La vía de la pentosa fosfato y otras vías del metabolismo de hexosasEdna Quinto Santiago.

Selyna Rosario Ramírez Hernandez.

Jennifer Alicia Domínguez Salas.

Importancia biomédica

La vía de la pentosa fosfato es una ruta alternativa para el metabolismo de la glucosa, no induce la formación de ATP.

Pero tiene dos funciones importantes.

Formación de NADPH Síntesis de ácidos grasos y esteroides

Síntesis de Ribosa Formación de nucleótido y acido nucleico

Principales hexosas que se absorben a partir del tubo digestivo.

-Glucosa

Derivan del almidón, la sacarosa y la lactosa de la dieta respectivamente

-Fructosa

-Galactosa

Deficiencia genética de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

Su deficiencia es una causa importante de lisis de eritrocitos, lo que origina anemia hemolítica.

Anemia hemolítica por deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa: La enzima Glucosa 6-Fosfato deshidrogenasa ayuda a que los glóbulos rojos trabajen adecuadamente, una cantidad muy baja de ella lleva a la destrucción de los glóbulos, un proceso llamado hemólisis. Cuando este proceso está ocurriendo activamente, se denomina episodio hemolítico. 

Es un trastorno hereditario en el que la destrucción de los globulos rojos se pueden desencadenar por infecciones, estrés severo, ciertos alimentos (como las habas) y ciertos fármacos como:

• Antipalúdicos

• Ácido acetilsalicílico (aspirin)

• Nitrofurantoína

• Antinflamatorios no esteroides (AINES)

• Quinidina

• Quinina

• Sulfamidas

• Otros químicos, como las bolas de naftalina, también pueden precipitar un episodio.

El ácido urónico se sintetiza a partir de la glucosa mediante la vía del ácido urónico, de importancia cuantitativa menor pero muy importante para la excresión de metabolitos y sustancias químicas extrañas (xenobióticos) como los glúcidos.

Una deficiencia en la vía lleva a la enfermedad de Pentosuria esencial.

Pentosuria esencial: La pentosuria es un error congénito del metabolismo que se caracteriza por la excreción de 1 a 4 g. de pentosa L-xilulosa en la orina por día.

La pentosuria es benigna y es asintomática. La única característica biológica es la excreción constante de L-xilulosa en la orina, lo que puede confundirse con glucosuria.

Las deficiencias de las enzimas del metabolismo de la fructosa y la galactosa pueden ser la causa de enfermedades metabólicas como:

Fructosuria esencial: La fructosuria es una enfermedad metabólica hereditaria muy rara.

Se caracteriza por la excreción de fructosa en la orina. Normalmente, no se excreta ninguna cantidad de fructosa en la orina.

Esta enfermedad se debe a una deficiencia de la enzima fructoquinasa en el hígado, enzima necesaria para la síntesis del glucógeno a partir de la fructosa.

La presencia de fructosa en la sangre y en la orina puede conducir a un diagnóstico incorrecto de diabetes mellitus.

Intolerancia hereditaria a la fructosa: Esta afección ocurre cuando el cuerpo carece de una sustancia llamada aldolasa B, la cual se necesita para descomponer la fructosa.

Si una persona sin esta sustancia come fructosa y sacarosa, se presentan cambios químicos complejos en su cuerpo. El cuerpo no puede transformar su material de almacenamiento de energía, el glucógeno, en glucosa y, como resultado, el azúcar en la sangre disminuye y se acumulan sustancias peligrosas en el hígado.

Los síntomas se pueden observar después de que un bebé comienza a comer alimentos sólidos o leche maternizada.

Los síntomas pueden abarcar:

• Convulsiones

• Sueño excesivo

• Irritabilidad

• Ictericia neonatal que aumenta o se prolonga

• Alimentación deficiente en la lactancia

• Problemas después de comer frutas y alimentos que contengan fructosa/sacarosa

• Vómitos

Galactosemia:

Existen 3 formas de la enfermedad.

• Deficiencia de galactosa-1-fosfatouridil transferasa (galactosemia clásica, la forma más común y la más grave)

• Deficiencia de galactosa cinasa

• Deficiencia de galactosa-6-fosfato epimerasa

Las personas con galactosemia son incapaces de descomponer completamente el azúcar simple galactosa, que compone la mitad de la lactosa, el azúcar que se encuentra en la leche. El otro azúcar es la glucosa.

Los síntomas generalmente se presentan dentro de los primeros días o semanas de vida. Los primeros síntomas pueden incluir:

• Ictericia (tono amarillento) de la piel y del blanco de los ojos.

• Vómitos

• Aumento de peso deficiente

• Baja azúcar sanguínea (hipoglucemia)

• Dificultades para alimentarse

• Irritabilidad

• Letargo

• Convulsiones

Si no se trata, los signos y síntomas posteriores pueden incluir:

• Cataratas

• Hepatomegalia, esplenomegalia.

