ENFERMEDADES RELACIONADAS CON LA NUTRICIÓN: DÉFICIT DE CARNITINA.

Los triacilgliceroles representan aprox. el 40 % de la energía requerida especialmente en hígado,

corazón y musculo esquelético.

La carnitina es un aminoácido no esencial que se sintetiza en el hígado a partir de lisina y

metionina, forma parte de la lanzadera de carnitina, una serie de enzimas, que catalizan la entrada

de acido grasos a la mitocondria para su oxidación.

Proceso de la B oxidación genera FADH2 y NADH que pasan al transporte de e de la cadena

respiratoria para generar ATP, además se genera acetilCoA para ser oxidada a CO2 H2O y

generación de mas ATP, además de la generación de cuerpos cetónicos como combustibles en

tejido y cerebro.

La entrada de ácidos grasos de 14 átomos de carbono es facilitada por la lanzadera de carnitina,

donde una vez activado el acido graso, se esterifica con la carnitina con la ayuda de la PALMITIL

TRANSFERASA I en la membrana externa, después entra por difusión por TRANSLOCASA DE

CARNITINA ACIL CARNITINA la en la membrana interna.

Posteriormente se libera la carnitina y queda libre el acido graso CoA por la ayuda de la PALMITIL

TRANSFERASA II; las otras enzimas son

DESHIDROGENASA DE ACETIL COA

HIDRATASA DE ENOIL COA

DESHIDROGENASA DE 3 HIDROXI ACETIL COA

B CETIOLASAS

SINTETASA DE B HIDROXI B METIL GLUTARIL COA

Déficit primario: Déficit de la concentración de carnitina en plasma y tejidos por un mal metabolismo

o un ausencia de la PALMITIL TRANSFERASA II.

Déficit secundario: Perdida excesiva por orina debido a la mala reabsorción, causada por cistinocis,

síndrome de Lowe, Falconi y Debre.

Una deficiencia de carnitina o de las enzimas en las que participa, representa un transporte

deficiente de ácidos grasos a la mitocondria y por lo tanto un aporte reducido de energía, lo que se

traduce en fatiga y debilidad.

Deficiencia de carnitina secundaria a diferencia de Acil-CoA deshidrogenasa de cadena

media (MCADH)

La deficiencia de Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media es causada por mutación en el gen

correspondiente situado en el locus. Este trastorno se caracteriza por intolerancia a ayunos

prolongados, con episodios de cómo hipoglicémico recurrentes, aciduria de -COOH de cadena

media, bajos niveles de carnitina en plasma y tejidos. Defecto más frecuente de oxidación de AG.

Gregersen y colaboradores (1976) fueron los primeros en descubrir una deficiencia en MCADH , en

un paciente que presentaba inexplicables episodios de letargo e inconsciencia y aciduria de –

COOH.

Van Hove y colaboradores sugirieron que el diagnostico de deficiencia de MCADH, puede ser

realizado a través de la investigación de acilcarnitina en sangre.

El diagnóstico puede hacerse también, por la presencia de orina de conjugados de octanoil-

carnitin, o bien demostrando la actividad deficiente de la enzima en leucocitos o en fibroblastos

cultivados.

Treem y colaboradores (1989), encontraron que la suplementacion con carnitina fue ineficaz e

incluso puede ser peligrosa.

Deficiencia de Acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCADH)

El gen que codifica esta enzima está situado en el locus 2q34-q35. La LCADH juega un papel

crucial en la deshidrogenación de los AG de C8-C18, en el primer paso de la beta oxidación

mitocondrial. Esta requiere flavoproteinas de transferencia de e- como aceptores de los AG.

Desde que los Tg procedentes del tejido adiposo como de la ingesta dietética, contiene

predominantemente AG de C16 Y C18 esta deficiencia bloquea el uso de los mismos para producir

en el hígado cuerpos cetónicos.

Al igual que en la deficiencia de MCADH, se forman AG dicarboxilicos, y la presencia de los

mismos en la orina así como la ausencia de betahidroxibutirato son importantes claves para el

diagnóstico. Estos ácidos se forman en el citoplasma por omega-oxidación de los AG. El

tratamiento es similar al del déficit de MCADH poniendo especial énfasis en evitar el ayuno.

APORTE PARA LA ONCLUSION

Es de vital importancia saber que en la actualidad muchas personas se dejan llevar por los

anuncios publicitarios y más graves aun por estereotipos a seguir, eso generalmente ocurre en

mujeres. Por consiguiente las mujeres dejan de consumir grasas que como ya vivos en el

transcurso de la asignatura son de gran importancia para llevar acabo procesos metabólicos dentro

de nuestro cuerpo, en especifico procesos catabólicos en la membrana.

