Septiembre 2018 Nº1

Boletín de Información de Medicamentos

Centro Información de Medicamentos

Servicio de Farmacia

cim@humv.es http://www.humv.es/webfarma/

El boletín de

información de

medicamentos (BIM) es

elaborado por el Centro

de Información de

Medicamentos del

Servicio de Farmacia del

Hospital Universitario

Marqués de Valdecilla

(HUMV).

Incluye resúmenes de

los artículos de la

literatura biomédica

relacionados con

medicamentos y

considerados más

interesantes.

Los resúmenes son

elaborados por

farmacéuticos del Servicio

de Farmacia del HUMV

durante las sesiones

bibliográficas semanales.

Esta publicación

pretende mantener

actualizado al lector y

servir de estímulo a la lectura.

En este número…

.............................................................................................................. 2

GENERAL ............................................................................................... 4

Problemas de suministro de medicamentos ........................................... 4

HUMV: Novedades en Servicio de Farmacia .......................................... 5

AEMPS: memoria anual de actividades 2017 .......................................... 6

CARDIOLOGIA ...................................................................................... 6

Anticoagulación oral en enfermedad coronaria crónica estable ............. 6

DERMATOLOGIA ................................................................................... 8

Seguridad y tolerancia de Ixekizumab: análisis de reacciones en el sitio

de inyección ............................................................................................... 8

ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION ......................................................... 8

Inicio con análogos basales de insulina frente a insulina neutral versus

Protamina Hagedorn (NHP) en pacientes con diabetes tipo 2 ..................... 8

me

dic

am

en

tos

ENFERMEDADES INFECCIOSAS ............................................................ 9

Tedizolid versus linezolid en pacientes con infecciones de piel y tejidos

blandos en Japón. ...................................................................................... 9

FARMACOGENETICA .......................................................................... 10

Farmacogenética de la dihidropirimidina deshidorgenasa como predictor de

toxicidad relacionada con fluoropirimidinas en pacientes con cáncer de colon

................................................................................................................ 10

MEDICINA INTENSIVA ........................................................................ 11

Hidrocortisona más fludrocortisona en adultos con shock séptico ....... 11

NEUMOLOGIA ..................................................................................... 12

Seguridad y eficacia a largo plazo de reslizumab en pacientes con asma

eosinofílica ............................................................................................... 12

ONCOLOGIA ....................................................................................... 13

Selumetinib en combinación con Dacarbazina en pacientes con melanoma

uveal metastásico ..................................................................................... 13

Durvalumab después de quimioradioterapia en el cáncer de pulmón no

microcítico ............................................................................................... 14

PEDIATRIA ........................................................................................... 15

Ranibizumab en retinopatía del prematuro. ......................................... 15

REUMATOLOGIA ................................................................................. 16

Eficacia y seguridad de la terapia con rituximab en el lupus eritematoso

sistémico refractario ................................................................................ 16

SEGURIDAD CLINICA .......................................................................... 17

Prevención de errores de medicación en pacientes pediátricos .......... 17

Retinoides: Actualización de los efectos teratogénicos y trastornos

neuropsiquiátricos ................................................................................... 18

3

AEMPS: Soluciones para perfusión de hidroxietil-almidón (HEA): ....... 18

- Soluciones de hidroxietil-almidón: conclusiones de la revisión realizada

................................................................................................................ 18

- Nuevas medidas para reforzar las restricciones existentes debido a un

mayor riesgo de insuficiencia renal y mortalidad en pacientes con sepsis o

crítico ...................................................................................................... 19

Esmya® (acetato de ulipristal): restricciones de uso y nuevas medidas

adoptadas para minimizar el riesgo de daño hepático ............................. 20

UROLOGIA .......................................................................................... 20

Nitrofurantoína frente a fosfomicina en infecciones del trato urinario (ITU)

no complicadas ........................................................................................ 20

GENERAL

Problemas de suministro de medicamentos

POLARAMINE® 5 mg INYECTABLE- CLORFENAMINA 10mg INYECTABLE Polaramine® continua en desabastecimiento y su alternativa también está en rotura. Pendientes de respuesta de AEMPS Farmacia únicamente tiene stock de Polaramine® y realizará dispensación controlada

CLEXANE 20 mg Inyectable Laboratorio únicamente suministra la presentación comercial “sin” dispositivo de seguridad

ACETILCOLINA 1% CUSI 1% 1 VIAL 2 ML Problema de suministro de laboratorio Novartis. El Servicio de Farmacia lo ha solicitado a la AEMPS como medicamento extranjero: MIPHTEL 1% (20mg/2ml)

SALINO Sol. 0.9% 50 ml Frasco Plástico Rotura de stock de CLORURO SODICO PHYSAN. 0.9% 50 BOTELLAS SOL PERFUSION 50 ML (PP) (CN: 6067734). De momento, Farmacia va a dispensar bolsas 50ml (1 caja contiene 60 bolsas)

CLOTRIMAZOL GINE-CANESMED 100 MG 6 COMPRIMIDOS VAGINALES EFG. BAYER HISPANIA, S.L., ha comunicado que el restablecimiento de suministro se retrasa a 31/10/2018. El Servicio de Farmacia va a adquirir CloTRIMazol (GINE) 500 mg COMPRIMIDOS VAGINALES, ojo!!!! Cambia la posología

CloTRIMazol (GINE) 100 mg COMPRIMIDOS VAGINALES

CloTRIMazol (GINE) 500 mg COMPRIMIDOS VAGINALES

Aplicar un comprimido vaginal preferentemente por la noche antes de acostarse durante 6 días consecutivos.

El tratamiento es una dosis única: Aplicar un comprimido vaginal preferentemente por la noche antes de acostarse.

