INFORME 8: abstract melanoma uveal

junio 2021

MELANOMA UVEAL

9535 Clinical characteristics of SF3B1mutant (mut) uveal melanoma (UM) andresponse to immune checkpoint inhibition(ICI).Joe Grimes

El melanoma uveal metastásico se caracterizapor una supervivencia global menor a 1 año yuna tasa de respuesta a inmunoterapia másbien pobre (<18%). El subtipo SF3B1representa un conjunto distinto demelanoma uveal, caracterizado por unapresentación aumentada de neoantígenos ycon ello un posible aumento de sensibilidad ala inmunoterapia.Para confirmar estas hipótesis, el equipoinvestigador realizó un análisis retrospectivomulticéntrico de 58 pacientes con mutaciónSF3B1, para evaluar la historia natural y larespuesta a inmunoterapia (ICI) en estesubtipo especial de melanoma uveal.Se identificaron 3 tipos de mutaciones SF3B1:R625 (56 pax); D781G (1 pax); 1 G742D (1pax). El tiempo medio desde el diagnósticohasta el estadio 4 fue de 6.1 años (rango0.9-26.7). Los órganos más frecuentementeafectados fueron hígado (71%), pulmón(29%), tejidos blandos (13%), ganglio linfático(8%) y hueso (4%). La mediana de SG desde laaparición de metástasis fue de 3,9 años (ICdel 95%, 2,3-6.2), con mayor SG parapacientes sin afectación de hígado (6.2 años)versus aquellos con enfermedad hepáticasolo o mixta (3.4 años). La tasa de SG a 1 año

desde el momento de la metástasis fue del94% (IC del 95%, 0,86-0,99). De los 58pacientes, 44 recibieron ICI (15 anti-PD1único, 15 combinación ICI, 4 sólo Ipilimumaby 10 ICI con tratamiento local hepático) porenfermedad metastásica, momento en el queel 27% había recibido una terapia sistémicaprevia y el 35% había recibido una terapiaregional hepática previa. Sólo 33 pacientesfueron evaluables, y en la evaluación derespuestas se encontraron con que la mejorrespuesta fue respuesta parcial (9%), 39%enfermedad estable y 52% enfermedad enprogresión. La mediana de SG desde el iniciode la ICI fue de 20,2 meses (IC del 95%,13,1-27,4). La SG a 1 año desde el inicio de laICI fue del 74% (IC del 95%, 0,59-0,90).

En conclusión, los melanomas uveales SF3B1mutados se caracterizan por la aparición mástardía de metástasis, una SG más prolongaday mayores tasas de supervivencia a un año encomparación con las bases de datos clásicasdisponibles. Parece que el curso de estosmelanomas puede ser más indolente, y serobjeto de investigación en futuros ensayosclínicos estratificando por SF3B1.

9526 Overall survival in patients whoreceived checkpoint inhibitors aftercompleting tebentafusp in a phase 3randomized trial of first-line metastaticuveal melanoma.

Tebentafusp (tebe) es un biespecífico queconsiste en un receptor de células T con

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afinidad mejorada fusionado con un efectoranti-CD3 que puede redirigir las células Tpara que se dirijan a las células gp100 +. Tebemejoró significativamente la SG encomparación con la elección del investigador(IC) en el fase III de primera línea (1L) enpacientes con melanoma uveal metastásico(mUM) en población por intención de tratar[NCT03070392]. En un estudio de fase (ph) 2de tebe en 2L en mUM (NCT02570308),pacientes refractarios a inhibidor del puntode control (CPI) que fueron tratadosnuevamente con CPI después de tebelograron un beneficio clínico duradero [1]. Enesta comunicación evalúan el análisisexploratorio de los resultados clínicos de CPIpost-tebe en pacientes tratados en el ensayofase (ph)3 1L de tebe versus elección delinvestigador (IC)En el ensayo ph3, 378 pacientes con HLA-A *02: 01+ 1L mUM fueron aleatorizados 2: 1 atebe (n = 252) o IC (n = 126) [pembrolizumab(82%), ipilimumab (12%) o dacarbazina (6%)].No se permitió el crossover a tebe, losinvestigadores eligieron libremente la terapiaposterior. Este análisis se realizó en el primeranálisis intermedio (datos extraídos denoviembre de 2020).120/252 (48%) pacientes con tebe recibieron≥ 1 terapia posterior: 38% CPI, 10%quimioterapia, 6% terapia dirigida al hígado(LDT), 6% otra. 68/126 (54%) de los pacientescon CI recibieron ≥ 1 terapia posterior: 29%CPI, 13% quimioterapia, 13% LDT, 13% otros.La mediana de tiempo hasta el primersubsecuente tratamiento (TPST) fue mayor

