Cap 28- Heterociclos aromáticos

CAPÍTULO 28

Heterociclos aromáticos y productosnaturales que los contienen

28 .1 Introducción

Los heterociclos son compuestos cíclicos en los que uno o más carbonos del anillohan sido reemplazados por otro átomo (un «heteroátomo») . La literatura sobrela química heterocíclica es enorme, y más de la cuarta parte de los trabajos deinvestigación que se publican están relacionados con este campo . En este capítuloconsideraremos sólo los heterociclos aromáticos más importantes de entre los mássencillos, incluyendo alguno de sus derivados que existen en la naturaleza, y queson a veces componentes esenciales de los organismos vivos . Trataremos en primerlugar los heterociclos que contienen un solo heteroátomo y después los que con-tienen más de un heteroátomo .

Un breve resumen sobre la estructura, nomenclatura, y las bases teóricas dela aromaticidad en los sistemas heterocíclicos se encuentra en la sección 11 .5 .

28 .2 Furanó

Se indican a continuación el sistema de numeración y las principales formas deresonancia del furano .

(~) 4 / \3 (P)(a) 5< > 2 (a) H

O

O1

+

Carbonos del anillo activados frentea reactivos electrófilos

O

O

O CHZ-+ Grupo

Grupo2-furilo

furfurilo

Al heteroátomo se le asigna el número más bajo, el 1 . Los carbonos adyacentes pue-

1067

1068

Heterociclos aromáticos

den denominarse también carbonos a, y los más alejados carbonos (3 . El mismoesquema de nomenclatura sirve para otros heterociclos sencillos .

Síntesis. El método más general de obtención de furanos sustituidos consiste enla deshidratación de una dicetona 1,4 por medio de un reactivo ácido como elH2SO4 o el P205 . La reacción puede considerarse en principio como la deshidra-tación de la forma dienólica de una dicetona, aunque en realidad su mecanismoes más complejo .

CHz-CH 2

CH-CH

CH3-CO CO-CH3 - CH--C C-CH 3

OH OH2,5-Hexanodiona

El derivado furánico más corriente y más barato es con mucho el furano 2-car-boxaldehído, conocido comúnmente como /ur/ural . Se obtiene por reflujo con ácidosulfúrico acuoso, de productos vegetales que contengan grandes cantidades depentosanos, polisacáridos de pentosas (sección 25 .11) . Por este método se fabricaen gran escala a partir de productos agrícolas de desecho, como salvado de ave-na y mazorcas de maíz . El furfural se emplea como materia prima para la prepa-ración de otros furanos .

Una pentosa(forma abierta)

El furano (punto de ebullición 31° C) se prepara industrialmente por descar-bonilación catalítica del furfural en estado de vapor .

0 CHO

_

C

o < ~

catalizadorO

Furano

Furfural

2,5-Dimetilfurano

CHO

( PH,OI ~ H3C

CH3

Química . Se estima que la energía de conjugación del furano es sólo de unas16 kcal/mol, mucho menor, por lo tanto, que la del benceno (36 kcal/mol) . Estoes consecuencia de que el sextete de electrones r del furano está sólo parcialmente

H -OH

1

OH1 -3H,0

Pentosanos ->H,0

CH1

CH1

CH2OH CH-CHO

OH

Furano

1069

deslocalizado. En consecuencia, el furano debe tener, y tiene, propiedades quími-cas intermedias . entre las de un sistema aromático altamente deslocalizado comoel benceno, y las de un dieno cíclico sencillo que sea también un éter de enol .

Muchas reacciones del furfural son análogas a las del benzaldehído . Experi-menta, por ejemplo, una reacción semejante a la condensación benzoínica (sec-ción 18.4) cuando se le trata con ion cianuro, y con bases fuertes acuosas sufrela reacción de Cannizzaro (sección 18 .10) dando el alcohol furfurílico y la saldel ácido correspondiente, el ácido 2-furoico .

EJERCICIO 28 .1

¿Qué producto se formará al tratar el furfural con cantidades catalíticasde ion cianuro? Escribir el mecanismo de la reacción .

Por reducción catalítica del furano se obtiene un éter saturado estable, el tetra-hidrofurano (se suele escribir en forma abreviada THF), que es un disolvente muyútil .

Sustitución electrófila

Las reacciones de sustitución electrófila aromática son mucho más fáciles conel furano que con el benceno . Sin embargo, muchas de las reacciones de estetipo (por ejemplo la cloración, nitración y sulfonación) no tienen demasiada im-portancia práctica por las razones siguientes : (1) el furano es muy sensible a losácidos fuertes (el ácido sulfúrico concentrado provoca una vigorosa polimeriza-ción exotérmica del furano) ; (2) es muy difícil, incluso a bajas temperaturas, con-trolar el número de sustituyentes entrantes (en el caso de la cloración, por ejem-plo) ; (3) la adición en 2,5 del reactivo al anillo furánico ocurre más fácilmenteque la sustitución. Los productos resultantes pueden convertirse a veces en elfurano verdaderamente sustituido en una etapa posterior .

(1) Sensibilidad a los ácidos

O ~!24

0

M.lo.c '100'C

O

Tetrahidrofurano

H furano-~ Polímero

H

1070


(2) Gran capacidad de sustitución

Cl

<\~

<1 +

+o

- o cl

cl o Cl

cl o cl

(3) Formación del producto de adición 2,5

Ñ

Br,HOAc

~+O

NaOAc Br O Br-~O~OAc

O11

11O

BF,

+ CH,C-O-C-CH,_~

O

O C- CH,

EJERCICIO 28.2

2,5-Diacetoxi-2,5-dihidrofurano

(estable)

H , destilaciónrápida

O OAc2-Acetoxifurano

La reacción electrófila más segura del furano es la acilación de Friedel-Crafts,que se efectúa en condiciones muy suaves, como se ilustra a continuación en lasíntesis de 2-acetilfurano. Obsérvese que las posiciones a del furano son lasmás fáciles de atacar por un reactivo electrófilo .

Explicar en función de los intermedios de Wheland por qué la sustitución elec-trófila se efectúa preferentemente en la posición a .

MATERIA OPTATIVA

Una consecuencia interesante del modesto grado de aromaticidad del furano es sucapacidad para actuar como dieno en la reacción de Diels-Adler . Esta reacción escomún a los furanos que no poseen grupos atractores de electrones (como -CHO, y-COOH) . Los aductos furánicos de Diels-Adler tratados con un ácido mineral, comoHBr, se deshidratan dando derivados bencénicos ; esta reacción es útil en síntesis :

Tiofeno

1071

H3C O

2,5-Dimetilfurano

EJERCICIO 28.3

Sugerir un mecanismo de aromatización del aducto de la reacción precedente .

LOS FURANOS EN LA NATURALEZA . En la naturalza no se encuentran muchos de-rivados del f urano, y los que existen, raramente desempeñan funciones bioquími-cas importantes (véase, sin embargo, la morfina, pág . 1100) . El f urf uril mer-captano es un constituyente esencial del aroma de café natural ; tiene un agradableolor a café pero sólo a muy bajas concentraciones . Seguramente se forma duranteel tostado del café a partir de un hidrato de carbono precursor .