Resuelto:

TRANEXAMICO Ac. 500 mg /5 ml Ampolla (Amchafibrin)

Metilprednisolona 20mg inyectable Información sobre problemas de abastecimiento y las medidas adoptadas en nuestro

hospital en página WEB del Servicio de Farmacia (intranet) en “Problema de suministro de medicamentos”

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- diTeBooster® (VACUNA DIFTERIA 2 UI/ TETANOS 20 UI VIAL IM) La AEMPS informa de recomendaciones de utilización (enlace) como cualquier otra vacuna

Td, tal y como se describe brevemente a continuación: Utilización como dosis de recuerdo. La vacuna diTeBooster puede utilizarse como dosis de

recuerdo a partir de los 5 años de edad, tal y como figura en su ficha técnica. Además, la vacuna diTeBooster puede utilizarse en sustitución de las vacunas con DTPa en aquellos lactantes y niños menores de 5 años en los que el componente frente a tosferina esté contraindicado

Utilización en primovacunación. La vacuna diTeBooster puede utilizarse en la primovacunación en niños (>7 años) y en adultos (ver razonamiento en el anexo 1).

Utilización en embarazadas. La vacunación de refuerzo en embarazadas se realizará con vacuna dTpa. Solamente se utilizará vacuna diTeBooster en caso de ser necesario iniciar o completar la primovacunación. Además, todas las embarazadas recibirán una dosis de vacuna dTpa en el último trimestre de gestación

Utilización como profilaxis ante heridas potencialmente tetanígenas. Se utilizará diTeBooster siguiendo las pautas recomendadas en función de las características de la herida y de los antecedentes de vacunación.

Esta vacuna se administrará por vía intramuscular, utilizando una aguja de tamaño adecuado a las dimensiones de la persona a vacunar, preferentemente de 25 mm.

HUMV: Novedades en Servicio de Farmacia Cambios en el módulo de PEA de PETICION DE MEDICAMENTOS AL ALMACEN DE

FARMACIA. Desde junio 2018, el almacén de Farmacia está ubicado en Torre D,-1 con un nuevo sistema

semiautomático de dispensación similar a este enlace. Este sistema está implantado también el almacén de SUEROS. Para su implantación han sido necesarios algunos cambios como la reorganización del almacén en todo el proceso desde la petición de medicamentos hasta su dispensación, así como en PEA (módulo de gestión de medicamentos) para su integración informática con el sistema semiautomático.

Con este nuevo sistema, al cerrar un pedido en PEA se envía directamente al dispositivo cuyo programa informático:

- no permite lectura de los comentarios “internos” del pedido de PEA - no permite filtrar pedidos por fechas Por tanto, NO SE PUEDE HACER PETICIÓN FUTURA DE MEDICAMENTOS AL ALMACÉN

DE FARMACIA NI A SUEROS

AEMPS: memoria anual de actividades 2017 La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) publica

su memoria anual de actividades 2017. En el documento, disponible en www.aemps.gob.es, se recogen los principales

indicadores que permiten conocer la actividad de la Agencia, así como los proyectos y avances más destacados. A lo largo de este año, la AEMPS ha seguido avanzando para ofrecer a la sociedad y a los ciudadanos garantías en materia de investigación, calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos y productos sanitarios comercializados en España.

Enlace

CARDIOLOGIA

Anticoagulación oral en enfermedad coronaria crónica estable La terapia antitrombótica ha sido clave como prevención secundaria en enfermedad

arterial coronaria (EAC) durante los últimos 65 años. En la EAC crónica se ha planteado el interrogante de cuáles, entre los anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios, constituyen la mejor terapia.

Varias comparaciones directas entre warfarina y ácido acetilsalicílico (AAS) mostraron mayor beneficio de warfarina en la reducción de la tasa de infarto de miocardio (IM) e ictus. Debido a la complejidad y riesgo de hemorragia asociados al tratamiento con warfarina, su empleo quedó limitado, especialmente tras la publicación de los resultados del estudio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), con AAS y clopidogrel administrados de forma concomitante. Por tanto, la doble terapia antiagregante (dual antiplatelet therapy o DAPT) se convirtió en el tratamiento estándar tras IM. Se obtuvieron mejores resultados con DAPT tras síndrome coronario agudo (SCA) cuando clopidogrel se sustituyó por prasugrel o ticagrelor, antagonistas más potentes de P2Y12.

Otra estrategia para mejorar la prevención secundaria era la prolongación de la DAPT tras el IM más allá de los 12 meses especificados en las guías clínicas; en comparación con la monoterapia con AAS, esta estrategia resultó eficaz en la prevención de eventos isquémicos en varios ensayos aleatorizados recientes, pero se asoció con un incremento del riesgo de hemorragia sin demostrar un beneficio claro en cuanto a la mortalidad.

Otra opción estudiada fue la adición de un anticoagulante oral no antagonista de vitamina K a la DAPT, estrategia que había probado su eficacia como alternativa a la warfarina en fibrilación auricular. En comparación con la DAPT sola, la adición de rivaroxabán a dosis de 2,5 mg cada 12h mostró reducir la mortalidad y la trombosis del stent en el ensayo ATLAS ACS 2-TIMI 51, que incluyó a 15.526 pacientes y comparó rivaroxabán en combinación con

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AAS solo o con DAPT (con AAS y una tienopiridina) en pacientes con SCA. Sin embargo, incluso empleando rivaroxabán a dosis reducidas, esta combinación se asoció a un aumento de la tasa de hemorragia. Otros estudios relacionados, como el COMPASS (en pacientes con EAC y enfermedad arterial periférica) mostraron reducción de la tasa de infarto y de la tasa de mortalidad con esta terapia, en comparación con AAS en monoterapia, aunque con un mayor riesgo de hemorragia no mortal (principalmente gastrointestinal) con dosis de rivaroxabán de 2,5 mg/12h, siendo la pauta de 5 mg/12h inferior en cuanto a eficacia y aumentando el riesgo de hemorragia. Debido a la finalización prematura del estudio COMPASS (por haberse alcanzado los objetivos de eficacia), será necesaria más información sobre los efectos comparativos de AAS y anticoagulantes orales en monoterapia.

El hecho de que, en el estudio ATLAS ACS 2-TIMI 51, la comparación se realice con DAPT y en el COMPASS ésta sea frente a AAS en monoterapia, explicaría por qué el aumento del riesgo de hemorragia es aceptable en el COMPASS y no en el ATLAS ACS 2. En comparación con otros estudios a largo plazo en EAC estable, el estudio COMPASS es el único que muestra una reducción significativa de la mortalidad por cualquier causa. No se observaron diferencias entre los pacientes que habían sido sometidos a una intervención coronaria percutánea y los que no.

