BASES CROMOSMICAS DE LA HERENCIA

LOS CROMOSOMASSe encuentran en el interior del ncleo de las clulas y se llaman cromosomas por la propiedad que tienen de teirse con algunos colorantes.Cada especie animal o vegetal tiene un complemento cromosmico propio y caracterstico en cuanto al nmero y forma de los cromosomas.Al ordenamiento de los cromosomas segn su tamao y forma se le denomina CARIOTIPO

CROMOSOMASLos cromosomas pueden variar en cuanto su tamao, la posicin del centrmero y la presencia de satlites.

LOS CROMOSOMASTenemos 46 cromosomas organizados en 23 pares, de los cuales, 22 pares son iguales en hombres y mujeres (autosomas) y un par de cromosomas, el par sexual, es distinto. En las mujeres, el par sexual est formado por dos cromosomas X (XX) y en los hombres, por un cromosoma X y un Y (XY). As, el complemento completo de una mujer es 46, XX y el de un hombre, 46, XY, donde el nmero indica el total de cromosomas y los smbolos, el sexo: femenino o masculino

EL CARIOTIPOEn el diagnstico citogentico se realiza un estudio cromosmico que analiza los posibles cambios en el nmero y estructura de los cromosomas, determinando su correlacin con enfermedades, causadas por las anormalidades cromosmicas.

EL CARIOTIPOAl estudio cromosmico tambin se le conoce con el nombre de cariotipo, y que permite el ordenamiento de los cromosomas de acuerdo con su tamao y con la localizacin del centrmero.

INDICACIONES CLINICAS PARA EL ANALISIS CROMOSOMICO

Procedimiento de diagnostico para fenotipos caractersticos1. Problemas de crecimiento y desarrollo: estatura corta, genitales ambiguos, retraso mentalIndicado en pacientes que presenten combinacin de estos problemas

Nacidos muertos y muerte neonatalDebe realizarse a los nacidos muertos y a las muertes neonatales para identificar su causa y dar un buen asesoramiento genticoProblemas de fertilidad: En una proporcin considerable(3-6%) de los casos con infertilidad o aborto habitual, uno de los miembros de la pareja presentan anomalas cromosomicas

Historia Familiar: La deteccion o sospecha de una anomalia cromosomica en un pariente de primer grado es indicacion de analisis cromosomicoEmbarazo de una mujer de edad avanzada: incremento de riesgo de anomalias cromosomicas en fetos concebidos en mujeres por encima de 35 aos

Que material se utiliza para estudio cromosmicoSangre totalMedula seaVellosidades corialesLiquido amniticoSangre de cordn

EL CARIOTIPO

EL CARIOTIPOMediante sta tcnica junto a la tincin de bandas G (Giemsa) se pueden detectar anormalidades tanto numricas como estructurales, en una poblacin clular (o mosaicismos cromosmico), o incluso en una nica clula.

TRISOMIA

MONOSOMIA

Cariotipo Humano: Aspecto tcnicoMezclar 8 gotas de sangre venosa heparinizada con 4 o 5ml de medio de cultivo y agregar fitohemaglutinina para estimular la division de los linfocitos.Despus de 48 o 72 horas de incubacin a 37 grados C, se interrumpe la division en metafase con colchisina.Se aplica una solucion hipotnica(cloruro de K) con la cual las clulas se hinchan y estallan, esparciendose los cromosomas.

Carotipo HumanoLos cromosomas se fijan con metanol-ac. Acetico, y luego se tinen con Giemsa que es el mas utilizado.Bandas G: con esta tcnica se observan de 300 a 400 bandas, claras y oscuras, caractersicas en cada uno de los pares de cromosomas.Las bandas oscuras observadas corresponden a zonas cromosmicas con pocos genes activos, son ricas en adenina y timina.