O CHZSH

Furfuril mercaptano

28.3 Tiofeno

El sistema de numeración y las principales formas de resonancia del tiofeno sonlas siguientes :

Grupo 2-tienilo

El tiofeno (punto de ebullición 84° C), se halla como impureza en el benceno co-mercial obtenido a partir del alquitrán de hulla . En esa forma fue descubierto porel químico alemán Victor Meyer en 1882 .

CH3

Aducto deDiels-Alder

etc.

HBr

-H,O

Anhídrido3,6-Dimetilftálico

Carbonos del anillo activadosfrente a reactivos electrófilos

1072


Síntesis. La síntesis más general de tiofenos a partir de precursores de cadenaabierta consiste en calentar compuestos dicarbonílicos 1,4 con pentasulfuro defósforo. Es un método de más amplia aplicación que el similar de los furanos, yaque uno o incluso los dos carbonilos pueden estar en forma de ion carboxilato, quese reduce durante la reacción . El mismo tiofeno ha sido sintetizado de esta formapartiendo de succinato sódico .

CHZ -CHZ

C6H5 -CO CO -C6H5 -- > C6HS

C H6 52,5-Difeniltiofeno

CHZ CHZ

CUU (1UU - -

~/Na+

Na+

S

Tiofeno

Química . La energía de conjugación calculada para el tiofeno es de 29 kcal/mol,valor considerablemente más alto que el del furano y bastante próximo al delbenceno . Se ha sugerido que la participación en pequeña cantidad de los orbita-les 3d del azufre en el sistema enlazante t es un factor que contribuye a la excep-cional estabilidad del tiofeno, pero éste es un punto algo incierto . El tiofeno esmucho más estable frente a los ácidos que el furano, pero con los ácidos fuertescomo el sulfúrico del 100 %, el fluoruro de hidrógeno líquido, y el cloruro de alu-minio, se polimeriza .

La baja nucleofilia del tiofeno se pone de manifiesto en el hecho de que noreaccione con yoduro de metilo para dar una sal de sulfonio, mientras que el tetra-hidrotiofeno reacciona rápidamente .

<i £U-1>U pero\S

S+

S1

1 -CH3

c ' t - No reacciona

El tiofeno da reacciones de sustitución aromática electrófila más rápidamenteque el benceno; el ataque se realiza preferentemente en las posiciones a . Se sueleemplear condiciones de reacción muy suaves para evitar la polimerización deltiofeno y para que se formen sólo productos monosustituidos .

Pirrol

1073

28.4 Pirro!

El sistema de numeración del pirrol, y sus principales formas de resonancia sonlas siguientes :

HNO,, c3O

\

SnCI„_ A 'c3O

NOZ

S

a,a-Tertienilo

H ~J-NJ-H

COCH3

Consecuencia de la mayor estabilidad del tiofeno con respecto al furano, esque el tiofeno no da reacciones de Diels-Alder con dienófilos reactivos como elanhídrido maleico .

TIOFENOS NATURALES . Existen pocos derivados del tiofeno en la naturaleza . Unaexcepción interesante es el a,a-tertienilo, que se encuentra en las flores de ciertasespecies de caléndulas . La biotina, un derivado reducido del tiofeno, es un coenzimaimportante, que desempeña un papel esencial en algunas reacciones bioquímicasde carboxilación ; interviene en la biosíntesis de ácidos grasos de cadena larga apartir de ácido acético (sección 27 .2) .

ON

(CHZ),

H

COOH

Biotina

etc. Carbonos del anillo activadosfrente a reactivos electrófilos

1074


Grupo 2-pirrolilo

Síntesis. El pirrol (punto de ebullición 129° C) se sintetizó por vez primeraen 1860, al pirolizar la sal amónica del ácido múcico (obtenido por oxidación dela galactosa,pág . 976). Antes, se había aislado del aceite de huesos, material com-plejo que se obtiene en la destilación destructiva de los huesos . El pirrol se pre-para hoy industrialmente pasando una mezcla de furano, amoníaco, y vapor sobrealúmina caliente .

NH3, H,O

\

-H,O, -CO,

O

A 1 í_ 0, A

N

calor

H

(Síntesisindustrial)

CHZ

Los pirroles sustituidos se preparan por una gran variedad de métodos . El mássencillo consiste en la reacción de una dicetona 1,4 con amoníaco o una amina .

Síntesis 1,4-dicetónica

CH Z-CHZ

C6H5-CO CO-CH3 NH'a C6H5

CH3 -CO

CH3-CO1

RONO

1

Zn-rHCl

EtOOC / \NOH yEtOOCa-oximinocetona

OH OH1

1CH CH

HO-CH CH-OH

COO COO

NH4

NH4Mucato amónico

N CH3

Otra síntesis muy utilizada, debida a Knorr, se basa en la condensación de uncompuesto (3-dicarbonílico con una a-aminocetona . La ventaja del método de Knorres que consigue la construcción del anillo pirrólico partiendo de dos unidades máspequeñas . Como las a-aminocetonas son bastante inestables y sufren reaccionesde autocondensación, es conveniente generarlas en la mezcla de reacción por reduc-ción de la correspondiente a-oximinocetona . (Ver sección 20 .7 .)

Síntesis de Knorr

Pirrol

1075

/COOEtH,C

1

CH3-CO

oC \1

o

CH,

H3C

COOEtCH/ \

EtOOC

NHZ

EtOOC

CH3a-aminocetona

Química . El pirrol tiene una energía de resonancia de 21 kcal/mol, por loque su reactividad recuerda más a la del furano que a la del tiofeno . El pirrol,como el furano, se protona por ácidos minerales acuosos dando un catión reac-tivo que, consecuentemente, no es aromático, y se polimeriza fácilmente . Porotra parte el pirrol no se protona tan fácilmente como las aminas normales ali-fáticas o aromáticas . Es casi neutro, porque el par de electrones incompartidoestá muy deslocalizado ya que es parte integrante del sextete aromático de lamolécula. En consecuencia el pirrol no reacciona con alogenuros de alquilo paradar sales cuaternarias .

---> Polímeros, etc .NH H

Catión no aromático

El pirrol tiene propiedades anfóteras ; no sólo es una base débil (pK a del ca-tión = 0,4), sino también un ácido muy débil . Como tal, el pirrol reacciona conpotasio metálico dando un compuesto potásico iónico . El anión pirrol, que estámuy estabilizado por resonancia, es un nucleófilo activo, que reacciona rápida-mente con reactivos como el yoduro de metilo formándose el 1-metil pirrol . Debidoa la poca acidez del pirrol (pK a = 16,5), el agua hidroliza el anión a pirrol .

\N~ H \NlH

\N/ H \N~H

K+

CH,I

etc .

