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Servicio de Farmacia Número 50 Mayo de 2016

La inhibición de la actividad de los transportadores hepáticos de ácidos biliares por tolvaptán y metabolitos: Factores que contribuyen a la lesión hepática inducida por fármacos.

El tolvaptán es un antagonista del receptor de vasopresina V2 que se ha mostrado prometedor en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD). Tolvaptán, sin embargo, se ha asociado con lesión hepática en algunos pacientes con PQRAD. La inhibición de los transportadores de ácidos biliares puede ser un factor que contribuya a la lesión hepática inducida por fármacos. En este estudio, fue explorada la capacidad de tolvaptán y dos metabolitos, DM-4103 y DM-4107, para inhibir los transportadores humanos hepáticos (PNCT, BSEP, MRP2, MRP3, y MRP4) y el transporte de ácidos biliares en hepatocitos humanos cultivados en sándwich (SchH). Los valores de CI50 se determinaron en tolvaptán, DM-4103 y DM-4107 para la inhibición de PNCT, BSEP, MRP2, MRP3 y MRP4. A la dosis

terapéutica de tolvaptán (90 mg), DM-4103 exhibió un valor Cmax/CI50> 0.1 para PNCT, BSEP, MRP2 MRP3, y MRP4.La eliminación biliar de ácido taurocólico (TCA) se redujo en 43% cuando SchH se incubó con tolvaptán y TCA. Cuando tolvaptán se incubó con ácido quenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico o ácido glicoquenodesoxicólico en estudios separados, la acumulación celular de estos ácidos biliares aumentó 1,30, 1,68 y 2,16 veces, respectivamente. Basándose en estos datos, la inhibición del transporte de ácido biliar puede ser uno de los mecanismos biológicos que subyacen a la lesión hepática asociada a tolvaptán en pacientes con PQRAD.

Extraído de Slizgi JR, Lu Y, Brouwer KR et al. Toxicol Sci. 2016 Jan;149(1):237-50.

Riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes con cáncer tratados con ramucirumab: un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados.

Aunque las pruebas existentes de ensayos clínicos han demostrado evidencia de perforación gastrointestinal con el uso de ramucirumab en algunos casos, aún no se han reportado riesgos generales. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados, para obtener una mejor comprensión de la incidencia global y el riesgo de perforación gastrointestinal asociada con ramucirumab.En las bases de datos PubMed y Web of Science, se realizaron búsquedas en los resúmenes presentados en las conferencias de la Sociedad Americana de Oncología Clínica para identificar los estudios relevantes publicados hasta el 1 de mayo de 2015. Se consideraron estudios elegibles, los ensayos aleatorizados de ramucirumab ya sea solo o en combinación con otro agente en comparación con el brazo control sin ramucirumab y que informaron de algún evento de perforación gastrointestinal.

Extraído de Wang Z, Zhang J, Zhang L et al. J Chemother. 2015 Jun 23.

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Síntomas depresivos en pacientes programados para quimioterapia hipertérmica intraperitoneal con cirugía citorreductora: Asociaciones prospectivas con morbilidad y mortalidad.Extraído de Carissa A. Low, Dana H. Bovbjerg, Steven Ahrendt et al. JCO April 10, 2016 vol. 34 no. 11 1217-1222.

El presente estudio examinó las posibles relaciones entre los síntomas depresivos preoperatorios a corto plazo (morbilidad y reingreso en 30 días) y a largo plazo (supervivencia global) con los resultados después de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica con cirugía citorreductora (HIPEC + CS).Noventa y ocho pacientes programados para HIPEC + CS completaron la escala del Centro de Estudios Epidemiológicos-Depresión (CES-D) antes de la cirugía. Los factores demográficos y específicos de la enfermedad y la información sobre la morbilidad y el reingreso dentro de los 30 días después del alta se obtuvieron de los registros médicos. La supervivencia se midió desde la fecha de la cirugía a la muerte.Veinte y ocho por ciento de los pacientes tenían puntuaciones de CES-D indicativas de síntomas depresivos clínicamente significativos. La morbilidad en treinta días se produjo en el 31,9% de los pacientes y el reingreso en el 22,2%. En el momento del análisis (mediana de seguimiento de 49 meses), el 71,6% de los pacientes había fallecido, con un tiempo de supervivencia global media de 11 meses. Después de ajustar por factores demográficos preoperatorios y

