Bases moleculares del cancer
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Bases
moleculares del
cáncer.Fernanda Bravo Contreras
Medicina 611-3
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Introducción
• La neoplasia es una acumulación anómala de
células que tiene lugar debido a un desequilibrio
entre la proliferación y la eliminación celulares.
• Las células proliferan a través de su paso por el
ciclo celular y mediante el desarrollo de mitosis
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+ potencian el efecto
-- suprimen el efecto
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• La oncogénesis se debe a mutaciones en uno o
mas elevado numero de genes que regulan el
crecimiento celular y la apoptosis.
1. Mutación hereditaria
2. Mutación esporádica
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MicroRNA
• Hay al menos 250 miRNA en el genoma humano que
llevan a cabo la inhibición mediada por el RNA de la
expresión de sus genes codificadores de
proteínas, mediante la inducción de la degradación de
sus mRNA a través del bloqueo de su producción.
• La expresión excesiva puede suprimir a los genes
supresores de tumores.
• Perdida de función puede facilitar la expresión
excesiva de oncogenes.
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GENES CUYAS
MUTACIONES CAUSAN
CÁNCER.1. Protoncogenes (oncogén)
2. Genes supresores de tumores.
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ONCOGENES
• Es un alelo mutante de un
protooncogen
• Facilitan la trasformación maligna
mediante la estimulación de la
proliferación o la inhibición de la
apoptosis.
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Mutaciones de
oncogenes.
• Mutación de ganancia de función
• Mutación en sus elementos reguladores
• Incremento en el numero de copias en su genoma.
• Expresión excesiva es suficiente para un alelo
mutante para iniciar la trasformación maligna del
fenotipo normal de una célula.
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oncogenes actúan a
nivel
Factores de crecimiento que
estimulan división celular.
Receptores y proteínas
citoplasmaticas
Factores de transcripción
Proteínas que contraarrestan la
apoptosis
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CITOPLASMA
NUCLEOFactores de
trascripción:
• ABL / FOS
• CBL / JUN
• WT1 / MYC
• ERBA / REL
Vías de transducción
Citoplasmáticas:
• ABL / LCK
• RAF / MOS
• RAS / PIM
• SRC / RYK
• YES / VAV
• FES
Receptores:
Bek / Kit
Met / Neu
Ros / Erb b
Factores de crecimiento:
• Gro
• Int 2
• Cripto
• Sis
• Wnt
• Hst
P
R
O
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Oncogenes activados
en neoplasias
hereditarias.
• ADENOMATOSIS ENDOCRINA MULTIPLE TIPO 2
(MEN2)
• tipo A (variante mas frecuente)
• Tipo B
• Trastorno autosómico dominante caracterizado por
una incidencia elevada de carcinoma medular de
tiroides.
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MEN2
• Gen RET codifica receptor de tirosin quinasa.
Factor de crecimiento derivado de neurturina
Células gliales.
• mismo gen implicado en la enfermedad de
Hirshprung. (mutación por pérdida de función)
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¿qué es lo que realiza
la mutación del gen
RET?
1. Unión de ligando a receptor (mediante
modificación configuracional)
2. Activa una vía para fosforilacion de proteínas
3. Interacciones proteína- proteína y DNA proteínas
Mutaciones puntuales específicas
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Pero..
• Los oncogenes por si solos no son suficientes para
causar la enfermedad.
• Tiene que haber una mutación cromosómica como
la perdida de una parte del cromosoma 1p en el
carcinoma medular tiroideo.
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GEN RET
• Necesario para el
desarrollo
embrionario normal
del riñón y de
ganglios del
sistema nervioso
autónomo.
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ONCOGENES
ESPORADICOS. Cáncer esporádico: se presenta en personas que no tienen antecedentes familiares, ni un cambio hereditario en el ADN.
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Activación de oncogenes
por translocación
cromosómica.
• Se han descrito mas de 40 translocaciones
cromosómicas oncogénicas
• Leucemias
• Linfomas de carácter esporádico
• Sarcomas de tejido conjuntivo infrecuente
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Leucemia mieloide
crónica
• Translocación entre cromosoma 22q por un segmento del cromosoma 9q que contiene el oncogén ABL.
• Formación de gen BCR-ABL.
Cromosoma Philadelphia
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Leucemia mieloide
crónica
• 9q: gen ABL (tirosin
cinasa)
• 22q: gen BCR
(función
desconocida)
• Gen BCR-ABL:
proteína hibrida
larga y tiene mayor
actividad de tirosina
cinasa
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Linfoma de Burkitt
• La translocación activa a un oncogén
colocándolo a lado de un promotor
constitutivo y solido que pertenece a
otro gen
• Translocación del protooncogen MYC (8q24)
• Locus de la cadena pesada de inmunoglobulina en 14q32
Linfoma de células B que afecta a la mandíbula
MYC: factor de trascripción con
Efectos intensos sobre la expresión
De diversos genes implicados en la
Proliferación celular y expresión
De telomerasa.
