Terapia con bacteriófagos como una alternativa al tratamiento con antibióticos
Bacteriófagos en lugar L de antibióticos
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¿Bacteriófagos en lugar de anbiócos? L a historia del descubrimiento de medicamentos anmicrobianos incluye más de 15 clases de compuestos que se convireron en una pieza clave en el control de infecciones microbianas y, sin lugar a dudas, han salvado muchas vidas. De hecho, se han converdo en una de las formas más exitosas de terapia en medicina clínica. Sin embargo, este éxito se ve compromedo por la aparición y diseminación de resistencia a los anmicrobianos, en parte debido al uso generalizado (excesivo) de estos compuestos en la medicina clínica y veterinaria y la agricultura, limitando la eficacia de los anbiócos en el control y manejo de enfermedades infecciosas (Sybesma et al., 2018). El alcance del problema de la resistencia a los anmicrobianos en términos de aumento de las tasas de morbilidad y mortalidad, así como los elevados costos de atención médica, ha llamado la atención del público por varias agencias nacionales e internacionales de protección de la salud, incluidos los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). La OMS invita a los socios internacionales, regionales y nacionales a implementar las acciones necesarias para contribuir al logro de los cinco objevos del plan de acción global sobre resistencia a los anmicrobianos. Si no se toman medidas inmediatas, el número esmado de muertes debido a la resistencia anmicrobiana alcanzará los millones para el año 2050, se espera que el costo para la economía mundial aumente a $100 trillones, y se espera que la candad de personas que viven en la pobreza extrema incremente (Sybesma et al., 2018). Para combar este problema, se ha propuesto como una alternava el uso de bacteriófagos (fagos), los cuales son la endad biológica más abundante en la biósfera con un número esmado de 10 31 , ya que se esma que el número total de células procariócas es de alrededor de 10 30 en la biósfera y se cree que los fagos son al menos 10 veces mayores que este valor. Los fagos son virus que infectan bacterias alterando el metabolismo de sus huéspedes bacterianos con el fin de replicarse (Bumer et al., 2017). El descubrimiento de los bacteriófagos se atribuye a Frederick Twort y Felix d'Herelle. Hallazgos similares de agentes anbacterianos que insinuaron la existencia de fagos se habían realizado antes que los de Twort y d'Herelle. Sin embargo, fueron los primeros en sugerir este fenómeno como de origen viral. El potencial de los fagos como agentes anbacterianos fue rápidamente reconocido, con D'Herelle en 1919 demostrando la capacidad de sus preparaciones de fagos para tratar pacientes con disentería en el Hôpital des Enfants-Malades en París. Después de este trabajo, se hicieron muchos estudios e intentos iniciales para usar fagos para tratar infecciones estafilocócicas, cólera y placa bubónica, así como enfermedades causadas por alimentos en humanos (Cuadro 1). También se iniciaron estudios con el objevo de ulizar fagos para controlar las enfermedades de plantas y animales (Bumer et al., 2017). 6 Milenaria, Ciencia y Arte año 8, no. 13 julio - diciembre del 2018 Figura 1. Partes de un bacteriófago: esquema y micrograa. hp://fdetonline.com/de-la-fagoterapia-a-los- anbiocos-y-viceversa/ Bacteriófagos en lugar de anbiócos María José Marnez Gallardo Laboratorio de Biología Molecular y Genómica Funcional Centro de Invesgación en Alimentación y Desarrollo (CIAD) Unidad Culiacán,Culiacán, Sinaloa, México Contacto: [email protected] Resumen: Los medicamentos anmicrobianos incluyen más de 15 clases de compuestos que se convireron en pieza clave en el control de infecciones microbianas y, sin lugar a dudas, han salvado muchas vidas. Sin embargo, este éxito se ve compromedo por la aparición y diseminación de resistencia a los anmicrobianos. La OMS invita a implementar las acciones necesarias para contribuir al logro de los cinco objevos del plan de acción global sobre resistencia a los anmicrobianos. Para combar este problema, se ha propuesto como alternava el uso de bacteriófagos (fagos), que son virus que infectan bacterias alterando el metabolismo de sus huéspedes bacterianos con el fin de replicarse. La terapia con fagos ene ventajas que la hacen atracva a los anbiócos. Los bacteriófagos son específicos para sus huéspedes, a diferencia de los anbiócos, que enen un espectro más amplio y es probable que causen efectos secundarios. Como los fagos solo infectan las células bacterianas y no enen efecto sobre las células de los mamíferos, no existe riesgo de toxicidad para el huésped. Además, los fagos son prevalentes en la naturaleza, lo que hace que el aislamiento sea un proceso relavamente rápido. El uso de esta alternava no es una apuesta arriesgada ya que ha sido empleada con éxito en diversos trabajos de invesgación, por tanto podría ayudar a combar el problema actual de la resistencia a anbiócos. Palabras clave: anmicrobianos, bacteriófagos, terapia con fagos • Enviado: junio 06, 2018 • Aceptado: agosto 22,
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¿Bacteriófagos en lugar de antibióticos?