específicos de la enfermedad, los síntomas depresivos se asociaron con mayores probabilidades de morbilidad en 30 días (n = 68; odds ratio (OR)= 5,50; IC del 95%, 1,23 a 24,73; p = 0,03) y una mayor probabilidad de reingreso en los 30 días (n = 72; OR=5,92; IC del 95%, 1,27 a 27,64; p = 0,02). Los síntomas depresivos se asocian con una menor supervivencia después del ajuste por factores demográficos y preoperatorios específicos de la enfermedad (n = 87; hazard ratio (HR) = 1,88; IC del 95%, 1,7 a 3,31, p = 0,03). Esta asociación ya no fue significativa cuando se agregaron variables pronósticas postoperatorias / intraoperatorios para el modelo estadístico (n = 87; HR= 1,31; IC del 95%, 0,72 a 2,37; p = 0,37).Los pacientes con niveles clínicamente significativos de síntomas depresivos preoperatorios están en riesgo de malos resultados clínicos después de HIPEC + CS, incluido un mayor riesgo de morbilidad y reingreso en 30 días. Se justifica la investigación adicional para determinar mecanismos bioconductuales y examinar si las intervenciones dirigidas a los síntomas depresivos preoperatorios son eficaces y pueden reducir el riesgo postoperatorio en esta población de pacientes.

Incidencia y riesgo de hipertensión con ramucirumab en pacientes con cáncer: un meta-análisis de estudios publicados.Extraído de Wang J, Wang Z, Zhao Y. Clin Drug Investig. 2015 Apr;35(4):221-8

Ramucirumab es un agente antiangiogénico novedoso aprobado como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer de estómago avanzado y en el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica. Aunque las pruebas existentes de ensayos clínicos han demostrado que la hipertensión es uno de los principales eventos adversos de este agente, los riesgos generales aún no se han reportado.Se ha llevado a cabo un meta-análisis de estudios publicados para determinar la incidencia global y el riesgo relativo (RR) de la hipertensión asociada con ramucirumab. Se realizaron análisis estadísticos para calcular la incidencia total, RR y el intervalo de confianza

(IC) del 95% mediante el uso de un modelo de efectos aleatorios.Se incluyeron 11 estudios con un total de 3.851 pacientes con múltiples tipos de cáncer. La incidencia global de la hipertensión de cualquier grado fue del 20,0% (IC del 95%: 15,0-26,0) siendo la hipertensión de grado alto del 8,6% (IC del 95%: 6.3 a 11.7). El riesgo de desarrollar hipertensión fue mayor en los pacientes tratados con ramucirumab (RR para todos los grados 2,77, IC del 95% 1,94 a 3,94, p <0,001, RR de alto grado 3,58; IC del 95%: 2,45 a 5,23, p <0,001).La administración de ramucirumab a los pacientes con cáncer se asocia con un mayor riesgo de hipertensión.

Un total de 4.579 pacientes de 6 ECA en varios tumores malignos sólidos se incluyeron en el metanálisis. La incidencia de perforación gastrointestinal relacionada con ramucirumab era 1,5% (IC del 95% 1,1 a 2,1%), con una mortalidad del 29,8% (IC del 95% 14,9 a 50,7%). El RR de

perforación gastrointestinal asociada con ramucirumab (IC del 95% 1,29 a 5,9; p = 0,007) fue de 2,56.Por tanto, el tratamiento con el ramucirumab se asocia con un aumento significativo de riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes con cáncer.

