Bases biológicas de las adicciones

Martín Nizama-Valladolid Carlos E. Mendoza Angulo

Introducción

Los mayores avances en el progreso de la neurobiología se han producido durante el decenio 1990-1999, denominado década del cerebro, lapso en el cual la investigación neuroquímica, neurofisiológica, neurofarmacológica y biogenética ha suministrado aportes portentosos en la intrincada área de las adicciones.

El grupo de las adicciones constituye una entidad nosológica de etiología multicausal que comprende factores biopsíquicos, familiares, sociales y ecológicos intrínsecamente correlacionados. La predisposición biogenética y el substrato neurobiológico, son la base del reforzamiento positivo y reforzamiento negativo de la interactividad adictiva: farmacológica, conductual y lúdica. En la actualidad, los aspectos biogenéticos de las adicciones químicas son los más conocidos; habida cuenta que en el fenómeno adictivo, más es lo que se ignora que lo que se conoce.

Al respecto, estudios genéticos en familias han encontrado tasas de uso de sustancias psicoactivas tres a cuatro veces mayor en gemelos monocigóticos que en gemelos dicigóticos. Aunque ningún marcador biológico o defecto genético específico ha sido confirmado, existen estudios que sugieren que algunos alelos asociados con variaciones en los receptores de dopamina, pueden ser más comunes en dependientes de sustancias que en individuos no dependientes de las mismas.

Debido a la similitud de los criterios conductuales para diagnosticar los trastornos por dependencia de sustancias y la evidencia de refuerzo asociado con la autoadministración de cocaína, opioides y etanol, los investigadores están interesados en la identificación de mecanismos celulares y biomoleculares comunes, que puedan explicar la apetencia por las sustancias y las conductas adictivas (1).

Teoría Dopaminérgica

Una hipótesis en la investigación de la dependencia de sustancias ha sido la teoría de la estimulación psicomotriz (2); éste concepto teórico propone la unificación de los mecanismos que median el consumo dependiente de sustancias. Así, los mecanismos biológicos para la estimulación y para los efectos reforzadores de las sustancias serían los mismos o por lo menos tendrían elementos comunes. El mecanismo común propuesto es la activación de neuronas dopaminérgicas del sistema mesocorticolímbico.

La vía dopaminérgica mesocorticolímbica ha recibido considerable atención como un substrato de suma importancia para los efectos reforzadores de una variedad de eventos, tales como: alimentación, bebida, estimulación eléctrica cerebral, conducta sexual y autoadministración de sustancias gratificantes (2-5). Las neuronas dopaminérgicas del grupo A10, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el área tegmental ventral (ATV), se proyectan hacia diversas regiones basales del cerebro

anterior, incluyendo el núcleo accumbens (NAcc), tubérculos olfatorios, corteza prefrontal y cingular anterior, el hipocampo y la amígdala (6).

Otras Vías Neuroquímicas

Es importante anotar que el sistema dopaminérgico mesolímbico no es el único que media el reforzamiento. Hay fuertes evidencias de que la dopamina del cerebro medio está modulada por el ácido gamma (g) amino butírico, la serotonina, opioides endógenos y aminoácidos excitatorios. En la última década se está entendiendo más claramente la función de los receptores 5HT y su participación en la expresión de condiciones psíquicas y conductuales, incluyendo la dependencia de drogas (7).

Diferentes estudios indican que existe una alta densidad de receptores mu (m) opioides en el ATV y receptores m, delta (d) y kappa (k) en el Nacc (8,9,29).

Los receptores m tienen una alta afinidad por los agonistas de la morfina, dihidromorfina y oximorfina, y sus efectos son antagonizados por el naltrexone.

Los substratos neurobiológicos para el reforzamiento positivo y reforzamiento negativo debido al uso irrefrenable de sustancias, han sido examinados ampliamente en estudios experimentales realizados en animales.

Craving

El craving, es la apetencia por el consumo de una sustancia adictiva. Se explicaría en parte por las modificaciones operadas en los substratos neurobiológicos.