DEFICIENCIA DE PALMITILTRANSFERASA II DE CARNITINA (CPT2) INFANTIL

Causada por una mutación en el CPT2.

Caso de un niño de padres primos hermanos que presento a los 3 meses de edad un letargo, paro

respiratorio y convulsiones siguiendo a una enfermedad febril. El tenia leve hepatomegalia y

cardiomegalia. Los exámenes de laboratorio mostraron hipoclicemia hipocetosica, las enzimas

hepáticas aumentadas como los niveles séricos de CPK y los niveles de carnitina plasmáticos

disminuidos. Los cuerpos cetonicos aumentaron tras una carga con triglicéridos de cadena corta

pero no con los de cadena larga indicando un trastorno de oxidación de los AG de cadena larga. El

paciente murió súbitamente a los 17 meses después del ayuno nocturno.

DEFICIENCIA DE PALMITILTRANSFERASA DE CARNITINA II (cpt2) FORMA LETAL

NENONATAL

Esta forma es causada por mutaciones en CPT2 fue reconocida por Hug y colaboradores en (1989-

1991) y Zinn(1991) quienes relataron casos de recién nacidos que morían en los primeros días de

vida. Presentaban a los 2 días de vida hipotermia y letargo se encontró hepatomegalia,

cardiomegalia e hipo glicemia además de signos neurológicos incluyendo convulsiones, hipotonía

e hiporreflexia así como arritmia cardiaca los pacientes morían en forma súbita a los 5 días de vida.

Los exámenes de laboratorio mostraron disminución de niveles séricos y tisulares de carnitina total

y libre; niveles aumentados de acilcarnitinas de cadena larga y la actividad de CPT2 estaba

severamente disminuida.

Deficiencia de palmitil transferasa II de carnitina (CPT 2), miopática, de presentación tardía.

En este pequeño subtema, nos platica de estudios provocados por ayuno, además de realizar

esfuerzos prolongados de ejercicio.

Los daños se producen en la escala de oxidación mitocondrial, donde por causa del daño de un

gen en un locus especifico.

Los pacientes examinados, sufrían de fuertes dolores en el estomago una vez concluida su

actividad. Lo más raro es que eran pacientes jóvenes. Estos “males”, eran causados por el déficit

de palmitil-carnitina debido a la falta de oxidación mitocondrial de ácidos grasos.

Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD)

Aquí, de la misma manera que se va trabajando en artículo, nuevamente se toma un grupo de

pacientes que es examinado, pero en esta ocasión por una acil-CoA der cadena muy larga, que fue

aislada y demostrado que era la pieza clave de la beta-oxidación mitocondrial de ácidos grasos.

Deficiencia de carnitina sistémica debida al déficit en la reabsorción renal

Se caracteriza por la deficiencia de carnitina miopatica por la baja concentración en sangre e

hígado causada por mutaciones del gen SLC22A5 y que codifica el transportador de carnitina

dependiendo del ion sodio.

La carnitina sintetizada en los hepatocitos es liberada en el plasma, de aquí es tomada por los

tejidos periféricos. Una vez en la célula por la actividad de la enzima carnitina-aciltransferasa

(CAT1) se produce la esterificación del AG de cadena larga con un carbono beta-hidroxilo de la

carnitina, esto para poder entrar a mitocondria.

El cuadro se caracteriza por: vómitos, confusión y coma, al estar bloqueada la producción de

energía a través de oxidación de AG, los tejidos se vuelven glucosa-dependientes, también afecta

la glucogénesis por falta de precursores, esto conduce a una severa hipoglicemia. La cetosis esta

prácticamente ausente durante el ayuno a pesar de los altos niveles plasmáticos de AG.

Deficiencia de flavoproteína de transferencia de electrones, alfa polipéptido (etfa) y beta

polipéptido (ETFB) y deshidrogenasa de flavoproteína de transferencia de electrones

(ETFDH)

Estas enzimas transportan electrones desde los pasos catalizados por las deshidrogenasas de acil-

CoA de la oxidación de AG y también de las otras 3 deshidrogenasas que provienen de la

oxidación del acido glutarico y de los aa de cadena ramificada.

La flavoproteina y la deshidrogenasa de la proteína se requieren para transferir electrones desde

las deshidrogenasas que contienen flavina hacia la cadena respiratoria principal.

El déficit de estas enzimas produce un trastorno, donde se incluyen los defectos de oxidación de

AG, con los de oxidación de aa y la oxidación de acido glutámico.

La ausencia completa del complejo enzimático produce una enfermedad neonatal, caracterizada

por vomito, hipoglicemia, acidosis metabólica y coma, y en algunos pacientes: riñón poliquístico y

distrofias faciales.

