobazam, por loque los efectos dependen principalmente de este metabolito. La semi-vida de eliminación del clonazepam es de 20 a 40 horas y la del cloba-zam de 10 a 30 horas, lo que permite administrarlos en dos tomas al día,pero a veces se prefiere repartirlos en tres tomas para evitar los efec-tos secundarios que a veces se observan tras la toma. El diazepam y elclonazepam pueden administrarse también por vía rectal en la pre-vención de las convulsiones febriles y en el tratamiento de crisis pro-longadas.

7.3. Reacciones adversas e interacciones

El diazepam intravenoso no suele producir depresiónrespiratoria, salvo cuando se ha administrado previa-mente fenobarbital u otros depresores del SNC. Los efec-tos secundarios más frecuentes de las benzodiazepinasson somnolencia, letargia y cansancio inicial que se evi-tan instaurando el tratamiento con dosis bajas; tambiénpuede observarse incoordinación muscular, hipotonía,ataxia y disartria, y en niños hipersalivación y broncorrea;a dosis altas pueden provocar mioclonías. Las benzodia-zepinas producen también alteraciones cognitivas que enlos niños afectan su desarrollo psicomotor y su rendi-miento escolar.

Las benzodiazepinas no tienen interacciones farma-cocinéticas importantes sobre otros fármacos, pero lacarbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital puedenreducir sus niveles. Las benzodiazepinas potencian losefectos sedantes de otros fármacos, como fenobarbital yvalproato.


La principal indicación de las benzodiazepinas es el tra-tamiento agudo de un estado de mal epiléptico, crisis pro-


longadas, epilepsia alcohólica, convulsiones neonatales yprevención de las convulsiones febriles. Para yugular unacrisis pueden administrarse por vía intravenosa de 5 a10 mg en niños pequeños y de 10 a 20 mg en niños ma-yores y adultos de diazepam o de 0,5 a 1 mg de clonaze-pam, pero su acción es corta (30-60 min); cuando se pre-cisa una acción más prolongada, pueden utilizarse dosismúltiples de diazepam o clonazepam, una infusión con-tinua de diazepam o recurrir al lorazepam, a dosis de 4 a10 mg, cuyo efecto puede prolongarse 12 horas.

En el tratamiento crónico de la epilepsia, el clonazepam y el cloba-zam se utilizan como coadyuvantes de otros fármacos (con frecuencia,el valproato) en el tratamiento de las epilepsias generalizadas idiopáti-cas con mioclonías y ausencias, el síndrome de West y el síndromede Lennox-Gastaut; también pueden utilizarse como coadyuvantes deotros antiepilépticos en el tratamiento de fases de descompensaciónde las epilepsias parciales. En cualquier caso debe recordarse que sueledesarrollarse tolerancia a su efecto antiepiléptico en la mayoría de lospacientes a partir de los 3 meses, aunque en algunos casos se mantienela eficacia un año.

La dosis de clonazepam es de 0,5 a 1 mg/día en recién nacidos, de1,5 a 3 mg/día en niños pequeños, de 3 a 6 mg/día en niños escolares yde 4 a 8 mg/día en el adulto, repartida en 2 o 3 tomas. El intervalo óp-timo del clonazepam es de 30 a 60 ng/ml, aunque hay pacientes que res-ponden a 10 ng/ml y otros que requieren 150 ng/ml; los efectos secun-darios son más frecuentes con niveles por encima de 100 ng/ml y porencima de 200 ng/ml puede producir mioclonías. La dosis de clobazamen el adulto es de 10 mg/día, que puede aumentarse hasta 30 mg/día re-partidos en una o dos tomas.

III. ANTIEPILÉPTICOS NUEVOS

Los antiepilépticos nuevos se han desarrollado de unaforma menos empírica y basada más en el intento de mo-dificar el tono de los neurotransmisores especialmenteimplicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tonoGABAérgico o reducir el tono glutamatérgico. En con-junto se caracterizan por su eficacia en las epilepsias par-ciales resistentes a otros tratamientos, pero algunos soneficaces en epilepsias difíciles de tratar, como el síndromede Lennox-Gastaut o el síndrome de West. Estos anti-epilépticos de tercera generación tienen una buena tole-rabilidad (aunque algunos dan lugar a reacciones idio-sincrásicas graves) y porque tienen muchas menos in-teracciones con otros fármacos que los antiepilépticos deprimera generación. Por el momento, no se ha estable-cido su papel como primera opción de tratamiento y suprincipal indicación es como coadyuvantes de los antie-pilépticos de segunda generación (carbamazepina y val-proato) en los casos resistentes, en lugar de los antiepi-lépticos de primera generación (fenobarbital y feni-toína) que tienen más interacciones y son peor tolerados.

1. Felbamato

El felbamato es un derivado del meprobamato con unespectro relativamente amplio ya que es eficaz frente alas convulsiones provocadas por electroshock máximo ypentilentetrazol en animales y frente a las crisis tónico-

clónicas generalizadas y crisis parciales, ausencias típicasy atípicas, mioclonías y crisis atónicas en la especie hu-mana. Su mecanismo de acción no es bien conocido, peroal parecer inhibe los canales de sodio, antagoniza la ac-ción del ácido glutámico, fijándose al sitio glicina del re-ceptor NMDA y a altas concentraciones puede facilitarla acción GABAérgica.

Se absorbe por vía oral rápida y completamente (ta-bla 29-3). El 25 % se une a las proteínas del plasma; un50 % se elimina por metabolismo (hidroxilación y conju-gación) y el otro 50%, por la orina de forma inalterada.Su semivida de eliminación es de unas 20 horas, pero losinductores pueden reducirla a 13 horas.

Las reacciones adversas dosis-dependientes más carac-terísticas son diplopía, insomnio, visión borrosa, cefaleas,vértigo y ataxia, así como anorexia, náuseas y vómitos, quese observan especialmente al comienzo del tratamiento,por lo que debe instaurarse gradualmente; las náuseas sonconsecuencia más de su acción excitadora sobre el SNCque de una acción irritativa directa; las reacciones adver-sas son más frecuentes en politerapia que en monoterapiay pueden mejorar reduciendo la dosis de los otros anti-epilépticos. Durante el tratamiento crónico, las reaccionesadversas más frecuentes son el insomnio y la pérdida depeso, así como mayor incidencia de infecciones del sistemarespiratorio. El felbamato produce reacciones idiosincrá-sicas graves, como anemia aplásica (1:5.000) y hepatoto-xicidad, por lo que su utilización está restringida a casosgraves resistentes a otros tratamientos.