Reforzamiento Positivo

Las vías neurológicas para el reforzamiento positivo (placer) estarían en las vías dopaminérgicas que van del ATV en el tallo cerebral hacia el NAcc, localizado en los ganglios basales. Muchas drogas de uso dependiente parecen actuar a través de ésta vía para producir el reforzamiento positivo. Las sustancias estimulantes afectan ésta vía directamente, incrementando la cantidad de dopamina disponible para estimular las células en el Nacc.

Otras drogas, tales como los opioides parecen tener efectos sobre las células dopaminérgicas del ATV a través de receptores m opioides y así, indirectamente afectan al Nacc.

Los efectos reforzadores del alcohol y las benzodiazepinas pueden estar en relación a receptores para el ácido g aminobutírico (GABA), que aparecen en las células dopaminérgicas localizadas en el ATV.

Los efectos reforzadores positivos de las drogas alucinógenas son menos claros. Por ejemplo, la marihuana interacciona primero con receptores que están localizados en el cerebelo, y estos no parecen tener una interacción directa con los sistemas dopaminérgicos del ATV. Otras sustancias alucinógenas como la dietilamida del ácido

lisérgico (LSD), tienen efectos críticos en el sistema serotoninérgico, el cual puede actuar en el NAcc para facilitar indirectamente la neurotransmisión de dopamina.

Reforzamiento Negativo

Los reforzadores negativos involucrados en la dependencia de sustancias están relacionados con el alivio de los síntomas de abstinencia. Dos sistemas cerebrales parecen ser particularmente importantes durante la abstinencia, el sistema noradrenérgico en el locus coeruleus (LC) del tallo cerebral y el sistema dopaminérgico que termina en el Nacc.

El papel del LC en la abstinencia por drogas ha sido claramente establecido en la abstinencia por opiáceos. El LC tiene receptores m opiáceos que inhiben la actividad del LC cuando es expuesto a morfina. Durante la abstinencia por opiáceos el LC tiene una gran actividad que parece resultar de la liberación de la inhibición crónica producida por la administración de morfina. Después de la inhibición crónica por morfina, el sistema de segundos mensajeros (AMPc) se hipertrofia. Esta hipertrofia es expresada como hiperactividad del LC cuando la morfina es removida.

Después de una crónica administración de cocaína, opioides o alcohol, se produce un aumento del umbral de estimulación en el NAcc; por lo tanto, los mismos niveles de estimulación producen menos reforzamiento positivo. Esto, puede interpretarse como un tipo de reforzamiento negativo después del consumo crónico de la droga (9).

Alcohol

Estudios realizados en gemelos y en sujetos adoptados aportan evidencias de que un componente genético mayor opera en el desarrollo del alcoholismo; pero no se conoce aún con exactitud cómo es transmitido el riesgo para desarrollar este trastorno.

Actualmente, la atención está dirigida a la secuencia de DNA que codifica para la síntesis de las proteínas del receptor D2 de dopamina.

Estudios genéticos han encontrado asociación entre un riesgo aumentado de alcoholismo particularmente severo y el alelo menor del gen para receptor D2 de dopamina (10-12). Sin embargo, posteriores estudios de metanálisis refieren que esta asociación se debía a errores en la muestra y a variaciones étnicas en los alelos, en vez de una importante asociación fisiológica.

Otros estudios han comenzado a examinar la asociación entre alcoholismo y genes para la codificación de proteínas involucradas en la neurotransmisión serotoninérgica. Se ha encontrado asociación entre alcoholismo de inicio temprano y anormalidades serotoninérgicas.

Cloninger y colaboradores, han planteado la hipótesis de sistemas específicos de neurotransmisores en la estructura de la personalidad del individuo. Así, la dopamina modularía la búsqueda de novedades, caracterizada por una frecuente conducta exploratoria y respuestas intensas y placenteras a estímulos novedosos (13); la serotonina modularía el evitamiento de situaciones riesgosas; y la norepinefrina

modularía la dependencia a la gratificación o la resistencia a la extinción de una conducta previamente gratificante.