El pirrol no origina reacciones de Diels-Alder, ni tampoco lo hacen, en general,sus productos de sustitución, aunque se conoce alguna excepción a esta regla .

1076

MATERIA OPTATIVA

Sustitución electrófila. El pirrol es muy reactivo en las reacciones de sustituciónelectrófila ; su reactividad es comparable a las del fenol o la anilina . Veamos algunosejemplos : reacciona rápidamente con el yodo dando el tetrayodopirrol, se copulacon el cloruro de benceno diazonio, y con anhídrido acético en ausencia de catalizadorda el producto de acilación de Friedel-Crafts ; Una reacción de importancia en la quí-mica del pirrol es la introducción directa de un grupo aldehído por el método deVilsmeier-Haack (ver pág. 808). Como ocurre con el furano y el tiofeno, la sustitu .ción se efectúa principalmente en las posiciones a .

Halogenación rápida

Copulación con sales de diazonio

+ C6H,N2 Cl- xaóni•

N N=N-C6H,•

H

Acilación

(CH,~ CO),O

(CH,)_ , NCFI i

~COCH3

N

roce,H

H

ai, 0KI

~l \

H,O

•

CH=N(CH3) 2•

ci -


Los pirroles en la naturaleza . En la naturaleza existen muy pocos pirroles puros,pero ciertos compuestos de gran importancia bioquímica derivan formalmente desistemas pirrólicos . El más sencillo de todos es el a-aminoácido prolina, que esun carboxi derivado del tetrahidropirrol o pirrolidina.

Pirrol

1077

12 . ALLINGER * +

H

HPirrolidina

Prolina

Las porfirinas son compuestos interesantes formados por cuatro unidades depirrol cuyas posiciones alfa están unidas por puentes CH (metínicos) . Las porfi-rinas no son en realidad derivados del pirrol, sino de un sistema aromático nuevo,muy estable, cuyo término más sencillo es la porf ina. La característica más salientede las porfirinas es la facilidad que tienen-para formar quelatos con iones demuchos metales ; el metal queda firmemente aprisionado en el espacio que limitanlos cuatro átomos de nitrógeno del sistema plano . Las porfirinas tienen colores

Porfina(la porfirina más sencilla)

vivos. El sistema básico tiene color rojo anaranjado, pero el color de cada com-puesto depende de la naturaleza de los sustituyentes que lleve y de la del átomometálico central si lo hay . Algunas porfirinas parcialmente reducidas son verdes .

El sistema porfirínico tiene gran importancia porque forma las unidades básicasdel pigmento rojo de la sangre, hemoglobina, y del pigmento verde de las hojas,clorofila.

La hemoglobina consta de una porción proteínica llamada globina y de uncomplejo de porfirina y hierro llamado hemo. El estado de oxidación del átomode hierro del hemo es el ferroso . La función de la hemoglobina en la sangre estransportar el oxígeno a los tejidos, y se realiza por medio de un complejo ferroso

HOOC-CHZ -CHZ

CHZ-CHZ -COOH

H3C

HZC=CH

CH3Hemo

Complejo porfina-Fe 2 +

CH=CHZ

1078


globina

globina

N

N )

-1~N

C \ Fe

H,o C N-

N~ ~N °' N -Y~e\ N"

02

H2OTransporte de oxígeno por la hemoglobina

hexacoordinado en el que el átomo de hierro del hemo está coordinado tambiéncon un nitrógeno imidazólico de la proteína globina y con una molécula de oxíge-no . El oxígeno se suelta con facilidad, probablemente por intercambio con unamolécula de agua. El monóxido de carbono actúa como veneno porque el COforma con la hemoglobina un complejo más estable que el del oxígeno . Una bajaconcentración de CO en el aire es suficiente para causar la muerte por asfixia,ya que bloquea la mayor parte de la hemoglobina en la corriente sanguínea . Lahemina [(RN) 4Fe]+ es la forma oxidada del hemo y deriva del ion férrico ; es elgrupo prostético (porción no proteínica) de cierto número de enzimas importantescomo la catalasa, proteína capaz de descomponer eficazmente el peróxido de hi-drógeno en oxígeno y agua .

MATERIA OPTATIVA

Biosíntesis del hemo . Los bioquímicos han conseguido recientemente elucidar los prin-cipales pasos en la síntesis del hemo . Por condensación de la glicina con ácido succí-nico (en su forma activa de succinil coenzima A,pág . 1035) se forma el ácido a-amino-[3-cetoadípico, que se descarboxila a ácido a-aminolevulínico . Dos moléculas de esteúltimo ácido se condensan, en una reacción similar a la síntesis del pirrol de Knorr,dando un pirrol sustituido denominado porfobilinógeno . Por condensación de cuatromoléculas de porfobilinógeno con pérdida de amoníaco se obtiene un compuesto co-nocido como uroporfirina III, que como indica su nombre se ha aislado de la orina .Obsérvese el aspecto poco corriente de la condensación de formación de uroporfiri-na III, en la que una de las cuatro unidades pirrólicas se ha vuelto del revés con loque la porfirina está asimétricamente sustituida. La conversión de la uroporfirina III

COOH

COOH

COOHCH2

COOH Coenzima CH2

CHZ

CH2 + CH2\ A > CH2 NH2 CO' + CHZCOOH

NH2

CO-CH-000H CO-CH2NH2

Ácido 3-aminolevulínico

Pirrol

HOOC-CHZ

CHZ-CHZ-000H

CHZ +

CO

/CO

/CHZ

HZN-CHZ

NH2

Varios

Hemo (pasos

P

PUroporfirina III

I

en hemo se efectúa cómodamente por descarboxilación de todos los restos de ácidoacético, y degradación de dos cadenas propiónicas a vinilos, insertándose a continua-ción el átomo de hierro .

\(-2H,o)

HOOCCH2

CH2-CH2 -COOH

4moléculas

Porfobilinógeno

oA

P

H2N-CH2 NH

(A = -CH2COOHP = -CH ZCHZCOOH

(-4NH,)

1079

1080


La clorofila es el pigmento verde de las plantas y desempeña un papel esencialen el proceso de la fotosíntesis ; se trata en realidad de una mezcla de compuestosmuy relacionados. La estructura de la clorofila a, el pigmento más abundante, esla siguiente :

CH=CH2 CH3

Clorofila a

Esta estructura presenta varias características interesantes . Es un complejo de mag-nesio de una dihidroporfirina . Contiene una cadena de ácido propiónico modifi-cada en forma de (3-cetoester cíclico . Contiene también una cadena de ácido pro-piónico esterificada con un alcohol diterpénico, el fitol, característica que con-fiere liposolubilidad a la molécula . El hecho más sorprendente, sin embargo, esla íntima similitud estructural de la molécula de clorofila con la de hemo, lo quesugiere que la importancia de las porfirinas con esta estructura general se remontaa antes de la separación evolutiva de los reinos animal y vegetal .

Un grupo de enzimas que contienen porfirinas, llamadas citocromos, formanparte del transporte electrónico o cadena respiratoria en todas las células capacesde metabolismo aerobio . Están incluidas las bacterias, que son posiblemente losorganismos vivos más primitivos que se conocen .