Tiene numerosas interacciones con otros antiepilépticos: aumentalas concentraciones de fenobarbital, fenitoína y valproato, requiriendoreducir sus dosis; es el único antiepiléptico que aumenta las concentra-ciones de valproato; asimismo reduce el nivel de carbamazepina, peroaumenta el de 10,11-epoxi-carbamazepina. A su vez, el nivel de felba-mato es reducido por la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína(requiriendo dosis mayores de felbamato) y es ligeramente reducidopor la gabapentina.

Aunque ha demostrado ser eficaz en la epilepsia parcial en mono-terapia y asociado a otros antiepilépticos, su uso se ha restringido porel riesgo de reacciones idiosincrásicas. Su principal indicación es el tra-tamiento del síndrome de Lennox-Gastaut como coadyuvante de otrosantiepilépticos, especialmente cuando hay crisis atónicas, y como co-adyuvante de otros antiepilépticos en el tratamiento de la epilepsia par-cial resistente a otros antiepilépticos (tabla 29-5). En el adulto suele em-pezarse con una dosis de 1.200 mg/día repartida en 3 o 4 tomas que seaumenta gradualmente a 2.400 e incluso a 3.600 mg/día (puede reque-rirse una dosis más alta cuando se asocia a antiepilépticos inductores,como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, que cuando se asocia alvalproato), reduciendo cuando sea necesario las dosis de los otros an-tiepilépticos. En el niño se han utilizado también dosis de unos 50 mg/kg,pero el niño puede requerir dosis por kilo mayores que el adulto paraalcanzar los mismos niveles séricos. La eficacia y la toxicidad del felba-mato aumenta con la dosis y aunque no se ha descrito un intervalo óp-timo de niveles séricos, parece que se consigue buena eficacia con ni-veles por encima de 50 mg/l.

2. Gabapentina

La gabapentina es un aminoácido estructuralmenteparecido al GABA que atraviesa bien la BHE (fig. 29-3),pero que no tiene un claro efecto GABAérgico. Es efi-


caz frente a las convulsiones provocadas por electroshocky pentilentetrazol en animales y frente a las convulsionestónico-clónicas generalizadas y crisis parciales en la es-pecie humana (tabla 29-2). Su mecanismo de acción noes conocido: al parecer inhibe los canales de sodio y sefija a un sitio específico cuyos ligandos endógenos sondesconocidos.

Se absorbe rápidamente por vía oral y su biodisponi-bilidad es del 60 %; utiliza el sistema de transporte de losL-aminoácidos, que puede saturarse cuando se utilizandosis elevadas, dando lugar a una cinética dosis-depen-diente de tipo decreciente (fig. 29-4) con dosis por encimade 1.800 mg/día. Los antiácidos reducen en el 25 % sufracción de absorción. Pasa con rapidez al SNC utilizandode nuevo el sistema de transporte de los L-aminoácidos,lo que puede provocar una deficiencia de leucina, iso-leucina y valina que reduzca la síntesis de ácido glutá-mico; esto podría explicar el retraso que se observa entrelos niveles cerebrales de gabapentina y sus efectos. No seune a las proteínas del plasma y no se metaboliza, excre-tándose por la orina en forma inalterada. La insuficien-cia renal reduce su eliminación requiriendo reducir ladosis. Su semivida es corta (5-7 horas), por lo que sueleadministrarse en tres tomas al día (tabla 29-3).

Sus principales reacciones adversas son dosis-depen-dientes afectando el SNC (somnolencia, fatiga, temblor,diplopía y vértigo) y el aparato gastrointestinal (faringi-tis y dispepsia); en algunos pacientes se observa aumentode peso. No se han descrito reacciones idiosincrásicas.Una de sus principales ventajas es que no influye sobreel metabolismo de otros fármacos ni su eliminación es in-fluida por otros fármacos (tabla 29-4).

En la actualidad se utiliza asociada a otros antiepilép-ticos en adultos con epilepsia parcial resistente a otrostratamientos; su papel en monoterapia como primera op-ción de tratamiento no se ha establecido. Es bien tole-rada, por lo que no es necesario instaurar el tratamientogradualmente. Las dosis actualmente utilizadas son de900 a 1.800 mg/día, pero en casos resistentes puede au-mentarse hasta 3.600 mg/día repartidas en tres tomas aldía. En los enfermos renales y en los ancianos deben uti-lizarse dosis menores. Su eficacia y toxicidad aumentancon la dosis y aunque no se ha descrito un intervalo óp-timo de niveles séricos, parece que su eficacia aumentacon niveles por encima de 2 mg/l. También se ha sugeridoque la gabapentina produce efectos psicotropos.

3. Lamotrigina

Es una feniltrazina derivada de los antimetabolitos delácido fólico, pero su actividad antifólica es muy escasa.Tiene un espectro relativamente amplio, ya que en ani-males inhibe las convulsiones por electroshock máximoy por pentilentetrazol y en la especie humana es eficazfrente a crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis par-ciales, ausencias típicas y atípicas, mioclonías y crisis ató-nicas (tabla 29-2). Su principal mecanismo de acción es la

inhibición de los canales de sodio y de las descargas dealta frecuencia; también actúa sobre los canales de calcioinhibiendo la liberación de neurotransmisores excitado-res como el ácido glutámico en el SNC.

Se absorbe muy bien por vía oral (tabla 29-3), se unea las proteínas al 55 % y se elimina principalmente porglucuronidación hepática. Este mecanismo puede ser in-fluido por otros antiepilépticos. Su semivida de elimina-ción es prolongada (unas 24 horas en monoterapia), perodisminuye a 15 horas si existen inductores como la feni-toína y aumenta a 60 horas si hay inhibidores como el val-proato, siendo de 24 horas cuando se asocia a un induc-tor más valproato.