Los sistemas opioides también pueden contribuir a las acciones reforzadoras del etanol por su interacción con el sistema dopaminérgico. El alcohol etílico puede activar el circuito dopaminérgico de gratificación por su acción en el sistema de opioides endógenos (receptores a opioides). Las evidencias acumuladas sugieren que la estimulación de la liberación de dopamina por el alcohol es, en parte, mediada por péptidos opioides. Estudios realizados con naltrexone, antagonista selectivo de receptores opioides, muestran cómo ésta sustancia previene la liberación de dopamina inducida por alcohol (14 ,15).

Cafeína

El principal mecanismo de acción de la cafeína es funcionar como antagonista de la adenosina. La adenosina produce una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo: depresión del SNC, vasodilatación central, antidiuresis e inhibición de la liberación de renina. Como antagonista de la adenosina, la cafeína produce: estimulación del SNC, disminución del flujo sanguíneo cerebral, aumento de la liberación de renina y diuresis y mayor secreción gástrica.

La cafeína ejerce además un efecto sobre la fosfodiesterasa y el calcio intracelular. Los síntomas de abstinencia se explicarían por un incremento de la actividad del sistema de adenosina (up regulation) por el consumo crónico de cafeína, produciéndose cefalea por vasodilatación central, somnolencia, disminución de la concentración, dificultad para trabajar, ánimo depresivo, ansiedad e irritabilidad por depresión del SNC.

Varios estudios respecto al consumo de cafeína, han demostrado una más alta concordancia para gemelos monocigotes que para dicigotes en el consumo de café; por lo que se piensa en una predisposición genética para el uso dependiente de café (9).

Nicotina

La nicotina es el agente psicoactivo primario del tabaco y tiene poderosas propiedades adictivas. Su potencial adictivo queda manifiesto cuando el 30 a 50 por ciento de niños y adolescentes que fuman un cigarrillo, progresan hasta convertirse en consumidores habituales. La nicotina es considerada como la droga de entrada para el uso de otras sustancias; y es la primera sustancia usada por la mayoría de dependientes de alcohol y otras drogas.

La nicotina es fácilmente absorbida en los pulmones. Esta sustancia ingresa en el torrente sanguíneo y está disponible en el cerebro en 7 a 9 segundos. Su efecto pico ocurre dentro del primer minuto. La nicotina tiene una multitud de efectos. Actúa principalmente en dos áreas del cerebro: 1) El sistema dopaminérgico mesolímbico, el cual está relacionado con los efectos euforizantes de la droga, y 2) El locus coeruleus, el cual media las reacciones de estrés y vigilancia, y se relaciona con funciones cognoscitivas y mentales más elevadas.

En el SNC hay sitios para receptores específicos de nicotina denominados receptores colinérgicos nicotínicos localizados en el hipotálamo, hipocampo, tálamo, cerebro central y tronco cerebral. La nicotina también afecta el sistema neuroendocrino incluyendo las catecolaminas, serotonina, corticoesteroides y hormonas pituitarias. Los efectos endocrinos son mediados por el eje hipotálamo hipofisiario y la corteza y médula adrenal. Este proceso produce en el SNC una liberación de acetilcolina, norepinefrina, serotonina, dopamina, vasopresina, hormona de crecimiento, corticotrofina, cortisol, prolactina y beta endorfinas. Así mismo, la nicotina altera el metabolismo energético cerebral y estimula el sistema nervioso periférico colinérgico, simpático y parasimpático (9).

A través de esta variedad de efectos centrales y periféricos la nicotina mejora el ánimo; disminuye la ansiedad, la respuesta a estímulos estresantes y la agresividad; mejora las funciones cognoscitivas y el desempeño personal, v.gr. mejora el tiempo de reacción, concentración, vigilia y capacidad de procesar estímulos; igualmente disminuye el apetito por carbohidratos simples, mengua el deseo de comer inducido por estrés y aumenta la tasa metabólica en reposo.

La nicotina es una sustancia con elevado poder adictivo que causa intensa dependencia psicofisiológica, similar a la producida por opiáceos y otras sustancias adictivas (15). También, la nicotina es altamente reforzadora y fácilmente conduce a un consumo compulsivo. Sus efectos están relacionados con la dosis. La tolerancia a sus efectos se desarrolla rápidamente, dando como resultado un aumento del consumo. Los fumadores ajustan su consumo de cigarrillos para mantener el nivel de nicotina en el flujo sanguíneo. El síndrome de abstinencia se presenta al cesar o disminuir el consumo y se caracteriza por síntomas psicofisiológicos intensos.