Tras la aprobación de la dosis de 2,5 mg de rivaroxabán como prevención secundaria, una opción interesante sería su empleo en pacientes con SCA previo que hubieran completado 12 meses de tratamiento con prasugrel o ticagrelor. Tras la discontinuación de DAPT, se podría iniciar tratamiento con rivaroxabán como en el estudio COMPASS. Aunque en dicho estudio se observó un riesgo de hemorragia comparable al del estudio DAPT, dicha diferencia fue menor que en el brazo de 60 mg/12h del estudio PEGASUS, y no se observó aumento de la disnea como con ticagrelor. Los 3 estudios mostraron un aumento numérico en la tasa de hemorragia intracraneal, pero no fue estadísticamente significativo en ninguno de ellos. Sin embargo, rivaroxabán, a dosis reducidas, tendría un potencial beneficio significativo en cuanto a mortalidad, como se observó en los estudios COMPASS y ATLAS ACS 2.

Otra opción podría ser el inicio de tratamiento con rivaroxabán en pacientes con EAC estable sin antecedentes de SCA que estén en tratamiento con AAS en monoterapia.

Por último, ¿podrían utilizarse otros inhibidores orales de Xa como apixabán o edoxabán en pacientes con EAC estable en tratamiento con AAS en monoterapia? Esta estrategia plantearía problemas, ya que la dosis óptima de estos nuevos anticoagulantes en este contexto no se ha determinado.

Teniendo en cuenta los resultados del estudio COMPASS, parece existir una alta probabilidad de que la anticoagulación oral vuelva a emplearse como prevención secundaria en pacientes con EAC estable. Las guías clínicas deberán actualizarse de acuerdo a dichos resultados antes de que esta estrategia pueda aplicarse de forma más extensa.

Circulation. 2018;137:1655–1657. Enlace

DERMATOLOGIA

Seguridad y tolerancia de Ixekizumab: análisis de reacciones en el sitio de inyección

Las reacciones en el sitio de inyección (RSI) son comunes en el tratamiento con terapias biológicas. El objetivo de este estudio fue caracterizar exhaustivamente los RSI en pacientes con psoriasis de moderada a grave tratados con ixekizumab, un anticuerpo monoclonal selectivo de alta afinidad por la interleucina (IL) -17A.

Material y método: Los RSI se recogieron de los ensayos UNCOVER-1, UNCOVER-2 y UNCOVER-3 (12 semanas) y de todos los pacientes expuestos a ixekizumab en 11 ensayos controlados y no controlados (156 semanas)

Resultado: En la semana 12, se comparó la frecuencia de RSI con 80 mg de ixekizumab cada 2 semanas (IXE Q2W, 16,8%) con etanercept dos veces a la semana (16,4%); ambos fueron significativamente más altos que el placebo (3,3%). Con IXE Q2W, las RSI fueron leves (12,3%), moderados (3,9%) o graves (0,7%), apareciendo la mayoría en las primeras 2 semanas de tratamiento (mediana de inicio, 6,6 días), y caracterizados en su mayoría como eritema no especificado y dolor. La interrupción del ixekizumab debido a los RSI (0,4%) ocurrió en las primeras 12 semanas. Después de 2 semanas, la frecuencia RSI disminuyó y se mantuvo estable (≤4,2%) hasta la semana 156. No se notificaron eventos adversos graves relacionados con RSI en pacientes tratados con ixekizumab.

Conclusión: Los autores concluyen que en los ensayos clínicos, se han notificado RSI durante el tratamiento con ixekizumab. Estas reacciones son generalmente tolerables, manejables y disminuyen con el tiempo.

J Drugs Dermatol. 2018 Feb 1;17(2):200-206. Enlace

ENDOCRINOLOGIA Y NUTRICION

Inicio con análogos basales de insulina frente a insulina neutral versus Protamina Hagedorn (NHP) en pacientes con diabetes tipo 2

En ensayos clínicos de pacientes con diabetes tipo 2, los análogos de insulina de acción prolongada reducen modestamente el riesgo de hipoglucemia nocturna en comparación con la insulina neutral humana protamina hagedorn (NPH), pero cuesta de 2 a 10 veces más.

Material y métodos: Estudio observacional retrospectivo con datos de Kaiser Permanente

del norte de California desde el 1 de enero de 2006 hasta el 30 de septiembre, 2015. Se analizaron los pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron con análogos basales de insulina

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(glargina o detemir) frente a insulina NPH. El objetivo primario fueron las tasas de ingresos hospitalarios por hipoglucemias. El objetivo secundario fue el cambio en nivel de HbA1c dentro del primer año del inicio de la insulina.

Resultados: Hubo 25 489 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron la terapia con insulina

basal (edad media, 60,2 [DE, 11,8] años, 51,9% de raza blanca, 46,8% de las mujeres).

Seguimiento promedio de 1,7 años, hubo 39 visitas al servicio de urgencias relacionadas con la hipoglucemia o ingresos hospitalarios entre 1928 pacientes que iniciaron análogos de insulina (11,9 eventos [IC 95%, 8,1 a 15,6] por 1000 persona-año) en comparación con 354 visitas al servicio de urgencias relacionadas con la hipoglucemia o ingresos hospitalarios entre 23 561 pacientes que iniciaron insulina NPH (8,8 eventos [IC 95%, 7,9 a 9,8] por 1000 persona-año) (diferencia entre grupos, 3.1 eventos [IC 95%, -1,5 a 7,7] por 1000 persona-año; P = 0,07).

Dentro del primer año de inicio de insulina, el nivel de HbA1c disminuyó de 9,4% (IC 95%, 9,3% a 9,5%) a 8,2% (IC 95%, 8,1% a 8,2%) después del inicio de análogos de insulina y de 9,4% (IC 95%, 9,3% a 9,5%) a 7,9% (IC 95%, 7,9% a 8,0%) después del inicio de la insulina NPH (diferencia ajustada para el control glucémico, -0,22% [IC del 95%, -0,09% a -0,37%]).