Las reacciones adversas más frecuentes son diplopía,mareo, ataxia, cefalea, cansancio y somnolencia, pero esmejor tolerado en monoterapia que en politerapia, por loque algunos de estos efectos secundarios pueden debersea interacciones farmacodinámicas con otros antiepilépti-cos. Inicialmente, la reacción adversa más frecuente fue-ron los exantemas, pero su frecuencia ha disminuido alinstaurar más lentamente el tratamiento; también se handescrito alteraciones cutáneas graves, como dermatitisexfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson con una fre-cuencia de 1:1.000 en adultos y de 1:100 en niños, que esmayor que con otros antiepilépticos, como carbamaze-pina (1:10.000); aunque esta frecuencia basada en el pe-queño número de pacientes incluidos en los ensayos clí-nicos debe confirmarse, se ha restringido su uso en el niñoa los casos resistentes a otros tratamientos. También sehan descrito casos aislados de insuficiencia hepática.

La lamotrigina no influye sobre el metabolismo de otros antiepi-lépticos, pero sus niveles séricos son reducidos a más de la mitad porfenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona, y aumentados amás del doble por el valproato (tabla 29-4).

Aunque la lamotrigina ha demostrado ser eficaz en adultos con epi-lepsia parcial tanto en monoterapia como en politerapia, su papel comoprimera opción de tratamiento frente a carbamazepina y valproato estátodavía por establecer. Es útil en adultos con epilepsias parciales resis-tentes a otros tratamientos y podría serlo en pacientes con síndrome deLennox-Gastaut y en pacientes con epilepsias generalizadas idiopáti-cas que presenten diferentes tipos de crisis y que sean resistentes a otrostratamientos (tabla 29-5). La lamotrigina mejora también el estado deánimo y la sensación de control interno. El tratamiento debe instau-rarse siempre de forma gradual y las dosis dependen del tratamientoasociado: en adultos y en monoterapia se empieza con 50 mg/día que seaumentan gradualmente hasta 200-400 mg/día en dos tomas; cuando seasocia a carbamazepina, fenitoína o fenobarbital, se procede de igualforma, pero puede requerirse una dosis de 400-800 mg/día; cuando seasocia al valproato, debe empezarse con 25 mg/día y aumentar gra-dualmente hasta 100-200 mg/día. En niños debe restringirse su utiliza-ción a casos particularmente resistentes a otros tratamientos. La efica-cia y la toxicidad de la lamotrigina pueden aumentar con la dosis,habiéndose sugerido un intervalo óptimo de niveles séricos de 2 a 4 mg/lque podría aumentarse hasta 10 mg/l en casos resistentes.

4. Vigabatrina

Es el g-vinil-GABA, un aminoácido sintético derivadodel GABA que se administra como mezcla racémica, aun-que sólo el enantiómero S(+) es activo. La vigabatrina es


eficaz frente a crisis parciales (simples, complejas y se-cundariamente generalizadas) y frente a los espasmos in-fantiles (tabla 29-2); no es útil en las ausencias y puedemejorar y empeorar las mioclonías. La vigabatrina inhibede forma irreversible y suicida la GABA-transaminasaque cataboliza el GABA a succilsemialdehído y ácido suc-cínico, con una acción mayor sobre la terminación neu-ronal que sobre la glia (IC50 = 24 mM y 89 mM, respecti-vamente). Como consecuencia, eleva las concentracionesde GABA tanto en el cerebro como en el LCR, pero esteaumento no es homogéneo ni en la intensidad alcanzadaen cada estructura cerebral ni en el curso temporal conque se consigue. La vigabatrina puede facilitar la libera-ción de GABA en ciertas estructuras. A diferencia deotros antiepilépticos en los que la eficacia antiepilépticaaumenta con la dosis, el aumento en la dosis de vigaba-trina no siempre se acompaña de un aumento de la acti-vidad antiepiléptica.

Se absorbe bien por vía oral (tabla 29-3). No se une alas proteínas del plasma y su concentración en el LCR esel 10-15 % de la sérica. Se elimina principalmente por ex-creción urinaria de forma inalterada (> 80 %), por lo quelas alteraciones de la función renal reducen su aclara-miento y obligan a reducir la dosis. Su semivida de eli-minación es pequeña (5-8 horas), pero debido a su me-canismo de acción irreversible puede administrarse en 1o en 2 tomas al día.

Las reacciones adversas más frecuentes son la sedacióny la fatiga, seguidas de cefalea, mareo, confusión, ataxia ydiplopía, que se observan especialmente al comienzo deltratamiento; también puede producir aumento de peso;es mejor tolerado en monoterapia que en politerapia, porlo que algunos de estos efectos secundarios pueden de-berse a interacciones farmacodinámicas con otros anti-epilépticos. En el niño puede haber signos de agitacióncon insomnio y cambios de la conducta. Inicialmente seobservaron frecuentes alteraciones de la conducta conagresividad y psicosis que han disminuido al evitar su usoen pacientes psiquiátricos, instaurar el tratamiento gra-dualmente y suprimirlo igualmente de forma gradual. Porel momento, no se han descrito reacciones idiosincrásicas.

Debido a la excreción renal de la vigabatrina, no tieneinteracciones sobre el metabolismo de otros fármacos yotros fármacos no afectan su eliminación. Sin embargo,la vigabatrina reduce el 25 % los niveles de fenitoína sinque se conozca el mecanismo (tabla 29-4).

Por el momento, la vigabatrina se utiliza asociada aotros antiepilépticos en pacientes con epilepsias parcia-les resistentes a otros tratamientos y no está establecidosu papel en monoterapia como primera opción de trata-miento. La dosis diaria en el adulto es de 2 a 3 g que puedeaumentarse hasta 4 g en casos resistentes. En el niño seempieza con 50 mg/kg que pueden aumentarse hasta100 mg/kg en casos resistentes en los que se haya obser-vado alguna respuesta con dosis menores. No se ha esta-blecido un intervalo óptimo de niveles séricos. La viga-batrina es eficaz en los pacientes con síndrome de West,

especialmente en el sintomático; su eficacia y tolerabili-dad son mayores que otras opciones terapéuticas, comoel valproato a dosis altas y la ACTH o corticoides, por loque puede considerarse de primera elección (tabla 29-5);pueden requerirse dosis por encima de 100 mg/kg.

IV. OTROS ANTIEPILÉPTICOS

1. AcetazolamidaEs un inhibidor de la anhidrasa carbónica que tiene efectos diuréti-

cos (v. cap. 47). La inhibición de esta enzima en el SNC (mielina, cito-plasma y glia) produce una acumulación de CO2 en el cerebro y un blo-queo del transporte de aniones que bloquean la propagación de las crisisy elevan el umbral de activación. Su eficacia antiepiléptica es moderaday es frecuente que se desarrolle tolerancia, por lo que se utiliza comocoadyuvante de otros tratamientos frente a mioclonías y ausencias. Susemivida es de 10-12 horas y la dosis habitual en el adulto es de 250 mgde una a tres veces al día.

