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Calle Antonio Acuña, 9

28009 – Madrid

Tfno: 91 578 05 17

www.institutopalacios.com

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Papel del Bazedoxifeno en el

tratamiento secuencial de la

Osteoporosis

Dr. J Calleja

Ginecólogo

Centro Bmum

www.bmum.es

Madrid, Febrero 2017

Probabilidad de fractura en Mujer >50 a:

Sosa M et al. Rev Osteoporos Metab Miner 2010;2 (supl 5):S3-S7.

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 2001;285:785-95

Muñeca: 20.8%

Cadera: 22.9 %

Vertebra: 16 %

Húmero: 12.9%

TOTAL: 46%


La osteoporosis es la enfermedad más

frecuente a partir de los 50 años

Dennison E et al. Rheum Dis Clin N Am. 2006;32:614-629.

%

50

0

20%

Ictus46%

Enfermedadcoronaria

10%

Cáncer de mama

OSTEOPOROSIS

53%

Riesgo


“Y si encuentra algo

eficaz…cómprelo.”

Cifra de ventas España 2016


El médico…

tiene miedo…

Paciente

Teoría de la probabilidad imposible


Adaptado de Sambrook et al. Lancet 2006; 367: 2010–18

Existe una fractura para cada edad??


Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:17291736.

*p < 0,00014%

22%

90

80

70

60

50

0

40

30

20

10

Pérdida cortical

Pérdida trabecular

50−64 años 64−79 años ≥80 años

*

*

La pérdida ósea tras la menopausia es principalmente trabecular, mientras que el hueso cortical se pierde en edades más avanzadas

Radio distal:

Pérd

ida ó

sea

med

ia

(mg

de h

idro

xia

pati

ta)


¿Cuál es la mujer en riesgo

de fractura?


Siris et al, Arch Int Med, 2004.

World Health Organization. Technical Report Series 921. Prevention and Management of Osteoporosis: Report of a WHO Scientific

Group. 2003.

Sigue siendo TAN determinante la

DEXA?


Existe el “peso de los factores de riesgo”


¿y qué tratamiento elegir?


Eficacia en la prevención de fracturas vertebrales (RR IC 95%)


* Mujeres de alto riesgo de fractura

* Mujeres con alto riesgo de fractura

Eficacia en la prevención de fracturas NO vertebrales (RR IC 95%)


¿Cuál es la clave del éxito?

“Un producto no es sólo qué parece

o lo que logra, sino cómo funciona”.

Steve Jobs


Unión a Estrógeno Unión a SERM

SERM


6,8

9,9

4,5

7,6

3,9

6,4

0

2

4

6

8

10

12

años 0-5 años 0-7

Ka

pla

n-M

eie

r fr

ac

ture

ra

te (

%)

Eficacia BZD 7 años: Reducción de nuevas fracturas

vertebrales

35%

30%

Palacios et al. Abstract IMS 2011 (Roma); Junio 2011

N = 1732

p=0.014

p=0.022


Eficacia en No-Vertebrales


En qué basamos la decisión?


Ventaja: efecto por exposición, NO por DEPOSITO


Al menos misma eficacia que BF orales en

reducción de fracturas NO vertebrales en

mujeres con alto riesgo


Existe una gradación de la eficacia en

función del riesgo de fractura?

0

600

300


Seguridad

Grosor endometrial

Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) Madrid, Febrero 2017

Subjects, n (%)

BZA 20 mg

(n = 1,886)

BZA combined

(n = 3,758)

PBO

(n = 1,885)

Endometrial carcinoma 0a 3 (0.1)b 7 (0.4)

Endometrial hyperplasia 1 (0.1) 2 (0.1) 1 (0.1)

Endometrial neoplasia

(polyps) 16 (0.8) 34 (0.9) 15 (0.8)

Ovarian carcinoma 3 (0.2) 4 (0.1) 0

Ovarian cyst 23 (1.2) 35 (0.9) 17 (0.9)

Uterine hemorrhage 4 (0.2) 10 (0.3) 5 (0.3)

Vaginal hemorrhage 22 (1.2) 45 (1.2) 28 (1.5)

Vaginitis 117 (6.2) 229 (6.1)b 143 (7.6)

BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aP <0.01 vs PBO (Fisher exact test). bP <0.05 vs PBO (Fisher exact test). Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1): 81-87.