Conclusiones: Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2, el inicio de un tratamiento basal, el análogo de insulina comparado con la insulina NPH, no se asoció con un riesgo reducido de ingresos al servicio de urgencias u hospitalario relacionadas con la hipoglucemia o con un mejor control glucémico. Estos hallazgos sugieren que el uso de análogos basales de insulina en entornos de práctica habitual puede no estar asociado con ventajas clínicas para estos resultados.

JAMA. 2018 Jul 3;320(1):53-62. Enlace.

ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Tedizolid versus linezolid en pacientes con infecciones de piel y tejidos blandos en Japón.

El objetivo de este ensayo abierto, aleatorizado, fase 3 fue comparar la eficacia y la

seguridad del fosfato de tedizolid 200 mg, una vez al día con el de linezolid 600 mg, dos veces al día durante 7 -14 días en pacientes adultos japoneses (N = 125) con infecciones de piel y tejidos blandos (SSTI por sus siglas en inglés) y / o durante 7-21 días para aquellos con bacteriemia relacionada con SSTI, causada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina confirmado o altamente sospechoso (MRSA).

Material y métodos: El resultado primario fue la tasa de curación clínica en el test de

curación (TOC, en SSTI: 7-14 días, en bacteriemia: 4-6 semanas después del final de la terapia

[EOT por sus siglas en inglés]) en el punto del tiempo de la población con MRSA microbiológicamente evaluable (ME- MRSA) (N = 39). Los puntos finales secundarios fueron las tasas de respuesta clínica y microbiológica en EOT. Las características basales de los pacientes fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Resultados: En el TOC de la población ME-MRSA, la tasa de curación clínica fue similar en

los grupos de fosfato de tedizolid (92.6%) y linezolid (88.9%). En EOT, las tasas de curación clínica (fosfato de tedizolid: 93.1%, linezolid: 90.0%) y éxito microbiológico (fosfato de tedizolid: 93.1%, linezolid: 100.0%) fueron similares en la población de ME-MRSA. Ambos tratamientos fueron bien tolerados; los eventos adversos globales en los grupos de tratamiento con fosfato de tedizolid (79.5%) y linezolid (75.6%) fueron similares. Los efectos adversos relacionados con los fármacos fueron numéricamente más bajos con fosfato de tedizolid versus linezolid (30.1%, 39,0%, respectivamente), así como con EAs gastrointestinales (21,7%, 26,8%) y relacionados con mielosupresión (2,4%, 22,0%).

Conclusiones: El fosfato de tedizolid puede ser un antibiótico apropiado para el

tratamiento de SSTI en pacientes adultos japoneses. J Infect Chemother. 2018 Mar 9. Enlace

FARMACOGENETICA

Farmacogenética de la dihidropirimidina deshidorgenasa como predictor de toxicidad relacionada con fluoropirimidinas en pacientes con cáncer de colon

La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPYD) cataboliza aproximadamente el 85% de la

dosis administrada de fluoropirimidinas. Existen variantes funcionales del gen de la DPYD que causan una actividad reducida de la misma. El análisis de estas variantes de DPYD puede ayudar a definir el riesgo individual de toxicidad grave relacionada con fluoropirimidinas.

Material y métodos: El ensayo aleatorizado italiano TOSCA, fase III, incluyó a pacientes

con cáncer de colon que recibieron durante 3 o 6 meses quimioterapia adyuvante con FOLFOX-4 o XELOX. En un estudio farmacogenético auxiliar, se analizaron retrospectivamente 10 variantes de DPYD (*2A rs3918290 G> A, *13 rs55886062 T> G, rs67376798 A> T, *4 rs1801158 G> A, *5 rs1801159 A> G, *6 rs1801160 G> A, *9A rs1801265 T> C, rs2297595 A> G, rs17376848 T> C, y rs75017182 C> G), para detectar asociaciones con efectos adversos grado 3 relacionados con fluoropirimidinas (FAE). Se planificó un análisis de asociación y un análisis de tiempo hasta la toxicidad (TTT). Para ajustar las múltiples pruebas, se utilizó el procedimiento de False Discovery Rate (FDR) de Benjamini y Hochberg.

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Resultados: Se produjeron FAEs en 194 de 508 pacientes evaluables (38,2%). En el análisis de asociación, estos FAEs se produjeron con mayor frecuencia en portadores del alelo A en *6 rs1801160 (FDR = 0,0083). En el análisis multivariante de TTT, se encontraron asociaciones significativas para pacientes portadores del alelo A en la * 6 rs1801160 (FDR <0,0001), portadores del alelo A en la * 2A rs3918290 (FDR <0,0001) y portadores de genotipos rs2297595 GG en la variante *9A (FDR = 0,0014). La neutropenia fue el FAE más común (28,5%). Además, las variantes alélicas * 6 rs1801160 (FDR <0,0001) y *2A rs3918290 (FDR = 0,0004) se asociaron significativamente con el tiempo hasta desarrollar neutropenia.

Conclusiones: Este estudio aporta evidencia sobre el papel de la farmacogenética DPYD para la seguridad de los pacientes sometidos a quimioterapia basada en fluoropirimidinas.

Br J Cancer. 2017 Oct 24;117(9):1269-1277. Enlace

MEDICINA INTENSIVA

Hidrocortisona más fludrocortisona en adultos con shock séptico El shock séptico se caracteriza por la desregulación de la respuesta del huésped a la

infección, con anormalidades circulatorias, celulares y metabólicas. La hipótesis de los autores fue que la terapia con hidrocortisona más fludrocortisona o con drotrecogina alfa (activado), que pueden modular la respuesta del huésped, mejoraría los resultados clínicos de los pacientes con shock séptico.

Material y métodos: En este ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, los autores

evaluaron el efecto de la terapia con hidrocortisona más fludrocortisona, drotrecogina alfa (activada), la combinación de los tres medicamentos o sus respectivos placebos. El resultado primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días. Los resultados secundarios incluyeron la mortalidad en el momento del alta de la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el alta hospitalaria, el día 28, el día 180 , el número de días de vida y libre de vasopresores, ventilación mecánica o insuficiencia orgánica. Después de que drotrecogin alfa (activado) se retiró del mercado, la prueba continuó con un diseño paralelo de dos grupos. El análisis comparó a los pacientes que recibieron hidrocortisona más fludrocortisona con los que no (grupo de placebo).