2. ACTH y corticoidesSe comentan en el capítulo 52. Su mecanismo de acción es desco-

nocido, pero pueden aportar un beneficio a pacientes con epilepsias conpobre respuesta, como el síndrome de West y el síndrome de Lennox-Gastaut. La ACTH se administra a una dosis de 150 unidades/m2/díapor vía intramuscular dividida en dos tomas durante una semana; la si-guiente semana se reduce a 75 unidades/m2/día y la siguiente se admi-nistra la misma dosis a días alternos, retirándose la ACTH gradualmenteen otras 9 semanas. Aunque la ACTH es más eficaz que la prednisona,puede preferirse ésta por la posibilidad de administrarla oralmentey porque puede ser mejor tolerada; se administra a una dosis de3 mg/kg/día, dividida en 4 tomas durante 2 semanas seguida de supre-sión gradual durante las 10 semanas siguientes. Tanto la ACTH comolos corticoides producen numerosos efectos secundarios, por lo que sólodebe recurrirse a ellos tras el fracaso de otras posibilidades de trata-miento y en tratamientos de corta duración. Las reacciones adversasmás características son síndrome de Cushing, irritabilidad e hiperten-sión, pero también pueden observarse sepsis, glucosuria, trastornoselectrolíticos e insuficiencia cardíaca. Se han utilizado principalmentepara el tratamiento del síndrome de West, pero están siendo sustitui-dos por el valproato a altas dosis y, más recientemente, por la vigaba-trina.

3. EstiripentolEs un etilén-alcohol que no está relacionado estructuralmente con

ningún otro antiepiléptico. Su espectro parece amplio ya que incluyecrisis tónico-clónicas generalizadas, parciales, ausencias y mioclonías.Aunque se desconoce su mecanismo de acción, facilita la acciónGABAérgica al inhibir la recaptación de GABA. Se absorbe con len-titud y pobremente (f = 30 %). El 99 % se une a las proteínas del plasmay se elimina principalmente por metabolismo. Presenta una curva deeliminación multifásica y una cinética no lineal saturable similar a la dela fenitoína. Las principales reacciones adversas dosis-dependientes sonanorexia, letargia, náuseas y vómitos. Los antiepilépticos inductoresaumentan su metabolismo el 30 % y, a su vez, el estiripentol inhibe elmetabolismo de la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, perono el del valproato. No está comercializado en España.

4. EterobarboEs el dimetoximetilfenobarbital. Puede considerarse un profármaco

ya que se convierte rápidamente a fenobarbital y a N-monometoxime-tilfenobarbital (NMMP), que a su vez se metaboliza a fenobarbital.


Aunque el mecanismo de acción se desconoce, es probable que facilitela acción GABAérgica actuando sobre el canal de cloro del receptorGABAA.

La absorción oral es rápida; sufre primer paso hepático, en el que eleterobarbo se transforma en sus metabolitos activos; como consecuen-cia, el eterobarbo no es detectable en plasma, mientras que sus dos me-tabolitos son detectables a los 5 min de la administración; el NMMP al-canza su pico a los 30 min y el fenobarbital a las 3-5 horas. La semividadel NMMP es de 4 a 6 horas. Aunque la experiencia con este nuevo an-tiepiléptico es limitada, parece que la existencia del NMMP consigueuna eficacia similar o superior a la del fenobarbital frente a convulsio-nes tónico-clónicas generalizadas y frente a crisis parciales, pero conuna menor acción sedante de los mismos niveles de fenobarbital. En ni-ños a los que se cambió el fenobarbital por eterobarbo se observó unamejoría de la hiperactividad y del rendimiento escolar. Esta mejor to-lerabilidad se ha atribuido a la ocupación de los mismos receptores delfenobarbital por parte del NMMP. La dosis de eterobarbo sería tres ve-ces mayor que la de fenobarbital. En cualquier caso, el papel del ete-robarbo como posible sustituto del fenobarbital todavía está sin esta-blecer. No está comercializado en España.

5. FosfenitoínaEs la 3-fosforiloximetilfenitoína disódica. Es un profármaco de la fe-

nitoína más soluble que ésta que se transforma en el organismo a feni-toína con una semivida de 33 min. Su espectro, mecanismo de acción,características farmacocinéticas, toxicidad e interacciones correspon-den a las de la fenitoína. La fosfenitoína no plantea los problemas des-critos para la fenitoína cuando se administra por vía intravenosa y suprincipal utilidad es facilitar la administración intravenosa de la feni-toína en el estado de mal epiléptico, pero el retraso que implica la trans-formación de la fosfenitoína en fenitoína puede impedir que se consigaun efecto más rápido que con la actual administración de fenitoína. Tam-bién puede utilizarse por vía intravenosa o intramuscular, a las mismasdosis que la fenitoína, en los pacientes en los que no se pueda utilizarla vía oral. No está comercializada en España.

6. OxcarbazepinaEs un cetoanálogo de la carbamazepina que puede considerarse un

profármaco ya que se metaboliza rápidamente a 10,11-dihidroxicarba-zepina, el metabolito activo al que debe su actividad. La oxcarbazepinay su metabolito tienen un espectro similar al de la carbamazepina, dela que se diferencian principalmente por sus características farmacoci-néticas. Su mecanismo de acción es desconocido, pero se supone queinhibe los canales de sodio de forma similar a la carbamazepina.

Su absorción oral es rápida (tmáx = 1-2 horas) y completa (f = 96 %).La oxcarbazepina alcanza la concentración máxima en 1 hora y es in-detectable a las 3 horas. La hidroxicarbazepina tiene un volumen de dis-tribución de 0,3 l/kg, se une a las proteínas del plasma el 40 %, se eli-mina por glucuronidación (45 %) y excreción renal de forma inalterada(45 %), por lo que no tiene influencia sobre el metabolismo de otrosfármacos, pero su metabolismo puede ser inducido por carbamazepina,fenitoína y fenobarbital. Su semivida de eliminación es de 14 a26 horas, pero es reducida a 8 horas cuando se asocia a antiepilépticosinductores.