Seguridad Endometrio BZD 7 años


Subjects, n (%)

BZA 20 mg

(n = 1,886)

BZA combined

(n = 3,758)

PBO

(n = 1,885)

Breast carcinoma 13 (0.7) 22 (0.6) 11 (0.6)

Breast cyst 11 (0.6) 22 (0.6) 16 (0.8)

Fibrocystic breast disease 8 (0.4) 19 (0.5) 16 (0.8)

Breast neoplasma 16 (0.8) 38 (1.0) 22 (1.2)

Breast pain 58 (3.1) 112 (3.0) 52 (2.8)

BZA, bazedoxifene; PBO, placebo. aIncludes breast mass, breast lump, solid formation, lipoma, fibroadenoma, tumor, nodule, microcalcification, intracanalar papilloma, and cyst . Palacios S, et al. Maturitas. 2013 Sep;76(1): 81-87.

Seguridad Mama BZD 7 años


1Bachmann et al. Menopause 2011

En mujeres sin sofocos

previos, bazedoxifeno no

incrementa la incidencia

de sofocos y su intensidad

con respecto a placebo1

Efectos Secundarios

Sofocos

TEV


“Dos hombres miran el mismo paisaje. Sin embargo no ven lo mismo.

La situación hace que el paisaje se organice ante ambos de distinta manera”.

Ortega y Gasset, El tema de nuestro tiempo.


¿Existe una secuencia?


¿Existe el fracaso terapéutico?

1Actualización 2011 del Consenso SER de Osteoporosis. Pérez Edo L, Alonso Ruiz A, et al. Reumatol Clíni 2011, 7:357-379.

“Todos los tratamientos reducen pero NO anulan el

riesgo de nuevas fracturas, por lo que un

tratamiento puede ser eficaz a pesar de nuevas

fracturas.”1

¿Y después de una fractura?


IOF Esatern Europe & Central Asia Regional Audit 2010; lead autthor Dr. Olga Lesnya.

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Rayos X Hospitalización Operadas

Consecuencias futuras…

• Incremento de carga de la enfermedad.

• Incremento de costes.

• Incremento del “gap” terapeútico.

• Cambio en política de salud poblacional.


“Define lo que quieres”

Guaranty

Adherence

Long-term

Osteoprotector


¿Cuál es el lugar de BZD?

- Prevención de Fx en postM temprana (50’s).

- Pacs cualq edad con alto riesgo de Fx con

dificultad de adherencia o miedo a ef. Adversos.

- Pacs comorbilidad: Insuf. Renal, GI…

Perfil de seguridad en Mama y endometrio con

eficacia mantenida a largo plazo.


- Mejora estrategia Coste-efectividad.

Conclusiones

A grandes males…pocos remedios.

Tratamientos eficaces y seguros: comorbilidad

de pacientes y fármacos.

Edad/DEXA NO son Limitantes: SWITCH.

El éxito en el abordaje terapéutico de la OP

debe tener como objetivo claro: prevención

de la fractura.

La DMO como predictor de riesgo de fractura.


@dr_calleja

Datos con Bazedoxifeno • Eficacia a 7 años en riesgo de fracturas vertebrales y protección de

mama y endometrio. Seguridad a largo plazo.

• Reducción riesgo de fracturas no vertebrales en mujeres con alto

riesgo de fracturas

• Al menos misma eficacia que BF orales en reducción de fracturas

NO vertebrales en mujeres con alto riesgo

• Eficacia significativa en reducción del riesgo de fracturas de todo

tipo en mujeres que presentan un riesgo 20% de padecer

fracturas en 10 años evaluado con el algoritmo FRAX.

• Coste-efectividad superior frente a RLX

• Seguridad en mujeres que no pueden tomar BP por problemas de

seguridad de los BP en el tratamiento a largo plazo

• Seguridad en mujeres con fallo renal y de edad avanzada

P.Mallorca, Octubre 2016

La falta de claridad es la

responsable del fracaso más

que cualquier otro factor

Tony Robbins


El titular de la osteoporosis…


“The Target is not the GOAL…”

Target: óptima DMO, calidad y Resistencia ósea.