Benzodiazepinas

Muchas neuronas en el SNC tienen receptores para el neurotransmisor GABA. La estimulación sobre receptores GABAA es generalmente inhibidora; sin embargo, bajo condiciones de intensa activación, los receptores dendríticos GABAA excitan a las neuronas en vez de inhibirlas (17). Las benzodiazepinas se unen a un receptor complejo que tiene una relación alostérica a receptores GABAA.

La exposición crónica a benzodiazepinas puede desligar el receptor para benzodiazepina del receptor GABAA. El desligamiento tiene importantes implicancias para el tratamiento a largo plazo con benzodiazepinas y la dependencia a las mismas.

En animales hay evidencias de que la densidad de los receptores para benzodiazepinas es incrementada por el estrés y los corticoides y que los efectos son alterados por las hormonas sexuales. El alcohol provoca un incremento de la unión de benzodiazepinas en la corteza cerebral (9).

En hijos de alcohólicos, el diazepam produce significativamente menos efectos en los movimientos oculares, pero en forma significativa produce mayores efectos placenteros. La respuesta diferenciada en hijos de alcohólicos puede reflejar una alteración sensitiva funcional en el sistema GABA-benzodiazepina central. Las benzodiazepinas producen una disminución (relacionada a la dosis ingerida) en el metabolismo cerebral de la glucosa.

Sujetos alcohólicos recientemente desintoxicados, comparados con controles de sujetos no alcohólicos, mostraron respuestas similares a lorazepam en el metabolismo occipital y cerebelar de la glucosa, pero una disminución significativamente menor en el metabolismo de la glucosa del tálamo, ganglios basales y corteza orbitofrontal (18).

Estudios de factores de riesgo han encontrado que los hijos de individuos que sufren de alcoholismo, tienen una hiporrespuesta a alcohol y sedantes con relación a hijos de padres no alcohólicos y los mismos sujetos alcohólicos presentan una respuesta menor a los efectos de las benzodiazepinas (tolerancia cruzada 2 ) .

Marihuana

El principal agente activo de la planta de cáñamo, Cannabis sativa, es el tetrahidrocannabinol (d-9-THC), el cual tiene varios efectos en el sistema de neurotransmisión, incluyendo el serotoninérgico, dopaminérgico, colinérgico y noradrenérgico; sin embargo, no está claro por qué los efectos del THC son reforzadores y percibidos como placenteros para algunos y disfóricos para otros.

Diversos estudios han comparado las características de no consumidores o consumidores no dependientes, con características de consumidores que sí cumplen con los criterios de dependencia, resultando que pocos han encontrado alguna diferencia importante entre estos dos grupos. Las características comparadas eran: índices demográficos, edad, diagnóstico de eje I o II y la puntuación obtenida en el inventario de Rand de salud mental (9).

De otro lado, una hipótesis plantea que los dependientes a marihuana se estarían automedicando con ella para atenuar síntomas psiquiátricos. Algunos pacientes con depresión, ansiedad y síntomas negativos de esquizofrenia han informado que la marihuana alivia sus síntomas (19, 20). En cambio otros autores refieren que es la marihuana la que causa estos síntomas (21).

Cocaína

La cocaína o benzoilmetilecgonina, es un alcaloide simpaticomimético cuyo efecto sistémico más importante es la estimulación del SNC. Es extraída de la hoja del arbusto lináceo del género Erithroxylon coca. Los usuarios la consumen en varias presentaciones: "chacchado" de hoja de coca, inhalación de clorhidrato de cocaína, pasta básica de cocaína (PBC) y crack (22); estas dos últimas se fuman.

Cambios neurobiológicos relacionados al consumo agudo de cocaína

La cocaína tiene efectos en múltiples neurotransmisores, incluyendo la liberación y bloqueo de la recaptación presináptica de dopamina, norepinefrina y serotonina.