para los pacientes con tebe 5,3 meses frentea IC a los 4 meses. La mediana de duracióndeI primer tratamiento posterior con IPC fuemayor en los pacientes con tebe previo 4meses frente a los pacientes con IC previo,2,8 meses. Los pacientes con tebe previotuvieron una SG más prolongada encomparación con los pacientes con CI previo,multivariante HR 0,63 (IC del 95%: 0,39;1,01). La mayor parte de la terapia posteriorfue CPI, y el beneficio de SG también seobservó en este subconjunto, HR 0,58 (IC del95%: 0,32 ; 1,04). Para pts tratados con tebeprevio, la mediana y las tasas de SG a 1 añodesde el inicio del primer subsecuentetratamiento (PST) fueron 12.3 meses y 50% ysi el PTS fue IPC fueron 13.4 meses y 58%.Ambos fueron más altos que la secuencia deIC seguida de cualquier terapia (11.4 meses y49%), IC seguida de CPI (9.4 meses y 45%)

Conclusiones:Estos datos exploratorios sugieren que eltebe, en comparación con el CI, puedemejorar los resultados del tratamientoposterior con IPC, son generadores dehipótesis. Es necesario más investigación eneste campo incluyendo si es generalizable aotros solubles TCR bioespecíficos.(1) Yang J. y col. ASCO 2019, J . Cli n Oncol 37:15_suppl, 9592.

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9527 Co-primary endpoint of overallsurvival for tebentafusp (tebe)-induced rashin a phase 3 randomized trial comparingtebe versus investigator’s choice (IC) infirst-line metastatic uveal melanoma.Jessica Cecile Hassel

Tebentafusp es un bioespecífico que consisteen un receptor de células T de afinidadmejorada fusionado a un anti-CD3 efectorque puede redirigir las células T a célulasgp100 +. Es el primer tratamiento de estascaracterísticas que ha mostrado en un ensayofase 3 (NCT03070392) mejorarsignificativamente la supervivencia global(SG) en primera línea en comparación apembrolizumab, ipilimimumab y dacarbazina(tratamiento a criterio del investigador, CI) enmelanoma uveal metastásico HLA-A*02:01+en el análisis de población por ITT. Enestudios previos, las reacciones cutáneas seasociaron con una mejora de la SG, y se haestablecido la hipótesis de que estos efectosadversos pueden indicar actividadfarmacológica dirigida frente a losmelanocitos expresores de gp-100. Estaasociación fue probada prospectivamentecomo un endpoint coprimario en elmencionado estudio. 378 pacientes fueronaleatorizados a recibir tebe (n = 252) otratamiento CI (n = 126). Los endpointco-primarios fueron: SG en todos lospacientes aleatorizados y específicamente SGen pacientes tratados con tebe quedesarrollan cualquier grado de erupción en lasemana 1 frente a todos los que recibieron