Resultados: Entre los 1241 pacientes incluidos en el ensayo, la mortalidad a 90 días fue del

43% (264 de 614 pacientes) en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona y el 49,1% (308 de 627 pacientes) en el grupo placebo (P = 0,03).

El riesgo relativo de muerte en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona fue 0,88 (intervalo de confianza del 95%, 0,78 a 0,99).

La mortalidad fue significativamente menor en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona que en el grupo placebo al alta de la UCI (35,4% vs. 41,0%, P = 0,04),

alta hospitalaria (39 % vs. 45,3%, P = 0,02), y día 180 (46,6% vs. 52,5%, P = 0,04) pero no en el día 28 (33.7% y 38.9%, respectivamente, P = 0,06).

El número de días sin vasopresores hasta el día 28 fue significativamente mayor en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona que en el grupo placebo (17 frente a 15 días, P <0,001), al igual que el número de días sin insuficiencia orgánica ( 14 vs. 12 días, P = 0 ,003).

El número de días sin ventilación fue similar en los dos grupos (11 días en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona y 10 en el grupo placebo, P = 0,07).

La tasa de eventos adversos graves no difirió significativamente entre los dos grupos, pero la hiperglucemia fue más común en el grupo de hidrocortisona más fludrocortisona.

Conclusiones: Los autores concluyen que en este ensayo que incluyó pacientes con shock séptico, la mortalidad por cualquier causa a los 90 días fue menor entre los que recibieron hidrocortisona más fludrocortisona que entre los que recibieron placebo.

N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):809-818. Enlace

NEUMOLOGIA

Seguridad y eficacia a largo plazo de reslizumab en pacientes con asma eosinofílica

En ensayos controlados con placebo, reslizumab, un anticuerpo monoclonal anti-IL-5,

redujo de forma significativa las exacerbaciones del asma, mejoró la función pulmonar y el control del asma en pacientes con asma eosinofílica. Este estudio de extensión abierto evaluó la seguridad y eficacia del reslizumab durante 24 meses.

Material y métodos: Después de participar en los ensayos de fase III controlados con

placebo en asma eosinofílica de moderada a grave, los pacientes recibieron reslizumab 3 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas durante 24 meses. Se evaluaron los efectos adversos, la función pulmonar y el control del asma informado por el paciente.

Resultados: En esta extensión abierta, 1051 pacientes recibieron ≥1 dosis de reslizumab

(480 reslizumab-naive, 571 previamente tratados con reslizumab); la mediana de exposición fue de 319 (36-840) y 343 (36-863) días en pacientes reslizumab-naive y en pacientes previamente tratados con reslizumab, respectivamente. La exposición continua, incluso durante los estudios controlados con placebo, fue ≥12 meses para 740 pacientes y ≥24 meses para 249 pacientes.

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Los efectos adversos más comunes fueron el empeoramiento del asma y la nasofaringitis. Los efectos adversos graves afectaron a 78 de 1051 (7%) pacientes; 18 de 1051 (2%) suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos; y hubo 3 muertes (todas ellas no relacionadas con el tratamiento).

Los pacientes previamente tratados con reslizumab mantuvieron una mejor función pulmonar y control del asma; los pacientes que no habían recibido reslizumab tuvieron mejoras en estas medidas a lo largo del tratamiento abierto.

Conclusión: Los autores concluyen que, en pacientes con asma eosinofílica de moderada

a grave, reslizumab intravenoso 3 mg/kg muestra una seguridad favorable y una eficacia sostenida a largo plazo. Las mejoras iniciales en la función pulmonar y el control del asma se mantuvieron durante 2 años.

J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Nov - Dec;5(6):1572-1581.e3. Enlace

ONCOLOGIA

Selumetinib en combinación con Dacarbazina en pacientes con melanoma uveal metastásico

El melanoma uveal es la neoplasia intraocular primaria más común en adultos sin ninguna

opción de tratamiento sistémico efectivo en el entorno metastásico. Selumetinib es un inhibidor potente, oral, selectivo de MEK 1/2 de semivida corta, el cual demostró tener actividad única en pacientes con melanoma metastásico uveal en un ensayo aleatorizado en fase II.

Material y métodos: El estudio de Selumetinib en el melanoma uveal metastásico

(SUMIT) fue un ensayo de doble ciego en fase III en el cual los pacientes que presentaban melanoma uveal metastásico y no habían recibido terapia sistémica fueron asignados aleatoriamente (3:1) a Selumetinib (75 mg dos veces al día) más Dacarbazina (1000 mg/m2 vía intravenosa en el primer día de cada ciclo de 21 días) o placebo más Dacarbazina. El objetivo primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) mediante la revisión radiológica central independiente ciega. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia total y la tasa de respuesta objetiva.

Resultados: Un total de 129 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir

Selumetinib más Dacarbazina (n=97) o placebo más Dacarbazina (n=32).

En el primer grupo, 82 pacientes (85%) experimentaron un evento SLP, en comparación con 24 pacientes (75%) del segundo grupo (siendo la media 2,8 meses vs 1,8 meses), con una razón de riesgo para SLP de 0.78 (IC 95%, 0,48 a 1,27; p=0,32).

La tasa de respuesta objetiva fue del 3% en Selumetinib más Dacarbazina y de 0% con placebo más Dacarbazina. Los efectos adversos que se observaron con mayor

frecuencia comparando Selumetinib más Dacarbazina vs placebo más Dacarbazina fueron náuseas (62% vs 19%), erupciones (57% vs 6%), fatiga (44% vs 47%), diarrea (44% vs 22%) y edema periférico (43% vs 6%)

Conclusión: En pacientes con melanoma metastásico uveal, la combinación de Selumetinib y Dacarbazina presentó un perfil de seguridad tolerable, pero no mejoró significativamente la SLP en comparación con placebo más Dacarbazina.