La síntesis total de la clorofila a fue realizado en 1960 por R . B. Woodwardy sus colaboradores en Harvard ; ésta realización puede indicar al lector el actualestado de refinamiento en el arte de la síntesis orgánica .

* Robert B . Woodward . Nacido en 1917, Boston . Universidad de Harvard . Premio Nobel 1965 .

Indol

28.5 Indol

El compuesto resultante de la unión de un anillo bencénico a las posiciones a ,odel pirrol se llama indo! . El sistema de numeración y algunas de sus formas deresonancia más importantes son :

3 (R) H6

J=(a)NH

Activado frente a reactivos electrofilosespecialmente en las posiciones C-2 y C-3

Síntesis. El método más general de creación de un sistema indólico es la síntesisdel indol de Fischer . En esta reacción se calienta en condiciones no hidrolíticas lafenilhidrazona de un aldehído o una cetona con un ácido fuerte . Como reactivosde este tipo se han utilizado el cloruro de zinc fundido y más recientemente elácido polifosfórico (H3P0 4 + P 20 5 ) .Mecanismo de la síntesis del indo! de Fischer

CH3

~~

CH 3+ CO-CH3

CNHNH2

CH3

H IPO,P,o,

Fenilhidrazona de la acetona

Ó

"\N CH3H

2-Metilindol

t NH 3 O J CH3

H NH2

etc.

CH 211

%CH

~ZN

CH3

1081

1082

MATERIA OPTATIVA

Otras síntesis de indoles . Algunos indoles se preparan por reducción de compuestosnitroaromáticos que posean un grupo carbonilo convenientemente situado en unacadena lateral en orto . De esta forma se obtiene el ácido indol 2-carboxílico por reduc-ción suave del ácido o-nitrofenilpirúvico .

ÓCH2

Na,S,O,I

NaOH~~N02 CO-000H

COOH

EJERCICIO 28.4

Sugerir un mecanismo para la reacción precedente .

4

El propio indol se prepara por una deshidratación poco usual en la que la N-formil-o-toluidina se calienta con t-butóxido potásico sin disolvente . Actualmente el indol esun producto comercial .

CH 3

CH3HC- OOH,

1-BuOK~calor

calorNH2

NH-CHO

~~CH2 - CO-CO2

O-

NH2

IHCI

ON COOH


Na'

+ H2O

Química . El indol (punto de fusión 52° C) forma cristales incoloros, y tiene unolor penetrante que a bajas concentraciones es agradable por lo que el indol seutiliza comercialmente en formulaciones de perfumería . ¡Pero por otra parte elindol y su (3-metil derivado (escatol) son los responsables del desagradable olor delas heces! El par de electrones sin compartir del nitrógeno indólico forma parte,'como el del pirrol, del sistema aromático 7C ; el indol tiene una energía de reso-nancia de unas 47 kcal/mol. Al igual que el pirrol, el indol es prácticamente neu-tro pero por acción del potasio metálico se convierte en sal potásica .

El indol reacciona bien con los reactivos electrófilos, pero las reacciones de

Indol

sustitución corrientes (halogenación, nitración, etc .) tienen poca importancia enla química del indol . La introducción de una función aldehído se efectúa limpia-mente, como en el caso del pirrol, por reacción de Vilsmeier-Haack (sección 20.5) ;en las sustituciones electrófilas del indol las posiciones más reactivas y por ello lasque sufren preferentemente el ataque son las (3

CH = N(CH3)2

1-~ECHO(CH 3),NCHO O

+

H,OPOCI,~

I

CI

11-1~~^N

'-,"-N -H

CHZN(CH3 ) 2

0Nj,H

CHI >

(CH 3),NHCH,O

/\J

CH2N(CH 3 )2

IHGramina

I -/~ CH2 -N(CH3)3

0 fN

1-1~(CH2CN

~~NH

H

Indol-3-carboxaldehído

La posición (3 del indol es suficientemente nucleófila para intervenir en reac-ciones de Mannich (sección 20 .3) . Así el indol reacciona, a temperatura ambientey en disolución en ácido acético, con formaldehído y dimetilamina dando el 3-(di-metilaminometil)indol, llamado comúnmente gramina . La gramina fue descubiertacomo un constituyente natural de la cebada .

Las sales cuaternarias de la gramina se comportan como halogenuros muy reac-tivos y varios aniones provocan el desplazamiento del grupo trimetilamina . En rea-lidad la reacción implica una eliminación seguida de una reacción de adición detipo Michael (sección 23 .5), como se ilustra en la siguiente síntesis del 3-acetoni-trilo del indol .

H

\NaCNMetoyodurode Gramina

Ó,-.N

i

CHZNIntermedioinestable

HCN

1083

1084


¡ MATERIA OPTATIVA

Hidroxiindoles . El 2-hidroxiindol no es estable como enol, pero se conoce como tautámero lactámico en forma oxindol. El oxindol se forma por deshidratación espontáneadel ácido o-amino-fenilacético que a su vez se obtiene por reducción del ácido o-nitrofenilacético .

N OHH

Inestable

Oxindol

ó

/ CH,COOH

~-

'-N"0~'~NH2H

El 3-hidroxiindol se conoce como indoxilo y muestra propiedades químicas atri-buibles a ambas formas enólica y cetónica; es probable que exista principalmentecomo enol. Se han proyectado muchas síntesis del indoxilo. La más sencilla consiste

Ó

cicH,cooNa i ~~

COOHNaNH,

/ CH2 NaOH, KOH~~NH2

~lo1H

calor

Indigo

NaOHO,

Nr,S,O,

NH ONaSal sódica

del leucoíndigo

w

Pd, H,

NaOH

O,

-0 CH 2000H

'-Z~"NO2

H

Indoxilo

O

OH

Indo!

1085

en hacer reaccionar la anilina con ácido cloroacético obteniéndose la N-fenilglicina,que por calefacción con una mezcla de amiduro sódico e hidróxido sódico y potásicose cicla por un mecanismo desconocido. La importancia del indoxilo reside en elhecho de ser fácilmente oxidable por el aire en medio alcalino dando un coloranteazul oscuro muy estable e insoluble que se llama índigo . Para teñir fibras textiles coníndigo hay que reducirlo primero a la sal soluble de leucoíndigo por medio de ditionitosódico en presencia de una base. El tejido se impregna con una disolución de estasal y después se expone al aire que oxida y precipita al índigo sobre las fibras .

El índigo se ha utilizado en la tinción desde tiempos antiguos porque se prepa-raba fácilmente partiendo de una planta (Indigofera tinctoria) que lo contiene en for-ma de su (3-glicósido, llamado indican. (Puede juzgarse su influencia en la culturamoderna considerando que es el colorante responsable del color de los pantalonesvaqueros .)