• Retraso mental

• Septicemia causada por una bacteria específica ( Escherichia coli )

• Insuficiencia hepática u otros problemas renales.

• Inflamación de las extremidades o del estómago

La vía de la pentosa fosfato

La vía de la pentosa fosfato es una vía más compleja que la glucólisis.

Puesto que dos moléculas de gliceraldehído 3-fosfato pueden regenerar glucosa 6-fosfato, la vía puede explicar la oxidación completa de la glucosa.

3 moléculas de glucosa 6-fosfato

• -3 CO2• - 3 Azúcares

de 5 carbonos

• 2 moléculas de glucosa 6-fosfato

• 1 molécula de gliceraldehído 3-fosfato

Las reacciones de la vía de la pentosa fosfato suceden en el citosol

Al igual que en la glucólisis, las enzimas de la vía pentosa fosfato son citosólicas. Al contrario de la glucólisis, la oxidación se logra por medio de deshidrogenación usando NADP y no NAD como el aceptor de hidrógeno.

La secuencia de reacciones de la vía puede dividirse en dos fases:

1)Fase irreversible oxidativa

2) Fase reversible no oxidativa

Glucosa 6-fosfato Pasa por• Deshidrogenación• Descarboxilación

Para dar Ribulosa 5-fosfato

Ribulosa 5-fosfato Glucosa 6-fosfatoReacciones que comprenden principalmete las enzimas:

transcetolasa y transaldolasa

La v

ía d

e la p

ento

sa

fosf

ato

Las dos principales vías para el catabolismo de la glucosa tienen poco en común.

Glucolisis Vía de la pentosa fosfato

• NAD * NADP

• No genera CO2 * CO2 producto característico

• Si genera ATP * No genera ATP

Los equivalentes reductores se genera en los tejidos especializados en síntesis

reductiva:

VIA DE LA PENTOSA FOSFATO SE ACTIVA EN:HígadoTejido adiposoCorteza suprarrenalTiroidesEritrocitosTestículosGlándula mamaria en lactancia.En estado pospandrial cuando se aumenta la lipogenesis la insulina puede inducir la síntesis de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa y 6- fosfagluconato deshidrogenasa.

La ribosa puede sintetizarse en casi todos los tejidos.

En el torrente sanguíneo circula poca o ninguna ribosa*

• los tejidos deben sintetizar la ribosa que se necesita para la síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos por la vía de la pentosa fosfato.

• El musculo aunque no tenga la vía de la pentosa completa puede sintetizar ribosa- 5- fosfato por medio de la fase no oxidativa de la vía de la pentosa fosfato utilizando fructosa 6- fosfato.

La vía de la pentosa fosfato y la glutatión peroxidasa protegen a los eritrocitos vs la hemolisis

En los eritrocitos la vía de la pentosa fosfato proporciona NADPH para la reducción de glutatión oxidado, catalizado por la glutation reductasa.

El glutatión reducido elimina H2O2 es una reacción catalizada por la glutation peroxidasa:

una enzima que contiene el análogo de selenio de cisteína en el sitio activo.

la reacción es importante porque la acumulación de H2O2 daña el eritrocito al causar daño oxidativo a la membrana celular

conduce a hemólisis.

VÍA DEL ÁCIDO

URÓNICO

• Vía de conversión de glucosa en acido glucoronico, acido ascórbico y pentosas.

• Tiene lugar en el interior del hígado

• Ruta oxidativa alterna a la glucosa

• No conduce a la generación de ATP

• Producto final: xilulosa 5 – fosfato entra a la vía de la pentosa fosfato.

L- XILULOSA

VIA DE LA PENTOSA FOSFATO

VALORES NORMALES DE ACIDO URICO EN SANGRE:

3.5 y 7.2 mg/dl.

GRANDES CANTIDADES DE

FRUCTOSA PROFUNDAS CONSECUENCIAS

METABOLICAS

DIETAS + SACAROSAJARABES + FRUCTOSA

• Grandes cantidades de glucosa en la vena porta hepática

FRUCTOSA:• Pasa por glucolisis mas rápida en el hígado que la

glucosa• Satura las vías en el hígado• Aumenta la síntesis y esterificación de ácidos grasos

y secreción de VLDL

AUMENTO DE: Triacilgliceridos

Colesterol (LDL) normal: <150 mg/dl

ENZIMAS DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA

Fructosinasa * fructosa fructosa 1- fosfato * en hígado, riñones e intestino* no actúa sobre la glucosa* su actividad no es afectada por el ayuno ni por la insulina la fructosa se elimina normalmente en diabéticos.

Aldolasa B:* presente en el hígado* divide la fructosa 1 fosfato en:

D – gliceraldehido Dihidroxiacetona fosfato

Triocinasa :* D – gliceraldehido glicereldehido 3 fosfato * entra a la glucolisis* o es sustrato para la aldolasas en la

gluconeogenesis.