La historia del descubrimiento demedicamentos antimicrobianosincluye más de 15 clases de
compuestos que se convirtieron en unapieza clave en el control de infeccionesmicrobianas y, sin lugar a dudas, hansalvado muchas vidas. De hecho, se hanconvertido en una de las formas másexitosas de terapia en medicina clínica.Sin embargo, este éxito se vecomprometido por la aparición ydiseminación de resistencia a losantimicrobianos, en parte debido al usogeneralizado (excesivo) de estoscompuestos en la medicina clínica yveterinaria y la agricultura, limitando laeficacia de los antibióticos en el control ymanejo de enfermedades infecciosas(Sybesma et al., 2018).
El alcance del problema de laresistencia a los antimicrobianos entérminos de aumento de las tasas demorbilidad y mortalidad, así como loselevados costos de atención médica, hallamado la atención del público por variasagencias nacionales e internacionales deprotección de la salud, incluidos losCentros para el Control y Prevención deEnfermedades (CDC), la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS) y la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMA). LaOMS invita a los socios internacionales,regionales y nacionales a implementar lasacciones necesarias para contribuir allogro de los cinco objetivos del plan deacción global sobre resistencia a losantimicrobianos. Si no se toman medidasinmediatas, el número estimado demuertes debido a la resistenciaantimicrobiana alcanzará los millonespara el año 2050, se espera que el costopara la economía mundial aumente a$100 trillones, y se espera que la cantidadde personas que viven en la pobrezaextrema incremente (Sybesma et al.,2018).
Para combatir este problema, se hapropuesto como una alternativa el uso debacteriófagos (fagos), los cuales son laentidad biológica más abundante en labiósfera con un número estimado de 1031,ya que se estima que el número total decélulas procarióticas es de alrededor de1030 en la biósfera y se cree que los fagosson al menos 10 veces mayores que estevalor. Los fagos son virus que infectan
bacterias alterando el metabolismo desus huéspedes bacterianos con el fin dereplicarse (Buttimer et al., 2017).
El descubrimiento de losbacteriófagos se atribuye a FrederickTwort y Felix d'Herelle. Hallazgos similaresde agentes antibacterianos queinsinuaron la existencia de fagos sehabían realizado antes que los de Twort yd'Herelle. Sin embargo, fueron losprimeros en sugerir este fenómeno comode origen viral. El potencial de los fagoscomo agentes antibacterianos fue
rápidamente reconocido, con D'Herelleen 1919 demostrando la capacidad de suspreparaciones de fagos para tratarpacientes con disentería en el Hôpital desEnfants-Malades en París. Después deeste trabajo, se hicieron muchos estudiose intentos iniciales para usar fagos paratratar infecciones estafilocócicas, cólera yplaca bubónica, así como enfermedadescausadas por alimentos en humanos(Cuadro 1). También se iniciaron estudioscon el objetivo de utilizar fagos paracontrolar las enfermedades de plantas yanimales (Buttimer et al., 2017).