Journal of Clinical Oncology, Marzo 2018. Enlace

Durvalumab después de quimioradioterapia en el cáncer de pulmón no microcítico

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado e irresecable (CPCNP) tienen progresión de la enfermedad a pesar de la quimioradioterapia definitiva (quimioterapia más radioterapia concurrente). Este estudio de fase 3 comparó el anticuerpo durvalumab con placebo en pacientes con CPCNP en estadio III que no tuvieron progresión de la enfermedad después de dos o más ciclos de quimioradioterapia basada en platino.

Material y métodos: se asignó aleatoriamente en una proporción de 2:1 a recibir durvalumab (a una dosis de 10 mg/kg por vía intravenosa) o placebo cada 2 semanas durante hasta 12 meses. El fármaco del estudio se administró de 1 a 42 días después de que los pacientes hubieran recibido quimioradioterapia. Los objetivos primarios fueron la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global. Los objetivos secundarios incluyeron las tasas de supervivencia libre de progresión a los 12 meses y los 18 meses, la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la muerte o la metástasis y la seguridad.

Resultados: de los 713 pacientes que se sometieron a la aleatorización, 709 recibieron terapia de consolidación (473 recibieron durvalumab y 236 recibieron placebo).

Durvalumab Placebo

Supervivencia libre de progresión

16,8 meses (IC: 13,0-18,1)

5,6 meses (IC: 4,6-7,8)

HR: 0,52 ; IC: 0,42-0,65 (p < 0,001)

Tasa supervivencia libre de progresión 12 meses

55,9% 35,3%

Tasa supervivencia libre de progresión 12 meses

44,2% 27,0%

Tasa de respuesta 28,4% 16,0% p < 0,001

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Duración respuesta (respuesta continua 18 meses)

72,8% 46,8%

Muerte o metástasis 23,2 meses 14,6 meses p < 0,001

Efectos adversos (grado 3-4) 29,9% 26,1%

Neumonía 4,4% 3,8%

Interrupción tratamiento 15,4% 9,8%

La mediana de supervivencia libre de progresión de la aleatorización fue de 16,8 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, 13,0 a 18,1) con durvalumab frente a 5,6 meses (IC del 95%, 4,6 a 7,8) con placebo (cociente de riesgo estratificado para progresión de la enfermedad o muerte, 0,52; IC del 95%, 0,42 a 0,65; p < 0,001);

la tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses fue del 55,9% frente al 35,3%, y la tasa de supervivencia libre de progresión a los 18 meses fue del 44,2% frente al 27,0%.

La tasa de respuesta fue más alta con durvalumab que con placebo (28,4% vs. 16,0%; p <0,001), y la duración media de la respuesta fue más larga (72,8% vs. 46,8% de los pacientes tuvieron una respuesta continua a los 18 meses).

La mediana del tiempo hasta la muerte o la metástasis fue más prolongada con durvalumab que con placebo (23,2 meses frente a 14,6 meses, p < 0,001).

Los efectos adversos de grado 3 ó 4 ocurrieron en el 29,9% de los pacientes que recibieron durvalumab y en el 26,1% de los que recibieron placebo; el efecto adverso más común de grado 3 ó 4 fue neumonía (4,4% y 3,8%, respectivamente).

Un total de 15,4% de los pacientes en el grupo durvalumab y 9,8% de aquellos en el grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos.

Conclusión: los autores concluyen que la supervivencia libre de progresión fue

significativamente mayor con durvalumab que con placebo. Los objetivos primarios y secundarios también favorecieron a durvalumab, y la seguridad fue similar entre ambos grupos.

N Engl J Med 2017; 377:1919-1929. Enlace

PEDIATRIA

Ranibizumab en retinopatía del prematuro. Las terapias contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) son una

novedosa opción de tratamiento en la retinopatía del prematuro (ROP). Los datos sobre dosificación, eficacia y seguridad son insuficientes. Los autores Investigaron dosis más bajas de terapia anti-VEGF con ranibizumab, un fármaco con una semivida sistémica significativamente más corta que el tratamiento estándar, bevacizumab.

Material y métodos: Este ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, iniciado en 9

centros médicos en Alemania comparó:

Dosis de ranibizumab de 0.12 mg versus 0.20 mg en prematuros con ROP posterior agresiva bilateral;

o estadio 1 con enfermedad plus, o estadio 2 con enfermedad plus, o estadio 3 con o sin enfermedad plus en la zona I; o estadio 3 con enfermedad plus en la zona posterior II.

Los pacientes fueron reclutados entre septiembre de 2014 y agosto de 2016. Veinte niños fueron seleccionados y 19 fueron asignados al azar. Todos los prematuros recibieron 1 inyección de ranibizumab por ojo. Se permitieron re-inyecciones en caso de recurrencia ROP después de al menos 28 días. El resultado final primario fue la cantidad de prematuros que no requirieron terapia de rescate a las 24 semanas. Los resultados finales secundarios incluyeron análisis del tiempo hasta el evento, la progresión de la vascularización fisiológica y los niveles plasmáticos de VEGF. Las etapas de ROP fueron foto-documentadas y revisadas por un comité de expertos.

Resultados: Se incluyeron 19 prematuros con ROP (9 [47,4%] mujeres, edad posmenstrual

mediana [rango] en el primer tratamiento, 36,4 [34,7-39,7] semanas), 3 de los cuales murieron durante el estudio (1 en el grupo de 0,12 mg y 2 en el grupo de 0.20 mg). De los recién nacidos supervivientes, 8 (88,9%) (17 ojos [94,4%]) en el grupo de 0,12 mg y 6 (85,7%) (13 ojos [92,9%]) en el grupo de 0,20 mg no requirieron terapia de rescate. La vascularización intrarretiniana fisiológica fue superior en el grupo de 0,12 mg. Los niveles plasmáticos de VEGF no se alteraron sistemáticamente en ninguno de los grupos.