La oxcarbazepina produce menos reacciones adversas que la car-bamazepina sobre el SNC y también al parecer produce menos reac-ciones alérgicas; las más frecuentes son somnolencia, cefalea, diplopía,ataxia y nistagmo; los exantemas por carbamazepina sólo son cruzadoscon oxcarbazepina en el 25 % de los pacientes; sin embargo, producelos mismos efectos hiponatrémicos que la carbamazepina.

La oxcarbazepina no influye sobre los niveles séricos de otros an-tiepilépticos u otros fármacos, pero reduce los niveles de los anticon-ceptivos orales. A su vez, los niveles de hidroxicarbazepina son reduci-dos por la fenitoína y el fenobarbital.

La oxcarbazepina podría ser una buena opción a la carbamazepinaen el tratamiento de las epilepsias parciales cuando se vaya a utilizar en

politerapia y cuando se vaya a utilizar en pacientes tratados con fár-macos en los que la acción inductora de la carbamazepina pueda redu-cir su eficacia. En el adulto se recomienda empezar con una dosis de300 mg/día y aumentarla gradualmente hasta 600-1.200 mg/día en mo-noterapia, y con una dosis de 900-3.000 mg/día en politerapia con in-ductores, repartida en 2 o 3 tomas. En niños se recomienda comen-zar con 10 mg/kg/día y aumentar la dosis de forma gradual hasta30 mg/kg/día. No está comercializada en España.

7. TiagabinaEs eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a cri-

sis parciales. Aumenta la concentración cerebral de GABA en la si-napsis inhibiendo de forma intensa y específica la recaptación neuro-nal y glial del GABA.

Su absorción oral es rápida (tmáx = 1-2 horas) y completa (f = 100 %),se une en el 96 % a las proteínas del plasma, se elimina principalmentepor metabolismo hepático (> 95 %) y presenta circulación enterohe-pática. Su semivida de eliminación es de 5 a 13 horas, por lo que debeadministrarse en 3 o 4 tomas al día, disminuye cuando se asocia a an-tiepilépticos inductores y se alarga en el enfermo hepático.

Las reacciones adversas dosis-dependientes son sedación, cefaleas,cansancio y vértigo, pero no parece que afecte la función cognitiva nise han descrito reacciones idiosincrásicas. La tiagabina no parece queinfluya en los niveles séricos de otros antiepilépticos, pero sus nivelesséricos son reducidos por la carbamazepina, la fenitoína y el fenobar-bital, y no pueden descartarse interacciones en la unión a las proteínasdel plasma.

Por el momento, la tiagabina ha demostrado ser eficaz en adultoscon epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos, habiéndoseprobado dosis de 16, 32 y 56 mg/día, pero su papel en relación con otrosantiepilépticos no se ha definido. No está comercializada en España.

8. TopiramatoEl topiramato es estructuralmente distinto de otros antiepilépticos.

Es eficaz frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y frente a crisisparciales y en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Su meca-nismo de acción es desconocido, pero al parecer actúa inhibiendo loscanales de sodio.

Su absorción oral es buena (tmáx = 2-3 horas y f = 81 %), tiene un vo-lumen de distribución de 0,7 l/kg, se une a las proteínas en el 17 % y seelimina en parte por metabolismo (40 %) y en parte por excreción re-nal de forma inalterada (60 %). Su semivida de eliminación es de 20 a30 horas.

Sus reacciones adversas dosis-dependientes más frecuentes son can-sancio, diarrea, vértigo, ataxia y parestesias. No parece que influya enlos niveles séricos de otros antiepilépticos, pero otros antiepilépticos,como la carbamazepina, la fenitoína y el fenobarbital, y en menor pro-porción el valproato, reducen sus niveles.

El topiramato puede ser útil en pacientes con epilepsias parciales yen pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut resistentes a otros tra-tamientos a una dosis de 500 mg/día, pero su papel en relación con otrosantiepilépticos no se ha definido. No está comercializado en España.

9. RemacemidaEs un derivado de la difeniletilacetamida. El estereoisómero (–) es

más potente que el (+). Su mecanismo de acción es desconocido, perose ha sugerido que antagoniza el efecto del ácido glutámico por acciónno competitiva sobre el canal del receptor NMDA. Se absorbe rápida-mente (tmáx = 1-2 horas) y se elimina con rapidez (t1/2 = 4 horas) princi-palmente por conjugación, formándose un metabolito activo desglici-nado al que debe gran parte de su efecto, por lo que puede considerarsela remacemida como un profármaco. La semivida del metabolito es de12 a 24 horas. Las reacciones adversas dosis-dependientes más fre-cuentes son aturdimiento, vértigo y trastornos gastrointestinales. Losantiepilépticos inductores, como carbamazepina, fenitoína o fenobar-


bital, reducen los niveles séricos de remacemida en el 70-80 % y los delmetabolito activo en el 18-30 %. Aunque todavía en fase de investiga-ción, parece que es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas gene-ralizadas y frente a crisis parciales. No está comercializada en España.

10. Zonisamida

Es un derivado sulfonamídico cuyo patrón de actividad es similar aldel ácido valproico. Es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas ge-neralizadas y crisis parciales. Tiene un espectro amplio sobre convul-siones tónico-clónicas, crisis parciales, ausencias, mioclonías y crisis ató-nicas. Inhibe los canales de sodio y los canales de calcio T talámicos. Seabsorbe bien con un tmáx de 4-6 horas. Se elimina en parte por metabo-lismo y en parte por el riñón de forma inalterada (30 %). Su semividaes de 60 horas y su cinética puede ser no lineal de tipo saturable simi-lar a la de la fenitoína (fig. 29-4). Produce sedación, ataxia, anorexia,náuseas y pérdida de memoria, así como litiasis renal (0,2 %) que harestringido su utilización. Aumenta el nivel sérico de carbamazepina.Puede ser útil en el tratamiento de pacientes con epilepsia parcial y pa-rece que también puede serlo en pacientes con epilepsia mioclónica. Noestá comercializada en España.

V. SELECCIÓN Y UTILIZACIÓN DE LOSANTIEPILÉPTICOS

La elección de antiepiléptico se basa principalmenteen el espectro y en la eficacia (tabla 29-2), pero cuandola eficacia es similar, la elección del fármaco debe valo-rar la posibilidad de reacciones adversas e interacciones,la comodidad de administración y las peculiaridades desu utilización en circunstancias especiales, así como elcoste del tratamiento. En función de todos estos princi-pios se ha establecido el criterio de elección que se indicaen la tabla 29-5.

