B) CIENCIAS BASICAS

5/15/2018 B) CIENCIAS BASICAS - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/b-ciencias-basicas-55ab4e46e6872 1/196

FACULTAD DE MEDICINA, U.A.S.L.P. CURSO DE PREPARACION AL ENARM 2009 _______________________________________________________________________________

1

CIENCIAS BASICAS

Tabla de contenido

I.- GENOMA HUMANO ...................................................................................................... 2

II.- DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN MEDICINA ............................................................. 8

III.- ENZIMAS, VITAMINAS Y NUTRIENTES ................................................................... 12

IV.- METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS ................................................ 17

V.- METABOLISMO DE PROTEÍNAS .............................................................................. 28

VI.- INTEGRACIÓN METABÓLICA .................................................................................. 34

VII.- DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO ..................................................... 39

VIII.- CARCINOGENESIS, ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES .... 50

IX.- CARCINOGENESIS. ................................................................................................. 62

X.- ANALGÉSICOS Y ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINE) ...................... 66

XI.- CLASIFICIACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A LA TINCIÓN DE GRAM ......... 71

XII.- DIURETICOS ........................................................................................................... 76

XIII.- FARMACOS ANTIEPILEPTICOS ............................................................................ 86

XIV.- FARMACOLOGIA DE ANTIBIOTICOS ................................................................... 98

XV.- FISIOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDES .......................................................... 101

XVI.- FISIOLOGÍA RESPIRATORIA .............................................................................. 104

XVII.- HONGOS PATOGENOS PARA EL HOMBRE ..................................................... 111

XVIII.- INOTRÓPICOS Y VASOPRESORES ................................................................. 115

XIX.- INTERCAMBIO DE AGUA Y ELECTROLITOS ..................................................... 121

XX.- VIROLOGIA ........................................................................................................... 135

XXI.- MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS .............................................................. 141

XXII.- MICOBACTERIAS ............................................................................................... 151

XXIII.- MOTILIDAD Y ABSORCIÓN DEL TUBO DIGESTIVO ........................................ 163

XXIV.- PARASITOS PATOGENOS ................................................................................ 172

XXV.- PARASITOS EN GASTROENTEROLOGIA ......................................................... 176

XXVI.- PRUEBAS DE FUNCION RESPIRATORIA ........................................................ 180

XXVII.- PSICOFARMACOS ........................................................................................... 188




2

I.- GENOMA HUMANO

El genoma humano nuclear consiste en aproximadamente 3 mil millones de nucleótidos

repartidos en los 23 pares de cromosomas, los cuales pueden contener desde 50 hasta

250 millones de pares de bases cada uno. Además existe el genoma mitocondrial que es

circular y contiene aproximadamente 16,600 pares de bases y 37 genes, el cual se replica

autónomamente del nuclear y pueden existir varias copias por célula dependiendo del

tejido.

El núcleo de la célula contiene aproximadamente el 99% del ADN celular; el resto se

encuentra en la mitocondria. El tamaño total del genoma humano es de 3,200 millones de

nucleótidos y de éstos, cerca de 3000 mil millones son eucromatina. Existen

aproximadamente 35, 0000 genes en el Humano y la mayoría codifican para proteína,

aunque el 5-10% son genes para ARN no traducible (no codifican). La unidad estructural

de la cromatina es el nucleosoma que está formado por complejos histonas (H2A, H2B,

H3 y H4 en el octámero y H1 enlazadora) y ADN enrollado. Las histonas son modificables

(acetilación y metilación) y regulan el grado de expresión de genes.

Los genes que codifican para proteínas contienen generalmente un sitio de iniciación y

uno de terminación de la transcripción, secuencias de exones, secuencias de intrones y

secuencias promotoras que regulan la iniciación de la transcripción. Además existen

secuencias aumentadoras e inhibidoras de la transcripción que regulan la expresión de

varios genes. Estas son las que permiten por ejemplo cambios de expresión genética por

efectos hormonales o nutricionales.




3

La secuencia de nucleótidos del ADN sirve de molde para la síntesis de nuevas copias de

ADN (replicación), para la síntesis de moléculas de ARN (transcripción) y éstas para la

síntesis de proteínas (traducción). Esta transferencia de información genética de ADN a

ARN a Proteína se le conoce como el ―Dogma Central de la Biología Molecular‖.

Las estructuras generales de las proteínas son las siguientes:

a) Primaria: Es la secuencia de aminoácidos.

b) Secundaria: Son las formas de alfa hélice o formas beta por enlaces de hidrógeno.

c) Terciaria: Es el plegamiento tridimensional que adquiere cada proteína.

d) Cuaternaria: Es la formada cuando dos o más polipéptidos se enlazan para

constituirse en subunidades de una proteína.




4

La estructura secundaria y terciaria de cada proteína está dada por su secuencia de

aminoácidos (estructura primaria) y por lo tanto está determinada por la secuencia de

ADN del gen que la codifica.

Los ARNm son transportados del núcleo al citoplasma y allí son traducidos a proteínas en

los ribosomas.

Transporte y localización de las Proteínas.

Una vez sintetizadas las proteínas se transportan a sus diferentes destinos intra o

extracelulares a través del reconocimiento de señales que se encuentran en las mismas

estructuras de las proteínas y son las siguientes:

a) Proteínas de secreción, enzimas lisosomales y receptores de membrana, tienen un

péptido señal hidrofóbico aminoterminal.

b) Proteínas nucleares tienen una secuencia de aminoácidos básicos en medio de su

secuencia

c) Proteínas mitocondriales tienen un péptido señal básico aminoterminal.

d) Proteínas Peroxisomales tienen la secuencia Serina-Lisina-Leucina (SKL) en su

extremo carboxilo terminal.

Las proteínas que se transportan a diferentes organelas generalmente son asistidas por

proteínas ―chaperones moleculares‖, los cuales también facilitan la adquisición de la

estructura terciaria y cuaternaria de las proteínas.

Los diferentes niveles de regulación de la expresión genética son los siguientes:

a) Transcripcional: Síntesis de ARN a partir de su molde de ADN.

b) Postranscipcional: Procesamiento y maduración del ARN heterogéneo nuclear y

estabilidad y tansporte del ARN mensajero.

c) Traduccional: Velocidad de síntesis de la proteína en ribosomas.




5

d) Postraduccional: Transporte de la proteína a su sitio funcional, estabilidad de la

proteína y modificaciones covalentes (fosforilación, acetilación, ubiquitinación,

hidrólisis)

Transcripción.

Depende de secuencias de ADN promotoras basales y elementos de respuesta

reguladores. A las primeras se unen los factores de transcripción, como TF II que

interaccionan con la ARN polimerasa II que transcribe genes que codifican para proteínas.

A los elementos de respuesta se unen receptores nucleares como son por ejemplos los

de hormonas esteroides, vitamina D, ácido retinoico, hormonas tiroideas, receptores

activadores de proliferación peroxisomal (PPARs).

En la regulación de la transcripción también participa la cromatina a través de cambios

Epigenéticos . Éstos son modificaciones heredables pero que no causan un cambio en la

secuencia del código genético (es decir, no son mutaciones). Los más importantes son

metilación de citosinas en secuencias CpG y metilacón y acetilación de histonas,

principalmente H2 y H3. En general, la metilación disminuye la expresión del gen y la

acetilación la aumenta.

Fármacos como la decitabina disminuyen la metilación de ADN y la tricostatina A inhiben

la desacetilación de histonas; con este tratamiento genes hipermetilados (como los

supresores de tumores) son activados en su expresión.

Postranscripcional.




6

El proceso de corte y empalme (―splicing” ), consiste en enlazar exones separados y retirar

las secuencias de intrones, para generar ARN mensajeros maduros. Esto lollevan a cabo

partículas de Ribonucleoproteínas nucleares. Un defecto de este proceso ocasiona que el

ARNm no se traduzca o que se traduzca erróneamente. Cuando esto ocurre la célula

desencadena un proceso de degradación del ARNm llamado Decaimiento de ARN sin

Sentido .

Además, con la nueva información del genoma humano se calcula que el 30-40% de los

genes presentan empalme alternativo, es decir, pueden seleccionarse exones diferentes

de un mismo gen en diferentes tejidos o en diferentes circunstancias metabólicas.

Traduccional

A nivel de traducción del ARNm los factores de iniciación son los más importantes en

regular la velocidad y eficiencia de la síntesis de proteínas. El factor de iniciación IF2 es

inhibido por fosforilación y esto causa un bloqueo de la traducción. Infecciones virales, por

ejemplo pueden tener este efecto. Uno de los factores IF4 de la iniciación, por el contrario

se activa al ser fosforilado; en algunos tumores está aumentada su fosforilación. Insulina

estimula la síntesis de proteínas al estimular las vías de MAP kinasas y Akt-TOR que

activan al factor IF4.

Recientemente se ha observado que algunas proteínas oncogénicas y supresoras de

tumores pueden ser reguladas en su expresión por las secuencias no traducidas en el

extremo 5´ y 3´de su ARNm (UTRs). Así por ejemplo el receptor de estrógenos y la

proteína BRCA1 pueden disminuir su expresión en algunos cánceres mamarios.




7

Postraduccional.

Las proteínas recién sintetizadas son enviadas a sus destinos finales mediante señales

químicas y transportadores chaperones moleculares. Algunos procesos requieren

hidrólisis o modificaciones covalentes, como es el caso del marcador de manosa 6-fosfato

para enzimas lisosomales. Otras modificaciones covalentes como la fosforilación regulan

la actividad de algunas proteínas como son las proteínas reguladoras del metabolismo.

La ubiquitinación marca a las proteínas para su degradación por el complejo de

proteasoma.

Bibliografía.

Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.

Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.Lodish H. Biología Celular y Molecular 5ª Ed, Panamericana, 2004




8

II.- DIAGNÓSTICO MOLECULAR EN MEDICINA

La mayor parte de las mutaciones que causan enfermedades hereditarias son tan

pequeñas que no pueden identificarse mediante análisis citogenéticos como cariotipos.

Cuando existen deleciones de un segmento de un gen o de un gen completo, como en

casos de Distrofia Muscular de Duchenne la deleción se puede identificar mediante:

a) “Southern blot”. Utilizando una sonda (ADN complementario al gen de interés)

marcada radiactivamente se observa la ausencia o una disminución en la longitud del

segmento de ADN hibridizado.

b) PCR. Utilizando oligonucleótidos iniciadores (sentido y antisentido) que flanquean

cada uno de los exones de un gen se detecta ausencia de amplificación para los

exones deletados.

c) FISH. Utilizando una sonda de ADN fluorescente complementaria al gen de interés se

observa ausencia de hibridación en el cromosoma afectado.

Duplicaciones de genes y expansiones de nucleótidos. Cuando existen amplificaciones en

el número de copias de un gen, como en el caso del oncogen myc asociado a

Neuroblastoma en humanos, se puede detectar generalmente mediante:

a) Southern blot. Se observa como un fragmento de mayor longitud o de mayor

intensidad. También cuando existen rearreglos genéticos en que segmentos alejados de

un gen son yuxtapuestos por recombinación, se pueden identificar por ―Southern blot‖

como un fragmento de longitud anormal.

Un tipo de expansión de nucleótidos analizados frecuentemente en clínica son los

Microsatélites. Éstos son repeticiones en tándem de secuencias cortas de nucleótidos,




9

generalmente de 2 a 20. Se encuentran dispersas a lo largo del genoma y algunas en la

vecindad de algún gen. Aunque su función no se conoce son marcadores útiles de

Polimorfismo y segregación cromosomal. Es decir, es posible asociar una mutación en un

individuo directamente al cromosoma del padre o al de la madre. Estos Microsatélites

pueden expanderse o deletarse y este suceso puede asociarse a alteraciones

cromosomales que llevan al Cáncer; proceso que se conoce como Pérdida de

Heterozigocidad (“LOH”).

Para detección de mutaciones puntuales comunes conocidas, como por ejemplo en las

enfermedades Anemia de Células Falciformes, algunos tipos de Talasemias, de Fibrosis

Quística, Fenilcetonuria y Gaucher entre pocas otras, se pueden utilizar las siguientes

aplicaciones de PCR:

a) Hibridación con Oligonucleótido Específico de Alelo (ASO). En este método se

aísla ADN genómico del paciente y se hace PCR con oligonucleótidos iniciadores

cercanos al sitio de la mutación. El producto de PCR se hibridiza con un

Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia silvestre (normal) y con otro

Oligonucleótido 100% complementario a la secuencia mutada. Este formato se utiliza

con frecuencia en la tipificación molecular para antígenos de histocompatibilidad

mayor (HLA-MHC).

b) PCR Específica de Alelo. Se utiliza un Oligonucleótido iniciador, generalmente el

Sentido con su último nucléotido del extremo 3´ complementario a la secuencia

silvestre y otro Oligonucleótido con el extremo 3´ complementario a la secuencia

mutada; con ambos oligos Sentido se acompañan del mismo oligo Antisentido. Solo

habrá producto de PCR cuando el oligo Sentido sea complementario a la secuencia

blanco.




10

c) PCR y Análisis de Enzima de Restricción (PCR-RFLP). Algunas veces la mutación

crea o altera un sitio reconocido por una enzima de restricción específica. Es el

ejemplo de la anemia de células falciformes y en algunos Polimorfismos o variaciones

genéticas. En estos casos se aisla ADN genómico y se amplifica mediante PCR la

región que contiene el sitio de la mutación y después se incuba con la enzima de

restricción específica. Es muy útil en clínica para tamizar varias muestras cuando se

trata de mutaciones muy frecuentes.

ESCANEO MOLECULAR DE MUTACIONES. Cuando se sospecha que un gene puede

estar mutado en cierta enfermedad, pero no se conoce el sitio exacto de la mutación, el

primer abordaje es recurrir a alguno de los siguientes métodos para definir la región o

área (p. Ej. Exones) en donde pueda estar la mutación; una vez identificado el exón

alterado, se procede a secuenciar el ADN para conocer la mutación:

Polimorfismo de Cadena Sencilla de ADN (SSCP) y Análisis de Heterodúplices

(HET). Se aisla ADN genómico y se amplifican regiones codificantes (exones) del gen

utilizando Oligos iniciadores separados por regiones de 150 a 200 pares de bases. Con

fragmentos de este tamaño es posible detectar cambios en la movilidad electroforética de

cadenas de ADN sencillas disociadas o de heteroduplex mutantes.

Prueba de la Proteína Truncada (PTT). Mutaciones que causan la lectura prematura de

un codón de terminación en el ARN mensajero producen proteínas truncadas.

Principalmente son mutaciones i) sin sentido, ii) por cambios de fase (de lectura del

Código Genético) y iii) errores de empalme (procesamiento del ARNhn a ARNm). Éste es

el método de elección para genes en donde prevalece la presencia de mutaciones

truncantes, por ejemplo BRCA1 para cáncer mamario, APC para cáncer de colon,




11

Distrofina para distrofia muscular. Es más fácil a nivel de ADN que a nivel de ARNm, por

el fenómeno de Decaimiento de ARNm sin sentido . (ver Regulación de la traducción).

Microarreglos de ADN. Esta es una nueva tecnología emergente en la cual secuencias

de oligonucleótidos son arregladas a alta densidad en renglones y columnas dentro del

espacio de una laminilla de microscopía. La longitud puede ser desde menos de 10

nucleótidos hasta más de 100 y un espacio de unos pocos centímetros puede contener

miles de secuencias diferentes que permiten analizar cientos de diferentes variaciones en

la secuencia nucleotídica de un gene.

Esta tecnología se usa también para obtener perfiles de expresión genética. Los genes

que se expresan en un tejido están representados en su población de ARNm y este se

puede extraer de tejidos tumorales para comparar los genes que aumentan o disminuyen

en su expresión en comparación al tejido normal.

“Western blot” e inmunohistoquímica.

Estos métodos permiten identificar directamente la expresión de la proteína. En el

―western‖ (inmunotransferencia) la proteína se identifica por su peso molecular mediante

electroforesis y anticuerpos específicos. En la IHQ se utiliza el anticuerpo para detectar a

la proteína en cortes histológicos que permiten su evaluación en cuanto a su estado de

expresión y de localización tisular.

Bibliografía.Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.

Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.

Lodish H. Biología Celular y Molecular. 5ª Ed, 2005




12

III.- ENZIMAS, VITAMINAS Y NUTRIENTES

Una variedad de nutrientes como ácidos grasos, colesterol y carbohidratos inducen

cambios de expresión genética para enzimas del metabolismo; las vitaminas son

esenciales para la actividad de muchas enzimas que controlan el metabolismo. Se calcula

que casi una tercera parte de las mutaciones que afectan a las enzimas del metabolismo,

afectan el Km (afinidad) de la enzima por su sustrato o por su coenzima (vitamina); en

estos casos son potenciales de ser tratados con altas dosis de vitaminas.

Las enzimas en base a su función pueden ser:

Oxidoreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y ligasas.

Las enzimas consisten en cadenas polipeptídicas o proteicas cuya actividad esencial es la

de catalizar reacciones, las cuales generalmente consisten en la formación o ruptura de

enlaces covalentes disminuyendo la energía de activación de una reacción. La estructura

de las enzimas está determinada por su secuencia primaria de aminoácidos y la

conformación de su estructura secundaria, terciaria y cuaternaria le conferirá una forma

especial para cada enzima que influirá en su especificidad. El Sitio Activo de la enzima

consiste en un Sitio de Unión para su substrato y en un Sitio Catalítico . El reconocimiento

del substrato y por lo tanto la especificidad de unión por la enzima se lleva a cabo a través

de la formación de múltiples uniones no covalentes como iónicas, de hidrógeno e

hidrofóbicas entre las cadenas laterales de los aminoácidos en el Sitio de Unión y el

Substrato.

Una excepción la constituyen las Ribozimas, que son moléculas de ARN con actividad

catalítica.




13

Algunas enzimas requieren de cofactores (moléculas orgánicas o inorgánicas débilmente

unidas a la enzima, por ejemplo Zinc, calcio, etc.) o grupos prostéticos (fuertemente

unidos, por ejemplo hemo en citocromos), o coenzimas (participan en el proceso

catalítico y se comportan como un segundo substrato, por ejemplo vitaminas)para su

actividad.

Cuando se hace un análisis del efecto de la concentración de Substrato [S] sobre la

formación de Producto [P], se obtienen entre otros, 2 parámetros importantes: la

Velocidad Máxima (Vmax) y la Constante de Michaelis (Km). La primera depende en parte

de la Cantidad de enzima presente y la segunda es un parámetro de la Afinidad de ésta

por su Substrato. Aunque existen otras constantes cinéticas importantes para el

bioquímico, estas dos son de las más relevantes en clínica para estudiar el efecto de

mutaciones sobre la actividad enzimática.