TECNICA

Cromosomas HumanosBandas C: Pone de manifiesto algunas de las caracteristicas de los cromosomas como el ADN repetitivo de la heterocromatina de los centromeros, especialmente de los cromosomas 1, 9, 16 y de los brazos largos del cromosoma Y.Bandas Q: Utiliza la tincion con mostaza de quinacrina o tinciones parecidas para m. de fluorescencia.

Cariotipo Humano

Los cromosomas se tien con un patron especfico de bandas brillantes y oscuras(bandas Q). Las bandas Q brillantes se corresponden casi exactamente con las bandas G oscuras.Las bandas Q, asi como las bandas C son utiles para detectar variantes ocasionales en la morfologia de los cromosomas.

BANDAS Q

Cariotipo HumanoBandas de Alta Resolucion: Se obtienen con tecnicas de bandeo G en etapas mas temprana de la mitosis(profase o prometafase).Son especialmente utiles cuando se sospecha de que existe una pequena anomalia estructural en un cromosoma.

SITIOS FRAGILESSe exponen a las clulas a ciertas condiciones de crecimiento que alteran o inhiben la sntesis de ADNEl que tiene mas importancia clnica es el X frgil, observado especialmente en varones con retardo mental

ANOMALIAS ESTRUCTURALES

- ISOCROMOSOMAS

PERDIDA DE UN BRAZO

TRISOMIA DE UN BRAZO

9p 45,XX,-9,+i(9p)

Xq 46,X,i(Xq)

TIPOINCIDENCIAAUTOSOMASTRISOMIA 131/10.000TRISOMIA 181/5.000TRISOMIA 211/700OTRAS TRISOMIAS 1/50.000

CROMOSOMAS SEXUALESXXYY; XXY; XXX 1/1.000X1/5.000

TRANSLOCACIONBALANCEADA1/500DESBALANCEADA1/200

FISH Hibridacin en situ con sondas fluorescentesSe utilizan sondas especificas de ADN para cromosomas, regiones cromosomicas que permitan diagnosticar rpidamente la existencia de un numero anormal de cromosomas o anomalas estructurales en preparaciones en prometafase, metafase, e interfase

FISH O HIBRIDACION IN SITU CON FLUORESCENCIA Se utiliza para examinar la presencia o ausencia de una determinada secuencia de ADN o para evaluar el nmero o la organizacin de un cromosoma.Esta tcnica ha revolucionado, tanto la investigacin citogentica como la citogentica clnica ya que ha aumentado el rango y la precision de los anlisis cromosmicos.

FISHEn esta tcnica se utilizan sondas especficas de ADN para cromosomas, regiones cromosmicas o genes con las que se identifican reordenamientos o para diagnosticar rapidamente la existencia de un nmero anormal de cromosomas.

FISHPueden preparse sondas especficas de genes o de locus para detectar la presencia o ausencia o la localizacinde un determinado gen, tanto en cromosomas en metafase como en celulas en interfase

FISH

FISH

FISH

Cariotipo Humano Cariotipo normal: Son 46 cromosomas dispuestos en orden decreciente segun el tamano, 23 pares de cromosomas homologos, 22 pares (del 1 al 22) de ausomas y un par de cromosomas sexuales o gonosomas, representados por dos cromosomas X en la mujer e Y en el varon.

Cariotipo Humano

En ambos sexos la mitad de los autosomas son de origen materno y la otra mitad son de origen paterno.En la mujer, de los dos cromosomas X, uno tambien es materno y el otro es paterno.En el varon el cromosoma X siempre es materno y el Y es paterno.

Cariotipo HumanoC/u de los cromosomas tiene una constriccion primaria llamada centromero situado en posicion constante en cada par de cromosoma. Segun la posicion del centromero , los cromosomas se dividen en tres clases: 1) Metacntrico, centrmero en la mitad del cromosoma.2) Sub metacntrico y acrocntrico.