El proceso de la recaptación de dopamina es importante en el mantenimiento de su concentración sináptica y en la duración de sus efectos. Mediante bloqueo competitivo de la recaptación dopaminérgica, la cocaína ocasiona un incremento significativo en la concentración de dopamina en el espacio intersináptico; aumento que ha sido relacionado a los efectos conductuales de la cocaína (7).

La explicación más ampliamente aceptada de la euforia inducida por la cocaína, es que la inhibición de la recaptación de dopamina ocasiona un incremento de la concentración de este neurotransmisor en las vías de recompensa y gratificación mesolímbicas y mesocorticales del cerebro, al producir una mayor activación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2.

Varios estudios han evidenciado la importancia de la dopamina en las propiedades reforzadoras de la cocaína. Disfunciones de la 6 hydroxydopamina de los terminales dopaminérgicos en el NAcc, producen una reducción de la autoadministración de cocaína en animales. Lesiones similares en otras áreas del cerebro, por ejemplo, corteza frontal y núcleo caudado, no alteran la autoadministración de cocaína (23). Estudios de microdiálisis cerebral in vivo muestran que la dopamina mesolímbica está asociada con la gratificación por cocaína (8).

Por otro lado, se ha planteado que la abstinencia porcocaína, caracterizada por depresión, irritabilidad y ansiedad, resultaría de una hipoactividad dopaminérgica. Esta hipótesis se deriva de estudios de microdiálisis in vivo durante el síndrome de abstinencia por cocaína (24).

Aunque el bloqueo de la recaptación de la dopamina es importante por las propiedades reforzadoras del alcaloide; éste bloqueo no explica todo el efecto reforzador de la cocaína; pues otras sustancias que producen el mismo efecto de inhibición de la recaptación de dopamina, v.gr. benzotropina, nomiensina y mazindol, o sustancias que producen los mismos efectos de la cocaína en los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos, no producen adicciones en humanos ni en animales (25).

Cambios neurobiológicos relacionados al consumo crónico de cocaína

Altas dosis de cocaína usada por períodos prolongados parecen resultar en cambios neurofisiológicos sostenidos en los sistemas cerebrales que regulan procesos psíquicos, específicamente placer y respuesta hedonista (26,27).

Esta explicación ha sido postulada para sustentar una adicción fisiológica a cocaína con un síndrome de abstinencia3 asociado, que se manifiestan clínicamente como un síndrome psicofisiológico (26).

La administración a largo plazo de cocaína en animales, está asociada con una autoestimulación intracraneal eléctrica disminuida en las áreas cerebrales de

gratificación como el NAcc y un incremento del voltaje requerido para generar autoestimulación eléctrica intracraneal (26).

Estos hallazgos implican que las áreas de gratificación del cerebro afectadas por la cocaína, pueden haber sido sometidas a una disminución en su sensibilidad a los neurotransmisores. Esta afirmación es consistente con las observaciones clínicas de prolongados períodos de anhedonia y depresión en dependientes de cocaína durante la abstinencia, después del uso prolongado de cocaína (9).

Una repetida administración de sustancias adictivas modificaría la expresión genética. Se dispone de una creciente información sobre la maladaptación que ocurre una vez que la dopamina se une a su receptor. Las dos principales clases de receptores de dopamina (del grupo D1 y del grupo D2 ) pueden tener efectos opuestos en las vías de señalamiento y transcripción de genes en las neuronas postsinápticas. Además, la exposición crónica a opioides, cocaína o alcohol disminuye los niveles de algunas moléculas intracelulares de señalamiento en el Nacc, pero incrementa la actividad de otras, afectando finalmente la transcripción de genes (28).

Opioides

El término opioide describe una clase de sustancias que actúan sobre receptores opioides. Existen numerosos receptores opioides identificados, pero las respuestas farmacológica y fisiológica en humanos son mejor entendidas para los receptores m y kappa (k).

Las familias de personas con dependencia a opioides tienen una mayor incidencia de consumo de alcohol y otras drogas. Estos hallazgos pueden sugerir una susceptibilidad genética para el consumo de sustancias. Sin embargo, una información más exacta sobre la naturaleza o localización de potenciales factores genéticos no es disponible en la actualidad.

Diferentes estudios indican que existe una alta densidad de receptores m opioides en el ATV y receptores m , delta (d) y (k) en el Nacc (8, 9, 29).