La actividad de las enzimas tiene 3 niveles generales de regulación:

a) Expresión genética. Por ejemplo transcripción.

b) Covalente. Por ejemplo fosforilación.

c) Alostérico. Estimulación o inhibición por metabolitos

Si existe por ejemplo una disminución en la Vmax de una enzima asociada a una

enfermedad posiblemente está disminuida su cantidad (expresión). Si existe un aumento

en el Km (éste tiene una relación inversa con la afinidad) está disminuida su afinidad por

su sustrato. En algunos Errores Innatos del Metabolismo estos parámetros son

importantes y pueden definir el manejo del paciente.

Las enzimas son susceptibles de ser inhibidas:

a) Inhibición Competitiva, es reversible y el inhibidor es estructuralmente similar al

substrato natural; la Km aumenta y la Vmax no cambia.




14

b) No Competitiva, el inhibidor se une a un sitio diferente al del substrato y disminuye la

actividad aún del complejo E-S; la Vmax disminuye, la Km no cambia.

c) Incompetitiva se une solo al complejo E-S; cambian la Km aparente y la Vmax.

d) Inhibición Irreversible, generalmente implica un cambio covalente en la enzima. Varios

agentes quimioterapéuticos tienen este efecto, como sulfas, metotrexate.

Algunos Marcadores Clínicos Enzimáticos.

Muchas enfermedades tanto hereditarias como adquiridas son causadas por defectos en

la actividad de alguna enzima. Aunque muchas actividades pueden medirse mediante

biopsia del tejido afectado y en cultivo de tejidos del paciente, desde el punto de vista de

Enzimología Clínica la presencia de ciertas actividades enzimáticas en plasma o suero,

son marcadores útiles de daño tisular. Algunos ejemplos de los más aplicables son los

siguientes:

Creatina FosfoKinasa. Está formada por dos subunidades, M (tipo Muscular) y B (tipo

Cerebral). En cerebro predomina la Isoenzima CPK1 (BB), en Músculo la CPK3(MM) y

solo en Miocardio la forma CPK2(MB). Un incremento abrupto de CPK2 sérica en un

lapso de 24 horas es indicador de infarto al miocardio.

Lactato Deshidrogenasa. Está formada por 4 subunidades de dos tipos denominadas H

(corazón) y M (músculo). Existen 5 combinaciones diferentes de subunidades desde la

HHHH (LDH1) que predomina en corazón, hasta la MMMM (LDH5) que predomina en

hígado y músculo esquelético. En las primeras 24 horas de daño al miocardio existe un

aumento de LDH1 que puede persistir por 48horas, lo cual es indicativo de infarto. Un

aumento posterior de la isoenzima LDH5 es indicativo de daño hepático por congestión.




15

Transaminasas. La Aspartato Aminotransferasa (GOT) y la Alanina Aminotransferasa

(GPT), son enzimas abundantes en Hígado y Corazón y se utilizan como indicadores de

daño tisular. GPT es más abundante en Hígado y GOT en Corazón.

Algunos otros marcadores son fosfatasa alcalina para hígado y hueso, amilasa para

páncreas y gamaglutamiltransferasa para hígado.

Existen identificadas aproximadamente 50 enfermedades genéticas humanas en que la

mutación disminuye la afinidad (aumenta el Km) de la enzima por su coenzima vitamínica

y que pueden ser controladas con tratamiento vitamínico. Algunas de las más frecuentes

son las que responden a tiamina, biotina, cobalamina, ácido fólico, vitamina K y zinc.

Algunas enzimas del metabolismo responden con cambios de expresión genética por

nutrientes y vitaminas. En las siguientes secciones revisaremos el papel de algunas de

ellas en el metabolismo.

Bibliografía.



Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed Panamericana, 2004.

Fairfield K and Fletcher RH. Vitamins for chronic disease prevention in adults.JAMA

287:3116, 2002




16




17

IV.- METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Y LÍPIDOS

Los principales carbohidratos absorbidos en el intestino son glucosa, fructosa y galactosa.

Existen en la membrana de las células transportadores específicos de glucosa, GLUT 1 a

GLUT 5, los cuales tienen la siguiente distribución principal:

GLUT 1 y GLUT 3: Permiten la captación basal en cerebro y eritrocito.

GLUT 2: Se encuentra en Hígado, Células beta del páncreas y en riñón. Sensor de la

concentración de glucosa circulante.

GLUT 4: Se encuentra principalmente en músculo esquelético y tejido adiposo. Es

inducible su función por insulina.

Para ser utilizada por los tejidos la primera reacción que ocurre para la glucosa es la

fosforilación a Glucosa 6-fosfato, por una familia de Hexoquinasas (I a IV). La

Glucoquinasa (Hexoquinasa IV) predomina en hígado y páncreas y es un sensor también

(junto con GLUT 2) de los niveles de glucosa circulantes. La glucosa fosforilada tiene los

siguientes destinos dentro de la célula:

a) Oxidación mediante Glucólisis aeróbica (hasta Ciclo de Krebs) o Anaeróbica (hasta

Piruvato---Lactato). Función: producir energía en forma de ATP o equivalentes

reductores (NADH, FADH).

b) Glucogénesis. Síntesis de Glucógeno a partir de Glucosa 6-F. Función: reserva de

energía.

c) Lipogénesis: Síntesis de ácidos grasos (y triglicéridos) a partir de Acetil CoA. Función:

reserva de energía.




18

d) Oxidación por Vía de las Pentosas: Formación de equivalentes reductores (NADPH) y

ribosa 5-fosfato.Función: Para síntesis de ácidos grasos (NADPH) y para síntesis de

nucleótidos (ribosa)

GLUCÓLISIS.

Existen tres niveles principales de regulación de la vía glucolítica:

Hexoquinasa: Glucosa Glucosa 6-fosfato.

Fosfofructoquinasa 1: Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6 difosfato.

Piruvato Quinasa: Fosfoenolpiruvato Piruvato.

Hexoquinasas y Glucoquinasa: Enzimas aparentemente inducibles. Hexoquinasas I a III

tienen un bajo Km (alta afinidad) por glucosa en comparación a la Glucoquinasa (Hexo IV)

y se expresan principalmente en músculo y tejido adiposo. Parecen ser inducibles por

insulina. Mutaciones en la Glucoquinasa pancreática se asocian a Diabetes mellitus Tipo

II.

De los tres el paso de la Fosfofructoquinasa 1 es el más estrictamente regulado. Tiene 2

estimuladores alostéricos importantes: Alto AMP (y por tanto bajo ATP) y Fructosa 2,6

difosfato.

Fosfofructoquinasa 1 Su actividad depende importantemente de la

Fosfofructoquinasa/fosfatasa 2 Esta enzima forma Fructosa 2,6 di fosfato a partir de

Fructosa 6-fosfato. Altos niveles de F2,6DP, estimulan la actividad de Fosfofructoquinasa

1, para formar Fructosa 1,6 difosfato a partir de Fructosa 6-fosfato también.

Fofofructoquinasa/fosfatasa 2 tiene dos actividades:

- Kinasa (fosforila): Fructosa 6-fosfato Fructosa 2,6 difosfato.

- Fosfatasa (desfosforila): Fructosa 2,6 difosfato Fructosa 6 fosfato.




19

La actividad de kinasa predomina cuando la enzima misma (FFKP2) está desfosforilada

en condiciones de Alta Insulina y Bajo Glucagon. La actividad de fosfatasa predomina con

la enzima fosforilada por Baja Insulina y Alto Glucagon.

Piruvato Quinasa: Es inhibida por fosforilación (alto Gllucagon / baja Insulina) y estimulada

por desfosforilación. El producto de Fosfofructoquinasa 1, Fructosa 1,6 difosfato es un

potente estimulador alostérico. Citrato del Ciclo de Krebs es un inhibidor alostérico.

Insulina aumenta su expresión genética.

En condiciones anaeróbicas como en isquemia se acumula Lactato por reducción de

Piruvato y éste no puede seguir la vía oxidativa del Ciclo de Krebs, que produce más

energía.

GLUCONEOGÉNESIS.

Es la vía opuesta de la glucólisis. Difiere de ésta en las 3 reacciones de arriba que son

catalizadas por enzimas diferentes. En el resto de las reacciones participan enzimas

comunes para ambas vías. gluconeogénesis es formación nueva de glucosa y está

aumentada en casos de ayuno, por efecto de altos niveles de Glucagon y Bajos de

Insulina. Cuatro reacciones principales difieren de la glucólisis: Piruvato

Fosfoenolpiruvato. Catalizada por la Piruvato Carboxilasa y

Fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. Esta conversión es el punto principal de regulación; la

Carboxilasa requiere Biotina y es estimulada alostéricamente por Acetil CoA y la

Carboxiquinasa es estimulada en su expresión genética por Glucagon e inhibida en ésta

por Insulina.

La Fructosa 1,6 disfosfatasa cataliza la reacción inversa de la FFK 1 y la Glucosa 6-

fosfatasa la reacción inversa de las Hexoquinasas. Esta ultima actividad está ausente en




20

músculo esquelético cardíaco y su deficiencia en Hígado es una de las causas más

frecuentes de Glucogenosis.

GLUCOGÉNESIS Y GLUCOGENÓLISIS:

Glucógeno se forma a partir de Glucosa 1-fosfato que proviene de Glucosa 6-fosfato.

- Glucógeno Sintetasa. Regula la Glucogénesis y presenta dos formas, una Activa

(desfosforilada) y otra Inactiva (fosforilada). Su fosforilación (inactivación) ocurre

cuando hay altos niveles de Glucagon y bajos de insulina. Esto ocasiona aumento de

AMPcíclico y activación de proteínas quinasas que fosforilan a esta enzima y a la

Glucógeno Fosforilasa. Glucosa es un efector alostérico positivo para la Sintetasa.

- Glucógeno Fosforilasa. Es estimulada por fosforilación (alto Glucagon/baja Insulina),

cuando hay altos niveles de AMPcíclico por efecto de Glucagon o agonistas

adrenérgicos.

CICLO DE LOS ÁCIDOS TRICARBOXILICOS (KREBS)

En este ciclo convergen las vías de oxidación aeróbica de carbohidratos, lípidos y

aminoácidos, resultando en la producción de CO2. El ciclo de Krebs se lleva a cabo en la

matriz mitocondrial en donde se encuentra en contacto con la Cadena Respiratoria de la

membrana interna mitocondrial, la cual lleva a cabo la fosforilación oxidativa que culmina

con la síntesis de ATP. Los equivalentes reductores (NADH y FADH) generados en el

ciclo de Krebs se incorporan a los Complejos I y II de la Cadena repiratoria, generando 3 y

2 moléculas de ATP, respectivamente.

El piruvato generado durante la glucólisis aerobia, es transportado a la matriz mitocondrial

donde continúa su oxidación por acción del Complejo de Piruvato Deshidrogenasa (PDH),




21

cuyo producto final es ACETIL CoA. Esta acetil CoA entra al Ciclo de Krebs

condensándose con Oxalacetato para producir Citrato. El Complejo de Piruvato

Deshidrogenasa es multienzimático y está formado por tres sistemas enzimáticos E1, E2

y E3. El E1 requiere de Tiamina como Coenzima, el E2 ácido Lipoico y el E3 FAD. Las

subunidades E2 y E3 son comunes a las del Complejo de alfa-Cetoglutarato

Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y a la de la alfa-Cetoácido Deshidrogenasa del

catabolismo de los aminoácidos ramificados Leucina, Isoleucina y Valina. La actividad de

PDH es inhibida alostéricamente por sus productos (Acetil CoA y NADH) y estimulada por

sus substratos Piruvato y CoA. Además es inhibida por fosforilación (PDH kinasa) y

activada por desfosforilación (PDH fosfatasa). Mutaciones en las subunidades E1 de PDH

causan acumulación de piruvato y lactato (Acidosis Láctica), en tanto que mutaciones en

el Complejo E3 causan acumulación de lactato, alfa-cetoglutarato y alfacetoácidos

ramificados.

En el Ciclo de Krebs, altos niveles de ATP inhiben la actividad de Citrato Sintetasa y de

Isocitrato deshidrogenasa; altos niveles de NADH inhiben alfa-cetoglutarato

deshidrogenasa. Esta ultima reacción produce Succinil CoA a partir de alfa-cetoglutarato,

en forma similar a la reacción de PDH. Algunos aminoácidos gluconeogénicos durante su

catabolismo producen Succinil CoA, alfa-cetoglutarato u oxalacetato, incorporándose así a

este Ciclo. Esto es particularmente significativo en condiciones de ayuno en que es

necesario sintetizar nueva glucosa.




22

METABOLISMO DE LÍPIDOS

Los ácidos grasos en forma de triglicéridos son la reserva más importante de fuente de

energía alcanzando hasta el 80% del almacén total.

Síntesis de Ácidos Grasos.

El precursor inicial de los Ácidos Grasos es la Acetil CoA, la cual se deriva principalmente

de Glucosa durante la glucólisis aerobia y la descarboxilación oxidativa de Piruvato. Esta

ultima reacción catalizada por el Complejo de Piruvato Deshidrogenasa se lleva a cabo en

mitocondria, en tanto que la síntesis de Ácidos Grasos se lleva a cabo en Citoplasma.

Acetil CoA no atraviesa las membranas mitocondriales, por lo tanto sale en forma de

Citrato el primer intermediario del Ciclo de Krebs, que es producto de la Citrato Sintetasa.

El Citrato sí se transporta hacia el citoplasma y allí es desdoblado a sus constituyentes

Acetil CoA y Oxalacetato. Este ultimo es oxidado por la Enzima Málica citoplásmica, la

cual produce NADPH, el cual junto con el producido a partir de la Vía de las Pentosas se

utiliza en las reacciones de reducción en la Síntesis de Ácidos Grasos.

Acetil CoA Carboxilasa cataliza el paso limitante (regulador) de la vía; produce Malonil

CoA mediante carboxilación de Acetil CoA a partir de CO2 y es una enzima que requiere,

al igual que otras Carboxilasas, a Biotina como Cofactor. Además es estimulada

alostéricamente por el mismo Citrato proveniente de mitocondria y es inhibida por

fosforilación dependiente de AMP cíclico. Además esta enzima es inducible a nivel de

expresión genética por Insulina e inhibida en su expresión por sus productos Acidos

Grasos, principalmente de Cadena Larga y Poli-insaturados.

Malonil CoA es un inhibidor de la Carnitina Palmitoil Transferasa I que es la enzima

transportadora de Ácidos Grasos a la Mitocondria, previniendo así el catabolismo de las




23

cadenas creciente de Ácidos Grasos. La Malonil CoA es substrato para el Complejo de la

Sintetasa de Ácidos Grasos. Este es el complejo enzimático que utiliza NADPH para la

elongación de las cadenas en ciclos de alargamiento de 2 átomos de carbono por ciclo.

La elongación generalmente se detiene en 16 átomos de carbono que corresponden al

Acido Palmítico. A partir de este Ácido Graso se sintetizan otros, mediante Elongación e

Insaturación. La primera se puede realizar en mitocondria y retículo endoplásmico y la

Insaturación en retículo principalmente, formándose así Ácidos Grasos Insaturados por

ejemplo de 18 carbonos (Oleico, Linoleico, Linolénico) y de 20 carbonos (Araquidónico).

Este último es el precursor de las Prostaglandinas. El doble enlace de estos lípidos

generalmente se encuentra en una configuración cis lo cual le da una mayor fluidez a las

membranas de las que forman parte, lo cual previene en cierta forma agregados sólidos

de lípidos en los tejidos. Es importante también el hecho de que los Poliinsaturados de

Cadena Larga son más eficientes en inhibir la síntesis endógena de lípidos, por inhibición

en la expresión genética de Acetil CoA Carboxilasa y de la Sintetasa de Ácidos Grasos,

con las implicaciones nutricionales que ello implica.

En estados de alimentación rica en Carbohidratos acompañados de niveles altos

circulantes de Insulina se aumenta la actividad de las enzimas lipogénicas Citrato Liasa,

Acetil CoA Carboxilasa, Sintetasa de Acidos Grasos y Desaturasa.

Los Ácidos Grasos se esterifican con Glicerol-Fosfato formando los Triglicéridos, los

cuales en hígado se ensamblan con Apoproteínas para formar Lipoproteínas de Muy Baja

Densidad (VLDL), que son exportadas por el Hígado a la circulación. Los tejidos

periféricos, principalmente Músculo y Tejido Adiposo, captan los Ácidos Grasos de los

Triglicéridos de las Lipoproteínas a través de la acción de Lipoproteína Lipasa, la cual se

encuentra en la membrana del endotelio vascular y es inducible por Insulina.




24

Los Ácidos Grasos son constituyentes de los llamados Lípidos Complejos, como los

Fosfolípidos y los Esfingolípidos. De los primeros, los más abundantes en Humanos son

fosfatidilcolina, fosfatidil etanolamina y fosfatidilserina. Otro fosfolípido, Fosfatidilinositol,

que se encuentra en las membranas es un importante precursor de los Segundos

Mensajeros Diacilglicerol e Inositol triFosfato. Estos participan en las señales de

transducción intracelular desencadenada por varias hormonas. Otro fosfolípido Dipalmitoil

lecitina es el surfactante pulmonar producido por los pneumocitos II y que previene la

atelectasia pulmonar.

De los Esfingolípidos la Esfingomielina es peculiar en que está constituida por fosfolípidos

y contiene Ácidos Grasos de Cadena muy larga como el Ácido Nervónico. Otro grupo de

Esfingolípidos son los Cerebrósidos, como el Galactocerebrósido que es abundante en

cerebro y que se acumula en la Enfermedad de Krabbe o Leukodistrofia Globoide, por

deficiencia de la enzima lisosomal Galactocerebrosidasa. Los Glucocerebrósidos se

acumulan en hígado y bazo en la Enfermedad de Gaucher, por deficiencia de

Glucorebrosidasa, siendo ésta la más frecuente de las Enfermedades por Atesoramiento

Lisosomal.

Síntesis de Colesterol.

La síntesis de colesterol es particularmente mayor en Hígado, Intestino y Tejidos

Esteroidogénicos (corteza adrenal, ovario, testículo, placenta). El Colesterol se sintetiza

también a partir de Acetil CoA y la enzima reguladora de la vía es la Hidroxi Metil Glutaril

CoA Reductasa (HMG CoA Reductasa). Esta enzima utiliza NADPH de la Vía de las

Pentosas para producir Mevalonato, se encuentra en Retículo Endoplásmico y es inhibida

por fosforilación. Cuando existen altos niveles intracelulares de Colesterol, disminuye la




25

expresión de la HMG CoA Reductasa y disminuye su actividad, inhibiéndose la síntesis de

novo de más colesterol. Los tejidos captan colesterol principalmente a partir de las

Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL), que tienen un componente proteíco, la

Apoproteína B, que se une al Receptor de LDL en tejidos periféricos. Una vez unido a su

Receptor, LDL es endocitada y el colesterol es liberado en lisosomas y transportado al

citoplasma. Actualmente se utilizan en ciertos casos inhibidores de la HMG CoA

Reductasa (estatinas) para inhibir la síntesis endógena de colesterol y la captación de

LDL extracelular mediada por su Receptor. Mutaciones en este Receptor causan

Hipercolesterolemia Familiar.

