Bioqca ROSANA P. SOTO HORMONAS TIROIDEAS Química Biológica II FaCENA- UNNE Bioqca Rosana P. Soto.

Bioqca ROSANA P. SOTO

HORMONAS TIROIDEAS

Química Biológica II FaCENA- UNNE

Bioqca Rosana P. Soto


T3Triyodotironina - T4Tiroxina

DESARROLLO Sistema nervioso central Huesos Sistema digestivo

ADULTO Regula el metabolismo de los órganos y sistemas.


LOCALIZACION


HISTOLOGICAMENTE


SINTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS

a. YODO

b. TIROGLOBULINA

c. TIROPEROXIDASA

d. PEROXIDO (H2O2)


Alimentos ricos en yodo


TIROGLOBULINA

TIROGLOBULINA Proteína del coloide folicular de la Tiroides Glucoproteína- 600 Kda Apotiroglibulina: α y β. Contiene residuos

de tirosina cuya yodacion dará origen a

T4-T3 Y MIT-DIT.


TIROPEROXIDASA TPO

Hemoproteina glicosilada

Incorporación de yodo a los grupos tirosilos de TG. Se forma MIT- DIT

Acople de los MIT y DIT para dar T3 y T4Oxidación del yodo (H2O2)


PEROXIDO DE HIDROGENO

Oxidasa tiroideas ThOX1 y ThOX2 (DUOX Y LNOX)

Glicoproteinas

H2O2

Yoduro-----------Yodonio


TRANSPORTE TRANSMEMBRANA DEL YODURO

Cotransportador de I-/Na+ o NIS. Glicoproteína intrínseca de la membrana

plasmática. Dependiente de Na+/K+ ATPasa.

Contra gradiente electroquímico


La afinidad del NIS por el yodo es > bromuro o cloruro

Tejidos tiroidescélulas de la mucosa gástricacélulas del cuello uterino Glándulas mamariasu expresión se regula de maneras diferentes.


Niveles ↓ de yodo > NIS y ↑ captación del yoduro. Niveles ↑, lo opuesto.

Es regulado por TSH.

Pendrina PDS: glicoproteína. Pasaje de yoduro al coloide. Transporta ácidos grasos de cadena corta (su relación con el transporte de I es desconocida)


ETAPAS DE SINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

1. CAPTACION: NIS

2. TRANSPORTE: PDS

3. OXIDACION: ThOX el yoduro es oxidado

4. YODACION: Yodo +TG+TPO= MIT, DIT

5. ACOPLAMIENTO: T3 (DIT+MIT) T4 (2 DIT)


ETAPAS DE SECRECION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

1. CAPTACION: macropinocitosis y micropinocitosis (vesículas)

2. RUPTURA: Lisosimas (proteólisis)

3. DESHALOGENACION: Enzimas deshalogenasas “Reciclado de yodo”

4. T4 Secretada en mayor cantidad

5. T3 Sintesis y desyodacion de la T4 y la de mayor efectos a nivel de los tejidos


TRASPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS


DESYODASASDESYODASA 1

80 % POR DESHALOGENACION 70% hígado 10% Tubulo proximal renal 20% tiroides . La eliminación de yodo de la posición 5’

conduce a la formación de T3 y es la via metabólica activadora.


REGULACION TIROIDEA

EJE TIROIDEO: Retroalimentación endocrino

Hipotálamo- Hipófisis-Tiroides


AUTORREGULACION TIROIDEA

Regula la cantidad de I que capta y la cantidad de HT que sintetiza, aún en ausencia de TSH.

Ante un ↑↑↑ de la disponibilidad de I, ↓ la formación de AMPc, ↓ la síntesis de apoTG y su yodación: efecto Wolff –Chaikoff


Por el efecto Wolff – Chaikoff, la glándula se autorregula, evitándose el hipertiroidismo inicial por un ↑↑↑ de I y, por el mecanismo de escape, se evita el hipotiroidismo que podría resultar de un bloqueo prolongado excesivamente.


Mecanismo de accion de TSH


a.A nivel del tirositoAumenta la expresión de los receptores de

TSH y su up regulación.Aumenta el tamaño y función secretoria de

células tiroideas.Aumenta el numero de células de la glandula.


b.Metabolismo del yoduro

de la expresión de NIS de la concentración de yoduro el flujo sanguíneo de la glándula


c.Sintesis de HT

De la exprecion de TG y TPO

Peroxido de hidrogeno

Yodacion de la tirosina

Producción de NADPH


Catabolismo y eliminación DESYODACIÓN (el 80% de la T4 ): desyodasas.