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GENES
APOPTOTICOS
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Proteínas
antiapoptóticas
• La expresión excesiva de una proteína
antiapoptótica podría dar lugar a una amplia
expansión en las poblaciones de linfocitos T ó B.
• Linfoma
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Linfoma B.
• Gen BCL2, localizado en 18q21
• Gen de la cadena pesada de
inmunoglobulinas, localizado en 14q32
• Activado por translocación cromosómica (14;18)
BCL2: proteína de membrana
mitocondrial
Interna con potentes efectos
antiapoptóticos
Sobre los linfocitos B.
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GEN TELOMERASA
• Gen que codifica latelomerasa, unatranscriptasa inversanecesaria para lasíntesis de larepetición hexámeroTTTAGG, que formaparte de lostelomeros en losextremos de loscromosomas.
• Mutación: proliferación indefinida de células tumorales.
• Cáncer de mama
• Gliomas
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Oncogenes
adquiridos por
infección viral
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GENES SUPRESORES
DE TUMORES.
Secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la
célula y cuya pérdida de función causa tumores.
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Genes de supresión
tumoral.
• Perdida de función de ambos alelos del gen.
• Supresión mediante:
1. Regulación del ciclo celular
2. Inhibición del crecimiento por contacto célula-
célula.
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5 clases de proteínas
codificadas por GST
1. Proteínas intracelulares que regulan o inhiben la
progresión del ciclo celular en un estadio específico.
2. Receptores para hormonas secretadas o señales de
desarrollo que inhiben proliferación celular.
3. Proteínas de control en puntos clave que detienen el
ciclo celular si el ADN está dañado (p53)
4. Proteínas que estimulan apoptosis
5. Enzimas que participan en la reparación del ADN
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Gen supresor localización Función Tumores
asociados.
Rb 1 Núcleo Regulación del
ciclo celular.
Retinoblastoma
Osteosarcoma
Carcinoma de
mama, colon y
pulmón.
P53 Núcleo Regulación del
ciclo celular y
apoptosis en
respuesta al
daño de ADN
Mayoría de
cánceres.
WT-1 Núcleo Transcripción
nuclear.
Tumor de Wilms
BRCA-1 Núcleo Reparación de
DNA
Carcinoma de
mama y ovario
BRCA-2 Núcleo Reparación de
DNA
Carcinoma de
mama
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Gen supresor Localización Función Tumores
asociados
p16 Núcleo Regulación del
ciclo celular.
Inhibiendo
cinasas
dependientes de
ciclinas
Cáncer
pancreático,
cáncer de
esófago.
NF-1 Membrana
plasmática
Inhibición de la
señal de
traducción de
Ras
Schwannomas
NF-2 Asociado a
citoesqueleto
desconocida Schwannomas,
meningiomas
Receptor TGF-B Superficie
celular
Inhibición del
crecimiento
Carcinoma de
colon
B caderina Superficie
celular
Adhesión
celular.
Carcinoma de
estomago ,
mama
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Genes guardianes
(gatekeepers)
• Regulan directamente el crecimiento celular
•
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Genes cuidadores
(caretakers)
• preparación de las alteraciones del DNA y en el
mantenimiento de la integridad genómica.
• Codifican las proteínas responsables de la
detección y reparación de las mutaciones.
• Componentes de muerte celular programada.
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Retinoblastoma
• Tumor maligno originado en la retina de los lactantes.
• 1/20,000
• 40% origen hereditario
• Heredan un alelo mutante en el locus del retinoblastoma RB1 a través de células germinales.
• Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la perdida de función del alelo normal restante.
Herencia autosómica dominante.
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Retinoblastoma
• 60% de los casos es esporádico.
• Ambos alelos de RB1 de una única célula de la retina han sido inactivados de manera independiente
• Normalmente se presenta en un solo ojo.
• Periodo de niñez
![Page 37: Bases moleculares del cancer](https://reader034.fdocuments.ec/reader034/viewer/2022042700/559aa89f1a28ab731c8b462e/html5/thumbnails/37.jpg)
PERDIDA DE LA
HETEROCIGOSIDAD
Cuando en una célula somática con una mutación heredada de un gen supresor ocurre una segunda mutación en el otro alelo, ambos quedan mutados, perdiéndose totalmente la función de la proteína normal.
![Page 38: Bases moleculares del cancer](https://reader034.fdocuments.ec/reader034/viewer/2022042700/559aa89f1a28ab731c8b462e/html5/thumbnails/38.jpg)
Propiedades de los
oncogenes y los GST
![Page 39: Bases moleculares del cancer](https://reader034.fdocuments.ec/reader034/viewer/2022042700/559aa89f1a28ab731c8b462e/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: Bases moleculares del cancer](https://reader034.fdocuments.ec/reader034/viewer/2022042700/559aa89f1a28ab731c8b462e/html5/thumbnails/40.jpg)
Bibliografía
• THOMPSON & THOMPSON; “genética médica”;
elsevier; 7ma edición.
• RUIZ GODOY RIVERA; “biología molecular en
cáncer”; clínicas oncológicas de Iberoamérica;
2008; planeación y desarrollo editorial; México.