El aumento en la síntesis de colesterol y ácidos grasos es mediada a nivel genético por

los factores de transcripción SREB-P; insulina ejerce sus efectos lipogénicos a través en

parte de estos factores.

Beta Oxidación de Ácidos Grasos.

En condiciones de ayuno existe un aumento en la movilización de lípidos del tejido

adiposo a través de la activación de la Triglicérido Lipasa (Lipasa Sensible a Hormona)

que es estimulada mediante fosforilación dependiente de AMP cíclico por efecto de

Glucagon y adicionalmente por Epinefrina y ACTH. La Lipasa produce Ácidos Grasos

Libres a partir de triglicéridos y después de activarse a sus derivados Acil-CoA son

acarreados a la matriz mitocondrial por acción de las enzimas Carnitina Palmitoil

Transferasa I y II (CPTI yII). La CPTI es la inhibida por malonil CoA durante la síntesis

activa de Ácidos Grasos. La disponibilidad de suficientes cantidades de Carnitina es

importante para la función de transporte a mitocondria y la consecuente beta-oxidación.

En mitocondria la Acil CoA Deshidrogenasa u Oxidasa de Ácidos Grasos lleva a cabo el




26

desdoblamiento progresivo en ciclos de dos átomos de carbono. Los productos finales

son Acetil CoA que entran al Ciclo de Krebs, generándose en el proceso equivalentes de

ATP como tal o en forma de equivalentes reductores (NADH y FADH). Por cada 2

carbonos se producen 5 equivalentes de ATP en la beta-oxidación y cada Acetil CoA que

entra al Ciclo de Krebs genera otros 12 equivalentes de ATP. La activación a Acil-CoA del

Acido Palmítico para entrar a mitocondria requiere de una inversión de 2 ATPs, que

restados a la ganancia generada por su número de 16 carbonos produce una ganancia

neta de 129 ATPs.

La beta-oxidación mitocondrial como la fuente más importante de producción energética

depende de estos tres factores: a) La velocidad de producción de Ácidos Grasos Libres

por la Lipasa Sensible a Hormonas (Lipólisis); b) La concentración citoplásmica de Malonil

CoA el cual es un inhibidor de CPTI; y c) La disponibilidad de Carnitina.

Cuando está muy aumentada la beta oxidación al punto de que la cantidad producida de

Acetil CoA excede la capacidad del Ciclo de Krebs, ese exceso de Acetil CoA es utilizado

para la formación de Cuerpos Cetónicos. Estos son el Acetoacetato, -Hidroxibutirato y

Acetona y aunque pueden ser utilizados como fuente de energía por el cerebro y músculo

en condiciones de ayuno muy prolongado, la mayor cantidad de ellos no se utilizan y

puede generar condiciones graves como Acidosis Metabólica. En Diabetes Mellitus

Insulino-Dependiente son la causa de la Cetoacidosis Diabética.

El transporte de lípidos (triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y ácidos grasos) a partir del

intestino ocurre en partículas de quilomicrones. La captura de ácidos grasos en músculo y

tejido adiposo ocurra a través de la actividad de Lipoproteína Lipasa y produce

Quilomicrones remanentes que son captados por el hepatocito. Los ácidos grasos en

hepatocitos son secretados a través de partículas de VLDL. Las partículas de LDL son




27

bajas en ácidos grasos y ricas en colesterol; éstas junto con HDL que participa en la

transferencia reversa de colesterol son captadas por el hepatocito.

Bibliografía.







28

V.- METABOLISMO DE PROTEÍNAS

La digestión de las proteínas empieza en el estómago con la pepsina, que es una

proteasa que se activa a pH ácido. Se continúa en intestino delgado donde serinas-

proteasas pancreáticas como la tripsina, quimiotripsina, carboxipeptidasas y elastasa que

se secretan en forma precursora se activan y continúan la digestión. Aminoácidos libres y

péptidos pequeños se absorben vía porta.

Los aminoácidos son los constituyentes principales de las proteínas. Sin embargo en

ciertas condiciones como ayuno prolongado y diabetes se metabolizan para generar

fuente de energía, como precursores de Glucosa (Glucogénicos) o de Cuerpos Cetónicos

(Cetogénicos). Algunos aminoácidos son Esenciales y se adquieren en la dieta y otros

son No-Esenciales y se sintetizan en el organismo. La mayoría de los Glucogénicos

tienen como producto principal: Succinil CoA, alfa- Ceto Glutarato, Oxalacetato o

Fumarato (del Ciclo de Krebs), y otros producen Piruvato (Gluconeogénesis). Alanina es

el más comúnmente gluconeogénico a través de convertirse en gluconeogénico. Los

Cetogénicos producen Acetoacetato, Acetil CoA y Acetoacetil CoA; Leucina es el típico

cetogénico.

Alfa-Ceto Glutarato y Oxalacetato. Se forman por transaminación generalmente de

aminoácidos como Glutamato (alfa-Ceto Glutarato) y Aspartato (OAA). Estas reacciones

son las Transaminasas que se miden en Clínica para pruebas de funcionamiento

hepático.

Piruvato. Aunque diferentes aminoácidos pueden convertirse en Piruvato, Alanina es el

más importante de este grupo. En condiciones de deprivación nutricional, la degradación




29

de proteína muscular es fuente de aminoácidos gluconeogénicos principalmente Alanina y

Glutamato.

Succinil CoA. A este intermediario del Ciclo de Krebs convergen los aminoácidos:

Valina, Isoleucina, Metionina y Treonina, además de lípidos de cadena impar y ramificada.

Existen dos reacciones importantes en esta vía metabólica en común que requiere de dos

Vitaminas esenciales:

-Propionil CoA Carboxilasa (Biotina) que cataliza de Propionil CoA a Malonil CoA.

-Malonil CoA Mutasa (adenosil-B12) que cataliza de Malonil CoA a Succinil CoA.

Deficiencia en estas vitaminas o en la actividad de estas enzimas ocasionan las

Acidemias Propiónicas o Malónicas, por acumulación de substrato.

Fumarato. A este intermediario del Ciclo de Krebs converge la Fenilalanina y la Tirosina,

la cual se deriva de la primera por la reacción de la Fenilalanina Hidroxilasa, deficiente en

la mayoría de los pacientes con Fenilcetonuria.

Homocisteína, Hiperhomocistinemia y Riesgo Cardiovascular y Defectos de Tubo

Neural. Es un intermediario en la vía de síntesis del aminoácidos Cisteína a partir de

Metionina. A la mitad de la vía Homocisteína puede continuar hasta completarse la

síntesis de Cisteína o puede remetilarse para reconvertirse en Metionina. En la vía hacia

Cisteína una disminución en la actividad de la enzima Cistationina Sintetasa causa

Homocistinuria por acumulación de Homocisteína. En la vía de síntesis (reconversión) de

Metionina la enzima Metionina Sintasa utiliza como Cofactores a un derivado de Acido

Fólico(metil Tetrahidrofolato) y de Vitamina B12 (metil Cobalamina). Se han identificado

dos polimorfismos en el gen de la enzima Metilentetrahidrofolato Reductasa (MTHFR),

que convierte metilen-THF a metil-THF (Ala677Val y Glu1298Ala) que causan una

disminución en su actividad. Como consecuencia existe una disminución de metil-THF




30

para la reacción de Metionina Sintasa y acumulación de homocisteína con homocistinuria.

Esta alteración se ha asociado a trastornos cardiovasculares debido a que el exceso de

ésta se oxida y causa peroxidación en lípidos de partículas de Lipoproteínas de Baja

Densidad (LDL), que se acumulan y desencadenan Aterosclerosis.

La hiperhomocistinemia se ha asociado también a Defectos de Tubo Neural. Esto se debe

a que la deficiencia en la actividad de MTHFR disminuye los niveles de metil-THF para la

síntesis de metionina (Metionina Sintasa). Esto además previene la formación de otras

formas de ácido fólico (formil-THF y metenil-THF) necesarios para la síntesis de

nucleótidos.

Ciclo de la Urea.

Tiene dos funciones principales, destoxificación de amonio a través de la formación de

Urea excretable y síntesis del aminoácido Arginina. Este Ciclo consiste en 6 reacciones

enzimáticas de las cuales 3 se llevan a cabo en la matriz mitocondrial y 3 en citoplasma.

La primera reacción y reguladora del Ciclo es la de Carbamil Fosfato Sintetasa la cual

requiere como activador alostérico positivo de N-acetil Glutamato. La segunda reacción es

la de la síntesis de Citrulina a partir de Ornitina y Carbamil Fosfato, catalizada por la

Ornitina Transcarbamilasa. Deficiencias en cada una de estas enzimas son la causa de

Hiperamonemia de Tipo I y II, respectivamente. Pueden existir defectos en las otras

enzimas del Ciclo pero son menos frecuentes. En la penúltima reacción se forma Arginina

(y Fumarato) por acción de la Argininosuccinasa. Esta Arginina puede servir para

participar en la síntesis de proteínas o como precursor de Ornitina para la reacción de la

Ornitina Transcarbamilasa. Por ejemplo el riñón aporta Arginina al hígado para que éste

aumente la síntesis de Urea por disponibilidad de Ornitina. El Ciclo de la Urea se conecta

con el Ciclo de Krebs a través de la producción de Fumarato.




31

La Hiperamonemia Tipo II por deficiencia de Ornitina Transcarbamilasa se acompaña de

Aciduria Orótica, a diferencia de la Tipo I. Esto se debe a que se acumula Carbamil

Fosfato que difunde al citoplasma en donde se incorpora a la vía de síntesis de

Nucleótidos de Pirimidinas, en donde uno de los productos finales de la vía es el Acido

Orótico (OMP). Esto tiene importante valor diagnóstico.

La hiperamonemia es tóxica para el cerebro, en parte porque la actividad de Glutamato

deshidrogenasa sintetiza glutamato a partir de -cetoglutarato y amonio, disminuyendo la

disponibilidad del primero para el ciclo de Krebs (ácidos tricarboxílicos).

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS DE PURINAS Y PIRIMIDINAS.

PURINAS.




32

La síntesis de novo de Purinas se inicia con la formación de Fosforribosil PiroFosfato

(PRPP) por la PRPP sintetasa, a partir de Ribosa producida por la Vía de las Pentosas de

carbohidratos. PRPP sirve de substrato tanto para la síntesis de Purinas como de

Pirimidinas.

La primera reacción exclusiva de Purinas y reguladora de la vía es la de la PRPP

amidotransferasa, que utiliza además al aminoácido Glutamina como cosustrato. Después

de varias reacciones el primer nucleótido de purina sintetizado es el de Inosina (IMP) y en

el transcurso de esta vía hay dos reacciones en las que se utilizan derivados de Acido

Fólico. A partir de éste se forman alternativamente los nucleótidos de Adenina (AMP) por

un lado y de Guanina (GMP) por otro. Estos 3 nucleótidos son inhibidores alostéricos de

la PRPP amidotransferasa. Por otro lado ATP estimula la síntesis de GMP y

recíprocamente GTP estimula la síntesis de AMP. De esta manera se establece un

balance en la concentración de ambos nucleótidos.

En el catabolismo de Purinas eventualmente se forma Hipoxantina que por acción de la

Xantina Oxidasa (inhibible por Alopurinol) produce Acido Urico. En esta vía catabólica

existe un paso catalizado por la Adenosina Desaminasa que previa a la formación de

Hipoxantina y la deficiencia de esta enzima causa el Síndrome de Inmunodeficiencia

Combinada Severa, a causa de la acumulación de niveles tóxicos de adenosina.

La Hipoxantina y la base libre de Guanina pueden ser reutilizadas por la célula en casos

de alta demanda de síntesis de ADN, a través de la acción de la enzima Hipoxantina-

Guanina Fosforribosil Transferasa en lo que se conoce como la Vía de Salvamento; los

productos son las formas IMP y GMP, respectivamente. Esta enzima utiliza PRPP para

restablecer los nucleótidos y cuando está mutada causa el Síndrome severo de Lesch-

Nyhan, que se acompaña de trastornos neurológicos e hiperuricemia.




33

PIRIMIDINAS.

La primera reacción de esta vía es similar a la primera del Ciclo de la Urea y es catalizada

por la Carbamil Fosfato Sintetasa II citoplásmica, la cual utiliza Glutamina en vez de

amonio como donador del grupo amino para formar Carbamil Fosfato. Esta enzima es la

reguladora principal de la velocidad de la vía de síntesis de Pirimidinas, la cual conduce a

la formación del intermediario Acido Orótico y de este al nucleótido de Uridina (UMP).

Este Acido orótico es el que se acumula en la Hiperamonemia II por deficiencia de

Ornitina Transcarbamilasa.

A partir de UTP se sintetiza el nucleótido de Citosina (CTP) por aminación en donde

nuevamente el donador del grupo amino es el aminoácido Glutamina. El nucleótido de

Timina (TMP) se sintetiza también a partir de un nucleótido de Uridina (dUMP), en una

reacción que requiere de otro derivado de Acido Fólico (metilen-Tetrahidrofolato).

Bibliografía.







34

VI.- INTEGRACIÓN METABÓLICA

Las vías metabólicas principales relacionadas con el metabolismo de Carbohidratos,

Lípidos y Aminoácidos están conectadas entre sí y dependen del estado nutricional y

hormonal del organismo. Los metabolismos de Carbohidratos y Lípidos convergen en un

intermediario común ACETIL COENZIMA A.

Altos Niveles de Insulina (Estado de Alimentación).

Cuando hay ingesta alimenticia existe estímulo principalmente de carbohidratos para la

liberación de Insulina por las células beta del páncreas. Esta glucosa es fuente importante

de energía para tejidos periféricos principalmente el cerebro y eritrocitos que dependen

casi exclusivamente de este aporte, en donde se utilizan mediante Glucólisis aeróbica

completa en Cerebro y hasta lactato en eritrocitos. El Hígado utiliza la glucosa mediante

Glucólisis y Ciclo de Krebs, aumenta la Glucogénesis para almacén de glucosa y aumenta

también la Vía de las Pentosas. El exceso de glucosa ingerida sigue la Vía de Síntesis de

Acidos Grasos principalmente en el Hígado, los cuales se ensamblan con Apoproteínas

para salir a la circulación como parte de Lipoproteínas VLDL. En este estado en que

existe una relación alta Insulina/Glucagon, el tejido adiposo captura ácidos grasos libres

de las partículas de VLDL a través de la acción de la Lipoproteína Lipasa, que es inducida

en su expresión principalmente en este tejido. En músculo también se expresa esta

enzima pero más en estados de ayuno. Músculo capta y utiliza también glucosa para

oxidarla a través de la Glucólisis y Ciclo de Krebs y para almacenarla como glucógeno. El

eritrocito carece de mitocondria por lo tanto genera lactato a partir de piruvato, el cual es

recapturado por el hígado para oxidarlo a Acetil CoA y ácidos grasos. Los Lípidos de la




35

dieta son absorbidos principalmente en forma de Quilomicrones y los ácidos grasos que

contiene son utilizados por tejidos periféricos, principalmente tejido adiposo y músculo.

Vía de Lipogénesis a Partir de Carbohidratos

El exceso de Acetil CoA generado en la glucólisis es utilizado para la síntesis de ácidos

grasos

Altos Niveles de Glucagon (Estados de Ayuno).

En las primeras horas de ayuno la relación Insulina /Glucagon disminuye (predomina

Glucagon) y el glucógeno hepático es catabolizado por la Vía de Glucogenólisis para




36

producir glucosa la cual es utilizada principalmente por el Cerebro. El músculo y eritrocito

también utilizan esa glucosa, pero el eritrocito la devuelve al Hígado en forma de Lactato

(Ciclo de Cori) y el Músculo en forma de Alanina (Ciclo de Glucosa-Alanina). Después de

14 horas de ayuno la proteína muscular es fuente de aminoácidos a través de proteólisis.

Los aminoácidos Alanina y Glutamina son los principales que son exportados por el

músculo debido a que son generados por transaminación de otros aminoácidos. Entre

éstos, los aminoácidos de cadena ramificada Leucina, Isoleucina y Valina son los

predominantemente desaminados transfiriéndose sus grupos amino para la formación de

Alanina y Glutamina. La descarboxilación oxidativa de estos alfa-cetoácidos (aminoácidos

sin grupo amino) ramificados es continuada en Hígado, donde se vuelven precursores

gluconeogénicos o cetogénicos. Mientras que la Alanina de músculo es utilizada

directamente por Hígado para Gluconeogénesis, la Glutamina es convertida previamente

a Alanina en Intestino. En Hígado, la Alanina puede seguir la vía Gluconeogénica al

convertirse en Piruvato por transaminación y el Ciclo de la Urea aumenta debido al

aumento en la disposición de aminoácidos desaminados.

Debido a los altos niveles circulantes de Glucagon, se desencadena la Lipólisis en Tejido

Adiposo, con un aumento en la liberación de ácidos grasos libres y glicerol a la

circulación. Estos ácidos grasos son captados principalmente por Hígado, aunque pueden

ser utilizados también por Músculo y Corazón. En Hígado siguen la vía de la beta-

oxidación mitocondrial para producir la energía necesaria para mantener la

Gluconeogénesis y el glicerol entra a la gluconeogénesis. Una vez saturado el Ciclo de

Krebs por la producción masiva de Acetil CoA, ésta sigue la vía de Síntesis de Cuerpos

Cetónicos, después de 3 a 4 días de ayuno, dependiendo del estado nutricional previo del

individuo. En ayunos muy prolongados de varios días los cuerpos cetónicos se convierten




37

en fuente importante de energía para el cerebro, debido a que la gluconeogénesis

hepática disminuye y los cuerpos cetónicos atraviesan la barrera hemato-encefálica.

Leptina es una hormona sintetizada en tejido adiposo que aumenta la saciedad y el gasto

energético a través en parte de efectos neuroendócrinos y periféricos. En los núcleos

arcuato y paraventricular de hipotálamo actúa a través de receptores específicos (leptina

Rb) y disminuye la expresión de neuropéptido Y (orexigénico) y aumenta la síntesis de

melanocortina (anoréxica), a través de una vía de transducción dependiente de los

factores JAK-STAT de transcripción. En tejidos periféricos aumenta la expresión de

proteínas desacoplantes de la cadena respiratoria en mitocondria, como UCP1 en tejido

adiposo pardo, UCP2 en hígado y tejido adiposo blanco y UCP2 en músculo. Además

aumenta la expresión de genes de la beta oxidación de ácidos grasos.

Diabetes.

En Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente, la baja de Insulina con relación a Glucagon,

provoca que el Hígado se mantenga gluconeogénico y cetogénico, aun después de una

ingesta alimenticia. Debido a la gluconeogénesis continua del hígado, éste contribuye a la

hiperglucemia. Los tejidos periféricos, principalmente músculo y tejido Adiposo,

disminuyen su captación de glucosa por la deficiencia de insulina. Estos tejidos dependen

de insulina para expresar en la membrana un transportador de glucosa (GLUT4), que es

inducido por la hormona. Hay proteólisis para mantener el aporte de substratos

gluconeogénicos para el hígado. Existe hipertrigliceridemia debido a lipólisis aumentada

en tejido adiposo que exporta ácidos grasos libres al hígado. Estos se utilizan para beta-

Oxidación y el exceso son reesterificados para formar Lipoproteínas de VLDL y

eventualmente desarrollar esteatosis hepática. El aumento en VLDL circulante no puede




38

ser compensado con aumento en captación de ácidos grasos en tejidos periféricos, dado

que está disminuida la expresión de la Lipoproteína Lipasa dependiente de Insulina.

En la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente, la presencia normal o elevada de

Insulina previene la lipólisis descontrolada en tejido adiposo y en consecuencia rara vez

presenta cetoacidosis. Generalmente presenta resistencia a insulina por defectos en las

señales de transducción después de que la hormona se une a su receptor. También

presenta hipertrigliceridemia por aumento en la síntesis de novo de lípidos, dado que el

hígado se mantiene lipogénico.

Bibliografía.







39

VII.- DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO

El estudio del genoma humano ha revelado que la mayoría de los errores innatos del

metabolismo causados por defectos enzimáticos se transmiten en un modo autosómico

recesivo y enfermedades causadas por defectos en factores de transcripción se

transmiten generalmente en forma autosómica dominante. Enfermedades metabólicas

que se manifiestan clínicamente en periodo neonatal, son causadas en su mayoría por

mutaciones en genes que codifican para enzimas.

La gran mayoría de los Errores Innatos del Metabolismo involucran anormalidades en

Actividades Enzimáticas y Transporte de Proteínas. Se han clasificado dos grandes

Categorías:

1. Alteraciones que afectan un solo sistema funcional: Endocrino, Inmune,

Coagulación o Lipoproteínas; que afectan un solo órgano: Intestino, Riñón,

Eritrocitos o Tejido Conectivo. Ejemplos en esta Categoría son Hipotiroidismo,

Inmunodeficiencias Primarias, Anemia Hemolítica, Hemofilia, Colagenopatías,

Marfan, etc.

2. Alteraciones en vías metabólicas que son comunes a varios tejidos u órganos o

que afectan a un solo órgano pero con repercusiones sistémicas que afectan a

otros órganos. En esta categoría están incluidos la mayor parte de los Errores

Innatos del Metabolismo Intermediario que incluyen defectos en el metabolismo de

carbohidratos, aminoácidos y lípidos ya sea por alteración primaria de la actividadenzimática o secundaria a alteraciones vitamínicas; Enfermedades por

Atesoramiento Lisosomal y Enfermedades por defectos en el Transporte

Intracelular de proteínas, en las que están incluidas defectos en el transporte de




40

proteínas a su destino intracelular (organelas) o extracelular (secreción). Desde el

punto de vista fisiopatológico esta categoría de enfermedades se divide en:

a) Enfermedades que alteran la síntesis o catabolismo de moléculas complejas. Todas

las enfermedades por atesoramiento lisosomal están en este grupo en el que existe

insuficiencia en la degradación de mucopolisacáridos, mucolípidos, esfingolípidos,

etc., que se acumulan en el tejido afectado. Alteraciones en la biogénesis peroxisomal

y mitocondrial por transporte defectuoso de proteínas o enzimas, como en los casos

de Adrenoleucodistrofia Neonatal Ligada al Cromosoma X en el que hay defectos en

el transporte de ácidos grasos de cadena muy larga que son oxidados en esa

organela, el Síndrome de Zellweger en el que hay una disminución o ausencia de

síntesis de peroxisomas, lo cual ocasiona también una acumulación de ácidos grasos

largos y disminución en la síntesis de ácidos biliares que se sintetizan normalmente en

esa organela, o el caso de Hiperoxaluria en el que una mutación de la enzima

glioxilato aminotransferasa erróneamente causa el transporte de la enzima a

mitocondria en vez de a peroxisomas. Otras enfermedades causadas por defectos en

el tráfico intracelular de proteínas son la deficiencia de alfa1-antitripsina en enfisema

familiar, el transportador de cloro en fibrosis quística, el receptor de LDL en

hipercolesterolemia familiar y el síndrome glicoproteíco entre otros, que son ejemplos

en los que mutaciones en los genes para estas proteínas alteran su transporte de

retículo endoplásmico a membrana plasmática.

b) El grupo de Errores Innatos del Metabolismo Intermediario, los cuales se caracterizan

por una intoxicación aguda o progresiva causada por una acumulación de substratos

proximales al sitio de la lesión enzimática. Entre éstos se encuentran las siguientes:




41

- Aminoacidopatías como la fenilcetonuria (deficiencia de fenilalanina hidroxilasa),

enfermedad de la orina de jarabe de maple (deficiencia de alfa-cetoácidos

deshidrogenasa de aminoácidos de cadena ramificada), homocistinuria (deficiencia

de cistationina sintetasa o de dihidrofolato reductasa).

- Acidurias orgánicas que afectan el metabolismo de los aminoácidos de cadena

ramificada como son la acidemia metil malónica por deficiencia de metil malonil

CoA mutasa, acidemia propiónica por deficiencia de propionil CoA carboxilasa,

acidemia isovalérica por deficiencia de isovaleril CoA deshidrogena.

- Defectos en el Ciclo de la Urea como las hiperamonemias tipo I y II por

deficiencia de carbamilfosfato sintetasa I mitocondrial y de ornitina

transcarbamilasa, respectivamente.

Intolerancia a carbohidratos como en la galactosemia por deficiencia de la UDP-

galactosa-transferasa, de galactoquinasa o de UDP-gal-epimerasa y la intolerancia

a la fructosa por deficiencia de aldolasa B hepática.

c) Errores Innatos del Metabolismo Intermediario causados por defectos en la producción

o utilización de energía y que afectan principalmente a tejidos como corazón, cerebro,

músculo e hígado.

- Glucogenosis causada por ejemplo por deficiencia de glucosa 6-fosfatasa

(glucogenosis I o enfermedad de von Gierke), por deficiencia de glucosidasa lisosomal

(glucogenosis II o enfermedad de Pompe), deficiencias en enzimas desramificadora y

ramificadoras de glucógeno (glucogenosis III y IV), deficiencia de glucógeno

fosforilasa (V o enfermedad de McArdle y VI), deficiencia de fosfofructoquinasa I (VII)

y otros defectos en enzimas glicolíticas.




42

- Acidemias Lácticas congénitas por deficiencia de piruvato carboxilasa

(gluconeogénesis) y piruvato deshidrogenasa (descarboxilación de piruvato a Acetil

CoA).

- Defectos en la oxidación de ácidos grasos que incluyen: alteraciones en la captación

celular de carnitina, deficiencias de carnitina palmitoiltransferasa I y II, carnitina

translocasa, deshidrogenasas de ácidos grasos largos, medios y cortos, por ejemplo.

La deficiencia más frecuente es la disminución de Deshidrogenasa de ácidos grasos

de cadena media mitocondrial. La deficiencia de carnitina generalmente se debe a un

defecto en el transporte de este compuesto.

- Defectos en la Cadena Respiratoria. Estos son clasificados desde el punto de vista

de genética molecular como: mutaciones del genoma nuclear que codifica para

proteínas mitocondriales (I); mutaciones puntuales del genoma mitocondrial (II);

deleciones y duplicaciones del genoma mitocondrial (III); y defectos genéticos

indefinidos (IV). Este espectro de mutaciones puede afectar la función de alguna de

las subunidades polipeptídicas de los Complejos Respiratorios I a V, ya sean

codificados en núcleo o en el mismo genoma mitocondrial. Ejemplos representativos

son la Neuropatía Optica Hereditaria de Leber (LHON) que afecta al Complejo I

principalmente, la Epilepsia Mioclónica y Fibras Rojas Rasgadas (MERRF), por

mutaciones principalmente de un ARN de transferencia mitocondrial necesario para la

síntesis de proteínas en esa organela, la Encefalopatía Mitocondrial con Acidosis

Láctica (MELAS), por mutaciones también en otro ARNt, cardiomiopatías hipertróficas,

entre otras.

El Síndrome de Dificultad Metabólica Neonatal, generalmente cursa con tres tipos de

presentaciones: Dificultad Neurológica tipo Intoxicación, Dificultad Neurológica tipo




43

Deficiencia de Energía o con Hipoglucemia con Disfunción Hepática. Entre las más

frecuentes se encuentran en la de tipo ―intoxicación‖ la enfermedad con orina de jarabe de

maple por deficiencia de alfa-cetoácido deshidrogenasa (de aminoácidos de cadena

ramificada) y acidurias orgánicas por deficiencia de metil malonil CoA mutasa, de propionil

CoA carboxilasa, acidemia isovalérica y deficiencia múltiple de carboxilasas. Entre las de

tipo ―deficiencia de energía‖ con acidosis láctica y cetosis, se encuentran las deficiencias

de piruvato deshidrogenasa y de piruvato carboxilasa, así como de Complejos I y IV de la

cadena respiratoria; la hiperglicinemia no cetótica sin hiperamonemia cursa como

―deficiencia de energía‖. Entre las deficiencias del ciclo de la urea más frecuentes con

hiperamonemia y sin cetoacidosis se encuentran la deficiencia de ornitina

transcarbamilasa y de carbamil fosfato sintetasa. Entre las Hipoglucemias con

Hepatomegalia y disfunción hepática las más frecuentes son la Glicogenosis Tipo I por

deficiencia de glucosa 6-fosfatasa, Glicogenosis Tipo III por deficiencia de enzima

desramificadora de glucógeno y deficiencia de fructosa 1,6 difosfatasa.

Las enfermedades por Atesoramiento Lisosomal rara vez se manifiestan con síntomas

agudos en período neonatal. Generalmente se presentan con hepatoesplenomegalia,

facies toscas, ascitis, cambios óseos y pueden cursar con niveles normales de lactato,

amonio y glucosa.

En esta figura se observan las consecuencias metabólicas de una deficiencia de Glucosa

6-fosfatasa (Glucogenosis tipo I):




44

En una acidemia propiónica (deficiencia de propionil CoA carboxilasa) y metil malónica

(deficiencia de metil malonil CoA mutasa), puede haber hiperamonemia por inhibición de

carbamil fosfato sintetasa I y acidosis láctica por inhibición de piruvato carboxilasa.

Bibliografía.

Harrison´s, PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, 16Th. Ed, 2005.






45

VIII.- SÍNDROME METABÓLICO

El síndrome metabólico consiste en una serie de factores asociados con riesgo

aumentado de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica y diabetes. Estos

factores son dislipidemia, hipertensión, hiperglucemia, estados protrombóticos e

inflamatorios. Dos de las causas más importantes des estos factores de riesgo son la

obesidad y la resistencia a insulina.

La insulina ejerce su efecto al unirse a su receptor de membrana el cual se activa

por autofosforilación en tirosinas y el cual se une y fosforila a otras proteínas como el

Substrato del Receptor de Insulina (IRS) y Shc. La vía de interacción con Shc activa la vía

mitogénica de ras-raf -MAPkinasas, en tanto que la activación de IRS estimula la actividad

de fosfoinosítido 3-kinasa (PI3 kinasa) la cual es un mediador crítico para los efectos de

insulina en el transporte de glucosa, glucogénesis, lipogénesis y síntesis de proteínas.

Particularmente, PI3-kinasa estimula la translocación del transportador de glucosa Glut 4

a la membrana plasmática. Músculo esquelético es uno de los tejidos principales que

desarrollan resistencia a insulina en NIDDM2, por lo que en humanos se está estudiando

la señalización ejercida por insulina en este tejido. La activación de PI3 kinasa fosforila y

estimula a otra kinasa, Akt o Proteína Kinasa B, la cual inhibe por fosforilación a la

Glucógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK-3); la kinasa GSK-3 activada inhibe a la Glucógeno

Sintasa por fosforilación, por lo tanto la activación de Akt por efecto de insulina aumentaglucogénesis. Además, la Vía Insulina-Receptor-IRS-PI3 kinasa-Akt median la

translocación de Glut4 a la membrana plasmática a partir de vesículas intracelulares. El

excesos de ácidos grasos intracelulares, como en obesidad, interrumpen esta vía de

señalización.




46

Los receptores de activadores de proliferación peroxisomal (PPARs) son

estimulantes de la beta oxidación de ácidos grasos y su activación por ligandos exógenos

como fibratos disminuye la lipogénesis a través de la activación de PPAR en hígao y

músculo. Los fármacos antidiabéticos derivados de tiazolidinedionas (TZD,Pioglitazon y

roziglitazona), se sabe que son activadores de PPAR en tejido adiposo. Estos receptores

activados ejercen cambios a nivel de expresión genética de enzimas lipolíticas y

lipogénicas. El aumento de lípidos intracelulares en músculo esquelético y célula del

páncreas disminuye la vía de señalización del receptor de insulina, por lo que los

agonistas de PPARs pueden disminuir la resistencia a insulina. PPARs son receptores

nucleares e inducen cambios en la conformación de la cromatina de genes específicos

entre ellos los que favorecen la lipólisis. Ligandos de PPAR como las TZD disminuyen la




47

expresión de Resistina, péptido que es secretado por tejido adiposo blanco. Este

modulador parece estar asociado a un aumento en la resistencia a insulina.

El incremento en la masa de tejido adiposo aumenta la síntesis y secreción de ácidos

grasos, leptina, resistina y factor de necrosis tumoral entre otros. TNF ejerce un efecto

parácrino induciendo resistencia a insulina, lo mismo que resistina.

Leptina ejerce una retroalimentación negativa actuando a nivel de SNC y tejidos

periféricos. A nivel central disminuye la síntesis de NPY y aumenta la síntesis de

melanocortina (efecto anoréxico). A nivel periférico aumenta la oxidación de ácidos grasos

en músculo e hígado y estimula el gasto energético a través de la expresión de proteínas

desacoplantes de la cadena respiratoria (UCPs).

Los ácidos grasos polinsaturados son ligandos de PPARs y estimulan la expresión de

genes que aumentan la oxidación de ácidos grasos. También disminuyen la expresión de

genes lipogénicos. El efecto hipolipemiante de las tiazolidinedionas y de los fibratos se

cree que es través de activar a estos receptores.




48

La glucosa captada por la célula del páncreas es metabolizada por la vía de glucólisis y

ciclo de Krebs aumentando la cadena respiratoria y la síntesis de ATP mitocondrial. El

ATP cierra el canal de potasio sensible a ATP y ésto estimula la secreción de insulina. Las

sulfonil ureas actúan bloqueando al canal de potasio a través de interaccionar con el

receptor SUR.

El ejercicio ayuda a disminuir la resistencia a insulina., a través de la activación de una

kinasa dependiente de AMP (AMPK). Esta se activa por ejercicio porque en estas

condiciones se consume ATP y aumenta el AMP. Esta enzima estimula la translocación

de Glut4 a la membrana y aumento en la captura de glucosa en músculo. La metformina

parece actuar a través de activar a AMPK.

En el tratamiento de hipercolesterolemia la inhibición de la síntesis de colesterol con

estatinas (inhibidores de HMG CoA reductasa) aumenta la expresión del receptor de LDL,

si se añade un inhibidor de la absorción de colesterol intestinal (p.ej. colestiramina) se

estimula la síntesis de sales biliares a expensas del colesterol capturado por el receptor

de LDL.




49

Bibliografía.- Devlin, TM. Bioquímica con Aplicaciones Clínicas. 4ª.Ed Reverté, 2004.- Baynes JW y Dominiczak. Bioquímica Médica. 2ª.Ed, 2006.

- Colman J y Rhom K-H. Bioquímica: Texto y Atlas. 3ª. Ed

Panamericana, 2004.

- Kahn B and Flier J. Obesity and insulin resistance. J Clin Inv. 106: 473-481, 2000.




50

VIII.- CARCINOGENESIS, ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DETUMORES

APOPTOSISApoptosis o muerte celular programada es un mecanismo altamente regulado de

inducción de muerte celular bajo diferentes estímulos, como daño genotóxico al ADN,

deprivación de citocinas o la activación de receptores de membrana plasmática como el

del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existe una vía mitocondrial y una

extramitocondrial. La primera, se manifiesta como un colapso en el gradiente

electroquímico de mitocondria que da lugar a la apertura de un Poro de Transición

Membranal, que causa una liberación de citocromo c mitocondrial al citoplasma y la

activación de Apaf1; estas dos proteínas juntas activan a su vez a una enzima proteolíticallamada Caspasa-9, la cual a su vez procesa y activa a la Caspasa 3, la cual es una

enzima efectora de apoptosis que corta a enzimas como poli ADP ribosa polimerasa

(PARP) y laminina, culminando en muerte celular. La segunda vía se desencadena a

partir de la activación de receptores de membrana que inducen activación de Caspasa 8,

la cual a su vez activa a la Caspasa 3 efectora. Existen varias moléculas proapoptóticas

(BAX, BAD, BID, AIF, etc) y anti- apoptóticas (BCL-2, BCL-XL, IAP).

Revisaremos cómo diferentes agentes alteran el proceso de apoptosis ligado al desarrollo

de Cáncer.




51

Existen 3 grandes agentes mutagénicos capaces de producir cáncer en humanos:

1- Químicos

2- Físicos3- Virales

AGENTES QUIMICOS.

Los agentes químicos pueden inducir cambios moleculares en el ADN, frecuentemente

metilación por agentes alkilantes que se encuentran en las nitrosaminas del humo del

tabaco o las de combustión vegetal. Por ejemplo la metilación de guaninas (O-6-

metilguanina) causa un apareamiento erróneo con timina (en vez de citosina normal), por

lo que se induce una mutación. Los benzo pirenos como las nitrosaminas pueden ser

activados metabólicamente por el sistema enzimático de p450 que se encuentra enretículo endoplásmico. Este sistema es inducible por la presencia del agente químico y da

lugar a derivados alkilantes o benzopirénicos altamente reactivos que metilan o forman

aductos con las bases nucleotídicas del ADN. Existe variación genética individual en el

tipo de citocromos p450 que expresa una persona y esta variación puede influir en la

susceptibilidad a desarrollar cáncer ante alguno de esto agentes. Existen algunas

enzimas destoxificantes que por el contrario catalizan la inactivación de agentes químicos

potencialmente mutagénicos entre ellas se encuentran las mejor estudiadas: Glutationa

transferasa, UDP-Glucuronosiltransferasa, Alkil-transferasa, Alcohol y Acetaldehídodeshidrogenasa y N-Acetiltransferasa

AGENTES FISICOS.