Indoles naturales. Los derivados del indo! son muy corrientes en la naturalezay algunos de ellos tienen considerable importancia bioquímica . El mismo indolse ha aislado de ciertas esencias de flores, incluyendo el aceite de jazmín . El amino-ácido triptófano es el más importante de los derivados sencillos del indo! . Su bio-génesis no está completamente elucidada, aunque se cree que procede de la con-densación de la serina con el indol ; éste a su vez parece que se forma a partirdel ácido antranílico y de dos carbonos del azúcar ribosa .

COOH

~~ribosa

~-2

`NH2`--NH

J1

NH,

HO-CH,-CH\COOH

(-H20)

H

NH2

CH2 --CHCOOH

Triptófano

Los microorganismos como las bacterias intestinales degradan la cadena la-teral del triptófano . La desaminación oxidante del triptófano conduce al ácidoindol 3-pirúvico, que se oxida después a ácido indol 3-acético . La descarboxilaciónde este último ácido produce el escatol (3-metilindol) . El ácido indo! 3-acético, co-nocido como auxina, existe en las plantas, en las que actúa como hormona delcrecimiento .

1086


Triptófanomicroorganismos

Triptófano Oxidación,HO

biológica

~~CH2-000H

~ CH3

(D

ir*~-~ N

-~ " ~ NHH

Ácido indol-3-acético

Escatol(Auxina)

COMPUESTOS IMPORTANTES RELACIONADOS CON EL TRIPTÓFANO . La oxidación bio-lógica de la posición 5 del triptófano, seguida de descarboxilación, produce unahormona importante llamada serotonina . La serotonina afecta la presión sanguínea,provoca movimientos peristálticos del intestino, e incluso aparece implicada en elmecanismo de los fenómenos psíquicos del cerebro .

H

5-Hidroxitriptófano

CH2CH000H

ol a

NH2

HO

CH2CH2

NH2

H5-Hidroxitriptamina

(Serotonina)

Otros derivados de la forma descarboxilada del triptófano (triptamina) pro-ducen potentes efectos psíquicos y están clasificados como drogas alucinógenas .Una de ellas es la psilocina que se encuentra (generalmente en forma de ester fos-fórico) en algunas especies de hongos mejicanos . Una estructura del mismo tipopero mucho más compleja es la del ácido lisérgico producido en el cornezuelo delcenteno en forma de derivados peptídicos . La dietilamida del ácido lisérgico (queno se halla en la naturaleza) es conocida popularmente como LSD y es el aluci-nógeno más activo conocido hasta ahora ; la dosis efectiva está por debajo de unmiligramo .

Indol

1087HCO-N(C2s)2

°OH

O ~J CH2_CH2

N(CH3 ) 2NH

NH

Psilocina

Dietilamida del ácido lisérgico(4-Hidroxi-N,N-dimetiltriptamina)

Los alcaloides constituyen el extenso grupo de bases heterocíclicas complejas(excluyendo los ácidos nucleicos, sección 26 .10, y las proteínas, sección 26 .1), y sehallan ampliamente distribuidos en el reino vegetal . Entre los millares de alcaloi-des aislados de diferentes plantas, unos 500 se pueden clasificar como alcaloidesindólicos . Está fuera del alcance de este capítulo entrar en la química de estas sus-tancias complejas y a veces de potente actividad farmacológica . Se reseñan algunoscompuestos para indicar la variedad y complejidad de las estructuras encontradasentre los alcaloides indólicos . Debe observarse, sin embargo, que todos los alca-loides indólicos de las plantas derivan originalmente del triptófano por intermediode la triptamina ; la «unidad de triptamina» se puede detectar con facilidad en lamayoría de las estructuras .

O1-5>~O

Estricnina(veneno potente)

Reserpína(tranquilizante)

(LSD)

OCH3

OCH3

OCH3

Ion piridinio

1088


CZH5

Ibogaína(estimulante)

28.6 Piridina

Las formas resonantes más importantes y el sistema de numeración de la piri-dina son :

~a (Y)

j~

~+(N) 5/ \3 (l')

/ \\

(a)6 ,,o, / 2 (a ) H ",Ni H IN/1

Átomos del anillo desactivadosfrente a ataques electrófilos

El átomo de nitrógeno tiene el par de electrones no compartidos en un orbitalsp' que está situado en el plano del sistema sigma de la molécula (sección 11 .5) .El nitrógeno de la piridina es menos básico que el de una amina alifática y lospKQ de sus correspondientes sales son 5 y 9, respectivamente . (¿Por qué?) El ni-trógeno actúa como nucleófilo y experimenta reacciones de acuerdo con lo quecabría esperar . Por lo tanto forma sales de piridinio con los suministradoresde protones. El nitrógeno puede alquilarse por reacción con un halogenuro dealquilo y se transforma en un óxido de amina por tratamiento con peróxidode hidrógeno en ácido acético .

H' ~\ H,O,

CH 3000H

\+ /N

1

1 -CH3

Yoduro de N-metil-piridinio

N-óxido depiridina

Piridina

1089

La nomenclatura de las piridinas sencillas requiere una atención especial porquegeneralmente se utilizan nombres triviales para las metilpiridinas y los ácidos car-boxílicos . Así, las monometilpiridinas se llaman picolinas, las dimetilpiridinas, lu-tidinas, y las trimetilpiridinas son las colidinas . Obsérvese que son posibles trespiridinas monosustituidas, frente a un solo derivado monosustituido en el benceno .

O ON CH3 ~N^CH, H,C N ^CH, ~N^000H

a-Picolina

2,4-Lutidina

2,4,6-Colidina

Ácido picolínicoCOOH

,,~COOH

l`, N0

1,11

CH2O

EtO2C-CH2 +

+ CH2-COOEt -+

/C0

CO-CH3

CH3

Et02C-CH

CH-000Et

/C0

CO\

CH,

CH3 _

2 equivalentes de (i-cetoester+

NH 31 equivalente de un aldehído

EtOOC ,_,.-~COOEtHNO EtOOC - COOEt

,

H3C N^CH,

H3C'---N' -CH3

H1,4-Dihidropiridina2,6-Dimetilpiridindicarboxilato

de dietilo

CH2

Ácido nicotínico

Ácido isonicotínicoLa piridina y las piridinas metiladas más sencillas se encuentran en el alqui-

trán de hulla y son productos comerciales . Otros derivados sencillos de la piridinase preparan a partir de estos productos por reacciones de interconversión, de lamisma forma que los derivados del benceno se preparan casi siempre a partir deotros derivados bencénicos o del mismo benceno .

MATERIA OPTATIVASíntesis de Hantzsch de piridinas . Se han proyectado, sin embargo, síntesis en lasque el núcleo de piridina se crea a partir de precursores de cadena abierta . A con-tinuación se ilustra la síntesis de Hantzsch .