Selenoproteínas. Requieren NADPH

SULFATACIÓN: reversibles. Depósito de las hormonas tiroideas (fetal)

DESCARBOXILACIÓN Y DESAMINACIÓN: ( menos del 5% ) T4 a tetrayodotiroacético (TETRAC) y T3a triyodotiroacético (TRIAC


CONJUGACIÓN CON ÁCIDO GLUCURÓNICO (20% se excreta por las heces)

EXCRETADAS POR BILIS

PARCIALMENTE REABSORBIDAS EN INTESTINO

ELIMINADAS POR ORINA


Mecanismo de acción

Acción genomica( aumentando o inhibiendo) expresiones de genes.

LipogenesisGluconeogenesisProliferación celularapoptosis


RECEPTOR DE HORMONAS TIROIDEO


TRα (cerebro y corazón) y TRβ (hígado y corazón) localizado en el cromosoma 17 y 3

TR: monómeros, homodímeros y heterodímeros (RXR para retinoico). Actúan como factores de trascripción que reconocen secuencias específicas reguladoras en los genes diana, (elementos de respuesta a T3: TRE).


En ausencia del ligando: Las histonas desacetiladas hacen que la cromatina adopte una conformación compacta que dificulten la trascripción del gen.

Con el Rc de ac retinoico, el TR cambia de conformación, ↓ su afinidad por correpresores, intercambiándolos por coactivadores CBP (actividad acetilasas → histonas se acetilan, y la cromatina se desenrolla, → + la trascripción


Este mecanismo de acción genómico, sólo es valido para aquello genes que se expresan (positivamente o que aumentan) por acción de las HT tras unirse a su receptor.

Para el caso de los genes regulados (-), el proceso es el inverso en ausencia de HT y son inhibidos cuando la T3 se une a su receptor.


H-R heterodimerizado se uniría a secuencias del ADN llamadas elementos de respuesta negat (NRE), reclutando a correpresores y desacetilasas ,→ (-) trascripción del gen diana. TR podría interferir con la acción de otros factores de transcripción específicos

TR ~ los receptores nucleares para otras hormonas (esteroides y ácido retinoico)→, se incluyen dentro de una misma familia


Aminoterminal (dominio A/B): activador independiente del ligando (autonomía), AF-1 (activation function-1)

De unión al DNA (dominio C) cadena polipeptídica con cuatro cisteínas unidas a un átomo de zinc (dedos de Zn), contiene la información necesaria para el reconocimiento de las secuencias específicas en el DNA; los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc


Bisagra (dominio D), une el domino C con la de unión al ligando (E/F), tiene actividad represora

De unión al ligando (dominio E/F)

Carboxiloterminal (F), activadora de la transcripción dependiente de ligando, AF-2 (activation function-2).


Acciónes no genomicas Regulacion del transporte transmembarana Na/K

ATPasa → ingreso de aa, glucosa y nucleótidos a la célula. En células musculares y nerviosas modifican la actividad de los canales de Ca dependiente de voltaje, favoreciendo la despolarización.

Tráfico de proteínas intracelulares.

Regulación de algunas proteínas K: PK-A y ERK/MAPK. (sistema cardiovascular)


Actúan sobre el metabolismo de los neurotransmisores: + enzimas mediadoras como acetilcolinesterasa y modifican la expresión de los receptores β- adrenérgicos por desenmascaramiento.

+ PKA (protein quinasa)→ fosforilación de los canales lentos de Ca y de fosfolamban (proteína pentamérica que controla la bomba de Ca++) ↑ la apertura de los mismos llevando a un aumento de Ca intracelular


Miocardio las HT estimulan la actividad de la bomba de Ca 2+ ATP asa de la membrana plasmática (intracelular)

Bomba Na / K ATPasaAntitransportador de Na /H+( despolarizacion)

Corriente rectificadora de K +CONTRACTIVILIDAD MIOCARDICA Y

FRECUENCIA DE CONTRACCION


Receptores mitocondriales para hormonas tiroideas

La isoforma p28: efectos termogénicos a través de la interacción con proteínas desacoplantes y la adenino nucleótido translocasa ( transporta el ADP citosólico a matriz mitocondrial), modulando de manera alostérica + Ez del ciclo de Krebs y → síntesis de ATP.