6 Milenaria, Ciencia y Arte año 8, no. 13 julio - diciembre del 2018
Figura 1. Partes de un bacteriófago: esquema y micrografía. http://fdetonline.com/de-la-fagoterapia-a-los-antibioticos-y-viceversa/
Bacteriófagos en lugar de antibióticos
María José Martínez Gallardo
Laboratorio de Biología Molecular y Genómica FuncionalCentro de Investigación en Alimentación y Desarrollo (CIAD) Unidad Culiacán,Culiacán, Sinaloa, México
Contacto: [email protected]
Resumen: Los medicamentos antimicrobianos incluyen más de 15 clases de compuestos que seconvirtieron en pieza clave en el control de infecciones microbianas y, sin lugar a dudas, han salvadomuchas vidas. Sin embargo, este éxito se ve comprometido por la aparición y diseminación deresistencia a los antimicrobianos. La OMS invita a implementar las acciones necesarias paracontribuir al logro de los cinco objetivos del plan de acción global sobre resistencia a losantimicrobianos. Para combatir este problema, se ha propuesto como alternativa el uso debacteriófagos (fagos), que son virus que infectan bacterias alterando el metabolismo de sushuéspedes bacterianos con el fin de replicarse. La terapia con fagos tiene ventajas que la hacenatractiva a los antibióticos. Los bacteriófagos son específicos para sus huéspedes, a diferencia delos antibióticos, que tienen un espectro más amplio y es probable que causen efectos secundarios.Como los fagos solo infectan las células bacterianas y no tienen efecto sobre las células de losmamíferos, no existe riesgo de toxicidad para el huésped. Además, los fagos son prevalentes en lanaturaleza, lo que hace que el aislamiento sea un proceso relativamente rápido. El uso de estaalternativa no es una apuesta arriesgada ya que ha sido empleada con éxito en diversos trabajosde investigación, por tanto podría ayudar a combatir el problema actual de la resistencia aantibióticos.
Palabras clave: antimicrobianos, bacteriófagos, terapia con fagos
• Enviado: junio 06, 2018 • Aceptado: agosto 22,
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Cada partícula fágica (virión) contieneun genoma de ácido nucleico (ADN oARN) dentro de una envoltura proteica olipoproteica, denominada cápside(Summers, 2005). Estructuralmente losbacteriófagos consisten, principalmentede tres partes: cabeza, tallo y fibras deltallo. La cabeza encapsula el ácidonucleico. El tallo o cuello es unaestructura tubular por la cual el ácidonucleico pasa para la inyección delmaterial genético y las fibras del tallopermiten al fago acoplarse a lamembrana bacteriana (Figura 1) (Patel etal., 2015).
De acuerdo con la clasificacióntaxonómica propuesta por el Comité
Internacional de Taxonomía de Virus, seestablecieron siete órdenes: Caudovirales(3 familias), Herpesvirales (3 familias),Legamenvirales (3 familias),Mononegavirales (3 familias), Nidovirales(3 familias), Picornavirales (3 familias) yTymovirales (3 familias). Setenta y ochofamilias de virus no pudieron serasignadas a estos órdenes (Doffkay et al.,2015).
De los fagos que se han identificado,la mayoría pertenece a los fagos de cola;y estos forman el orden taxonómico:Caudovirales. Estos fagos poseen cabezasicosaédricas que contienen genomascompuestos de ADN bicatenario. El ordenCaudovirales está compuesto por tres
familias de fagos; Myoviridae que tienencolas contráctiles rígidas, Podoviridae concolas cortas, no contráctiles y Siphoviridaecon colas flexibles largas. Los fagos quepertenecen a otras familias tienenmorfologías altamente variables congenomas de composición variable deácidos nucleicos (Buttimer et al., 2017).
Los bacteriófagos se pueden dividir envarios grupos de acuerdo con su ciclo devida; pueden infectar de maneraproductiva a la bacteria huésped, lo queresulta en más virus o puede entrar en unestado latente cuando sus genomas seintegran en el ADN de la célula huésped.Los fagos líticos pueden matar a lascélulas diana mientras que los fagos
Tabla 1. Historia de los estudios de terapia de fagos (El-Shibiny y El-Sahhar, 2017).
Figura 2. Virus del orden Caudovirales. Las micrografías electrónicas de transmisión representan las familias Myoviridae, Siphoviridae y Podoviridae, respectivamente(Krupovic et al., 2011).
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lisogénicos/templados se vuelven partedel genoma de las células hospedadorasy permanecen allí por un tiempo (Doffkayet al., 2015).
Los fagos pueden tener ciclos de vidalítico o lisogénico como se observa en lafigura 3, en donde una vez que el fagoreconoce el receptor en la célulahospedera, se adhiere e inyecta sumaterial genético. La siguienteestrategia de replicación dependerá de siel fago es virulento o temperado. Losfagos virulentos, son capaces dereplicarse a través del ciclo lítico, unproceso que implica la producción denueva progenie viral y su liberación de lacélula infectada (Salmond y Fineran,2015).
Por otro lado, los fagos temperadosentran o bien al ciclo lítico o forman unaasociación estable con el hospedero,llamado lisogenia, donde ensambla sumaterial integrado en cromosomabacteriano de la célula hospedera.Bajo condiciones de estrés, el profagopuede salir del estado lisogénico yproducir viriones que son liberados dela bacteria. Generalmente, la salida dela progenie del fago resulta de la muertecelular (Salmond y Fineran, 2015).