1090


Química . La piridina es un líquido (punto de ebullición 115° C) miscible con elagua, con un olor característico y desagradable completamente diferente del olora pescado propio de las aminas alifáticas terciarias . El sistema piridínico está muyestabilizado por resonancia ; su energía de conjugación es de 23 kcal/mol . A dife-rencia del pirrol el par de electrones incompartidos del átomo de nitrógeno noforma parte del sextete aromático de la molécula . Consecuentemente la piridinatiene propiedades básicas (pKa del ion piridinio = 8,6) y con los ácidos mineralesforma sales de piridinio estables . Dado que la piridina es un excelente disolventede muchos compuestos orgánicos, y una base muy estable, se la utiliza corriente-mente como neutralizadora de los ácidos minerales que se producen en las síntesisde esteres y amidas cuando se parte de cloruros de ácido (secciones 19 .5 y19.6) .

Debido a que el nitrógeno es más electronegativo que el carbono, las estruc-turas de resonancia dipolares que más contribuyen a la fórmula de la piridina sonlas que tienen una carga positiva parcial en las posiciones alfa y gamma del anillo.El ion piridinio también tiene una carga positiva parcial en estas posiciones yaque en este caso no es necesaria una separación de cargas .

H H H

+N~

~N/

~N/+

+~N-H

H

H

H

Tanto en la piridina como en el ion piridinio, todo el anillo está desactivadofrente a reactivos electrófilos, pero las posiciones beta (C-3 y C-5) están menos des-activadas que las posiciones 2, 4 y 6, portadoras de una carga positiva parcial . Laimagen global de las fórmulas resonantes es en cierto aspecto similar a la delnitrobenceno . La sustitución electrófila en el anillo de piridina (o en el del ionpiridinio) ocurre, por lo tanto, en las posiciones (3, pero sólo bajo condiciones muyenérgicas como se indica a continuación. La piridina, como el nitrobenceno, noes susceptible en absoluto de sustituciones de Friedel-Crafts .

~~

_~,,r Br~~BrBr„ H, SO,

0 +300°C

(H,SO„ HgSO,

230°C

"^'_' S03-

N+\~H

Piridina

1 091

EJERCICIO 28.5

Explicar en función de los intermedios de Wheland por qué la sustitu-ción electrófila ocurre preferentemente en la posición (3 de la piridina .

Contrastando con la conducta del benceno y del pirrol, la piridina da algunasreacciones poco frecuentes con nucleófilos fuertes . La reacción de este tipo másútil, descubierta por el químico ruso Chichibabin, consiste en la introducción di-recta de un grupo amino por acción del amiduro sódico con lo que se obtiene la2-aminopiridina. Otro ejemplo de sustitución nucleófila es la reacción de la piri-dina con fenil-litio para obtener la 2-fenilpiridina .

Sustitución nucleófila en la piridina

/\ NaNH,

110°C

C 6H,Li35^C

EJERCICIO 28.6

Sugerir por qué mecanismos transcurren las reacciones precedentes . Expli-car por qué dichas reacciones tienen lugar, y las correspondientes del ben-ceno no ocurren .

La estabilidad del anillo piridínico frente a la oxidación es al menos tangrande como la del anillo bencénico con sustituyentes análogos . Por ello, los ácidospiridincarboxílicos se preparan normalmente por oxidación de las cadenas late-rales de las alquilpiridinas . Un buen ejemplo lo constituye la preparación delácido nicotínico por oxidación de la (3-picolina o de la nicotina (véase líneasabajo) .

j~

~~COOH~/CH3 KMnO,

\N~

H,o-i

N NHNa

+ H2

/\

C6 H5+ LiH

N^NH2

Ácido nicotínico

1092


La reducción catalítica de las piridinas a derivados de la piperidina ocurre ge-neralmente con más facilidad que la correspondiente reducción de los derivadosdel benceno .

Pt/H,

CH,COOH 1-1N ^ CH3

r¡ ^ CH,

Ñ1R

a-Picoüna

IR

H

a-Metilpiperidina

Piridinas naturales . En la naturaleza existen varios derivados de la piridina yalgunos de ellos desempeñan funciones bioquímicas importantes .

El ácido nicotínico en forma de nicotinamida es un miembro de la familia dela vitamina B. Las sales cuaternarias complejas de la nicotinamida, conocidas porlos bioquímicos como NAD (dinucleótido de nicotinamida y adenina) (sec-ción 26.10) y NADP (fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina), jueganun papel esencial en procesos fundamentales de óxido-reducción de muchos tipos ;entre los más importantes se encuentran las reacciones de respiración celular, lasíntesis de ácidos 'grasos, la fotosíntesis y el proceso de la visión . La reacción bá-sica, mostrada esquemáticamente a continuación, es una reducción reversible delion piridinio de la nicotinamida cuaternizada a 1,4-dihidropiridina .

«P^~CONH2

CONH2+[A]H2

+H+ +[A]

Nicotinamidacuaternizada

Sustrato

1,4-Dihidropiridina

Sustrato(NAD o NADP)

reducido

(NADH o NADPH)

oxidado

El ácido nicotínico se produce en el organismo animal por degradación del trip-tófano. Su nombre deriva del de la nicotina, el principal alcaloide del tabaco, delque se obtuvo por vez primera en el laboratorio por oxidación . La nicotina, quees muy venenosa, es una piridina sencilla con una unidad pirrólica reducida (pirro-lidina) como sustituyente en posición R .

t

Piridina

1093

MATERIA OPTATIVA

Piridoxina . La vitamina B e o piridoxina, es un derivado de la 3-hidroxipiridina . Suester fosfórico oxidado, conocido como 5-fosfato de piridoxal, es esencial en buennúmero de transformaciones de los aminoácidos . Entre estas reacciones se en-cuentran la descarboxilación (RCHNH 2000H -> RCH 2NH2 ) y la desaminación oxi-dante (RCHNH 2000H -~ RCOCOOH). Se cree que estas reacciones ocurren a travésde un complejo de la base de Schiff, formada a partir del aminoácido y el 5-fosfatode piridoxal .

CH2OHHOCH2 \ 11,11OH

N1^CH3Piridoxina

HNO'>calor

Degradación

NH2bioquímica/~

CH2-CH

ONJ

H

0

CHO(HO)2P-OCH21,~OH

M"

YH

R~--000H

0

~NI I

R-CO-000H 4- (HO)2P-OCH2-/\l0H

-- R-CH2NH2

CH3

~N'CH35-Fosfato de piridoxal

NH,

R -CH

COOH

\COOH

1094

Heterociclos aromáticos 1

28.7 Quinoleína e isoquinoleína

La quinoleína y la isoquinoleína son dos análogos del naftaleno que resultan dela fusión de un anillo bencénico con otro piridínico . La numeración y las princi-pales formas de resonancia son las siguientes :

6

s 4

7

",2

8

N1Quinoleína

O4

HN-

8

+Isoquinoleína

Contribuyente dipolarbencenoide importante

La quinoleína y la isoquinoleína se encuentran en el alquitrán de hulla, dedonde se extrajo la primera (punto de ebullición 237° C) en 1834 . La isoquinoleí-na (punto de fusión 26,5° C, punto de ebullición 243° C) fue descubierta en 1885como una impureza de la quinoleína bruta del alquitrán . Los dos compuestos soncomerciales, pero la quinoleína es mucho más accesible y barata y se emplea aveces, como la piridina, para retener ácidos o como disolvente básico de alto puntode ebullición .