Cariotipo HumanoLa posicion del centromero divide a los cromosomas submetacentricos y a los acrocentricos en dos porciones de distinta longitud, el brazo corto p y el brazo largo q. La punta distal de los brazos largos y cortos del cromosoma se llama telomero.Son metacentricos los pares 1,3,16,19,20

Cariotipo HumanoSon acrocntricos los pares 13,14,15,21,22,Y y el resto, incluyendo el X son submetacntricos.De acuerdo a la nomenclatura de Paris los cariotipos se describen segn un sistema de smbolos que en general siguen un orden

Cariotipo Humano1) El numero total de cromosoma2) El complemento gonosomico3)La descripcion de la anormalidad. Asi el cariotipo normal de una mujer es 46,XX y el de un hombre es 46,XY.La trisomia de una mujer es 47,XX+21.

Mecanismo de las anormalidades cromosmicasLas mutaciones,que acontece en el material gentico , pueden ocurrir en un gen y no ser apreciada mas que por los efectos fenotpicos o abarcar regiones ms grandes de los cromosomas y ser visibles por medio del microscopio de luz (aberraciones cromosmicas).

Mecanismo de las AnormalidadesCon el microscpio de luz la adicion es del orden de 0.13% del genoma, equivale a 4 millones de pares de bases. Las anormalidades cromosmicas pueden ser numricas o estructurales, de los autosomas o de los gonosomas y puede originarse en las clulas germinales de uno de los progenitores o de un ancestro ms remoto o ser el resultado de un cambio cromosmico en la clula somtica.

Mecanismo de las AnormalidadesEn este caso se genera un mosaico.Los factores predisponentes y los mecanismos que originan las anormalidades cromosmicas son conocidas algunas y otras no.

Anormalidades en el NumeroLas celulas somaticas humanas tienen numero diploide de cromosoma (n=46).Los gametos maduros: ovulos y espermatozoides poseen numero haploide(n=23).Poliploidia: cuando el numero de cromosomas es un multiplo exacto del numero haploide y excede al num. diploide.

Anormalidades en el NmeroAneuploidia:Cuando en numero de cromosomas no es un numero exacto Ej.: 47,XX+21(trisomia 21).Se produce cuando uno de los cromosomas que forman un par, o las cromtidas hermanas no se separan como es normal, en la anafase de la division celular ,fenmeno que se llama no-disyuncin.

AneuploidiaFactores Predisponentes:Edad avanzadaHipotiroidismoRadiacionesInfeccin viral durante el embarazoHepatitisTendencia familiar

AneuplodiaEj: El sindrome de Klinefelter 47,XXYEl sindrome de Down 47,XX o XY+21.El S. de patau, el S. Edwar.Puede originarse en la meiosis o en la mitosis

PoliploidiaUn juego haploide extra de cromosomas aumenta el nmero de estos, a 69 y se dice que son triploides.Los mecanismos ms frecuentes por los que se produce esta anormalidad cromosmica son:1)Fertilizacion de un vulo por dos espermatozoides.

Poliploidia2) Cuando por falla en una de las divisiones de maduracin de los gametos, este es diploide en vez de haploide.Los fetos triploides son abortados y segun su orgen , masculino o femenino pueden ser: 69,XXX,69XXY,o 69,XYY.

Anormalidades en la EstructuraEs precedida siempre por uno o mas rompimientos.Cuando en un cromosoma hay una fractura quedan dos extremos terminales inestables o pegajoso que tienen tendencia a volverse a unir.Normalmente cuando un cromosoma se rompe, los mecanismos de reparacion del ADN,que son muy eficases, rapido les vuelve a juntar los dos cabos.

Anormalidades en la EstructuraPero cuando ha habido ms de un rompimiento esos mecanismos de reparacin no pueden distinguir uno de los extremos pegajosos del otro y siempre existe la posibilidad de que se unan de manera errnea.Hay una tasa baja de rompimiento considerada normal, pero estas pueden aumentar cuando se exponen las clulas a radiacin o a agentes qumicos mutagnicos.