LA GALACTOSA

Deriva de la hidrolisis intestinal de la lactosa

En el hígado se convierte en glucosa

La glucosa se puede convertir en galactosa

La galactosa es necesaria en el cuerpo para:

la formación de lactosa

constituyente de:

*glucolípidos (cerebrosidos)

* proteoglucanos

* glucoproteínas

Galactosa a glucosa en el higado*

De glucosa a galactosa en glándula mamaria en lactancia*

Aspectos clínicos

Hemólisis causada por deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa• Los defectos genéticos de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa son frecuentes en poblaciones de origen

mediterraneo y afrocaribeño.

• El gen está en el cromosoma X

• Alrrededor de 400 millones de personas portan un gen mutado para glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, lo que hace que sea el defecto genético más frecuente, pero la mayoría es asintomática.

• El defecto se manifiesta como lisis de eritrocitos (anemia hemolítica) cuando los pacientes susceptibles quedan expuestos a estrés oxidativo por infección, fármacos como el antipalúdico primaquina y sulfonamidas, o cuando han comido habas (Favismo).

• 2 variantes del Favismo:

• Afrocaribeña: La enzima es inestable, cuando las actividades promedio de los eritrocitos son bajas, el estrés oxidativo afecta solo a eritrocitos viejos y débiles, las crisis hemolíticas son autolimitadas.

• Mediterranea: La enzima es estable, presenta actividad baja en todos los eritrocitos. Las crisis hemolíticas son más graves y pueden ser mortales.

Alteración de la vía del ácido urónico: Pentosuria esencial.

• Enfermedad hereditaria rara, benigna.

• Aparecen cantidades considerables de L-Xilulosa en la orina debido a la falta de la enzima necesaria para reducir L-Xilulosa hacia Xilitol.

• La aminipirina y antipirina aumentan la excreción de L-xilulosa en individuos pentosúricos .

• La pentosuria también tiene lugar después del consumo de grandes cantidades de frutas (como peras) que son ricas fuentes de pentosas (pentosuria alimentaria)

Cargar el hígado con fructosa puede potenciar la hipertriacilglicerolemia, hipercolesterolemia e hiperuricemia.

• En el hígado, la fructosa incrementa la síntesis de acidos grasos y triacilglicerol, y la secreción de LDL, lo que da pie a hipertriacilglicerolemia –e incremento del colesterol-, que en potencia es aterogénico. Esto se debe a que la fructosa entra a la glucolisis por medio de la fructocinasa y la fructosa 1-fosfato resultante evita el paso regulador catalizado por la fosfofructocinasa. Más aún la carga del hígado con fructosa causa secuestro de fosfato inorgánico en la fructosa 1-fosfato y síntesis disminuida de ATP. Como resultado hay menos inhibición de la síntesis se purina de novo por ATP, y hay incremento de la formación de ácido úrico, lo que produce hiperuricemia, que es una causa de gota.

Defectos en el metabolismo de la fructosa

• Fructosuria esencial: enfermedad benigna y asintomática, causada por falta de fructocinasa hepática.

• Intolerancia hereditaria a la fructosa: caracterizada por hipoglucemia profunda y vómito después del consumo de fructosa (o de sacarosa, que da fructosa en el momento de la digestión).

• Dietas con bajo contenido de fructosa, sorbitol y sacarosa.

• Hipoglucemia: consecuencia de la intolerancia hereditaria a la fructosa y vinculada como resultado de deficiencia de fructosa 1,6-bisfosfatasa. Inducida por fructosa a pesar de la presencia de reservas altas de glucógeno, debido a las fructosas 1-fosfato y 1,6 bisfosfato inhiben de modo alostérico la fosforilasa hepática. El secuestro de fosfato inorgánico también conduce a agotamiento de ATP e hiperuricemia.

La fructosa y el sorbitol en el cristalino se relacionan con la catarata de origen diabético

• La formación de fructosa a partir de glucosa depende de la vía del sorbitol (poliol) (que no se encuentra en el hígado). La actividad de dicha vía se incrementa a medida que la concentración de glucosa aumenta en los tejidos que no son sensibles a la insulina, es decir, el cristalino, los nervios periféricos y los glomérulos renales.

• La acumulación de sorbitol y el agotamiento de mioinositol, así como la catarata diabética, se pueden prevenir mediante inhibidores de la aldosa reductasa en animales de experimentación, pero hasta la fecha no hay evidencia de que los inhibidores sean eficaces para prevenir la catarata o neuropatía diabética en seres humanos.

Galactosemia

• Incapacidad para metabolizar galactosa, puede producirse por defectos hereditarios de la galactocinasa, uridil transferasa, o 4-epimerasa.

• La más conocida es la deficiencia de uridil transferasa.

• La galactosa es un sustrato para la aldosa reductasa, lo que forma galactitol que se acumula en el cristalino y ocasiona cataratas. La enfermedad general es más grave si depende de un defecto de la uridil transferasa, puesto que se acumula galactosa 1-fosfato y agota el fosfato inorgánico en el hígado; por último sobreviene insuficiencia hepática y deterioro mental.