Los agentes físicos más importantes en carcinogénesis son: radiación por luz ultravioleta,

la radiación ionizante, y las fibras minerales. La luz ultravioleta induce típicamente la

formación de dímeros de pirimidinas y produce mutaciones por transición tipo de CC a TT.

Esta es la causa principal de carcinomas de células basales y escamosos de piel. Se han

identificado en este tipo de carcinomas frecuentes mutaciones inducidas por luzultravioleta en el gene supresor de tumores p53. Las radiaciones ionizantes producen sus

efectos mutagénicos a través de la emisión de partículas cargadas como electrones,

protones, partículas alfa o metales pesados que pueden directamente ionizar el ADN; las

radiaciones electromagnéticas como los rayos X y rayos gama tienen efectos ionizantes a

través de interaccionar con los orbitales electrónicos de los átomos con los que




52

interactúan generando elementos ionizante. Aunque la radiación ionizante puede producir

mutaciones puntuales discretas sus efectos más severos son la inducción de fracturas de

doble cadena de ADN en los cromosomas. Una fuente importante de radiación es el radónque se encuentra en la tierra y que emana como gas radiactivo; éste se ha asociado a

cáncer de pulmón en humanos. Algunos ejemplos de cánceres asociados a radiaciones

laborales o terapéuticas son cáncer de piel, de pulmón, leucemias, mama y óseas. Los

asbestos son fibras minerales que se cristalizan y adquieren formas elongadas que son

fagocitadas e inducen la formación de radicales libres. Su coincidencia con radiaciones

gama o de partículas alfa tiene un efecto sinérgico en su potencial mutagénico. Esto

puede inducir alteraciones cromosomales como inversiones, deleciones y translocaciones.

El cáncer pulmonar y el mesotelioma son los más frecuentemente asociados a asbestos;con menor frecuencia lo están cánceres gastrointestinales.

AGENTES VIRALES.

Los virus más frecuentemente asociados a cánceres humanos son, los virus con genoma

de ADN: Papilomavirus: Cáncer cervicocuterino (tipos 16,18, 33) y de piel (tipos 5, 8, 17).

Virus de Hepatitis B y C: Carcinoma Hepatocelular.

Virus Herpes (Epstein-Barr): Linfoma de Burkitt, Carcinoma Nasofaríngeo, Enfermedad de

Hodgkin.

Entre los Virus con genoma de ARN los retrovirus son los más asociados a algunos tiposde cáncer:

HTLV-I: Leucemia/linfoma de Células T.

HTLV-II: Leucemia de Células Peludas.

Los papilomavirus expresan entre otras dos proteínas altamente oncogénicas, E6 y E7. La

proteína E6 se une a la proteína supresora de tumores p53 e induce su degradación. La

proteína E7 se une e inactiva a la proteína supresora de tumores Rb. En el caso de los

virus de hepatitis se observa un aumento en la expresión de la Proteína X, la cual induce

una estimulación de la vía intracelular mitogénica ras-raf-MAP kinasa; además esaproteína X parece unirse e inhibir a la proteína p53. Para el virus de Epstein-Barr, la

expresión de una proteína LMP1 induce la activación de linfocitos B a través de la

transcripción de genes por el factor de transcripción NFkB y del aumento en la expresión

de la proteína oncogénica bcl-2 que inhibe la




53

apoptosis; además se ha observado que LMP1 anclada a la membrana plasmática puede

actuar como factor de crecimiento activado y transducir señales de proliferación celular en

linfocitos B.Los retrovirus son una familia de virus cuyo genoma es ARN y que lo integran al genoma

de la célula huésped después de convertirlo a ADN complementario mediante la actividad

de Transcriptasa Reversa. Este genoma codifica para proteínas de la cápsula y envoltura

virales, para su transcriptasa reversa, para la proteasa, procesadora de proteínas virales y

varias proteínas reguladoras de la expresión de genes propios del virus. Una proteína en

particular, Tax, tiene potencial oncogénico al estimular la expresión de Interleucina 2 y de

su receptor, así como de otros factores de crecimiento como GM-CSF, TNF, los proto-

oncogenes c-fos y c-sis , entre otros.

ONCOGENES.

Los Proto-oncogenes celulares son genes que se encuentran normalmente en el genoma

humano y que codifican para proteínas que tienen funciones asociadas a estímulos

normales de proliferación celular. Algunas de estas funciones son factores de crecimiento,

transducción celular y segundos mensajeros, expresión genética y comunicación celular:

- Factores de crecimiento.

- Receptores con actividad de tirosina kinasas.- Proteínas kinasas de serina y treonina.

- Proteínas G y reguladoras de proteínas G.

- Factores de transcripción.

Las mutaciones que dan lugar a la sobreactivación de los proto-oncogenes en humanos

pueden ser de varios tipos, por ejemplo:

- Mutaciones puntuales: por ejemplo la sustitución de un aminoácido por otro produce la

sobreactivación de ras en cáncer de colon, de pulmón, páncreas, tiroides.- Amplificación: por ejemplo myc en neuroblastoma, leucemias y cáncer pulmonar y

mamario, Her/neu en carcinoma mamario, mdm-2 en sarcomas,

- Translocaciones genéticas: por ejemplo bcr-abl en leucemia mieloide crónica, de myc-

Igs en linfoma de Burkitt, receptor de ácido retinoico en leucemia promielocítica aguda,

bcl-2 en linfoma folicular.




54

Generalmente las mutaciones en los oncogenes son activadoras, somáticas, adquiridas y

se manifiestan en forma dominante, es decir la activación de un solo alelo predispone a la

proliferación celular.

GENES SUPRESORES DE TUMORES.

Estos genes codifican para proteínas que previenen la proliferación celular excesiva y

cuyas funciones normales para las proteínas supresoras mejor conocidas incluyen las

siguientes:

- p53: Factor de transcripción que disminuye la entrada a la fase S del Ciclo Celular.

- Rb-1: Proteína asociada primero a retinoblastoma y que posteriormente se ha

encontrado alterada en osteosarcomas, carcinomas de próstata, pulmón y mama.Previene la entrada a la fase S del Ciclo Celular.

- NF-1: Asociada a neurofibromatosis, a neuroblastoma y a melanoma. Tiene una

función reguladora negativa sobre ras al estimular su actividad de GTPasa, lo cual

induce la inactivación de esta oncoproteína al convertirse de su forma activas ras -

GTP a su forma inactiva ras -GDP.

- WT-1: Asociada al tumor de Wilms es un factor de transcripción involucrado en el

desarrollo genitourinario normal.

- APC: Asociado a cáncer de colon y a poliposis adenomatosa familiar que participa enseñales de transcripción inducida por factores de crecimiento.

- PTEN: Asociado a algunos carcinomas de mama, próstata, folicular tiroideo y glioma,

tiene actividad de tirosina fosfatasa, que revierte la fosforilación de proteínas activadas

por oncoproteínas.

- VHL: En el síndrome de von Hippel-Lindau y carcinoma renal y hemangioblastoma,

regula la estabilidad de algunos ARNs y la elongación de la transcripción de algunos

genes.

Dentro del grupo de Genes Supresores de Tumores se encuentran los genes quecodifican para proteínas que funcionan en la reparación de daños al ADN (se les conoce

también como Genes Mutadores). Las mejor identificadas en cánceres humanos son:

- BRCA 1 y 2: asociadas a cáncer mamario y de ovario familiar. Parecen funcionar

como factores de transcripción que se activan en los procesos de reparación del ADN.




55

- HMSH-2 y hMLH-1: se encuentran mutados en un gran porcentaje de familias con

Carcinoma Colorrectal Nopolipósico Hereditario. Funcionan normalmente en la

reparación de apareamientos erróneos del ADN.

La participación de BRCA1 y 2 junto con otros complejos proteicos es ilustrada en esta

Figura. Daño a la doble cadena de ADN como el inducido por radiaciones ionizantes

activa la fosforilación y activación de BRCA1 la cual se asocia a BRCA2 y RADs,

realizándose una reparación por recombinación. También se activa la expresión de p53 y

esto induce apoptosis en caso de permanecer el daño en el ADN. Si p53 está mutado oinsuficiente se desencadena la proliferación celular. En caso de algunos cánceres

mamarios se ha observado la deficiencia dual de BRCA1 y p53.

En cáncer de colon se ha avanzado más en la serie de eventos multifactoriales que

desencadenan la neoplasia. Se observa que la mutación inicial del gen de APC induce




56

cambios displásicos que aunados a mutaciones de oncogenes y genes supresores de

tumores como ras y MSH, MLH (reparación) y p53 se manifiesta como carcinoma.

Eventos similares se cree que ocurren en otros cánceres.

En esta figura se observa la función reparadora de los complejos MSH, MLH y PMS2

sobre un defecto de complementariedad en la doble cadena de ADN.

En el caso de los genes supresores de tumores las mutaciones son inactivadoras, pueden

ser hereditarias y adquiridas y se pueden manifestar en forma recesiva. En algunos

cánceres humanos se hereda una mutación en uno de los genes supresores de tumores y

en el tejido afectado se puede observar otra mutación en el alelo normal inactivando

completamente su función; a este proceso se le conoce como pérdida de heterozigocidad.

Algunos ejemplos son mutaciones en los genes de p53, Rb, NF1, APC, MSH2 y MLH1.




57

Las mutaciones heredadas pueden ser identificadas en muestras de ADN de linfocitos

periféricos y la pérdida de heterozigocidad generalmente mediante biopsia y análisis de

ADN del tejido afectado.Dos esquemas bien estudiados de interacción de proteínas oncogénicas y supresoras de

tumores lo constituyen el caso de ras y de p53 con Rb, en forma general:

A) GAP

+

Factor de Crecimiento Receptor Activado (Tir-F) Grb2Ras -GTP (activo) Ras -

GDP(inactivo)

+ GAP (NF1)*

(Núcleo)

Factores de Transcripción Fos-Jun MAPkinasa Raf

(Activación) *NF1 proteína supresora de tumores.

B) Factor de transcripción E2F Expresión de Genes de Fase S

CicloCelular

(Proliferación)

+ Rb

Complejo Rb-E2F Inactivo Bloqueo de Fase G1 a S del Ciclo

( Proliferación)

CiclinaD-cdk4

Fosforilación e inactivación de Rb (Rb-P) + E2F Libre Activo Fase S y

Proliferación




58

C) Daño del ADN p53 p21 Inhibición de Ciclina-cdk

Inhibición de Proliferación E2F-Rb + E2F Rb-desfosforilada Activa

ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES EN SINDROMES HUMANOS




59

Aquí se resumen las funciones conocidas de diferentes proteínas oncogénicas o

supresoras de tumores cuyas mutaciones se han identificado asociadas a síndromes

neoplásicos humanos.

BRCA1 , BRCA2 y RAD51: en conjunto reconocen rupturas de doble cadena en el ADN,

como las inducidas por radiación y se activan para reparar el daño mediante un proceso

de recombinación. BRCA1 se ha observado que es importante en permitir una expresiónadecuada de p53. Su deficiencia se asocia a Cáncer Mamario y de Ovario Familiar.

MLH1, MSH2 y PMS: reconocen apareamientos erróneos introducidos durante la

replicación del ADN y llevan a cabo la reparación. Su deficiencia se asocia a Cáncer

Colorectal Hereditario No Polipósico.

VHL: esta proteína supresora de tumores controla la elongación de la transcripción de

ciertos genes al inhibir al factor de elongación Elongina SIII. Su deficiencia causa la

enfermedad de Von Hippel-Landau, la cual predispone a una variedad de cánceres como

Carcinoma de Células Claras de Riñón, Hemangioblastoma y Feocromocitoma.PTEN: es una proteína fosfatasa que revierte los estados de fosforilación inducidos por

PI3 kinasa de la vía activadora de ras . Mutaciones inactivadoras de su gen está asociado

a una variedad de cánceres humanos como glioblastoma, astrocitoma, carcinoma de

células pequeñas de pulmón, carcinomas de próstata, endometrio y renal, entre otros. Su

frecuencia de mutaciones en este gen supresor de tumores es casi tan alta a la de p53 en

humanos.

P53: Induce la expresión, entre otros genes, el de p21 la cual inhibe al complejo ciclina-

cdk, inhibiendo la proliferación celular. La proteína p53 es activada por fosforilación por laproteína ATM, la cual por otra parte está mutada en el síndrome de Ataxia-Telangiectasia.

P53 induce la expresión de la oncoproteína

mdm-2, la cual a su vez induce la degradación por ubiquitinación de p53.

NF1: estimula la actividad de GTPasa de ras inactivando su vía de transducción de

señales de proliferación.




60

WT1: actúa como factor de transcripción necesario para el desarrollo embrionario renal y

de aparato genitourinario. Reprime la expresión de factores de crecimiento como TGF-,

PDGF-A e IGFII. Su deficiencia causa Tumor de Wilms.APC: esta proteína mutada en Poliposis Adenomatosa de Colon inhibe, junto con la

Glicógeno Sintasa Kinasa 3 (GSK3), a la proteína -Catenina la cual activa al factor de

transcripción Tcf-4 que media la expresión de genes de proliferación celular.

CAMBIOS EPIGENETICOS

Uno de los cambios en expresión genética de proteínas oncogénicas o supresoras de

tumores, es la determinada por efecto de metilación en las regiones promotoras de

algunos genes. Para la categoría de genes supresores de tumores se ha encontrado quela metilación en regiones ricas en pares de citosina-guanina (CpG) causa una disminución

en su expresión. Entre otros los siguientes genes supresores de tumores están

disminuidos en su expresión por hipermetilación: p16, p73, APC, BRCA1. HMLH1, GSTP1

y MGMT. Esta última enzima (metil guanina metil transferasa, MGMT) es la enzima que

repara la metilación de genes alterados por exposición a nitrosaminas. Recientemente se

ha encontrado que en cáncer de colon, la disminución de la transcripción de esta enzima

reparadora MGMT por hipermetilación de su gen, causa un aumento en la mutagénesis

de p53 por agentes químicos alkilantes.Ejemplos de tumores afectados por hipermetilación de genes supresores de tumores son:

Cáncer Mamario: por GSTP1, BRCA1, p16 y E-caderina.

Cáncer Colorectal: p16, MGMT, APC.

Cáncer de Pulmón: p16, MGMT, GSTP1

Dado que la hipermetilación en regiones promotoras se acompaña de una disminución en

la transcripción del gen, estos cambios epigenéticos no presentan mutación en la

secuencia génica. En algunos tumores ocurre el efecto contrario, esto es, una

hipometilación que se acompaña de un aumento en la expresión de un oncogen. Como enel caso de tumores de endometrio asociados a un aumento en la expresión del factor de

crecimiento IGF2.

Bibliografía:

Harrison´s Principios de Medicina Interna. 15th Ed.. McGraw Hill, 2001.

Torroella Kourí, M y Villa Treviño,S. Bases Genéticas del Cáncer. F.C.E., México, 1998.




61

Cox T Biología Molecular en Medicina. Ed. Panamericana, 1998.




62

IX.- CARCINOGENESIS.

En cáncer la alteración fundamental expresada por las células neoplásicas consiste enuna propensión a la autorenovación no regulada y a la transmisión de esta alteración a lasgeneraciones subsecuentes de células, ocasionando la capacidad de mantener uncrecimiento anormal. En este sentido la carcinogénesis se considera un proceso demúltiples fases que se inicia por una alteración irreversible (mutación) en genesreguladores clave localizados dentro del genoma de una sola célula normal. , de talmanera que en este proceso se requiere de la sumación de eventos para producir untumor maligno.El concepto de iniciación describe una consecuencia irreversible de la interacción de unacélula con uno o varios carcinógenos. Esta interacción da como resultado la alteración en

la función del gen y la consiguiente expresión celular resultante se perpetúa por agentespromotores lo cual va a permitir a estas células obtener ventajas en su crecimiento. Estapromoción tumoral es definida como un proceso reversible que facilita la expresión delfenotipo maligno. Finalmente en la etapa de progresión hay una expansión habitualmenteclonal de la población de células iniciadas las cuales expresarán fenotipos mas agresivoscon células adquiriendo la capacidad de para invasión tisular y formación de metástasis ycon la posibilidad de adquirir resistencia a agentes de quimioterapia.Las mutaciones en el genoma pueden estar mediadas por factores físicos, químicos,biológicos o genéticos. Gran variedad de cambios en ADN se han asociado contransformación neoplásica, incluyendo mutaciones puntiformes, deleciones, rearregloscromosómicos, amplificación de genes y mutaciones insercionales. Los estudios handemostrado que el daño genético causado por un mutágeno está en función de suabsorción y activación metabólica en la célula huésped, su grado de reactividad con elADN, y la capacidad de la célula para reparar el daño al ADN. Además de la exposición acarcinógenos, las células sufren mutaciones espontáneas constantes con una frecuenciamuy baja.Investigaciones en carcinogénesis documentaron la existencia de vías de activaciónmetabólica y de detoxificación de carcinógenos propios de cada persona que muestran laespecificidad en la interacción macromolecula-carcinógeno, haciendo ver que haydeterminantes genéticos de riesgo de cáncer. Existen varios mecanismos de alteracióngenética en la formación de tumores tanto en modelos animales como en humanos. En elestado normal los protooncogenes son importantes en la regulación, crecimiento y

diferenciación de las células normales. Las mutaciones en estos genes los activan,causando proliferación descontrolada y aumentando la progresión maligna. Otro grupo degenes reguladores del ciclo celular, los genes supresores de tumores, limitan elcrecimiento y suprimen la transformación neoplásica. La pérdida de la función supresoracausa proliferación anormal y participan también en el inicio y progresión del cáncer.El conocimiento de que el ADN es un blanco crítico para carcinógenos evidenció el papelque los mecanismos reparadores de ADN juegan en el proceso de carcinogénesis enhumanos, de tal manera que alteraciones en moléculas que reconocen y reparan estas