La isoforma p48: factor transcripción al ↑ la expresión de la citocromo c oxidasa

Conllevan siempre un ↑ del consumo de oxigeno (↑ del metabolismo basal).

Al ↑ la actividad mitocondrial : > tamaño y Nº de crestas mitocondriales.


Funciones biológicas de hormonas tiroideas

Durante el desarrollo: maduración de muchos tejidos, como el SNC, el hueso o el intestino.

En el adulto contribuye al mantenimiento de la función de casi todos los tejidos, especialmente hígado, sistema nervioso y corazón.


Activación de genes para enzimas proteicas, proteínas estructurales, transportadoras y otras sustancias.

≠ respuestas en los ≠ órganos.


EFECTO SOBRE EL CRECIMIENTO

Crecimiento en la vida fetal y 1º años de vida posnatal: crecimiento y desarrollo del cerebro. De lo contrario: retraso en el crecimiento y maduración del SNC. Retraso mental permanente si no se recibe un tratamiento especifico en los primeros días o semanas de vida


EFECTOS METABÓLICOS

demanda de GLU, lípidos y proteínas.

absorción intestinal de nutrientes que serán catabolizados: glucólisis, β ox de ac grasos


Consumo de glu Gluconeogenesis- glucogenólisis

Junto B oxidación mantienen acelerada a la cadena respiratoria y, se forma ATP------

consumo de oxígeno.


La aceleracion del metabolismo consumo de Oxigeno---Vasodilatación

Del flujo sanguineo –disipa calor x aumento del metabolismo x lo que

Volumen sanguineo

Frecuencia cardiaca

contractibilidad


Ingesta de alimentos---Motilidad y secreciones gastrointestinales

Proteínas de formación de matriz ósea y Fosfatasa alcalina ---- osteogénesis


incremento en la velocidad del consumo de O2 total, resultante de los aumentos individuales en la respiración de los tejidos blanco en la mayoría de los tejidos, excepto en encéfalo, bazo y testículo.

↓ cc plasmática de colesterol, fosfolípidos y triacilgliceroles, ↑ receptores LDL en hepatocitos. Determinando así su rápida eliminación o depuración del plasma por parte del hígado.

Al ↑ el índice metabólico: ↑ utilización de vitaminas y ↑ riesgo de carencias vitamínicas


Efectos sobre el SNC Desarrollo del SNC.

↑ La actividad de la 5’ desyodasa → conversión eficaz de T4 en T3. ↓ La degradación de la T3

↓ intrauterina de HT → altera el crecimiento de la corteza cerebral y cerebelosa, la proliferación de los axones y la ramificación de las dendritas así como la mielinización.


Si la deficiencia de HT no se detecta ni se corrige inmediatamente después del nacimiento: lesión encefálica irreversible.

Anomalías bioquímicas: ↓ el contenido de ARN y proteínas, la síntesis proteica, los niveles de enzima necesarios para la síntesis de ADN, el contenido lipídico y proteico de la mielina, Rc de neurotransmisores diversas áreas del encéfalo


Efectos en el embarazo

La TRH materna cruza la placenta. Maduración del eje tiroideo en el feto;

TSH no cruza la barrera placentaria

[T3 y T4] totales se ↑ debido a un ↑ en la síntesis de [TBG] (por ↑ de estrógenos) y a una ↓ de la tasa de degradación

periférica de la misma.


La [TSH] suprimida en el 1º trimestre, por efecto de la gonadotropina coriónica humana (hCG) sobre receptores de TSH


Se denomina

“spillover” o sobrederramamiento de la hCG),

(hCG comparte la subunidad α con la de la TSH), pero de < magnitud .


Enfermedades de la tiroides

Déficit de yodo,

• Defectos congénitos de la síntesis de hormonas tiroideas,

• Fenómenos autoinmunitarios y otros más generales como la desnutrición proteico-calórica.


Aumento en la secreción y función tiroidea Hipertiroidismo

Disminución en la secreción y función tiroidea Hipotiroidismo

Secreción y función normal tiroidea Eutiroidismo


Screenig Neonatal Medida de concentración de TSH en papel de

filtro, en sangre total obtenida del talón de los RN.

La TSH sufre un rapido incremento a los 30’ del nacimiento, con un pico a las 24 hs luego retrocede y se normaliza a las

48-72 hs


MUCHAS GRACIAS

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