GOAL: Prevención de la fractura.


Limitación del éxito…Adherencia… 167 pacientes; 41,6% de la poblaci167 pacientes; 41,6% de la poblacióón encuestadan encuestada

1515

1010

55

00

Pacie

nte

s (

%)

EfectosEfectos

GI adversosGI adversos

Consejos Consejos

mméédicosdicos

DosisDosis

complejascomplejas

CosteCoste Falta de Falta de

adherencia al adherencia al

tratamientotratamiento

Razones para la interrupción del tratamiento

Datos de: Lombas C, et al. J Bone Miner Res 2000;15:M406.

Y cumplimiento….


¿Qué estamos haciendo?


- Prevención de Fx en postM temprana (50’s).


Elegir CON la paciente

Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163176; Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871879; Recker R et al. J Bone Miner Res 2000;15:19651973; Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; Weaver CM

et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206208.

Inicio de la

menopausia*

Logro de

masa ósea máxima

Masa

ósea

Edad (años)

10 20 40 50 60 70 80300

Formación>

Resorción

Masa ósea máxima

Resorción>

Formación

Pérdida ósea

* La menopausia aparece en aproximadamente 1 año de este intervalo de tiempo.

Estamos llegando a tiempo???


Córdoba, Octubre 2013

Edad (años)

Incid

encia

en 1

0.0

00 m

uje

res p

or

año

400

300

200

100

050-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

Fracturas de cadera

Fracturas vertebrales

Fracturas de cadera

Fracturas vertebrales

Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–2018.

Mayor incidencia inicial de

fractura vertebral

correlacionada con la pérdida

ósea trabecular más

temprana.

Mayor incidencia inicial de

fractura vertebral

correlacionada con la pérdida

ósea trabecular más

temprana.

Mayor

incidencia

posterior de

fractura de

cadera

correlacionada

con la

acumulación de

la pérdida ósea

trabecular y

cortical.

Mayor

incidencia

posterior de

fractura de

cadera

correlacionada

con la

acumulación de

la pérdida ósea

trabecular y

cortical.

La perdida de hueso trabecular y cortical…

DistintosDistintos efectosefectos de los de los SERMsSERMs

sobresobre un genun gen

Adaptado de McDonnell DP. Clin. 2005(suppl);11:871s-877s

CoACoA

ADN

SÍ

ADN

1. El SERM se une al receptor estrogénico (RE)

+ SERM A

RE

3. El coactivador (CoA) se uneal complejo RE-SERM , que se une al ADN

3. Correpresor (CoR) se une al complejoRE-SERM;no hay unión al al ADN

RE

SERM A es un agonista

El SERM B es un antagonista (neutral)

2. Surgen varias conformacionesy se forma un dímero

+ SERM B

4. Transcripcióngenética

NO

Complejo RE-SERM

Complejo RE-SERM

CoR CoR

(Actividad agonista)

(Actividadantagonista)

XX

Málaga, Octubre 2014

Qué fue de la radiografía??


Brown SA, Rosen CJ. Osteoporosis. Med Clin N Am 2003;87:1039–1063.

Hemos aprendido algo?


EvoluciEvolucióónn del del desarrollodesarrollo de los de los SERMSERM 1,21,2

1. Komm BS, et al. Ann N Y Acad Sci. 2001;949:317-326.

2. Hall JM et al. Menopausal Med. 2008;16:S1,S3-S6.

N O

1ª generación

Tamoxifeno

1971

N O

1ª generación

Tamoxifeno

1971

N

O

HO

HO

O

N

OH

N

2009

3ª generación

LasofoxifenoBazedoxifeno

N

O

HO

HO

O

N

OH

N

2009

3ª generación

LasofoxifenoBazedoxifeno

HOS

O ON

OH

2ª generación

Raloxifeno

1997

HOS

O ON

OH

2ª generación

Raloxifeno

1997

PARÁMETRO

EFECTO DE BAZEDOXIFENO

EFICACIA

Fracturas

vertebrales

•Reducciones en comparación con PBO del 37%-42% a los 3 años, 35%-40% a los 5 años y 30%-37% a los 7 años

(p<0.05 en todas las comparaciones)