Como regla general puede decirse que el anillo nitrogenado de la quinoleínae isoquinoleína origina reacciones químicas análogas a las de la piridina, mien-tras que el anillo carbocíclico da reacciones similares a las del benceno .

MATERIA OPTATIVA

Síntesis . La propia quinoleína se sintetiza por una reacción poco corriente denomi-nada síntesis de Skraup. En esta reacción se calienta una mezcla de anilina, glicerol, yácido sulfúrico en presencia de un agente oxidante suave como el nitrobenceno o elpentóxido de arsénico. El glicerol se deshidrata a acroleína a la que se adiciona laanilina dando el producto de adición de Michael, que se cicla, se deshidrata y final-mente se oxida pasando de dihidroquinoleína a quinoleína . Aunque no se aisla ningúnintermedio, el rendimiento en quinoleína es bastante bueno . El esquema de reaccióncompleto es el siguiente :

4--) etc .

Principales contribuyentes dipolares

11-1

Contribuyente dipolarno bencenoide, menos

importante

4--+ etc .

Quinoleína e isoquinoleína

1095

CH -CH-CH —H'-S-04 HO-CH1 2 1

1 2 -,o HO-CH2-CH=CHOHOH OH OH

Glicerol

Enol

H,C

Quinoleína

I_

-> HO-CH2-CH2-CHO

HO,CH2=CH-CHO

Acroleína

OH

Producto de adiciónde Michael

La síntesis de Skraup se aplica a una gran variedad de anilinas sustituidas ; enestos casos se emplea como oxidante el pentóxido de arsénico, pues el nitrobencenopodría ser convertido por la anilina en la propia quinoleína, con la consiguiente conta-minación del producto deseado . Las anilinas sencillas sustituidas en 2 6 en 4 dan unsolo producto, pero las anilinas sustituidas en 3 dan una mezcla de quinoleínas susti-tuidas en 5 y en 7 . La o-fenilendiamina puede dar una doble condensación de Skraupcon formación de un heterociclo tricíclico, la o-fenantrolina, que se utiliza mucho enquímica analítica como indicador especial de valoraciones redox .

Quinoleínas sustituidas por síntesis de Skraup

Y00\N

C1

C16-Metilquinoleína

8-Cloroquinoleína

1

1096


O(CH3)ZN

NHZ (CH3)2N~\N

7-Dimetilaminoquinoleína

O'~-^~- ~CHO

O O -~ ~Y~NHZ

NONHZ

\jN

o-Fenantrolina

EJERCICIO 28.7

Esribir la estructura de los productos que se obtendrán por síntesis de Skraupcon las siguientes anilinas : (a) o-toluidina, (b) 3,5-dimetilanilina, (c) 1,4-fe-nilendiamina .

La isoquinoleína se obtiene a partir del benzaldehído por una reacción de cicla-ción conocida como síntesis de Pomeranz-Fritsch . El benzaldehído se convierte en subase de Schiff por reacción con aminoacetal (el aminoacetaldehído libre no debe uti-lizarse porque es inestable y da reacciones de autocondensación) ; la isoquinoleína seobtiene por ciclación de la base de Schiff con ácido sulfúrico .

H,NCH,CH(OEt) 20

EtO~

OEt/~ CH1

N(CH3)2

005-Dimetilaminoquinoleína

H,SO,-i(-2EtOH)

Isoquinoleína

Las isoquinoleínas y las 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleínas sustituidas en 1 se prepa-ran cómodamente utilizando el método de ciclación conocido como síntesis de Bischler-Napieralski . El esquema general reseñado a continuación se emplea a menudo en lasíntesis de alcaloides isoquinoleínicos naturales .

Quinoleína e isoquinoleína

CHOCH,NO,

,,~CH=CHNO2LiAIH,-0

base

Isoquinoleína1-sustituida

EJERCICIO 28.8

Pd4 --e

R

1,2,3,4-Tetrahidroisoquinoleína1-sustituida

(i-Feniletilamina

1 RCOCI

1097

Sugerir un mecanismo para el paso marcado con un asterisco (*) en la sín-tesis precedente .

Química . El amiduro sódico, que es un nucleófilo fuerte, interviene en la reac-ción de Chichibabin con la quinoleína dando 2-aminoquinoleína, y con la isoqui-noleína dando 1-aminoisoquinoleína . En las reacciones de sustitución electrófilade la quinoleína y la isoquinoleína, las posiciones 5 y 8 son las más reactivas, conligera ventaja para el C-5 en la isoquinoleína y para el C-8 en la quinoleína . Asípor ejemplo la sulfonación de la quinoleína a 220" da el ácido quinoleín-8-sulfónico,del que por fusión alcalina se obtiene la 8-hidroxiquinoleína (8-quinolinol, oxina),compuesto que forma quelatos insolubles con muchos metales por lo que se uti-liza mucho en análisis cuantitativo inorgánico .

1098

Algunos productos de transformación de la quinoleína

-00-N

H ,SO,220 *C

NaNH,-T)

calor

NaNH,

(-90%)

(-10%)

Quinoleínas e isoquinoleínas naturales . En las plantas existen relativamente pocos alcaloides derivados de la quinoleína . Entre todos descuella la quinina que seencuentra en la corteza de cinchona . La quinina es la droga antimalárica conocidade más antiguo, y todavía hoy es el agente más eficaz contra alguna de las espe-cies de malaria más virulentas . Se cree que el sistema quinoleínico de la quininase forma en la naturaleza por una degradación compleja de la unidad indólicade un alcaloide precursor de este tipo . Se ha realizado la síntesis total de la qui-

0 (D~N NH2

ócalor N

S03H OH

8-Hidroxiquinoleína(oxina)

Algunos productos de transformación de la isoquinoleína

O

HNO,. H

NH2

OHNO,H,SO,

Isocarbostiriloo°C

ON

NOZ

Heterociclos aromáticos c

9 Quinoleína e isoquinoleína

1099

pina (R . B . Woodward y W . von E. Doering, 1944), pero todavía resulta más eco-nómico extraerla de la corteza de cinchona . La quinina en pequeña cantidadsirve para aromatizar el agua tónica .

CH,O

Cioroquina

CH,CH(CH2),N(C 2H5 ) 21NH

Quinina

ANTIMALÁRICOS . En el período inmediatamente anterior a la segunda guerra mun-dial, la producción anual de sulfato de quinina era de aproximadamente medio mi-llón de kilos, un 90 % de los cuales provenían de las plantaciones del sudeste asiá-tico. Al pasar esta zona a manos de los japoneses en 1942, se promovieron pro-gramas gubernamentales de investigación destinados a descubrir antimaláricos sin-téticos. De esta forma se produjeron varias drogas útiles, algunas de las cuales,como la cloroquina y la primaquina, derivan de la quinoleína.