La experiencia demuestra que, una vez instaurado untratamiento antiepiléptico, es difícil y a veces arriesgadocambiarlo, incluso cuando se considera que no es el másadecuado, por lo que la elección inicial y cada cambio quese realice deben ser bien valorados.

1. Monoterapia o politerapia

El 60 % de los pacientes (50-80 % dependiendo del tipo de crisis)responden bien al tratamiento inicial con un solo fármaco a dosis te-rapéuticas y en 1-2 tomas al día, pudiendo realizar una vida totalmentenormal sin crisis y sin efectos secundarios. La monoterapia reduce elriesgo de toxicidad dosis-dependiente e idiosincrásica, de interaccio-nes y de incumplimiento terapéutico, por lo que debe utilizarse siem-pre que sea posible. No obstante, queda el 40 % de pacientes en losque la monoterapia no consigue suprimir completamente las crisis olo hace a costa de efectos secundarios inaceptables, en los que suelerecurrirse a la politerapia, aunque sólo el 10-15 % de los pacientes sebenefician de ella. Los pacientes que no responden a un antiepilépticopueden responder a otro, por lo que deberían probarse todos los po-sibles, pero la probabilidad de que los pacientes que no han respon-dido a tres antiepilépticos en monoterapia respondan a otros es muypequeña. Los nuevos antiepilépticos (que suelen asociarse a otros) re-ducen la frecuencia de crisis a la mitad en el 25-50 % de los pacientes,pero sólo las suprimen en el 10 %. Es importante suprimir los antie-pilépticos ineficaces para evitar una escalada en el número y la dosisde antiepilépticos que aumente la toxicidad sin aportar un claro be-neficio.

2. Selección del antiepilépticoa) Eficacia. La eficacia de un antiepiléptico depende del tipo de

epilepsia, del tipo de crisis y de su gravedad. Por tipo de crisis hay an-tiepilépticos de amplio espectro, como las benzodiazepinas, felbamato,lamotrigina y valproato que son eficaces frente a la mayor parte de cri-sis. Otros antiepilépticos tienen un espectro más reducido frente acrisis parciales y tónico-clónicas generalizadas (carbamazepina, feni-toína, gabapentina y vigabatrina) o frente a ausencias típicas (etosuxi-mida). La eficacia de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidonay valproato frente a crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parcia-les, y la de valproato y etosuximida frente a ausencias, es similar, por loque la elección de antiepiléptico depende de otros criterios. Otras cri-sis, como las atónicas o los espasmos infantiles, son más resistentes altratamiento (tabla 29-2).

Por tipo de epilepsia, las epilepsias generalizadas idiopáticas respon-den muy bien al tratamiento, consiguiéndose suprimir las crisis en el 70-90 % de los pacientes con dosis relativamente moderadas. En las epi-lepsias generalizadas secundarias, la respuesta es peor, con un altoporcentaje de pacientes en los que no se puede suprimir las crisis ni re-curriendo a politerapia a dosis altas. En las epilepsias parciales idiopá-ticas, como la epilepsia centrotemporal o rolándica, el pronóstico esbueno, por lo que puede optarse por no instaurar tratamiento y si se ins-taura, deben evitarse fármacos o dosis innecesarias que den lugar a re-acciones adversas. En las epilepsias parciales secundarias se consiguesuprimir las crisis en el 80 % de los pacientes (50 % con el primer an-tiepiléptico en monoterapia y el 30 % restante con otro antiepilépticoen monoterapia); en el 20 % restante se recurre a la biterapia que puedesuprimir las crisis en el 10 % de estos pacientes resistentes; es frecuenteque las convulsiones generalizadas respondan a niveles menores que lasparciales. Los pacientes con crisis parciales resistentes a tres antiepilép-ticos en monoterapia y dos asociaciones deben evaluarse para cirugía.

En cuanto a la gravedad, los casos leves suelen responder a niveles me-nores que los graves. La eficacia de la mayor parte de los antiepilépticosaumenta con la dosis (excepto la de la vigabatrina), por lo que los pacientesque no han respondido a niveles bajos pueden hacerlo con niveles altos.

b) Tolerabilidad. Los antiepilépticos suelen ser bien toleradoscuando se utilizan en monoterapia a dosis moderadas, pero las reaccio-nes adversas pueden obligar a cambiar de antiepiléptico en el 5-10 %de los pacientes. Se considera que tienen una alta incidencia de reac-ciones adversas los antiepilépticos sedantes (benzodiazepinas, fenobar-bital y primidona) y la fenitoína en los niños y las mujeres adultas; in-termedia la carbamazepina, el felbamato, el valproato y la fenitoína envarones adultos, y baja la gabapentina, la lamotrigina y la vigabatrina.

Toxicidad aguda. La mayor parte de las reacciones adversas produci-das por los antiepilépticos son de tipo A, dosis-dependientes y predeci-bles. Esta toxicidad puede evitarse en gran parte utilizando monoterapiaa dosis bajas y monitorizando los niveles séricos. Con frecuencia se debea un uso inadecuado de los antiepilépticos sea por un comienzo dema-siado brusco del tratamiento, uso de dosis inadecuadas, ajuste incorrectode la dosis o interacciones insospechadas; en otros casos se deben a so-bredosis voluntaria o accidental. Los más frecuentes, como las alteracio-nes neuropsicológicas y gastrointestinales, son comunes para la mayorparte de los antiepilépticos clásicos y nuevos, por lo que en politerapia sesuman y puede ser difícil saber cuál es el agente causal. Debe evitarse laasociación de antiepilépticos sedantes (benzodiazepinas y fenobarbital)o que produzcan incoordinación (carbamazepina y fenitoína).

Toxicidad crónica. Se observa cuando se prolonga el tratamiento condosis altas (p. ej., en pacientes resistentes). Suele confundirse con otrasenfermedades y pasa inadvertida si no se piensa en ella. Deben evitarseespecialmente los trastornos cognitivos, ya que afectan el desarrollo psi-comotor del niño y la actividad profesional y social del adulto.