En el déficit parcial de actividad de ETF causa episodios de vómitos, hipoglicemia, coma y debilidad

muscular desencadenados por el ayuno. En la orina se encuentran ácidos dicarboxilicos y etil-

malonico.

Deficiencia de translocasa de carnitina-acilcarnitina (CACT)

Es una proteína que actúa como lanzadera en la membrana mitocondrial, transportando sustratos

del citosol y la matriz mitocondrial, transfiriendo acilcarnitina grasa a la mitocondria a cambio de

carnitina libre.

Huizing y cols (1997) establecieron la secuencia del cDNA del CACT humano y establecieron su

distribución en el tejido humano, encontrando niveles altos de mRNA de CACT en el locus 3p21.31

y pseudo gen en el locus 6p12.

En un varon que presento convulsiones, periodos de apneay bradicardia a las 36 horas de vida,

Stanleyycols (1992) encontraron deficiencia de carnitina-acilcarnitinatranslocasa (CACT)

Pande (1993) descubrieron deficiencia de CACT con hipoglucemia hipocetosica, hiperamoniemia y

bloqueo auriculoventricular, en un varón. En los firoblastos s eencontro una deficiencia total de

CACT. La ocurrencia de 2 hermanos relata una herencia autosómica recesiva(padres sanos).

El defecto de uno de los transportadores transmembrana mitocondrial, el carrier de ornitidina, es la

base del sindromehiperornitinemia-hiperamoniemia-hipercitrulinemia.

Al Aqeed (1999)descubrieron el que ellos pensaron era el 12º caso de deficiencia de CACT y

enfatizaron que el trastorno era tratable. El paciente tenia ataques de apnea desde el nacimiento,

nistagmus e hiperamoniemia. El tratamiento incluyo diálisis peritoneal con un catéter Tencko,

alimentación enteral con un adieta alta en calorías, bajas proteínas, ácidos graos de cadena larga,

triglicérido de cadena media y frecuentes comidas.

Deficiencia de dehidrogenasa de 3-hidroxiacetil CoA (enzima mitocondrial trifuncional),

(HADHA y HADHB)

Los genes de HADHA y HADHB situados en el locus 2p23 son codificacores de las subunidades

alfa y beta de la proteína mitocondrial trifuncional.

Kamijo y colaboradores (1994) identificaron por medio de CDNA clonado, los genes codificadores

de la unidad alfa y beta de la holoenzima. La subunidad alfa proviene de 82.598 Da que luego

deviene a 78.969 Da en la unidad madura. Y la beta proviene de 51.293 Da qu ese reduce a

47.484 Da en la subunidad madura.

Uchida y Carpenter (1992), demostraron que la deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA de cadena

(LCHAD) también tiene actividad de enoil-CoAhidratasa y 3-cetoacil-CoA tiolasa.

Kamijo (1994) examinaron a biosíntesis de la proteína trifuncional humana en fibroblastos

cultivados de piel, en 2 pacientes con deficiencia de LCHAD. En un paciente hubo 10% contenido

menor de la enzima debido a la degradación rápida de la proteína sintetizada en mitocondria, dicha

disminución de la proteína estaba relacionada con la disminución de la actividad enzimática.

En el segundo paciente la degradación de la proteina fue mayor que en las células de control,

dando un ascenso de la enzima trifuncional del 60% de los niveles de control para caer

rápidamente después. La actividad de la dehidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA con sustrato de

cadena media y larga decrecion drásticamente con menor cambio de actividad de las otras

enzimas.

Brackett (1995) usando cDNA para codificar la subunidad alfa, determinaron la base molecular de

la deficiencia de la proteína mitocondrial triunfal, de un paciente que presento hipoglicemia y

miocardiopatía en el periodo neonatal. Se demostró heterocigosidad en el sitio 5’ de empalme

siguiente al exón 3resultando en una delección del exón 3(71bp) en el mRNA del paciente; lo cual

hace menor longitud en la estructura de la proteína por una terminación temprana de la cadena

Spiekerkoetter (2003) en 15 pacientes de 13 familias con mutaciones de la subunidad beta de la

proteína mitocondrial trifuncional.

4 pacientes tuvieron una presentación neonatal severa con miocardiopatía (parecidas al síndrome

de Reye y muerte temprana)

2 tenían una forma hepática con hipoglicemia hipocetosica recurrente

9 tenían una forma hepática moderada, con presentación tardia de tipo neuromiopatico con

episodios de mioglobinuria

Los exámenes revelaron 16 mutaciones diferentes, Spiekerkoetter encontraron que la mutación se

ubica dentro de la proteína estaba relacionada con el tipo clínico.