CI. También se definieron los EA relacionadoscon los melanocitos (MRAE): cambios depigmentación en la piel o el cabello. Elanálisis se realizó en el primer análisisintermedio (datos extraídos de noviembre de2020). En los 245 pacientes tratados contebe, el efecto adverso más frecuente fue laerupción (rash) en el 82%, aunque tambiénse describieron prurito (68%), MRAE (45%) yeritema (28%). Se produjo erupción en 146pax (60%) a la semana 1; 179 pax (73%) a lasemana 2; y 195 pax (80%) en la semana 3.Los pacientes que recibieron Tebe ypresentaron rash en la primera semana detratamiento tuvieron una SGsignificativamente más prolongada encomparación con el grupo de CI, HR 0,35 (ICdel 95%: 0,23;0,53), p <0,0001. Las tasasestimadas de SG a 1 año fueron del 83%frente al 58%, respectivamente. Si ampliamoshasta los pacientes que presentaron erupcióncutánea hasta la semana 3, la tasa de SG a 1año seguía siendo más alta que la CI (75%).En comparación, el 20% de los pacientes contebe que no experimentaron erupción en lasemana 3 tuvieron una tasa de SG a 1 año del55%.

Conclusiones: Los autores concluyen que laasociación entre el rash cutáneo que apareceen la primera semana y el beneficio en SG deltebe sugieren que el rash pueda ser unmarcador de movilización del sistema inmunepor el tebe a las células dianas gp100 +. Sinembargo, por ahora, no es apropiado utilizarel rash para tomar decisiones clínicas dado

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que está asociado a un mejor pronósticobasal pero no es un predictor independientede SG. Además pacientes que nodesarrollaron rash también tuvieronbeneficio con tebe frente al IC.

9531 Characterization of cytokine releasesyndrome (CRS) following treatment withtebentafusp in patients (pts) with previouslytreated (2L+) metastatic uveal melanoma(mUM).Richard D. Carvajal

Los efectos adversos (EA) relacionados conlos tratamientos inmunomoduladores(mediados por citokinas, CRS), son muyfrecuentes en los pacientes tratados condichos fármacos como el tebentafusp (tebe),En el estudio IMCgp100-102 (NCT02570308)se está estudiando su eficacia en segundaslíneas y sucesivas. Aquí se presentanresultados de cinética, y de CRS en pacientestratados con tebe en este estudio.127 pacientes HLA-A*02:01+ con melanomauveal previamente tratado, fueron tratadoscon tebe en la dosis recomendada de fase II(RP2D) de 68 mcg, con posterior aumento dela dosis intrapaciente de 20 mcg en la dosis y30 mcg en la dosis 2. No se premedicó conesteroides, antihistamínicos o Paracetamolpor la baja tasa de CRS en el fase 1. La CRS seevaluó post-hoc de acuerdo con los criteriosde clasificación por consenso de la ASTCT. Lascitocinas circulantes en suero se midieronantes y a las 8 horas y 12-24 horas despuésde la dosificación para el 1º, 3º y 4º dosis (n =

105). Las CRS detectadas másfrecuentemente fueron fiebre (80%),escalofríos (64%), náuseas (59%), hipotensión(41%) e hipoxia (4%). En total, el 86% de lospacientes tuvieron algún grado de CRS. Lamayoría fueron grado 1 (33%) o grado 2(49%), con escasos grado 3 y 4 (0.8%), sinningún evento mortal. Las CRS comenzarondentro de las 24 horas posteriores a laadministración y se resolvieron la mayoríadentro de las 48 horas posteriores. Lamayoría de los CRS ocurrieron después de lasprimeras 3 dosis con una marcada reducciónen la frecuencia y gravedad del SRC a partirde entonces. El tratamiento de la CRS degrado 2 o mayor se realizó con líquidos,esteroides y vasopresores por vía intravenosay O2. Se demostró que Tebe provoca unaumento de las citocinas periféricas (IFNc,IL-10, IL-6 y TNFa), a las pocas horas de suadministración, con concentracionesclaramente superiores en los pacientes quedesarrollaron CRS.

Conclusiones: El CRS es frecuente en eltratamiento con Tebe, la mayoría son leves omoderados y fácilmente controlables conmedicación convencional siendo excepcionalla interrupción del tratamiento.

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