CH,O

NH1

CI

N

CH,CH(CH2),NH2

Primaquina

Por desgracia, parece ser que recientemente han aparecido nuevos tipos de ma-laria que son más o menos resistentes a algunos o a todos los antimaláricos sinté-ticos. De aquí la necesidad de seguir preparando nuevos antimaláricos capaces decombatir las nuevas clases de protozoos que se vayan desarrollando .

El sistema cíclico de la isoquinoleína constituye la característica estructural co-mún de varios cientos de alcaloides de estructuras muy diversas . La mayoría deestos compuestos derivan de la 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína o de susproductos de transformación, y se originan en las plantas por reacciones de Man-nich .

El opio es el látex seco de la cápsula seminal verde de la amapola del opio, ycontiene alrededor de un 30 % de una compleja mezcla de alcaloides . El princi-pal constituyente del opio (10 % en peso) es la morfina, un narcótico que pro-

1100


duce hábito. El ester diacético de la morfina, que se conoce como heroína, producemás hábito todavía que la morfina . Por otra parte el éter metílico de la morfina,llamado codeína, se utiliza mucho en medicina por ser un narcótico débil y no pro-ducir apenas hábito (sección 35 .5) .

Estudios recientes con trazadores radiactivos han demostrado que la morfinase produce en las plantas de adormidera por una complicada serie de transforma .ciones que parten de la 1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleína .

Morfina : R 1 = R2 = HHeroína : R 1 = R2 = COCH 3Codeína : R 1 = CH 3 , R 2 = H

28.8 Imidazol y heterociclos relacionados

Se conocen muchos sistemas heterocíclicos pentagonales con más de un heteraátomo en el anillo (sección 11 .5) . Algunos de los más corrientes son los siguientes :

5 4~>2

SL ~\N 2

sí 32

541j2N

N

S

OH

H

1

11

1

Imidazol

Pirazol

Tiazol

Oxazol

El más importante de estos sistemas es el imidazol. El imidazol (punto de fu-sión 90°) está relacionado formalmente con el pirrol, pero es mucho más estableque éste frente a la oxidación, la reducción y los ácidos . El imidazol no sólo esmás básico que el pirrol, es incluso más básico que la piridina . La razón es quela protonación de uno de los dos nitrógenos (N-3) del imidazol no destruye elsextete aromático del sistema cíclico . De hecho la forma protonada es particular-mente estable ya que posee dos posibles formas de resonancia . Las mismas razo-nes explican que el imidazol sea también algo más ácido que el pirrol .

Problemas

NH

cNH+

H

HPrincipales estructuras

Principales estructurasde resonancia

de resonancia

El derivado más importante del imidazol es el aminoácido natural histidina.Los ciclos imidazólicos derivados de la histidina desempeñan un papel vital en lasreacciones que ocurren en los puntos activos de ciertos enzimas . El producto bio-lógico de descarboxilación de la histidina es la histamina, un producto muy activofarmacológicamente y que produce gran número de efectos entre los que se cuentala dilatación de capilares . La superproducción de histamina está relacionada conlas reacciones alérgicas ; las drogas conocidas como antihistamínicos son compues-tos que contrarrestan los efectos de la histamina (sección 35 .6) .

PROBLEMAS

1 . Nombrar los siguientes compuestos :

(a) ~O'Br

(c) ~~CHO

•

E > -~['N/

.-* > K+

H

H~,CH2CH000H

CH2CH2NH2N

ÑH2

N

Histidina

F

(d)

Histamina

3O>

(e) C~

(o

/ \N

CH3 N

CH3

H

1101

1102


1

H

2 . Formule las estructuras de los compuestos siguientes :(a) 3-Clorofurano(b) 2-Nitrofurano(e) Acetal dimetílico del furfural(d) 3-Acetilpirrol(e) 2,3-Dimetilpirrol(f) Tetrahidrotiofeno

3. Sugiera un mecanismo que explique cómo sepentosa con un ácido :

CHO

CHOH

/\CHOH

O CHO

CHOH1

CH2OH

4. Complete las siguientes reacciones :

5 .

(a)

(b)O CH3

S COOCH3a partir de la

a partir del ácidoarabinosa

succínico

Ac zoBF3

(c)

/

Br z

S

(c)

(d)

S

forma el

(b)

/

ctij

S

a partir del ácidomúcico

(f) CH3000H2CH2COCH3 Pzss

Comparar la acidez y basicidad del pirrol y la pirrolidina .(a) ¿Cuál de los dos es más básico y por qué?(b) ¿Cuál de los dos es más ácido y por qué?

6 . Indicar síntesis de los siguientes compuestos :

(d)

furfural al tratar una

Ac,0

HOZC N CH 3H

a partir del esteracetoacético

i

Problemas

1103

7 . La sangre de la langosta contiene un complejo azul de cobre y porfirina .(a) Como modelo para el pigmento de la sangre de langosta, diseñar la es-tructura del pigmento de Cu`— con octametilporfina .(b) ¿Qué carga, si existe alguna, debe tener el complejo de (a)?

8. La nitración de la piridina con una mezcla de HNO,, y H ZSO4 se realiza muylentamente incluso a 200" .(a) Dar las bases teóricas de esta observación .(b) ¿Cuál es la estructura de la nitropiridina formada en la reacción?

9. Nombre los compuestos :

(a)

( )

(d)N

1

H

/COOH(e)

(g)

(b)

(f)

(h)

~N~1CH3

N \1H

10. Formule las estructuras de las siguientes sustancias :(a) 3-Metilindol(b) 3-Bromoquinoleína(c) Ácido nicotínico(d) 4-Metilisoquinoleína(e) Histidina(f) 2-Metilimidazol

11 . ¿Por qué es más básico el imidazol que el pirrol?

1104

Heterociclos aromático

12 . Los intentos de síntesis de los isómeros 4-metilimidazol y 5-metilimidazol hanproporcionado siempre una sola e idéntica sustancia . ¿Por qué?


(a)

OH

a partir de isoquinoleína

14 . El espectro RMN de un compuesto neutro de fórmula C 6H„N muestra única.mente señales no acopladas a $ 2,07, 2,20, 5,73, 6,37, y 7,50 en la relación3 : 3 : 1 : 1 : 1 . La señal a 8 7,50 desaparece por agitación con D 2O. ¿Cuál esla estructura del compuesto?

15 . Explique, basándose en la química del naftaleno y de la piridina, por qué laquinoleína reacciona con el ácido sulfúrico sustituyéndose en la posición 8 .


Ha partir de ciclohexanol

PROBLEMAS OPTATIVOS

1-1~~NHZ(b)

N

~N

a partir de (3-picolina

CHZCOZH

Ha partir de indol

17 . Esquematice una síntesis que partiendo del benzaldehído conduzca a estecompuesto .

CH3

18 . Formule detalladamente el mecanismo de las desaminación oxidante, biológi-ca, de la alanina que implique el coenzima 5-fosfato de piridoxal .

Cap 28- Heterociclos aromáticos

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