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Resultados finales del estudio Melanoma Sunbelt: Un estudio prospectivo aleatorizado fase III multi-institucional para evaluar el papel como adyuvante de dosis altas de interferón alfa-2b y disección completa de ganglios linfáticos en pacientes con melanoma estadificados por biopsia del ganglio centinela.Extraído de Kelly M. McMasters, Michael E. Egger, Michael J. Edwards et al. JCO April 1, 2016 vol. 34 no. 10 1079-1086.

El Melanoma Sunbelt es un estudio prospectivo aleatorizado para evaluar el papel de la terapia con altas dosis de interferón alfa-2b (IDH) o de la disección completa de ganglios linfáticos (CLND) para pacientes con melanoma con estadiaje por biopsia del ganglio linfático centinela (GLC).Los pacientes fueron elegibles si tenían entre 18 y 70 años con melanoma cutáneo primario ≥ 1,0 mm de espesor de Breslow y se les realizó biopsia de ganglio centinela. En el Protocolo A, los pacientes con un solo ganglio linfático tumoral positivo, después de la biopsia del GLC se sometieron a la CLND y fueron asignados al azar a la observación frente IDH. En el Protocolo B, los pacientes con tumores con GLC negativo se sometieron a la estadificación. Los pacientes positivos fueron asignados aleatoriamente a observación más CLND frente a CLND + IDH. Los objetivos primarios fueron la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG).En el Protocolo A, realizando un análisis con intención

de tratar, no hubo diferencias significativas en la SLE (Hazard ratio (HR)= 0,82; p = 0,45) o la SG (HR= 1,10; p = 0,68) para los pacientes asignados al azar a IDH frente observación. En el Protocolo B, hecho el análisis con intención de tratar, no hubo diferencias significativas en SLE (p = 0,069) ni en la SG (p = 0,77) en los tres grupos de tratamiento aleatorizados. Del mismo modo, el análisis de eficacia (con exclusión de los pacientes que no recibieron el tratamiento asignado) no mostró diferencias significativas en la SLE o en la SG en el Protocolo A ni en el Protocolo B. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 71 meses.En conclusión, no se encontró ningún beneficio de supervivencia para los tratamientos con IDH adyuvante en pacientes con un único ganglio centinela positivo. Entre los pacientes con GLC negativo por la determinación convencional pero con melanoma detectado en el ganglio centinela por estadiaje molecular, no hay ningún beneficio de la SG para CLND o CLND + IDH.

Información Farmacoterapéutica

Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL (imatinib dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib: riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B. Extraído de Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Abril 2016

Se han producido casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes, portadores crónicos, que habían recibido tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (ITKs) BCR-ABL. En algunos de estos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que requirió trasplante hepático o que llegó a provocar la muerte del paciente. Recomendaciones:

• Antes de iniciar tratamiento con ITKs BCR-ABL se deberá realizar serología del VHB a todos los pacientes.

• En caso de que dicha serología diese un resultado positivo (incluidos aquellos pacientes que tengan la enfermedad activa) se deberá consultar a un experto en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de VHB antes de

iniciar el tratamiento. Asimismo se consultará con un experto siempre que una vez iniciado el tratamiento se obtenga un resultado positivo de infección activa.

• En los portadores del VHB que requieran tratamiento con ITKs BCR-ABL se monitorizará estrechamente durante el tratamiento así como durante varios meses después de que haya finalizado el mismo, cualquier signo o síntoma indicativo de infección activa por el virus.

Una revisión reciente de los datos acumulados de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización ha mostrado, que en portadores crónicos del VHB, el virus puede reactivarse tras recibir tratamiento con ITKs BCR-ABL. En algunos de estos casos se produjo insuficiencia

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hepática aguda o hepatitis fulminante que requirió trasplante hepático o que llegó a provocar la muerte del paciente. Estos casos notificados indican que en cualquier momento del tratamiento con ITK podría tener lugar una reactivación del VHB. Algunos de estos pacientes tenían antecedentes confirmados de hepatitis B, en otros casos, se desconocía su serología inicial. Tras la reactivación del VHB se diagnosticó un aumento de la carga viral o una serología positiva.