Anormalidades en la EstructuraLos reordenamientos estructurales se originan por rotura cromosmica seguida de reconstitucin en una combinacin anormal.El intercambio cromosmico ocurre espontneamente con poca frecuencia y tambien puede ser inducido por agentes que generan roturas cromosmicas (clastogenos) como las radiaciones, infecciones virales, sust. qumicas etc.

ANORMALIDADES EN LA ESTRUCTURALas reordenaciones pueden estar presentes en todas las clulas de una persona o en mosaico.Son equilibrados: Si los conjuntos cromosmicos tienen el complemento normal de la informacin gentica.Desequilibrados, si existe informacin adicional o perdida.

Anormalidades en la estructuraReordenamientos Desequilibrados.Delecin: Perdida de un segmento cromosmico que genera desequilibrio y que puede ser terminal o intersticial.Las consecuencias clnicas dependen del tamao del segmento delecionado y del nmero y funcin de los genes que contiene.

Reordenamientos DesequilibradosDuplicaciones: Puede originarse por recombinacin desigual o por segregacin anormal meiotica en un portador de una translocacin o una inversion.Cromosomas en anillo: Se forman cuando se produce dos roturas en un cromosoma y los extremos rotos de este se reunen en una estructura anular.

Reordenamiento DesequilibradosIsocromosomas: Es un cromosoma en el que falta un brazo y el otro esta duplicado. Por lo tanto, un individuo con 46 cromosomas que porta un isocromosoma tiene una sola copia del material gentico de un brazo y tres copias del material del otro, o sea es parcialmente monosmico y parcialmente trismico.

ISOCROMOSOMA

Reordenamientos DesequilibradosCromosomas dicntricos: Es un tipo raro de cromosoma anormal en que de dos segmentos cromosmicos(de diferentes cromosomas o de dos cromtides de uno solo) c/u con un centrmero, se fusionan en los extremos con prdida de sus fragmentos acntricos.

Reordenamientos EquilibradosGeneralmente, no tienen efecto fentipico si son equilibrados, ya que toda la informacin gentica esta presente. Sin embargo constituyen una amenaza para la siguiente generacin, porque es probable que los portadores produzcan una alta frecuencia de gametos desequilibrados y por lo tanto, tengan

Translocaciones EquilibradasUn riesgo incrementado de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados.Tambin existe la posibilidad de que una de las roturas cromosmicas altere un gen, lo que provocara una mutacin.Las translocaciones equilibradas son mas frecuentes en individuos con retraso mental en instituciones, en parejas con abortos espontneos y en varones infrtiles.

Translocaciones Equilibradas Translocaciones: Implica el intercambio de segmentos cromosmicos entre cromosomas no homlogos.Existen dos tipos principales: T. Reciprocas: Se orignan por roturas de cromosomas no homlogos con intercambio recproco de los fragmentos rotos. Generalmente solo participan dos cromosomas y, como el intercambio es recproco, el nmero cromosmico no cambia.

TRANSLOCACIONES RECIP.

Translocaciones EquilibradasT. Robertsonianas: Implica a dos cromosomas acrocntricos que se fusionan cerca de la region centromrica con perdida de los brazos cortos. El cariotipo resultante tiene solo 45 cromosomas, incluyendo el cromosoma de translocacin, que esta formado por los brazos largos de dos cromosomas.

Translocaciones EquilibradasAunque un portador de una translocacion robertsoniana es fenotpicamente normal, existe un riesgo de gametos desequilibrados y por tanto de descendencia desequilibrada.La principal importancia clnica de este tipo de translocaciones , es que los portadores de una T. robertsoniana que incluye el cromosoma 21 corren el riesgo de tener un hijo con sindrome de Down por translocacin, que es la anomalia estructural humana mas frecuente.