Los receptores m tienen una alta afinidad por los agonistas de la morfina, dihidromorfina y oximorfina, y sus efectos son antagonizados por el naltrexone.

Los sistemas opioides también pueden contribuir a las acciones reforzadoras del etanol por su interacción con el sistema dopaminérgico. El alcohol etílico puede activar el circuito dopaminérgico de gratificación por su acción en el sistema de opioides endógenos (receptores a opioides). Las evidencias acumuladas sugieren que la estimulación de la liberación de dopamina por el alcohol es, en parte, mediada por péptidos opioides. Estudios realizados con naltrexone, antagonista selectivo de receptores opioides, muestran cómo ésta sustancia previene la liberación de dopamina inducida por alcohol (14,15).

Ludopatía

El DSM IV, considera que la característica esencial de la ludopatía o juego patológico es un comportamiento lúdico desadaptativo, persistente y recurrente, que altera la continuidad de la vida personal, familiar o profesional en ausencia de un episodio maníaco (30).

El ICD 10, describe que este trastorno consiste en la presencia de frecuentes y reiterados episodios de juego de apuestas, los cuales dominan la vida del enfermo en perjuicio de los valores y obligaciones sociales, laborales, materiales y familiares del mismo (31).

Muchos investigadores y clínicos consideran el juego patológico como una adicción más, incluso como la adicción en estado puro. El juego patológico puede ser visto como un trastorno adictivo, porque involucra varios aspectos de los trastornos adictivos, incluso síntomas de abstinencia, sin el uso de una sustancia química.

Algunos estudios han encontrado que 50 por ciento de estos pacientes tenían un pariente con alcoholismo (32). Otras investigaciones han comunicado altas tasas de historia familiar de dependencia a sustancias en pacientes jugadores patológicos. Hay además una elevada prevalencia de juego patológico en padres de pacientes que presentan ludopatía.

Además, algunas anormalidades biológicas han sido encontradas en pacientes ludópatas. En ellos se ha encontrado una caída en la respuesta de prolactina a la fenfluramina, un agente serotoninérgico (33); igualmente, una hiperactividad noradrenérgica ha sido encontrada en jugadores patológicos. Estos hallazgos se corresponderían con el papel que se le asigna al sistema noradrenérgico en la búsqueda de sensaciones (34).

Conductas adictivas

La dependencia a la comida, televisión, música estridente, sexo y trabajo, entre otras compulsiones egosintónicas denominadas adicciones puras, han sido descritas como una realidad clínica cada vez más extendida en la sociedad moderna. Cotidianamente, millones de personas en la sociedad global buscan con ansiedad experiencias autogratificantes, cuya satisfacción compulsiva los torna en virtuales esclavos de sus actividades preferidas, tan diversas como gustos hay entre los seres humanos. La sujeción del individuo a sus rituales hedonísticos irrefrenables es excluyente, puesto que la persona enferma de la voluntad prioriza el empleo del tiempo personal en favor del aplacamiento de su craving, en desmedro de su libertad y futuro, con un creciente deterioro de las relaciones familiares, sociales, de su competitividad, productividad, economía y salud psicosocial.

Adicciones Electrónicas

Aún se desconocen los núcleos neuronales, receptores, neurotrasmisores, tractos neuronales, vías, sistemas neuroquímicos, neurofisiológicos y circuitos de reforzamiento positivo y reforzamiento negativo que monitorean las adicciones

electrónicas; tales como juegos de estrategias para computadoras e Internet, verbigracia: Starcraft, Age of Empires, Diablo, FIFA, Baldur's gate; juegos de televisor: Atari, Maxplay, Nintendo, Supernintendo, Play Station, Nintendo 64; juegos virtuales; juegos portátiles: Game boy, Tomogochi; igualmente chat, web cam y adult web pages, entre otros.

Hipótesis

Finalmente, cabe formular la hipótesis que el NAcc, el LC, ATV, la amígdala y la corteza prefrontal, serían la base neurobiológica de un sistema de recompensa único que responde a diversos estímulos iterativos, ya sea químicos, lúdicos o actividades autogratificantes.

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