La reactivación del VHB se considera un efecto de clase de los ITKs BCR-ABL, aunque se desconoce en este momento su mecanismo de acción y la frecuencia de la reactivación durante la exposición. De acuerdo con las recomendaciones de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), se actualizará la ficha técnica y el prospecto de todos los ITKs BCR-ABL para reflejar esta nueva información de seguridad.

Aflibercept: riesgo de osteonecrosis mandibular. Extraído de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Marzo de 2016

• Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular (ONM) en pacientes con cáncer tratados con aflibercept.

• Varios de estos pacientes habían recibido tratamiento concomitante con bifosfonatos intravenosos, para los cuales la ONM es un riesgo identificado.

• El tratamiento con aflibercept puede ser un factor de riesgo adicional para el desarrollo de ONM.

• Se debe considerar dicho riesgo, especialmente cuando se administren aflibercept y bisfosfonatos intravenosos de forma simultánea o secuencial.

• Los procedimientos dentales invasivos también son considerados factor de riesgo para el desarrollo de OMN. Antes de iniciar tratamiento con aflibercept se deberá considerar llevar a cabo un examen dental y un cuidado dental preventivo apropiado.

• En la medida de lo posible se deberán evitar procedimientos dentales invasivos en aquellos pacientes tratados con aflibercept que previamente hayan recibido o estén recibiendo bifosfonatos intravenosos.

Aflibercept, en combinación con quimioterapia con irinotecan/5-fluorouracilo/ácido folínico (FOLFIRI), está indicado en adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRM), que es resistente a, o ha progresado después de un régimen con oxaliplatino. En un meta-análisis de 3 estudios de fase 3 (EFC10262/VELOUR, EFC10261/VITAL, EFC10547/VANILLA) se observó una frecuencia de ONM total del 0.2% (3 pacientes, N=1333) en pacientes tratados con aflibercept

y de <0.1% (1 paciente, N=1329) en pacientes tratados con placebo. A fecha 03-Ago-2015, se estima que aflibercept ha sido administrado a más de 22700 pacientes con cáncer en todo el mundo. De forma acumulativa hasta esa fecha, Sanofi ha recibido 8 notificaciones de ONM en pacientes que se encontraban en tratamiento con aflibercept. En tres de estos casos se notificó el uso concomitante de bifosfonatos intravenosos, para los cuales la osteonecrosis mandibular es un riesgo identificado. En tres casos los pacientes se habían sometido a un procedimiento dental invasivo (dos de ellos estaban siendo tratados concomitantemente o habían sido tratados recientemente con bifosfonatos). Ninguno de los ocho casos tuvo un desenlace fatal. En base a los resultados obtenidos en los ensayos clínicos, a la revisión de los casos notificados y al efecto de clase potencial de los agentes antiangiogénicos dirigidos contra la vía del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF), la Ficha Técnica y el Prospecto del producto han sido actualizados, incluyendo nueva información de seguridad en relación con el riesgo de ONM y proporcionando recomendaciones para el adecuado manejo de los pacientes. Los procedimientos dentales invasivos también constituyen un factor de riesgo identificado. Antes de iniciar tratamiento con aflibercept se deberá considerar llevar a cabo un examen dental y un cuidado dental preventivo apropiado. Se debe actuar con precaución cuando aflibercept y bifosfonatos intravenosos se administren de forma simultánea o secuencial. A ser posible, los pacientes que previamente hayan recibido o estén recibiendo bifosfonatos intravenosos deberán evitar someterse a procedimientos dentales invasivos.

Figura 2. Mecanismo de acción del Aflibercept