Translocacioes EquilibradasInversiones: Se produce cuando en un solo cromosoma ocurren dos roturas y se reconstituyen con los segmentos entre dos roturas invertidas. Pueden ser de dos tipos:Paracentricas: A un lado del centromero.Pericentricas: Alrededor del centromero.

Inversiones Pericntricas

Inversin Paracntrica

Indicaciones Clnicas para el Anlisis CromosmicoEsta indicado como procedimiento diagnstico sistemtico para una serie de fenotipos que se presentan en medicina clnica, y en hallazgos inespecficos.

Incidencia de las Anomalias CromosomicasLos trastornos numricos mas frecuentes son tres trisomias autosmicas (las trisomias de los cromosomas 21, 18 y 13) y cuatro tipos de aneuploidias de los cromosomas sexuales: S. de Turner: 45XS. de Klinefelter 47,XXY,47,XYY y 47,XXX

Incidencia de Anomalias C.La triploidia y la tetraploidia se observan en un reducido porcentaje de casos , sobre todo en abortos espontneos. La mayora de las anomalas autosmicas pueden diagnosticarse en el momento del nacimiento, pero la mayor parte de las de los cromosomas sexuales, a excepcion del S. de Turner, no se reconocen clnicamente hasta la pubertad.

G.HumanaLos reordenamientos equilibrados no se diagnostican clinicamente a no ser que un portador tenga un hijo con un complemento cromosomico desequlibrado y se estudie a la familia.Los r. desequilibrados si suelen presentar rasgos dismrficos, asi como retraso mental y fsico.

G.HumanaAbortos espontaneo:La frecuencia global de anomalas cromosmicas en Ab.espontneos es al menos del 40-50% .La anomalia mas frecuente es el S. de Turner que supone casi el 20% de los abortos espontneos cromosmicamente anormales y al menos el 1% de los nacidos vivos con anomalias cromosomicas.La trisomia 16 , ya no se observa en absoluto en nacidos vivos.

ANOMALIAS DE CROMOSOMAS SEXUALESPUEDEN SER NUMERICAS O ESTRUCTURALESPUEDEN ESTAR PRESENTES EN TODAS LAS CELULAS O EN MOSAICOEXISTEN ALGUNAS INDICACIONES CLINICAS PARA LA REALIZACION DE CARIOTIPO:AMENORREAINFERTILIDADGENITALES AMBIGUOSRETRASO DE INICIO DE LA PUBERTAD

Sindrome de klinefelterSon altos y delgadosy tienen las piernas largas con relacion al resto del cuerpoParecen fisicamente normales hasta la pubertad, CUANDO SON EVIDENTE SIGNOS DE HIPOGONADISMOLA PUBERTAD SE PRODUCE A EDAD NORMAL, LOS TESTICULOS SON PEQUEOS Y LAS CARACTERISTICAS SEXUALES SECUNDARIAS DISMINUIDASSON CASI SIEMPRE INFERTILES DEBIDO A FALLOS EN EL DESARROLLO DE CELULAS GERMINALESALGUNOS PRESENTAN GINECOMASTIASE PRODUCEN COMO CONSECUENCIA DE ERRORES EN LA MEIOSIS I MATERNA O PATERNA

SINDROME 47,XYYINCIDENCIA:1 1000 varonesNo se asocia a un fenotipo anormalEl origen del error se debe a una no disyuncion paterna en meiosis ii que origina espermatozoides yyPuede tener un coeficiente intelectual menor 10 15 puntos por debajo de la media

TRISOMIA X 47,XXXAPARECE 1 DE CADA 1000 R NNO TIENEN FENOTIPO ANORMALPUEDEN SER FERTILES AUNQUE CON RIESGO AUMENTADO DE TENER DESCENDENCIA CROMOSOMICAMENTE ANORMALSUELEN PRESENTAR RETARDO EN EL APRENDIZAJESE PRODUCEN POR ERRORES EN LA MEIOSIS MATERNA

Gracias