Reacciones adversas graves idiosincrásicas. Aunque la frecuenciaglobal de reacciones idiosincrásicas es del 6 % (de las que el 80 % sonexantemas), éstas suelen ser de carácter leve y por ello no se requieremodificar el tratamiento. Sin embargo, todos los antiepilépticos pue-den producir ocasionalmente reacciones idiosincrásicas graves (1 decada 40.000 pacientes expuestos) que obligan a suspender la medica-ción y requieren atención inmediata. Las más características son lasalteraciones cutáneas (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-


Johnson y síndrome de Lyell), discrasias sanguíneas (leucopenia, trom-bopenia, anemia megaloblástica y anemia aplásica) y hepatitis. Las re-acciones idiosincrásicas suelen aparecer en los 3 primeros meses ypueden ser de origen alérgico, autoinmunológico, o debidas a patronesmetabólicos anómalos que provocan la acumulación de metabolitos tó-xicos. No guardan una clara relación con la dosis o el nivel sérico, porlo que son difíciles de predecir y evitar. Es importante instruir adecua-damente al paciente para facilitar su detección precoz.

c) Efectos teratógenos. El riesgo de malformaciones en hijos de mu-jeres epilépticas tratadas con antiepilépticos es 2-3 veces mayor que enla población general. No obstante, no está claro cuánto depende de laepilepsia (o de la causa que la provoca) y cuánto de la medicación. Losefectos teratógenos más característicos son el síndrome fetal por anti-epilépticos (que pueden producirlo todos y es más frecuente a dosis al-tas y en politerapia) y las alteraciones del tubo neural que se ha des-crito especialmente con valproato y carbamazepina. En las mujeres enedad fértil debe utilizarse monoterapia a las menores dosis posibles.Para evitar las alteraciones del tubo neural se recomienda administrarácido fólico en torno al momento de la concepción, y controlar el em-barazo mediante ecografía y determinación de a1-fetoproteína en lí-quido amniótico.

d) Interacciones. Las interacciones de los antiepilépticos entre síy con otros fármacos son frecuentes y clínicamente relevantes. Se de-ben a inducción enzimática sobre el citocromo P-450 que tiende a re-ducir los niveles y los efectos de otros fármacos (p. ej., carbamazepina,fenitoína, fenobarbital y primidona), a inhibición enzimática quetiende a aumentar los niveles y los efectos de otros fármacos (p. ej.,valproato) y al desplazamiento en la unión a proteínas que produceuna disociación entre el nivel sérico total y el efecto (p. ej., de la feni-toína). Los nuevos antiepilépticos tienen en general menos interac-ciones, con la excepción del felbamato; algunos no tienen interaccio-nes porque se eliminan por el riñón (gabapentina y vigabatrina), y otrosno influyen en el metabolismo de otros antiepilépticos aunque son in-fluidos por ellos (lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina y topiramato).Con frecuencia es difícil predecir la intensidad e incluso la direcciónde cada interacción, y pueden tardar en manifestarse el tiempo nece-sario para que se alcance el nuevo nivel estable. Las consecuencias clí-nicas dependen de la intensidad de la interacción y del intervalo de ni-veles que se esté manejando. La existencia de enfermedad renal yhepática aumenta el riesgo de toxicidad de la interacción. El riesgo deuna interacción farmacocinética no es motivo para evitar una asocia-ción, pero es conveniente controlarla mediante la monitorización delos niveles séricos.

3. Vía y pauta de administracióna) Administración oral. La dosis diaria depende del peso, de la edad

del paciente y de la coadministración de otros antiepilépticos. Convienellegar a la dosis definitiva de forma gradual y separar los aumentos pos-teriores lo suficiente como para alcanzar el nuevo nivel estable y valo-rar los efectos terapéuticos y tóxicos. El número de tomas al día dependedel mecanismo de acción, la velocidad de eliminación y las reaccionesadversas relacionadas con la toma. La mayor parte de los antiepilépti-cos se administran en dos tomas al día. El fenobarbital, el valproato yla lamotrigina se pueden dar en una toma al día para mejorar el cum-plimiento. La carbamazepina, la primidona, las benzodiazepinas, el fel-bamato y en algunas ocasiones el valproato pueden requerir tres tomaspara reducir los efectos secundarios relacionados con la toma cuandolas fluctuaciones son excesivas. Los preparados de absorción mantenidade carbamazepina y de valproato reducen las fluctuaciones de los ni-veles séricos y pueden reducir los efectos secundarios relacionados conla toma. La vía oral puede utilizarse para administrar dosis de carga defenitoína o fenobarbital en situaciones moderadamente urgentes, ex-cepto en el recién nacido en quien está reducida la absorción oral. Ladosis de carga es igual que por vía intravenosa, pero suele fraccionarseen varias tomas.

b) Administración intravenosa. Se utiliza para administrar benzo-diazepinas, fenitoína, fenobarbital o valproato en el tratamiento agudode una convulsión prolongada o un estado de mal epiléptico. El diaze-

pam debe administrarse lentamente (2-5 mg/min) para evitar el riesgode depresión respiratoria, sobre todo si el paciente ha tomado previa-mente fenobarbital. Para prolongar la breve acción del diazepam pue-den administrarse inyecciones repetidas o una infusión continua ensuero glucosado en lugar de suero salino para evitar su precipitación.La fenitoína también se administra lentamente (< 50 mg/min) para evi-tar el riesgo de trastornos cardiovasculares relacionados con ella y conel propilenglicol que se utiliza como disolvente; la precipitación de lafenitoína puede producir niveles más bajos por vía intravenosa que oral;para evitarla debe utilizarse suero salino en lugar de glucosado, mante-nerse el recipiente cerrado y utilizar la fenitoína antes de 2 horas desdesu preparación, no mezclándola con sustancias acidificantes. La fosfe-nitoína puede facilitar la administración parenteral. El fenobarbitaltambién puede precipitar, debe ser fenobarbital sódico, diluirse 1:10,evitar una dilución excesiva y no mezclarlo con acidificantes, adminis-trándolo a menos de 100 mg/min para reducir el riesgo de depresión res-piratoria, especialmente si ha recibido previamente benzodiazepinas. Elúnico preparado de fenobarbital parenteral comercializado en Españaes para administración intramuscular, siendo urgente disponer de unpreparado para administración intravenosa. La vía intravenosa puedeutilizarse como opción a la oral para administrar fenitoína, fenobarbi-tal y valproato en pacientes quirúrgicos, en coma o con vómitos.

c) Administración rectal e intramuscular. La vía rectal se utilizapara administrar benzodiazepinas en la prevención de las convulsionesfebriles. También se puede utilizar para administrar valproato (solu-ción oral diluida con igual o doble volumen de agua) y fenobarbital (so-lución parenteral) en casos en que no se pueda utilizar la vía oral, perosu lenta absorción no la hace adecuada para situaciones urgentes. Lavía intramuscular puede utilizarse para administrar fenobarbital en neo-natos menores de 6 semanas en los que la absorción oral está muy re-ducida y en pacientes quirúrgicos, pero la absorción es lenta (> 2 ho-ras), por lo que tampoco es adecuada para situaciones urgentes.