63

alteraciones y defectos en el ADN contribuyen en todas las etapas de la patogénesis delcáncer.Carcinogénesis Química: En la actualidad se conoce que las diferentes clases de

carcinógenos químicos no tienen características estructurales comunes. Los estudiosrealizados apoyan el hecho de que el compuesto químico inicial no es el carcinógenodirecto si no que mas bien ciertos derivados metabólicos son los componentes activos enla inducción de la neoplasia. Estos estudios mostraron que la activación decarcinógewnos debido al metabolismo de las enzimas produce reactantes electrofilicos(sustancias químicas con sitios deficientes de electrones) que ejercen su efecto biológicopor interacción covalente con macromoléculas celulares. El blanco clínico más probablees el ADN.Historia Natural de la Carcinogénesis: En este momento se han definido tres etapas en eldesarrrollo de una neoplasia. Iniciación: Proceso intracelular que resulta por la acción de

un agente biológico físico o químico que alterna de manera irreversible la estructurahereditaria de la célula que resulta en la potencialidad de desarrollarse hacia una clona decélulas neoplásicas. Los agentes iniciadores son más efectivos en ciertas etapas del ciclocelular, generalmente en el inicio de la síntesis del ADN. Promoción: Es la etapa que secaracteriza por la expansión reversible de la población celular iniciada y alteraciónreversible de la expresión genética. Los agentes promotores son diversos. Algunosmuestran un alto grado de especificidad tisular. La característica de reversibilidad en estaetapa la hace un blanco obvio para alguna forma de regulación en el desarrollo de laneoplasia in vivo. Por ejemplo.- Enfoques de quimioprevención con dietas o productosquímicos. Progresión: Etapa de la carcinogénesis en donde existen cambios cariotípicosmedibles y morfológicos en la estructura del genoma celular. Estos cambios cariotípicos

conducen a una variedad de cambios como son morfología celular menos diferenciada,tasa de crecimiento incrementada, invasión y metástasis.Carcinogénesis Física: Nos enfocaremos a la inducción de cáncer por tres tipos deagentes físicos. Radiación ionizante: Tiene la característica de liberar suficiente energíapara romper los enlaces químicos. La ionización de los átomos en los tejidos blancopuede ser causada en forma directa, aunque también hay una forma indirecta en donde laradiación interactúa con otras moléculas en la célula, especialmente con agua,produciendo radicales libres que llegan a sitios críticos por difusión. Los humanosestamos envueltos en un ambiente de radiación (82% proviene de fuentes naturales,como rayos cósmicos, radiación terrestre y radón). Los principales factores de riego

carcinogénico son el tipo y la dosis de radiación, factores genéticos, la edad y el sexo dela persona expuesta. Radiación ultravioleta: La inducción de cáncer por RUV esocasionada por el daño existente al ADN. Se conoce que exposiciones múltiples yprolongadas con cantidades totales altas de RUV se requieren para producir cancer depiel. Estudios sugieren que RUV inicia a muchas células pero no todas desarrollan cáncer,por lo que otros factores intervienen para desarrollar neoplasias. Carcinogénesis procuerpos extraños: La introducción de material extraño que no es biodegradable estimulaal tejido conectivo o al mesotelial a una reacción tisular. Tal es el caso de reacciones a




64

cicatrices o de tejido alrededor de huevos de esquistosoma o de lesiones tuberculosas.deBido a que el tejido involucrado es conectivo, los sarcomas de varios tipos son lostumores que generalmente aparecen, aunque también se han encontrado carcinomas. El

asbesto es una fibra que explica 5000 casos de pulmón y 2000 casos de mesotelioma alaño en USA. Aquí las fibras son fagocitadas por las células lo que condiciona al dañocromosómico y transformación maligna. +Carcinogénesis Viral: Retrovirus humanos HTLV-1: en 1980 iniciaron los reportes sobrelos retrovirus. Este esta relacionado al desarrollo de Leucemia/Linfoma de células T deladulto, enfermedad que es endémica en algunas partes de Japón, Caribe y Africa. HTLV-2: se ha descrito relacionada a Leucemia de células peludas. HIV-1 y 2: Estos serelacionan con SIDA. No parecen causar en forma directa ningún tumor humanoesapecífico, sin embargo, estos pacientes tienen alta incidencia de tumores específicos.Ejemplo: Sarcoma de Kapossi y Linfoma no Hodgkin. En general existe un largo periodode latencia entre la adquisición del virus y la formación de tumores. El material genético

del virus se integra en el genoma del huesped de una manera que las secuencias delvirus interactuan con algun oncogen para promover proliferación celular.Virus de Hepatitis B: Causa la hepatitis B infecciosa que es endémica en algunas partesdel mundo (lejano oriente), en donde existe una gran prevalencia de hepatitis cronociactiva y cirrosis. Los estudios epidemiológiucos han relacionado a este virus con eldesarrollo de carcinoma hepatocelular. Papilomavirus: Ampliamente distribuidos en lanaturaleza e infectan muchas especies de vertebrados superiores. Se han categorizado53 tipos diferentes de papiloma. Estos virus tienen un tropismo específico para células deepitelio escamoso y diversos tipos de papilomavirus. Tienen especificidad para sitiosanatómicos diferentes. Los estudios llegan a este virus con el carcinoma cervical. Losestudios demuestran presencia de ADN viral hasta en el 70% de los canceres cervicales

principalmente Papilomavirus 16, 18 y 33. Otros canceres h8umanos asociados conpapilomavirus son cáncer de vías aéreas superiores, cavidad oral y pulmón. Virus deEpstein Barr: Relacionado con el desaarrollo de linfoma de Burkitt cuyas células contienenparte del genoma de este virus. El carcinoma nasofaríngeo también ha sido ligado a estevirus. También se ha relacionado con los linfomas que aparecen en pacientesinmunosuprimidos, por ejemplo aquellos sometidos a trasplante de órganos o el desarrollode linfomas en pacientes con SIDA.

1. Marshall MV. Carcinogénesis. En oncología Clínica Cap. 3. Geofrey R. Weiss. Editor ElManual Moderno, 1997.

2. S. H. Yuspa. Overview of carcinogenesis: past, present and future. Carcinogénesis. Vol.21 no. 3 pp. 341-344. 2000.

3. K.R. and L.A. Loeb. Significance of multiple mutations in cancer. Carcinogénesis. Vol. 21no. 3 pp. 379-385. 2000.




65




66

X.- ANALGÉSICOS Y ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (AINE)son utilizados diariamente por más de 40 millones de personas en el mundo entero. Los

AINE son recetados diariamente al 1% de la población en general aproximadamente, y su

uso representa un mercado de más de 27 mil millones de dólares. El papel terapéutico

que los AINE puedan cumplir varía de acuerdo a la indicación y la afección a tratar. Una

acción analgésica con el uso de los AINE, generalmente, se obtiene empleando un tercio

o la mitad de la dosis que se considera anti-inflamatoria. El empleo de los AINE puede

asociarse con efectos colaterales indeseables como es el desarrollo de úlcera gástrica, a

veces con perforación y hemorragia masiva, insuficiencia renal, alteraciones electrolíticas,trastornos del sistema nervioso central y coagulopatías. Estos efectos adversos han sido

primariamente atribuidos a la inhibición de la enzima ciclo-oxigenasa 1 (COX 1)

responsable en gran parte de mantener la función y el balance fisiológico de tejidos tales

como la integridad de la mucosa gástrica e intestinal, la manutención del flujo renal, y la

función normal de coagulación de las plaquetas. En los últimos años, avances en el

campo de la investigación de las prostaglandinas han revelado que existen tres

isoenzimas de la ciclo-oxigenasa: la ciclo-oxigenasa 1 o COX-1, la ciclo-oxigenasa 2 o

COX-2 y la ciclo-oxigenasa 3 o COX-3.Existen actualmente varias clases químicas deAINE incluyendo los derivados del oxicam, del ácido carboxílico, de los pirazoles, y del

naftilalkalone.

La mayoría de los AINE son ácidos débiles, con la excepción del nabumetone que no es

acídico. La naturaleza acídica de los AINE favorece su distribución y penetración dentro

de tejidos inflamados incluyendo la membrana sinovial. Lastimosamente, la naturaleza

acídica de los AINE favorece también su acumulación en concentraciones más bien

elevadas en la mucosa gástrica donde pueden ocasionar daño tisular llevando a laformación de ulceras y complicaciones. Los derivados salicílicos no acetilados, inhiben en

forma mínima a la serie E de las prostaglandinas; por lo tanto, estos son considerados

menos tóxicos, si bien no tan efectivos. Similarmente, el nabumetone es un producto

considerado pro-droga; es metabolizado en el hígado a su metabolito activo, el 6-metoxi-2

ácido naftilacético o 6-MNA. Como resultado, el nabumetone puede ejercer acción anti-




67

inflamatoria mediante su conversión hepática al 6-MNA, minimizando de esta forma un

daño directo a la mucosa gastrointestinal.

Desde un punto de vista clínico, la substitución de un AINE por otro o que pertenezca a

una familia o clase química diferente puede resultar útil en aquellos pacientes que hayan

demostrado una falta de respuesta terapéutica o intolerancia al medicamento por efectos

colaterales indeseables. Otras consideraciones importantes en nuestra selección de un

AINE incluyen los siguientes factores: toxicidad, medicaciones concomitantes, factores

individuales de riesgo como, por ejemplo, edad avanzada, diabetes, costo del

medicamento, y detalles relacionados a una adherencia del paciente al tratamiento

recetado. La selección de uno en particular para un paciente determinado generalmentese basa más en los factores individuales arriba mencionados y la experiencia del clínico

tratante antes que en razones puramente científicas.

Los efectos colaterales observados con el uso de los AINE pueden clasificarse en

reacciones debidas a la inhibición de las prostaglandinas y aquellas consideradas

idiosincrásicas. Las reacciones idiosincrásicas son generalmente impredecibles e

incluyen: urticaria, fotosensibilidad, daño hepatocelular, nefritis intersticial, síndrome

nefrótico, y meningitis asépticas. La mayoría de estas reacciones idiosincrásicas sonreversibles al interrumpirse la administración del AINE. Las reacciones adversas y

predecibles observadas con el uso de los AINE son aquellas resultantes de la inhibición

de las prostaglandinas, por ejemplo, la formación de úlceras gástricas por inhibición de las

prostaglandinas E cuya función normal es la de preservar la integridad de la mucosa

gastrointestinal. La supresión de la formación de la prostaglandina E por el uso de los

AINE puede también desencadenar disturbios renales con alteración de sales y

electrólitos, insuficiencia renal aguda, y alteración de la función plaquetaria normal con

hemorragia.

Específicamente, los AINE pueden aumentar la acción de anticoagulantes como la

warfarina sódica; en forma similar, los AINE pueden potenciar la acción de anti-

convulsivantes como así también de los agentes hipoglicemiantes al desplazar su unión

de proteínas séricas disminuyendo al mismo tiempo su eliminación hepática. También,




68

pueden inhibir la excreción renal de drogas tales como la digoxina, litio, y metotrexate;

consecuentemente, la toxicidad de estos puede aumentar. Además, los AINE pueden

interferir con la acción anti-hipertensiva de medicamentos como los inhibidores de laenzima convertidora de la angiotensina al suprimir la dilatación renal arteriolar y al

aumentar la retención de sodio y agua, ambos mecanismos dependientes de la acción de

las prostaglandinas E.

COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES CON EL USO DE LOS AINE

Teniendo en cuenta la magnitud del uso, la presencia en el mercado, y su mecanismoinhibido de las prostaglandinas, no es sorprendente de que los efectos colaterales

indeseables de los AINE sean frecuentes.

Como se expresó anteriormente, los AINE inducen daño en la mucosa gastrointestinal al

inhibir la síntesis de prostaglandinas. Fisiológicamente, las prostaglandinas de la serie E

naturalmente producidas en la mucosa gastrointestinal, acarrean una serie de funciones

deseables para el organismo como ser la supresión de la producción de ácido, aumento

de la secreción de bicarbonato, aumento de la producción de mucus, y preservación delflujo sanguíneo gástrico. Consecuentemente, la interrupción de estas funciones normales

con el uso crónico de AINE puede inducir daño en la mucosa. Esto ha llevado a buscar

alternativas que disminuyan esta toxicidad.

COMPLICACIONES RENALES CON EL USO DE LOS AINE

Dentro del riñón, las prostaglandinas, especialmente la E2 y la I2, son sintetizadas en

diferentes regiones del nefron, y sus efectos fisiológicos se limitan, principalmente, a lasáreas próximas subyacentes. Al estimularse la producción intrarenal de prostaglandinas,

los siguientes efectos ocurren: dilatación de los vasos sanguíneos renales, reducción de

la reabsorción de sales y agua, y un aumento de la liberación de renina. En la presencia

de volemia normal, la producción de estas prostaglandinas es mínima, jugando éstas un

papel más bien insignificante en la regulación minuto a minuto de la función renal. Sin




69

embargo, en la situación clínica cuando rige una disminución efectiva del flujo renal, el

papel que juegan las prostaglandinas renales se vuelve crítico. El flujo sanguíneo

intrarenal disminuye, con disminución de la filtración glomerular, aumento de lareabsorción de agua y sales, culminando con una liberación aumentada de renina. El

resultado final es la preservación de la función renal a un nivel casi normal a pesar de la

vasoconstricción sistémica existente. Esto acarrea una serie de efectos indeseables como

ser vasoconstrición renal intensa con estados de antinatruresis, antidiuresis, e

hiporeninemia. Del total de casos de insuficiencia renal aguda inducida por fármacos, un

15% es debido al uso de AINE. En pacientes hospitalizados, los AINE fueron comparables

a los aminoglucósidos por su potencial de causar insuficiencia renal aguda.

Desde un punto de vista práctico, pacientes con una creatinina sérica elevada, personas

entradas en edad, aquellos recibiendo diuréticos y/o agentes inhibidores de la enzima

convertidora de la angiotensina, y pacientes con hipovolemia de cualquier tipo

representan indudablemente pacientes con factores considerables de riesgo para

desarrollar insuficiencia renal con el uso de AINE. Estos pacientes no deberían ser

recetados con un AINE.

Finalmente, además de insuficiencia renal aguda, existen casos raros idiosincrásicos denefritis intersticial, necrosis papilar renal, y síndrome nefrótico con el uso de AINE.

Factores de riesgo para el desarrollo de necrosis papilar renal con el uso de AINE

incluyen diabetes, infección urinaria, y pacientes con anemia de células falciformes.

COMPLICACIONES HEPÁTICAS CON EL USO DE LOS AINE

Casi todos los AINE han sido asociados con daño hepático que puede variar de leve a

grave. Estos trastornos hepáticos son generalmente reversibles, y se caracterizan por lapresencia de una elevación sérica de las enzimas hepáticas. Complicaciones hepáticas

con una incidencia de hasta un 15% han sido descritas en pacientes recibiendo AINE pero

esta cifra es probablemente elevada; la toxicidad hepática de los AINE ha sido enfatizada

particularmente con el uso del diclofenaco. De todos los AINE, el riesgo parece ser menor

con el ibuprofeno y el ketoprofeno. Ocasionalmente, los AINE pueden desencadenar




70

disfunción grave del hígado con prolongación del tiempo de la protrombina y elevación

sérica de la bilirrubina. Factores de riesgo de toxicidad hepática por parte de los AINE

incluyen: edad avanzada, disfunción renal, el uso de numerosas drogas simultáneamente,dosis elevadas, duración prolongada de tratamiento, así como también los diagnósticos

de artritis reumatoide juvenil y de lupus eritematoso generalizado.

COMPLICACIONES DE LOS AINE EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Una variedad de trastornos neuropsiquiátricos han sido descritos con el uso de los AINE.

Estos incluyen cefaleas, mareos, psicosis especialmente con la indometacina y demás

AINES derivados del ácido acético, depresión y confusión mental y trastornos conalteración de la memoria y de la capacidad de concentración mental, sobre todo en el

anciano.

Ciertamente, la intoxicación por derivados salicílicos, puede precipitar una serie de

trastornos metabólicos y del sistema nervioso central incluyendo el síndrome denominado

de pseudo-sepsis. En el anciano, es importante el recalcar que una dosis baja y

relativamente inocua de salicilato puede llevar a complicaciones mayores si el paciente no

comprende bien las instrucciones del médico, comienza a ingerir por equivocación dosis

mayores de las recetadas, o añade a su régimen terapéutico otros compuestos salicílicoscomo por ejemplo la aspirina común, frecuentemente recetada a estos pacientes para

prevención de trastornos cardiovasculares.




71

XI.- CLASIFICIACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A LA TINCIÓN DE GRAM

La microbiología es la base para determinar la etiología de las enfermedades

infecciosas.El uso de diferentes técnicas de detección o identificación de microorganismos

se encamina a lograr un diagnóstico definitivo (etiológico) de la enfermedad que presenta

el paciente. Por ejemplo, un paciente con fiebre, cefalea y rigidez de nuca presenta un

cuadro clínico de meningitis. El diagnóstico clínico de la enfermedad de este paciente

será ―Meningitis‖. El análisis de líquido cefalorraquídeo, si mostrara presencia de 2000

leucocitos con predominio (90%) de polimorfonucleares nos aclararía el diagnóstico como

una ―Meningitis purulenta o bacteriana‖. Solamente hasta que contamos con los

resultados de la tinción de Gram (cocos Gram positivos) y cultivo (aislamiento de

Streptococcus pneumoniae ) podemos determinar un diagnóstico definitivo: ―Meningitis

bacteriana por Streptococcus penumoniae ‖. En esta presentación se revisará, la

clasificación de las bacterias en base a la tinción de Gram y su importancia clínica.

TINCIÓN DE GRAM

La tinción de Gram es de las técnicas más utilizadas en Microbiología. Se resume a

continuación la técnica para efectuarla:

1) Prepara frotis y fijar con calor.

2) Cubrir con cristal violeta.

3) Lavar con agua.

4) Cubrir con lugol durante 1 minuto.

5) Lavar con agua.

6) Decolorar utilizando combinación de acetona-alcohol.

7) Lavar con agua.

8) Cubrir durante 10-30 segundos con safranina.

9) Lavar con agua y dejar secar.

La coloración morada indica la presencia de organismos Gram positivos, mientras que la

coloración roja indica organismos Gram negativos).




72

CLASIFICACIÓN DE LAS BACTERIAS EN BASE A SU MORFOLOGÍA Y TINCIÓN DE

GRAM

Para fines prácticos las bacterias se pueden clasificar de acuerdo a su morfología (cocos,

bacilos), la forma en que se agrupas (cocos en cadenas: estreptococos; cocos en

racimos: estafilococos) y la coloración que adquieren con la tinción de Gram (Gram

positivas y Gram negativas). La identificación preliminar del agente etiológico de una

infección se basa en 1) los resultados de la tinción de Gram efectuada directamente en la

muestra enviada al laboratorio y 2) los resultados de la tinción de Gram en las bacterias

aisladas en cultivo. La identificación definitiva del organismo se confirma de acuerdo conotras características, tales como el medio de cultivo en que crecieron las bacterias, las

condiciones de incubación (cultivo aerobio o anaerobio), y los resultados de diversas

pruebas bioquímicas o moleculares.

PRINCIPALES AGENTES BACTERIANOS Y SUS CARACTERÍSTICAS EN TINCIÓN

DE GRAM, DE ACUERDO AL SITIO DE INFECCIÓN

INFECCIONES RESPIRATORIASFaringitisAgente principal: Streptococcus pyogenes

Método de diagnóstico: Cultivo de exudado faríngeo

Características en la tinción de Gram: Estreptococos Gram- positivos.

Otitis Media y Sinusitis AgudaAgentes principals: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella

catarralis

Métodos de diagnóstico (para casos de difícil manejo con sospecha de organismo

resistente): cultivo de líquido obtenido mediante timpanocentesis o aspiración de senos

paranasales (tinción de Gram, cultivo y antibiograma).

Características en la tinción de Gram:

Streptococcus pneumoniae, diplococos (estreptococos) Gram positivos.

Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.




73

Moraxella catarralis cocos Gram negativos.

EpiglotitisAgente principal: Haemophilus influenzae tipo b.

Método de diagnóstico: Cultivo bacteriano de hisopado directo de epiglotis (mediante

visualización directa al momento de intubación endotraqueal del paciente).

Características en la tinción de Gram: coco-bacilos Gram negativos.

NeumoniaAgente principal: varía de acuerdo a la edad, presentación clínica (aguda, crónica), estado

inmune del paciente, época del año. (Múltiples agentes, además de las bacterias pueden

producirla como virus, Micoplasmas, Chlamydias, etc.).

Principales bacterias: Neumococo, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae,

algunos bacilos Gram negativos (Klebsiella pneumoniae ).

Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de expectoración (en adultos)

Cultivo de derrame pleural.

Cultivo de secreciones obtenidas durante broncoscopia.



Haemophilus influenzae, coco-bacilos Gram negativos.

Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).

Klebsiella pneumoniae, bacilos Gram negativos.

INFECCIONES GASTROINTESTINALES

Agentes bacterianos: Escherichia coli (enterotoxigénica, enteroadherente,

enterohemorrágica, enteroinvasiva), Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia .

Múltiples otros agentes (por ejemplo agentes virales como rotavirus, virus Norwalk,

adenovirus o agentes parasitarios, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica ) pueden causar

infecciones intestinales.

Métodos de diagnóstico: citología de moco fecal, coprocultivo.




74

La citología de moco fecal no se hace con la intención de observar a las bacterias (sino la

presencia de leucocitos). Para lograr el aislamiento de las diversas bacterias de interés

se requiere de medios de cultivo selectivos.Las características de las bacterias participantes en infecciones intestinales cuando se

observan con la tinción de Gram son la de bacilos Gram negativos.

INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Meningitis aguda bacteriana (considerar la posibilidad de meningitis o encefalitis viral

como diagnóstico diferencial).

Principales agentes bacterianos: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo

b, Neisseria meningitidis, Listeria monocitogenes. Métodos de diagnóstico (meningitis bacteriana): Tinción de Gram y cultivo de líquido

cefalorraquídeo. Métodos diagnósticos complementarios en meningitis bacteriana:

Detección de bacterias mediante co-aglutinación en líquido cefalorraquídeo.



Haemophilus influenzae, tipo B; coco-bacilos Gram negativos.

Neisseria meningitidis, cocos Gram negativos.

Listeria monocitogenes, bacilos Gram-positivos.

INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS

Principales agentes: Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus.

Método de diagnóstico: Tinción de Gram y cultivo de secreciones o aspirados.


Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos (se observan en racimos).

Streptococcus pyogenes Estreptococos Gram- positivos.

INFECCIONES URINARIAS

Principal agente: Escherichia coli, otros bacilos Gram negativos.

Método de diagnóstico: Urocultivo.

Características en la tinción de Gram: Bacilos Gram negativos.




75

INFECCIÓN DE HUESOS Y ARTICULACIONES

Osteomielitis.

Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.

Otros organismos incluyen a bacilos Gram negativos.

Artritis séptica.

Principal agente: Staphylococcus aureus, cocos Gram positivos.

Neisseria gonorrhoeae, cocos Gram negativos.

Otros agentes: estreptococos, bacilos Gram negativos.

Es importante hacer notar que no todos los agentes infecciosos que deben de

considerarse para cada tipo de infección se han mencionado, como tampoco todos los

métodos diagnósticos específicos disponibles.

Bibliografía

1. Principios del diagnóstico microbiológico en medicina. En: Brooks GF, Batel JS,

Morse SA, editores. Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg 17ª.

edición. El Manual Moderno, México, DF, 2002.




76

XII.- DIURETICOS

1.- Introducción.

Los diuréticos son medicamentos útiles para el tratamiento de situaciones clínicas que

originan exceso de volumen, alteración en la composición de líquidos corporales o ambas.

Son medicamentos que incrementan la tasa de flujo urinario y la excreción de sodio del

organismo.

El sodio es el principal determinante del volumen de agua fuera de las células. Grandes

cantidades de sodio son filtradas a través del riñón, provenientes del torrente sanguíneo ydeben ser reabsorbidas para regresarlas al organismo. Este proceso sucede en múltiples

partes de la nefrona. Los diuréticos actúan en diferentes partes de esa nefrona, lo que les

confiere diferentes características.

Un diurético entonces ocasiona disminución del volumen de líquido extracelular y

disminución en la reabsorción de sodio. La acumulación de líquido sucede cuando

aumenta la ingestión de sodio en la dieta con la consecuente retención renal, esta

retención puede ser adaptativa a una disminución del volumen sanguíneo como en la

insuficiencia cardiaca o un mecanismo patológico a nivel renal como sucede en lainsuficiencia renal.

Cuando un diurético es administrado por vía oral, la magnitud de la respuesta natriurética

es determinada por la potencia del medicamento, la biodisponibilidad, la dosis, la cantidad

que llega al riñón, la que entra al túbulo y el estado fisiológico del individuo.

Indicaciones para el uso de diuréticos:

o hipertensión arterial,o insuficiencia cardíaca,

o insuficiencia renal aguda y crónica,

o síndrome nefrótico

o cirrosis.

Algunas otras indicaciones en ausencia de edema son:




77

o urolitiasis,

o hipertensión arterial,

o hiponatremia,o hipercalcemia.

2.- Bases fisiológicas de los diuréticos.

Normalmente la excreción renal de sodio es aproximadamente el 1% de la carga filtrada y

es la diferencia entre el sodio filtrado y el reabsorbido por los túbulos renales. Losdiuréticos actúan fundamentalmente en éstos últimos. La reabsorción activa del sodio en

las células del epitelio tubular renal, se lleva a cabo a través de la Na-K ATPasa, proteína

transportadora que se encuentra en la membrana basolateral de las células epiteliales

tubulares. Usa la energía derivada de la hidrólisis del ATP para extraer Na de la célula

hacia el torrente sanguíneo e introducir K dentro de la célula.

3.- Clasificación.-

La clasificación de los diuréticos se basa en:

1. mecanismo de acción.

2. sitio de acción en el glomérulo.

3. efectos sobre la excreción de potasio.




78

4.- Sitio de acción

Sitio de acción de los diuréticos

Diuréticos proximales Diuréticos de asa Tubo contorneado distal Tubo colector

Inhib.Na-K-2cl Inhibidores Na-cl Bloqueadores canales NInhibidores AnhidrasaBumetanida Hidroclorotiazida amilorida

carbónica Torasemida Clortalidona triamterene

Acetazolamida Ac. Etacrínico Metolazona Antagonistas aldosteron

Furosemida Indapamida espironolactona

5.-Diuréticos

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Existen tres compuestos que tienen este efecto: Acetazolamida, diclorfenamida y

metazolamida.

Son derivados de la sulfonamida. Rara vez pueden hacer reacción alérgica cruzada con

sulfas.

Mecanismos de acción: La células endoteliales de los túbulos proximales están dotadas

de anhidrasa carbónica. Esta enzima existe en muchos lugares del organismo y se

encarga de la reacción reversible de combinar dióxido de carbono (producto final de larespiración) y agua para formar un protón y bicarbonato.

En la nefrona se localiza en las membranas luminal y basolateral, así como en el

citoplasma. Los inhibidores de anhidrasa carbónica anulan el efecto de ésta enzima, lo

cual da como resultado supresión casi completa de la resorción de bicarbonato. Lo cual

origina a nivel renal la excreción de aproximadamente 35% de la carga filtrada de este




79

ión. En otro tejidos, que cuentan con la enzima anhidrasa carbónica, principalmente en el

humor acuoso del ojo, producen estos inhibidores disminución en la producción de líquido

y por consiguiente de la presión intraocular, lo cual es muy útil para el tratamiento delglaucoma.

Efectos indeseables: Pueden causar depresión de la médula ósea toxicidad cutánea y

reacciones alérgicas en pacientes hipersensibles.

Indicaciones: Rara vez se usan por su actividad diurética. Su uso principal es en la

disminución en la producción de humor acuoso, en el glaucoma. Enfermedad de las

montañas y alcalosis metabólica.

DIURETICOS OSMOTICOS

Este tipo de sustancias o moléculas no interfieren con ningún mecanismo de transporte en

la célula epitelial renal, pero actúan como partículas osmóticas dentro de la luz tubular.

Son diuréticos que se filtran libremente en el glomérulo, sufren reabsorción limitada por

los túbulos y son inertes desde el punto de vista farmacológico. Habitualmente son de uso

intra hospitalario. Tienen la capacidad de movilizar líquido extracelular dentro del torrente

circulatorio.

Los disponibles en la actualidad son: glicerina, isosorbide, manitol y urea.

Mecanismo de acción: Actúan en el túbulo proximal y en el asa de Henle, la cuál es el sitio

primario de acción. Actúan por un efecto osmótico tubular y disminuyendo la tonicidad

medular. Estos diuréticos aumentan la eliminación de Na, K, Mg, Cl, HCO3 y fosfato.

Están contraindicados en personas con insuficiencia cardíaca, pacientes con anuria, en

hemorragia intracraneal activa.

Indicaciones: Prevenir IRA en cirugías con circulación extra corpórea, rabdomiólisis, en

duda su utilidad en la nefropatía inducida por material de contraste radiológico




80

DIURETICOS DE ASAAproximadamente el 25% de la carga filtrada de sodio es reabsorbida en el asa de Henle,

dónde es manejada a través de una bomba llamada Na-K ATP asa. Esta bomba se

encuentra en la membrana celular y remueve sodio, potasio y cloro de la orina filtrada

hacia el torrente sanguíneo. Estos diuréticos inhiben esta bomba causando incremento en

la eliminación de sodio.

Los inhibidores del transporte compartido Na-K-2Cl tienen en común, bloquear el

transportador, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, por lo que se denominan

diuréticos de asa.

Los correspondientes a éste grupo son: furosemida, bumetanida, ácido etacrínico y

torasemida.

Mecanismo de acción:

Actúan de manera primaria en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, algunos

de ellos como la furosemida pueden tener algún efecto en el túbulo proximal. A ésta clase

de diuréticos se las ha llamado inhibidores del sistema Na- K- 2Cl ya que se unen a

éste sistema y bloquean su función, lo que origina un paro virtual del transporte de sal en

este sitio de la nefrona. También inhiben la resorción de calcio y magnesio y originan

incremento en la excreción de potasio.

Los diuréticos de asa causan un gran incremento en la excreción de sodio y cloro hasta

un 25% de la carga filtrada. Además incrementan la capacitancia venosa sistémica y por

consiguiente disminuyen la presión de llenado del ventrículo izquierdo.

Las aplicaciones terapéuticas , serían tratamiento de los estados clínicos que conducen a

la retención de líquido, como edema agudo de pulmón, insuficiencia cardíaca congestivo

venosa, síndrome nefrótico, ascitis, insuficiencia renal aguda.

Las grandes pérdidas de orina, relacionadas con el uso de estos diuréticos, pueden ser

asociados con deshidratación, disminución de la presión sanguínea, confusión mental,

debilidad, calambres, cefalea, calambres, adormecimiento de manos y pies, náusea y

vómito.




81

DIURETICOS TIAZIDICOS Y PARECIDOS

Son inhibidores del transporte de Na – Cl y son sulfonamidas y como originalmente eran

derivados de la benzotiadizina, se les conoce como tiazidas.

Mecanismo y sitio de acción:

En la actualidad se acepta que el sitio primario de la acción son los túbulos contorneados

distales , los túbulos proximales son un sitio de acción secundario.

Estos agentes inhiben al simportador (transportador)de Na – Cl quizá al competir por el

sitio de unión al cloro.

Las tiazidas aumentan la excreción de sodio – cloro pero de manera moderada, sólo 5%

como máximo de la carga filtrada de sodio.

Pueden causar incremento en las pérdidas de potasio y magnesio, disminuir la excreción

de calcio en orina, lo cual ha sido aprovechado para el tratamiento de la hipercalciuria.

Indicaciones:Su aplicación terapéutica principal es en el edema de origen cardíaco, renal,

y/o hepático.

Son ineficaces con filtraciones glomerulares menores de 30 á 40 ml.

Sus reacciones secundarias son: calambres, alteraciones del ritmo cardíaco por la

hiperkalemia, confusión mental, fatiga, mareo, calambres, cefalea, parestesias en manos

y pies.

Pueden causar hiperglucemia en diabéticos, Disminución en la eliminación de ácido úrico

por el riñón y precipitar un ataque de gota. Alergia cruzada con sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pertenecen a éste grupo:

o bendroflumetiazida

o benzotiazida

o clorotiazida

o hidroclorotiazida

o hidroflumetiazida

o metilclotiazida

o politiazida

o clortalidona

o indapamida




82

o metolazona

o quinetazona

DIURETICOS AHORRADORES DE POTASIO.

Existen dos clases de diuréticos ahorradores de potasio, aquellos que bloquean los

canales de sodio y los inhibidores de aldosterona.

El triamtereno y la amilorida, pertenecen al primer grupo, son los únicos fármacos de

éste tipo que están en uso clínico. Causan incrementos pequeños en la eliminación de

sodio y cloro y tienen efectos anticaliuréticos.Ambos fármacos son bases orgánicas y se transportan mediante el mecanismo secretor

de bases orgánicas en los túbulos proximales.

Mecanismo de acción:

La amilorida se ha estudiado más pero el mecanismo es similar al triamtereno. Bloquean

los canales de sodio en la membrana luminal de las células principales en la porción final

de los tubúlos distales y en los conductos colectores. Puesto que la parte final de los

tubúlos renales tienen capacidad limitada para reabsorber solutos, solo se produce porefecto de estos agentes una excreción de alrededor 2% de la carga filtrada.

Su principal utilidad reside en la combinación con otros diuréticos. Rara vez se utilizan

como monoterapia.

ESPIRONOLACTONA. Es un inhibidor de aldosterona.

Inhibe de modo competitivo la unión de aldosterona a receptores de mineralocorticoides.

La aldosterona una hormona mineralocorticoide secretada por la glándula suprarrenal, en

respuesta a concentraciones altas de renina o de potasio, estimula la reabsorción desodio y la excreción de potasio, a lo largo del túbulo colector e incrementa la magnitud del

voltaje transepitelial. Cuando se inhibe la aldosterona se origina modesta natriuresis y

retención de potasio.

El efecto depende las concentraciones endógenas de aldosterona.




83

Generalmente se administra en combinación con otros fármacos, tiazidas o diuréticos de

asa, en el tratamiento del edema y la hipertensión.

6.- COMPLICACIONES DEL USO DE DIURÉTICOS

Las complicaciones más comunes de los diuréticos, derivan de la alteración en la

composición de líquidos corporales y de la excreción o pérdida de electrólitos en

cantidades importantes lo que genera desequilibrio y síntomas.

Las más comunes son:

1. Depleción de volumen

2. Hiponatremia

3. Hipokalemia

4. Resistencia a los diuréticos.

Otras menos comunes incluyen reacciones de tipo alérgico, ototoxicidad por hipoacusia,

litiasis renal, ginecomastia.

7.- CAUSAS DE RESISTENCIA A LOS DIURÉTICOS:

1.- Falta de apego a la restricción de líquidos.

2.- Edema intestinal, como en la insuficiencia cardiaca.

3.- Hipoalbuminemia

4.- Hipoperfusión renal.

5.- Antagonismo con otros medicamentos, Ej. AINEs

6.- Depleción de volumen intravascular.

8.- Esquema del sitio de acción:




84

Bibliografia:




85

Goodman & Gilman. Bases farmacológicas de la terapéutica.novena edición.México.

McGraw- Hill.1997.Cáp. 29. Diuréticos. Pp735-765

Bleich M. & R. Greg. Mechanism of action of diuretics.Kidney

International.Vol.51.Suppl.59(1997)pp.S11-S15

D.Craig.Brater.Diuretic Therapy.NEJM.vol.339.Number 6.August 6,1998.pp.387-395

Rose, B.D. Diuretics.Kidney Int. 39:336 – 352: 1991

Primer on Kidney Diseases. 2a. Ed. National Kidney Foundation. 1999.

Robert W Schrier. Manual of Nephrology.Fifth edition.Lippincot Williams 2000.Chap. 1.pp

1 – 20.




86

XIII.- FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Se sabe que el 1% de la población mundial (50 millones de personas), padece epilepsia y

que solo el 80% son controlados adecuadamente, esto ha dado paso a la investigación de

nuevos fármacos, mas potentes, mas eficaces y con menos efectos adversos.

FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Desde el descubrimiento de los primeros fármacos (Bromuro potásico en 1857, el

Fenobarbital en 1912, y la fenitoína en 1938), se vio la necesidad de encontrar nuevos

fármacos y preferiblemente de un fármaco que reúna las siguientes características:

a)Tan eficaz o mas que los ya existentes.

b) Mejor índice terapéutico (menos tóxico en relación al beneficio esperado).

c) Vida media de 12 a 24 hrs (dos o tres tomas).

d) Sin interacciones medicamentosas o inducción de las enzimas hepáticas

e) Sin problemas de tolerancia farmacológica o de retirada del tratamiento.

Los fármacos tradicionalmente utilizados en el manejo de la epilepsia incluyen a:

Fenitoína (PHT)Carbamazepina (CBZ)

Primidona (PRM)

Fenobarbital (PB)

Etosoximida (ETX)

Valproato (VPA)

Dentro de los nuevos fármacos aceptados por la FDA se encuentran:

Oxcarbazepina

FelbamatoGabapentin

Lamotrigina

Vigabatrin

FENITOINA




87

MECANISMO DE ACCIONReducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a

concentraciones plasmáticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de acción

dependiente de Na, aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo la velocidad de

recuperación de los canales de Na inactivados, además se une a la forma inactiva de los

canales de Na a concentraciones terapéuticas.

INDICACIONES

Crisis parciales simples, complejas y tónico-clónico generalizadas.

Dolor neuropático.

FARMACOCINÉTICA

La fenitoína se une en gran parte (alrededor del 90%) a las proteínas plasmáticas, sobre

todo la albúmina. Una fracción mayor permanece libre en el neonato, en los pacientes con

hipoalbuminemia y en los urémicos. La unión fraccionada en los tejidos, incluso en el

encéfalo, es aproximadamente la misma que en el plasma. De este modo, su volumen

aparente de distribución es de unos 0.6 a 0.7 litros por kilogramo, pero sería unas 10

veces mayor si se calculase sobre la base de la droga libre. La concentración en el líquido

cefalorraquídeo es igual a la fracción plasmática libre. Menos del 5% de la fenitoína se

excreta intacto por la orina. El resto se metaboliza principalmente por acción de las

enzimas microsomales hepáticas. El principal metabolito, el derivado parahidroxifenílico,

es inactivo. Representa del 60 al 70% de una única dosis de la droga y una fracción algo

menor durante la medicación crónica. Se excreta de forma inicial con la bilis y luego por la

orina, en gran parte como glucurónido.