La terapia con fagos tiene muchasventajas que la hacen una alternativaatractiva a los antibióticos. En primerlugar, los bacteriófagos son muyespecíficos para sus huéspedes, adiferencia de los antibióticos, que tienenun espectro mucho más amplio y esprobable que causen disbiosis,infecciones secundarias y otros efectossecundarios. Como los fagos solo infectanlas células bacterianas y no tienen efectosobre las células de los mamíferos, noexiste riesgo de toxicidad para elhuésped. Además, los fagos sonprevalentes en la naturaleza, lo que haceque el aislamiento y la selección denuevos fagos sea un procesorelativamente rápido en contraste con eldesarrollo de antibióticos, que requieremillones de dólares y años deinvestigación para desarrollar unantibiótico eficaz (El-Shibiny y El-Sahhar,2017).
Entre las limitaciones del uso debacteriófagos se encuentra la falta deinvestigación clínica debidamentedocumentada ya que no existenprotocolos establecidos para la vía de
administración, dosis, frecuencia yduración del tratamiento. Los efectossecundarios de la terapia con fagos alargo plazo siguen siendo desconocidos.Por otra parte, la pureza y la estabilidadde las preparaciones de fagos sondudosas sin suficientes datos de controlde calidad disponibles. Otra limitación esque así como las bacterias puedenvolverse resistentes a los antibióticostambién pueden volverse resistentes a losfagos a través de una cantidad demecanismos. Estos incluyen modificaciónde los receptores de la superficie del fagoen la célula bacteriana, la integración delgenoma del fago dentro de la de labacteria, y pérdida de los genesespecíficos para replicación o ensamblajedel fago. Sin embargo, los receptores delos fagos son generalmente estructurasque son esenciales para que las bacteriassobrevivan y compitan, entonces hay unafuerte presión evolutiva para los fagos deco-evolucionar con las bacterias.Resistencia a corto plazo en aplicacionesclínicas se pueden superar mediante eluso de cócteles de fagos que se dirigen adiferentes receptores (El-Shibiny y El-Sahhar, 2017).
El uso de esta alternativa no es unaapuesta arriesgada ya que ha sidoempleada con éxito en diversos trabajosde investigación, por tanto podría ayudara combatir el problema actual de laresistencia a antibióticos. Por lo cual aúnqueda mucho que estudiar sobre losbacteriófagos para probar su eficacia y versi su uso es sostenible.
Referencias
Buttimer C, McAuliffe O, Ross R, Hill C,O’Mahony J y Coffey A. (2017).Bacteriophages and Bacterial Plant Diseases.Frontiers in Microbiology. 8(34): 1-15.
Doffkay Z, Dömötör D, Kovács T y Rákhely G.(2015). Bacteriophage therapy against plant,animal and human pathogens. Acta BiolSzeged. 59(2): 291-302.
El-Shibiny A y El-Sahhar S. (2017).Bacteriophages: the possible solution to treatinfections caused by pathogenic bacteria. Can.J. Microbiol. 63: 865-879.
http://fdetonline.com/de-la-fagoterapia-a-los-antibioticos-y-viceversa/
Krupovic M, Prangishvili D, Hendrix R yBamford D. 2011. Genomics of Bacterial andArchaeal Viruses: Dynamics within theProkaryotic Virosphere. Microbiology andMolecular Biology Reviews. 75(4): 610-635.
Patel S, Verma A, Verma V, Janga M, Nath G.(2015). Bacteriophage therapy –looking backin to the future. Disponible en:http://www.microbiology5.org/microbiology5/book/284-294.pdf.
Salmond GP y Fineran PC. (2015). A century ofthe phage: past, present and future. NatureReviews Microbiology. 13(12): 777-786.
Sybesma W, Rohde C, Bardy P, Pirnay J, CooperI, Caplin J, Chanishvili N, Coffey A, De Vos D,Scholz A, McCallin S, Püschner H, Pantucek R,Aminov R, Doškar J y Kurtböke D. (2018). SilkRoute to the Acceptance and Re-Implementation of Bacteriophage Therapy—Part II. Antibiotics 7(35): 1-23.
Tortora G, Funke B y Case C. (2010).Microbiology an introduction. 10a ed. San Francisco, CA: Ed. Pearson.
Figura 3. Esquema de los ciclos lítico y lisogénico (correspondiente al fago ) explicados en el diagrama(Tortora et al., 2010).