4. Instauración y cambio de tratamientoEl tratamiento con la mayor parte de los antiepilépticos debe ini-

ciarse con una dosis baja (de la cuarta parte a la mitad de la dosis totalprevista), aumentándola paulatinamente cada 3-15 días (en función dela tolerabilidad) hasta conseguir un control de las crisis o alcanzar la do-sis total inicialmente prevista. El efecto terapéutico y tóxico de estadosis debe evaluarse una vez alcanzada una situación estable, habi-tualmente al mes de tratamiento. Si la dosis total prevista inicialmenteno es eficaz o se sospecha toxicidad, deben controlarse los niveles séri-cos para ajustarla. Una vez ajustada la dosis (también de forma gra-dual), debe evaluarse de nuevo la respuesta tras un mes de tratamiento.Para sustituir un antiepiléptico por otro debe asociarse el segundo an-tiepiléptico a dosis bajas, aumentando progresivamente la dosis deacuerdo a la tolerabilidad del segundo antiepiléptico y si es más eficazque el primero, se intentará retirar el anterior (el fenobarbital y las ben-zodiazepinas de forma lenta para evitar el síndrome de abstinencia) paradejar monoterapia con el nuevo.

5. Información que debe darse al pacientesobre el tratamiento

El paciente debe comprender la naturaleza de su enfermedad y elpapel del tratamiento, para conseguir su colaboración y un buen cum-plimiento terapéutico. Como toda enfermedad crónica que requierecontroles periódicos y en ocasiones cambios frecuentes de tratamiento,es importante conseguir una buena relación médico-paciente. Es parti-cularmente importante insistir en la importancia de que tomen correc-tamente la medicación, que eviten factores desencadenantes de las cri-sis y que eviten el alcohol.

6. Control del tratamiento antiepilépticoa) Control de la eficacia y toxicidad del tratamiento farmacológico.

Al principio del tratamiento, los controles deben ser frecuentes. El pri-


mer control debe hacerse al mes de tratamiento para ajustar la dosis encaso de ineficacia, vigilar la aparición de reacciones adversas e insistiren la importancia del cumplimiento terapéutico; después, si la evolu-ción es buena, pueden realizarse cada 6-12 meses. El registro de las cri-sis en un calendario facilita la comparación de la eficacia de cada tra-tamiento y la eliminación de los que no aportan un claro beneficio. Alcomienzo del tratamiento conviene realizar un hemograma (carbama-zepina, felbamato y valproato) y valorar las transaminasas hepáticas(valproato y felbamato). Después es poco útil el control rutinario deestos parámetros, salvo cuando lo aconsejen los datos anamnésicos yclínicos de alarma como somnolencia, astenia, anorexia, vómitos, fie-bre o exantema cutáneo, ya que muchos pacientes presentan una dis-creta neutropenia con carbamazepina o fenitoína, trombopenia convalproato o elevación de las transaminasas con fármacos inductores yvalproato que no requieren cambios del tratamiento. Por el contrario,la aparición de signos de alarma acompañados de una leucopenia infe-rior a 2.000/mm3, una trombopenia inferior a 100.000/mm3 o unas tran-saminasas 3 veces superiores a lo normal aconsejan retirar el antiepi-léptico.

b) Monitorización de los niveles séricos. Es particularmente útilpara ajustar la dosis al comienzo del tratamiento (especialmente con lafenitoína por su cinética saturable) y cuando se utilizan en politerapiapara valorar las interacciones. También se monitorizan los nivelescuando se sospecha incumplimiento (p. ej., tras un tiempo prolongadosin crisis o cuando se utilicen más de dos tomas al día), cuando el tra-tamiento no es eficaz a pesar de utilizar dosis terapéuticas y cuando sesospecha toxicidad (especialmente para prevenir la toxicidad larvadade la fenitoína o del fenobarbital y, en politerapia, para conocer el agentecausal).

Las determinaciones deben realizarse cuando el paciente lleve másde un mes de tratamiento, ya que, aunque el valproato, la primidona,la carbamazepina y la fenitoína a niveles bajos alcanzan el nivel estableantes de una semana, es conveniente esperar un mes para observar losefectos diferidos del valproato, para que se alcance el nivel estable defenobarbital derivado de la primidona, para que se estabilice la au-toinducción de la carbamazepina y porque no sabemos si la fenitoínava a producir niveles altos o bajos (tabla 29-3). Cuando se sospeche in-cumplimiento, ineficacia o toxicidad, debe realizarse la determinaciónantes de tomar medidas como una dosis de carga o la supresión de lamedicación. La extracción debe realizarse antes que tome la dosis de lamañana (unas 12 horas después de la dosis de la noche), especialmenteen el caso del valproato, la primidona y la carbamazepina, en los quehay notables fluctuaciones debido a su rápida eliminación. La muestradebe acompañarse de una hoja de petición donde se recojan los datossobre el paciente, enfermedad, tratamiento y obtención de la muestranecesarios para interpretar el nivel y orientar el tratamiento.

7. Supresión del tratamiento

Algunos tipos de epilepsia, como la epilepsia por ausencia o la epi-lepsia centrotemporal, tienen buen pronóstico y desaparecen espontá-neamente. En otras puede intentarse suprimir la medicación tras 2-5 años sin crisis, con un porcentaje de recidivas del 60 % en adultos ydel 30 % en niños. En los casos resistentes en que no se ha conseguidosuprimir las crisis, el tratamiento debe prolongarse toda la vida.

La supresión debe hacerse siempre de forma gradual, empezandopor los más tóxicos y dejando el tiempo suficiente para valorar la mí-nima dosis eficaz con que debe reanudarse el tratamiento en caso deque reaparezcan las crisis. Esta supresión debe ser particularmente lentaen el caso del fenobarbital, primidona y benzodiazepinas para evitar elriesgo de convulsiones por síndrome de abstinencia.

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Capitulo 29

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