Conclusiones: Los autores concluyen que el ranibizumab es efectivo en el control de la

ROP aguda y que el 24% de la dosis estándar para adultos (0.12 mg) parece igualmente efectiva que el 40% (0.20 mg). La vascularización superior de la retina periférica con 0.12 mg de ranibizumab indica que la dosis más baja puede ser favorable. Los niveles de VEGF plasmático inalterado apuntan a una exposición sistémica limitada al fármaco después de administrar ranibizumab.

JAMA Pediatr. 2018 Jan 8. Enlace

REUMATOLOGIA

Eficacia y seguridad de la terapia con rituximab en el lupus eritematoso sistémico refractario

El objetivo de este estudio es describir las características de los pacientes con lupus

eritematoso sistémico (LES) que necesitan terapia biológica y explorar la eficacia a corto plazo y las tasas de infección asociadas con el uso de rituximab.

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Material y método: Se analizaron los pacientes que comenzaron la terapia biológica para LES refractario y que aceptaron unirse a este estudio (BILAG-BR). Se analizaron las características basales, la actividad de la enfermedad (BILAG 2004 / SLEDAI-2K) y las tasas de infección durante el seguimiento.

Resultados: Un total de 270 pacientes con LES comenzaron la terapia biológica desde septiembre de 2010 hasta septiembre de 2015, de los que 261 recibieron rituximab. Al inicio del estudio 250 (93%) pacientes tomaban glucocorticoides con una dosis oral media [rango intercuartil (IQR)] de 10 mg (5-20 mg) al día.

Las tasas de respuesta a los 6 meses estaban disponibles para el 68% de los pacientes. La mediana (IQR) BILAG de la actividad de la enfermedad fue de 15 (10-23) en el inicio y 3 (2-12) a los 6 meses (p <0,0001). La mediana (IQR) SLEDAI-2K de la actividad de la enfermedad se redujo de 8 (5-12) a 4 (0-7) (p <0,001). La respuesta se logró en el 49% de los pacientes. También hubo una reducción en el uso de glucocorticoides a una dosis media (IQR) de 7,5 mg (5-12 mg) a los 6 meses (p <0,001). Las infecciones graves ocurrieron en 26 (10%) pacientes, siendo más frecuentes en los primeros 3 meses después del tratamiento con rituximab.

Conclusión: Los autores concluyen que rituximab es seguro y está asociado con una mejora en la actividad de la enfermedad en pacientes con LES refractario con reducciones concomitantes en el uso de glucocorticoides. La vigilancia temprana de la infección después de la infusión es importante para mejorar aún más los riesgos y beneficios del tratamiento.

Rheumatology (Oxford). 2018 Mar 1;57(3):470-479. Enlace

SEGURIDAD CLINICA

Prevención de errores de medicación en pacientes pediátricos

El boletín ISMP-España recoge varios errores en pacientes pediátricos, comunicados a los sistemas de notificación y aprendizaje del ISMP-España y SiNASP, que reflejan las características diferenciales asociadas al uso de medicamentos en niños. También se proporcionan recomendaciones para prevenir los errores de medicación en pacientes pediátricos dirigidas a minimizar los errores en todos los procesos, especialmente en la prescripción y en la administración, que son los puntos considerados de mayor riesgo, así como a mejorar la educación a los padres y cuidadores, para lograr su participación e implicación en la seguridad del tratamiento.

ISMP-España. Sept 2018. Boletín nº 46. Enlace

Retinoides: Actualización de los efectos teratogénicos y trastornos neuropsiquiátricos

La AEMPS emite una carta de seguridad a los profesionales sanitarios sobre Retinoides (acitretina, adapaleno, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína, tazaroteno y tretinoína) con una actualización de los efectos teratogénicos y trastornos neuropsiquiátricos

Teratogenicidad

Los retinoides orales son altamente teratogénicos y no deben utilizarse durante el embarazo.

Los retinoides orales, acitretina, alitretinoína e isotretinoína deben utilizarse según las condiciones de un Plan de Prevención de Embarazos (PPE) en toda mujer con capacidad de gestación.

Antes de prescribir acitretina, alitretinoína o isotretinoína informe a la paciente de los riesgos que conllevan los medicamentos que contienen retinoides orales, utilizando los materiales informativos sobre seguridad que han sido revisados y optimizados.

Como medida de precaución, los retinoides tópicos también están contraindicados, tanto en mujeres embarazadas como en mujeres que estén planificando un embarazo.

Trastornos neuropsiquiátricos

Se han notificado, en raras ocasiones, casos de depresión, empeoramiento de la depresión-ansiedad y alteraciones del estado de ánimo en pacientes tratados con retinoides orales.

Informe a los pacientes en tratamiento con retinoides orales de que pueden experimentar cambios en su estado de ánimo y/o comportamiento, y que tanto ellos como sus familiares deben de estar atentos a ello e informar a su médico si esto ocurriera.

Vigile la aparición de signos y síntomas de depresión en todos los pacientes tratados con retinoides orales y, en caso necesario, derívelos al especialista correspondiente para que reciban el tratamiento apropiado. Preste especial atención cuando se trate de pacientes con antecedentes de depresión

AEMPS. Farmacovigilancia. Cartas de Seguridad. Enlace

AEMPS: Soluciones para perfusión de hidroxietil-almidón (HEA):

- Soluciones de hidroxietil-almidón: conclusiones de la revisión realizada

Finalizada una nueva revisión del balance beneficio-riesgo de las soluciones de hidroxietil-almidón, se ha decidido mantener estos productos comercializados en la Unión Europea bajo

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un sistema de acceso controlado. Estos medicamentos por tanto se suministrarán únicamente a los centros cuyos profesionales hayan participado en un programa específico de información que se pondrá en marcha a lo largo de los próximos meses.

La AEMPS recuerda a los profesionales sanitarios la obligación de seguir estrictamente las condiciones de uso autorizadas establecidas en sus fichas técnicas, en particular:

No utilizar soluciones de HEA en pacientes con sepsis, pacientes en estado crítico o en quemados, debido a un mayor riesgo de insuficiencia renal grave y una mayor mortalidad.