•Mayor efecto del tratamiento con una mayor probabilidad de fracturas a los 10 años, determinada según FRAX

Fracturas no

vertebrales

•Ausencia de reducción en comparación con PBO en la población global del estudio

•Reducciones del 50% con BZA 20 vs PBO a los 3 años (p=0.02) y 34% con BZA 20 vs PBO a los 5 años (p=0.049) en

las pacientes con un mayor riesgo de fracturas

•Mayor reducción con una mayor probabilidad de fracturas a los 10 años, determinada por FRAX

•Al menos tan eficaz como bisfosfonatos orales en pacientes con una probabilidad de fracturas a los 10 años 20%

mediante FRAX en una comparación indirecta

DMO •Mejoría de la DMO en la columna lumbar y el total de la cadera en comparación con PBO a los 3 y 5 años (p<0.05)

•Las variaciones de la DMO en total de la cadera y el cuello del fémur a los 3 años explicaron el 29 y 44% de la reducción

de la incidencia de fracturas

MRO •Reducciones en comparación con PBO de la osteocalcina y el C-telopéptido al cabo de un año (p<0,001)

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD

Efectos

endometriales

•Ausencia de diferencias en las tasas de carcinoma/hiperplasia de endometrio y en el espesor endometrial en comparación

con PBO

Efectos

mamarios

•La incidencia de carcinoma de mama, quistes y dolor mamario fue baja y semejante entre los grupos

•Menor incidencia de mastopatía fibroquística en comparación con PBO a los 3 años (p<0,05)

•Ausencia de variaciones significativas de la densidad mamaria en comparación con PBO a los 2 años

AA globales •Las tasas de AA, AA graves y retiradas por AA fueron similares entre los grupos a los 3,5 y 7 años

Otros •Ausencia de aumento de incidencia de AA cerebrovasculares o cardíacos en comparación con PBO

•Mayor incidencia de sofocos, calambres en las piernas y TEV en comparación con PBO (p0.05) a 3 y 5 años

0

2.000.000

4.000.000

6.000.000

8.000.000

10.000.000

12.000.000

14.000.000

16.000.000

UN… UN… UN… UN… UN… UN…

Osteoporosis Market

Osteoporosis Market

2009 2010 2011 2012 2013 2014

Marcamos tendencia...


Beneficios Extraóseos


http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=4

HERRAMIENTAS DIAGNOSTICAS: FRAX

Riesgo FRAX de fractura de cadera > 3%.

Riesgo FRAX fractura osteoporótica > 20%


Relación entre T score en cadera y

riesgo de fractura No Vertebral.


Estratificación del riesgo…


Seguridad Grosor endometrial

Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) P.Mallorca, Octubre 2016

-1,5

-1,2

-0,9

-0,6

-0,3

0

0,3

BZA 20 mg RAL 60 mg PlaceboCam

bio

Me

dio

en

la

Den

sid

ad

Ma

mo

grá

fica

(%

)

Cambios en la Densidad Mamográfica

Harvey JA, et al. Menopause. 2009;16:1193-1196.

Seguridad Mamaria

Incidencia de cáncer de mama

Adaptado de Silverman SL, et al. J Bone Miner Res. 2008

Palacios et al. Abstract NAMS 2011 (Whasington,; septiembre 2011) P.Mallorca, Octubre 2016

Hacia dónde vamos??? TSEC

Y entonces qué haría…????

Criterios de cambio/fallo de tratamiento1,2:

- Cambios en la DEXA>2-4%.

- Aparición de nuevas fracturas.

- Descenso <25% de los MRO basal.

¹Diez Pérez A, Cummings et al., for the IOF CSA inadequate responders working group. Position Paper: Osteoporos Int 2012;23:

2769-2774. 2 Actualización 2011 del Consenso SER de Osteoporosis. Pérez Edo L, Alonso Ruiz A, et al. Reumatol Clíni 2011,

7:357-379.

“Todos los tratamientos reducen pero NO anulan el

riesgo de nuevas fracturas, por lo que un

tratamiento puede ser eficaz a pesar de nuevas

fracturas.”2


Y si encuentra algo

eficaz…cómprelo.

Cifra de ventas España 2016

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