Utilizar las soluciones de HEA solo en caso de hipovolemia debida a hemorragia aguda siempre que no se considere suficiente el tratamiento solo con soluciones de cristaloides, utilizando la dosis eficaz más baja posible (inferior a 30 ml/kg/día), durante un máximo de 24 horas y vigilando la función renal durante al menos 90 días.

AEMPS. MUH (FV), 12/2018. Enlace

- Nuevas medidas para reforzar las restricciones existentes debido a un mayor riesgo de insuficiencia renal y mortalidad en pacientes con sepsis o crítico

Pese a las restricciones impuestas en el 2013, los estudios de utilización de medicamentos han revelado que las soluciones para perfusión de HEA se han seguido utilizando en pacientes en los que estaba contraindicado, incluidos aquellos con sepsis, insuficiencia renal o en estado crítico. Este uso contraindicado se asocia a un riesgo de perjuicio grave, incluida una mayor mortalidad. Asimismo, tampoco se están respetando plenamente las restricciones de las indicaciones.

• Los titulares de la autorización de comercialización deberán implementar un programa de acceso controlado para el HEA. Estos medicamentos se suministrarán únicamente a hospitales/centros que estén acreditados. La acreditación exigirá que los profesionales sanitarios que prescriban o administren tales medicamentos reciban previamente formación sobre su seguridad y eficacia.

• Los medicamentos con HEA solo se deben utilizar para el tratamiento de la hipovolemia causada por hemorragia aguda cuando el tratamiento solo con cristaloides no se considere suficiente, y no se deben utilizar en pacientes con sepsis, insuficiencia renal o en estado crítico.

• En la ficha técnica se incluye una lista exhaustiva de las contraindicaciones. Estas son: - Sepsis - Pacientes críticos - Insuficiencia renal o terapia de reemplazo renal - Deshidratación - Pacientes quemados - Hemorragia intracraneal o cerebral - Hiperhidratación, incluidos los pacientes con edema pulmonar

- Coagulopatía grave - Insuficiencia hepática grave AEMPS. Farmacovigilancia. Cartas de Seguridad. Enlace

Esmya® (acetato de ulipristal): restricciones de uso y nuevas medidas adoptadas para minimizar el riesgo de daño hepático

Tras finalizar la evaluación europea sobre el potencial daño hepático asociado al uso de

Esmya®, se ha considerado necesario: Restringir la indicación. Añadir nuevas contraindicaciones de uso. Intensificar el control de la función hepática de las pacientes durante el tratamiento.

AEMPS. MUH (FV), 11/2018. Enlace

UROLOGIA

Nitrofurantoína frente a fosfomicina en infecciones del trato urinario (ITU) no complicadas

El uso de nitrofurantoína y fosfomicina ha aumentado desde que las guías comenzaron a

recomendarlos como terapia de primera línea para la infección del tracto urinario inferior (ITU).

El objetivo del estudio fue comparar la eficacia clínica y microbiológica de nitrofurantoína y fosfomicina en mujeres con cistitis no complicada.

Material y método: Se realizó un ensayo clínico multinacional, abierto, aleatorizado, que

incluyó 513 mujeres no embarazadas mayores de 18 años con síntomas de ITU (disuria, urgencia, frecuencia o hipersensibilidad suprapúbica), con resultado de una tira reactiva de orina positiva (con detección de nitritos o leucocito esterasa), y sin infección previa con uropatógenos resistentes a los antibióticos del estudio. El reclutamiento se llevó a cabo desde octubre de 2013 hasta abril de 2017 en hospitales y clínicas ambulatorias en Suiza, Polonia e Israel.

Los pacientes se aleatorizaron en una proporción de 1:1 para recibir nitrofurantoína oral, 100 mg 3 veces al día durante 5 días (n = 255), o una dosis única de 3 g de fosfomicina oral (n = 258). Regresaron a los 14 y 28 días después de la finalización de la terapia para la evaluación clínica y la recolección de cultivos de orina.

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El objetivo primario fue la respuesta clínica en los 28 días posteriores a la finalización de la terapia, definida como resolución clínica (resolución completa de síntomas y signos de ITU), fracaso (necesidad de cambio de tratamiento antibiótico debido a ITU o interrupción debido a falta de eficacia), o indeterminado (persistencia de síntomas sin evidencia objetiva de infección). Los objetivos secundarios incluyeron la respuesta bacteriológica y la incidencia de eventos adversos.

Resultado: Entre 513 pacientes que fueron asignados al azar para recibir nitrofurantoína o

fosfomicina (mediana de edad, 44 años [rango intercuartílico, 31-64]), 475 (93%) completaron el ensayo y 377 (73%) tuvieron un cultivo inicial positivo confirmado. La resolución clínica hasta el día 28 se logró en 171 de 244 pacientes (70%) que recibieron nitrofurantoína frente a 139 de 241 pacientes (58%) que recibieron fosfomicina (diferencia, 12% [IC 95%, 4% -21%]; p = 0,004 ) La resolución microbiológica ocurrió en 129 de 175 (74%) frente a 103 de 163 (63%), respectivamente (diferencia, 11% [IC 95%, 1% -20%]; p= 0,04). Los eventos adversos fueron pocos y principalmente gastrointestinales; las más comunes fueron náuseas y diarrea (7/248 [3%] y 3/248 [1%] en el grupo de nitrofurantoína frente a 5/247 [2%] y 5/247 [1%] en el grupo de fosfomicina.

Conclusión: Entre las mujeres con ITU no complicada, la nitrofurantoína a los 5 días, en

comparación con la fosfomicina en dosis única, resultó en una probabilidad significativamente mayor de resolución clínica y microbiológica a los 28 días después de la finalización de la terapia.

JAMA.Published online April 22, 2018. Enlace https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2679131

Servicio Cántabro de Salud

Hospital Universitario Marques de Valdecilla

Centro Información de Medicamentos (CIM). Servicio de Farmacia Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Av/ Valdecilla s/n. CP: 39008. Santander. Cantabria. cim.humv@scsalud.es http://www.humv.es/webfarma/

Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés que pueda influir en las

valoraciones objetivas y científicas del contenido de este boletín.

Boletín de Información de Medicamentos.

Boletín de Información de Medicamentos

ISSN: 2387-1539

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