RANGO TERAPÉUTICONiños de 4 a 7 mg-kg y adultos en general 5 mg-kg/día.

Impregnación: 15 a 20 mg-kg/dosis.

Administración intravenosa diluída en solución fisiológica a pasar a 50 mg/minuto.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Puede presentarse hiperplasia gingival con la terapia a largo plazo, reacciones alérgicas

cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia, vértigo, disartria, confusión mental, mareo, insomnio,

nerviosismo, calambres y cefalea; así como náuseas, gastralgia, anorexia, vómito y




88

estreñimiento, también se han reportado erupciones, dermatitis eritematosa e hirsutismo.

Los efectos adversos serios como los cutáneos, en la médula ósea y el hígado son

probablemente manifestaciones de alergia a la droga. Aunque raros, exigen el retiro deesta última.

Interacciones medicamentosas y de otro género: El metabolismo de la fenitoína puede

verse alterado por el de otros como: empleo simultáneo de barbitúricos que pueden

aumentar su velocidad de metabolización. Los anticoagulantes cumarínicos, disulfiram,

fenilbutazona, isoniacida y sulfafenazol pueden aumentar las concentraciones séricas de

la droga por inducir una baja metabolización. Los antidepresivos tricíclicos pueden

precipitar ataques epilépticos.

Alteraciones de pruebas de laboratorio: En raras ocasiones se han reportado:

trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia

aplásica. A veces se observan elevaciones moderadas de las concentraciones

plasmáticas de las enzimas que se emplean para calcular la función hepática; en vista de

que estos cambios son pasajeros y pueden deberse en parte a la inducción de la síntesis

enzimática, no obliga a suspender la droga. durante el embarazo deberá hacerse

valorando los beneficios contra los posibles riesgos, ya que ha sido reportada

ampliamente su relación con efectos congénitos del tubo neural de gravedad variable.

Reacciones secundarias y adversas: Puede presentarse hiperplasia gingival con la terapia

a largo plazo, reacciones alérgicas cutáneas, nistagmo, diplopía, ataxia, vértigo, disartria,

confusión mental, mareo, insomnio, nerviosismo, calambres y cefalea; así como náuseas,

gastralgia, anorexia, vómito y estreñimiento, también se han reportado erupciones,

dermatitis eritematosa e hirsutismo. Los efectos adversos serios como los cutáneos, en la

médula ósea y el hígado son probablemente manifestaciones de alergia a la droga.

Aunque raros, exigen el retiro de esta última.

CARBAMAZEPINA

MECANISMO DE ACCION:




89

Reducen la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción a

concentraciones plasm{aticas terapéuticas, reduce la amplitud del potencial de acción

dependiente de Na aumentando su dependencia del voltaje y reduciendo la velocidad derecuperación de los canales de Na inactivados. Se une a la forma inactiva de los canales

de Na a concentraciones terapéuticas.

INDICACIONES:

Crisis parciales simples, crisis parciales complejas, crisis tónicoclónico-generalizadas.

Dolor neuropático.

FARMACOCINÉTICA

Absorción: La carbamazepina se absorbe relativamente despacio desde los comprimidos.

Con los comprimidos convencionales se obtienen los picos medios de concentraciónplasmática de la sustancia inalterada en el plazo de 12 horas, después de una dosis oral

única. Con la suspensión se alcanzan los picos medios de la concentración plasmática en

el plazo de 2 horas. La absorción de la carbamazepina es casi completa. No hay ninguna

diferencia clínicamente relevante entre las formas de administración oral con respecto a la

cantidad de sustancia activa absorbida.

Después de una dosis oral única de 400 mg de carbamazepina (comprimidos), el pico

medio de la concentración de carbamazepina (CBZ) inalterada en el plasma es de 4.5

mg/ml aproximadamente. Cuando las grageas de liberación prolongada se administranseparada y repetidamente, dan lugar a picos de concentración de la sustancia activa en el

plasma alrededor de un 25% menores que con los comprimidos convencionales; tales

picos se alcanzan dentro de 24 horas.

RANGO TERAPÉUTICO

10 a 30 mg /kg de peso en niños, en promedio de 600 a 1800 mg-kg/día en adultos.

EFECTOS INDESEABLES

Somnolencia, mareo, ataxia, visión borrosa, diplopia, disminución para la ejecución detareas finas, problemas de aprendizaje, vértigo, náusea, hiporexia, estreñimiento,

leucopenia, púrpura trombocitopénica, ictericia colestática y hepatocelular, oliguria,

hipertensión arterial, tromboflebitis, insuficiencia ventricular izquierda, colapso vascular,

dermatitis exfoliativa, lupus, reacciones dérmicas que pueden llegar al síndrome de

Stevens Jonson.




90

PRIMIDONA

INDICACIONESCrisis parciales simples, complejas, secundariamente generalizadas, epilepsia refractaria.

Temblor esencial.

FARMACOCINÉTICA

Aunque no se conoce precisamente cuál es el modo de acción de PRM, al igual que

ocurre con otros medicamentos anticonvulsivos, sus efectos sobre la membrana neuronal,

particularmente con respecto a la alteración de los flujos iónicos, es probable que jueguenun papel fundamental. PRM, al igual que otros anticonvulsivos, puede inducir la

producción de enzimas hepáticas, y aunque no hay suficiente evidencia para sugerir una

relación causal, hay un riesgo teórico de daño hepático. PRM puede también afectar el

metabolismo de la vitamina D, lo cual puede predisponer al desarrollo de enfermedad

ósea. PRM se absorbe rápidamente del tracto gastrointestinal, alcanzándose niveles

plasmáticos máximos a las 3 horas que siguen a la ingestión, aproximadamente. La

primidona se distribuye bien por todos los órganos y tejidos, atraviesa las barreras

hematoencefálica y placentaria y se excreta en la leche materna.

La farmacocinética de la primidona es compleja debido a su biotransformación en dos

metabolitos, el fenobarbital y la feniletilmalonamida, que poseen actividad anticonvulsiva y

propiedades farmacocinéticas complejas. La primidona tiene una vida media plasmática

de unas 10 horas, la que es considerablemente más corta que la de sus principales

metabolitos. La primidona y la feniletilmalonamida se enlazan a las proteínas plasmáticas

sólo hasta cierto punto, mientras que aproximadamente la mitad del fenobarbital se

enlaza. Alrededor del 40% del medicamento se excreta inalterado en la orina.

Contraindicaciones: Los pacientes que muestran hipersensibilidad o reacciones alérgicas

a la primidona no deberán recibir este fármaco. No se administrará primidona a pacientes

con porfiria intermitente aguda.

RANGO TERAPÉUTICO

10 a 25 mg por kg de peso, en el adulto se usan de 750 a 1000 mg por día.




91

FENOBARBITAL

INDICACIONES

Crisis parciales simples, parciales secundariamente generalizadas, parciales complejas,

tónico-clónico generalizadas, mioclónicas.

FARMACODINAMIA

Absorción lenta (95 al 100%), se une a proteínas en el 48 al 54 %, su vida media es de 72

a 144 horas, la ruta de eliminación es el metabolismo hepático y 25 % sin cambios, es un

inductor enzimático con acción sedante importante.

TOXICIDAD.Rash, somnolencia, alteraciones de la conducta, en el feto causa depresión respiratoria,

defectos cardiacos.

RANGO TERAPÉUTICO

5 mg por Kg en niños y adultos.

VALPROATO

INDICACIONESEs un anticonvulsivante que tiene acción prácticamente para todo tipo de crisis: parcialessimples y complejas, generalizadas (ausencias, mioclónicas, atónicas, tonicoclónicas).También se ha utilizado en profilaxis de migraña y en enfermedad bipolar.MECANISMO DE ACCION

A nivel presináptico es un activador de GAD e inhibidor de GABA t, aumentando en

general GABA cerebral (principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso), también

reduce la frecuencia repetitiva del encendido de los potenciales de acción al igual que la

PHT y CBZ e inhibe los canales de calcio tipo T.

FARMACOCINETICA

Tiene diversas propiedades farmacológicas que lo hacen diferente a otros anticomiciales.

Entre ellas presenta un efecto antianóxico a nivel periférico que se opone a la inactivación

del metabolismo muscular y a la apnea provocadas por la convulsión. Es totalmente




92

diferente a los otros medicamentos empleados en el tratamiento de la epilepsia,

comenzando por su estructura química que no tiene ningún radical ureído, los

responsables de la depresión del sistema nervioso central. El ácido valproico es un ácidograso que se ve influido en su metabolismo por varios factores como la edad, la dieta, la

posología y la presencia de otros medicamentos.

Es metabolizado casi por completo antes de su excreción, solamente del 1 al 3% de ladosis administrada se encuentra inalterada en la orina. El valproato de magnesio seabsorbe rápidamente después de su administración oral. Su absorción lleva de 30minutos a una hora tratándose de tableta o de solución, pero la gragea con capa entéricase lleva más tiempo (2 - 8 horas) en absorberse. La biodisponibilidad de valproato es

cerca de 100%. Los niveles sanguíneos pico se obtienen en 1 a 2 horas, tratándose detabletas normales y de 3 a 12 horas en las grageas con capa entérica, después de suadministración. Después de una dosis única los niveles séricos máximos de valproato(expresados en mcg/ml) corresponden a 6 ó 7 veces la dosis ingerida (expresada enmg/kg). En pacientes en los cuales se administró valproato asociado a otrosanticonvulsivantes, los niveles séricos máximos se obtienen más rápidamente que envoluntarios sanos.RANGO TERAPÉUTICO30 a 60 mg por Kg de peso/día, en general en el adulto de 800 a 3000 mg-día.

OXCARBAZEPINA

MECANISMO DE ACCIONEs un análogo ceto de la carbamazepina, por lo que se considera un profármaco.

Se desconoce el mecanismo de acción exacto, pero se piensa que bloquea los canales de

sodio voltaje dependientes, además también bloquea canales de potasio.

INDICACIONESCrisis parciales.Crisis tónico-cólonicas generalizadas.Aunque las indicaciones son las mismas que la carbamazepina, su interes es debido aque produce menos efectos en el SNC, dado que no es metabolizado a su epóxido yademás por la ausencia de inducción enzimática.FARMACOCINETICAPresenta una absorción rápida via oral.Alcanza concentraciones máximas en 1 hrs.Se une a proteínas en un 60% aprox.Presenta una vida media de 14 a 26 horas en personas sanas, y de 8 horas en pacientestratados con otros fármacos.Es metabolizada por la cetoreductosa y por la glucoronil transferasa.




93

RANGO TERAPEUTICOAdultos:600 a 1200 mg/día en monoterapia.

900 a 3000 mg/día en politerapia.Niños:10 mg/kg/día hasta llegar a 30 mg/kg/día.

EFECTOS INDESEABLES.Estos se presentan de un 10 a 46% y los principales son:Somnolencia , Ataxia,Mareo,Nistagmo,Cefalea, Rash, Diplopia.

FFEELLBBAAMMAATTOO MMEECCAANNIISSMMOO DDEE AACCCCIIOONN

SSee ppiieennssaa qquuee aaccttúúaa bbllooqquueeaannddoo llooss ccaannaalleess ddee ssooddiioo vvoollttaa j jee ddeeppeennddiieenntteess.. También se ha observado que desplaza a glicina de su receptor, dado que glicina

aumenta la neurotransmisión excitatoria en el receptor de glutamato

INDICACIONESCCrriissiiss ppaarrcciiaalleess..

LLeennnnooxx--GGaassttaauutt..

CCrriissiiss ggeenneerraalliizzaaddaass..

AAuusseenncciiaass..

MMiioocclloonniiaass..

SOLO SI FARMACOS CONVENCIONALES HA FALLADO

FARMACOCINETICAVViiddaa mmeeddiiaa ddee 1155 AA 2200 hhrrss..

EElliimmiinnaacciióónn rreennaall yy hheeppááttiiccaa,, ppoorr hhiiddrrooxxiillaacciióónn yy gglluuccoorroonniiddaacciióónn..

IInntteerraacccciioonneess::

AAuummeennttaa DDFFHH,, FFBB YY DDPPAA.. DDiissmmiinnuuyyee CCMMZZ ppeerroo aauummeennttaa ssuu eeppóóxxiiddoo..

Los niveles de Felbamato bajan usando CBZ, DFH Y DPA.

RANGO TERAPEUTICOAAdduullttooss:: 22440000 aa 44660000 mmgg / / ddííaa..

NNiiññooss:: 4400 aa 6600 mmgg / / kkgg / / ddííaa..

EEFFEECCTTOOSS AADDVVEERRSSOOSS RReellaacciioonnaaddooss aa ddoossiiss:: aannoorreexxiiaa,, ppéérrddiiddaa ddee ppeessoo,, cceeffaalleeaa,, iinnssoommnniioo..




94

IIaattrrooggéénniiccooss:: AAnneemmiiaa aapplláássttiiccaa yy ffaallllaa hheeppááttiiccaa ((hheeppaattiittiiss))

GGAABBAAPPEENNTTIINNAA

MM

EE

CC

AA

NN

IISS

MM

OO

DD

EE

AA

CC

CC

IIOO

NN

EEss uunn aannáállooggoo ddeell nneeuurroottrraannssmmiissoorr GGAABBAA,, ssiinn eemmbbaarrggoo eessttee aaggeennttee nnoo ppoosseeee uunn eeffeeccttoo

mmiimmééttiiccoo ddiirreeccttoo,, ppoorr lloo qquuee ssee ppiieennssaa qquuee tteennggaa uunn eeffeeccttoo ssoobbrree llaa ssíínntteessiiss yy llaa lliibbeerraacciióónn

ddeell GGAABBAA..

También se ha sugerido una acción sobre los canales de sodio voltaje dependientes.

INDICACIONESCCrriissiiss ppaarrcciiaalleess rreeffrraaccttaarriiaass ccoonn oo ssiinn ggeenneerraalliizzaacciióónn sseeccuunnddaarriiaa..

Crisis tónico-clónicas.

FARMACOCINETICA

LLaa vviiddaa mmeeddiiaa eess ddee 55 AA 77 hhoorraass.. AAbbssoorrcciióónn oorraall aaddeeccuuaaddaa ccoonn ccoonncceennttrraacciioonneess mmááxxiimmaass eenn 33 hhrrss..

SSuu aabbssoorrcciióónn nnoo eess iinntteerrffeerriiddaa ppoorr llooss aalliimmeennttooss..

NNoo ssee uunnee aa pprrootteeíínnaass ppllaassmmááttiiccaass..

No es metabolizada.

RANGO TERAPEUTICOAAdduullttooss:: 990000 aa 44880000 mmgg / / ddííaa..

NN

iiññ

oo

ss::

11

55

aa

33

00

mm

gg / /

kkgg / /

dd

ííaa

.

. Tres tomas al día.

EFECTOS ADVERSOSRReellaacciioonnaaddooss aa llaa ddoossiiss:: mmaarreeoo,, aattaaxxiiaa,, ssoommnnoolleenncciiaa,, aauummeennttoo ddee ppeessoo..

IIaattrrooggéénniiccaa:: rraasshh..

PPuueeddee ddiissmmiinnuuiirr llaa llííbbiiddoo yy pprroodduucciirr iimmppootteenncciiaa..

TTOODDOOSS LLOOSS AANNTTIIEEPPIILLEEPPTTIICCOOSS SSOONN PPOOTTEENNCCIIAALLMMEENNTTEE TTEERRAATTOOGGEENNIICCOOSS..

LLAAMMOOTTRRIIGGIINNAA MMEECCAANNIISSMMOO DDEE AACCCCIIOONN

IInnhhiibbiicciióónn ddee llaa lliibbeerraacciióónn nneeuurroonnaall ddee gglluuttaammaattoo yy aassppaarrttaattoo.. BBllooqquueeoo ddee llooss ccaannaalleess ddee ssooddiioo..

A concentraciones mas elevadas bloquea los canales de calcio, estabilizando las

membranas neuronales.

INDICACIONES




95

CCrriissiiss pprriimmaarriiaass ggeenneerraalliizzaaddaass..

CCrriissiiss ppaarrcciiaalleess..

CCrriissiiss ddee aauusseenncciiaa.. SSxx.. LLeennnnooxx--GGaassttaauutt..

CCrriissiiss ttóónniiccaass yy aattóónniiccaass..

FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCAA AAbbssoorrcciióónn oorraall ddeell 9988%%..

SSee uunnee eenn uunn 5555%% aa pprrootteeíínnaass..

SSuu eelliimmiinnaacciióónn eess hheeppááttiiccaa

(( NN--GGlluuccoorroonniiddaacciióónn ))..

SSuu vviiddaa mmeeddiiaa eess ddee 2266 hhrrss..

Interacciones: Su vida media es aumentada por DPA, y es acortada por CMZ, DFH, FB y

Primidona.

RANGO TERAPEUTICOAAdduullttoo:: ssii ssee ddaa ccoonn DDPPAA 2255 mmgg / / ddííaa ppoorr ddooss sseemmaannaass,, 5500 mmgg / / ddííaa ppoorr ddooss sseemmaannaass hhaassttaa

115500 mmgg / / ddooss vveecceess aall ddííaa..

Si se añade a CMZ, DFH, PMD, FB iniciar 50 mg/dos veces al día y aumentarlo hasta 100

a 200 mg/dos veces al día.

RANGO TERAPEUTICO

NNiiññooss:: SSii ssee aaggrreeggaa aa DDPPAA 00..55 mmgg / / kkgg / / ddííaa hhaassttaa lllleeggaarr aa 11 aa 55 mmgg / / kkgg / / ddííaa.. Si se agrega a CMZ, DFH, FB, PMD iniciar con 2 mg/kg/día hasta llegar a 5 a 15

mg/kg/día.

EFECTOS SECUNDARIOSRReellaacciioonnaaddoo ddoossiiss:: ddiippllooppiiaa,, mmaarreeooss,, ssoommnnoolleenncciiaa,, aattaaxxiiaa ee iinnssoommnniioo..

IIaattrrooggéénniiccoo:: rraasshh (( eessttoo ssee eevviittaa ssii ssee iinniicciiaa ccoonn bbaa j jaass ddoossiiss))..

VVIIGGAABBAATTRRIINN MMEECCAANNIISSMMOO DDEE AACCCCIIOONN Inhibe irreversiblemente la Gama-aminobutírico transaminasa, enzima responsable del

metabolismo de GABA.

INDICACIONESCCrriissiiss ppaarrcciiaalleess ccoommppllee j jaass.. CCrriissiiss ppaarrcciiaalleess rreeffrraaccttaarriiaass.. Espasmos infantiles. FARMACOCINETICASSee aabbssoorrbbee rrááppiiddaammeennttee vvííaa oorraall..




96

PPrreesseennttaa ccoonncceennttrraacciioonneess mmááxxiimmaass eenn 22 hhrrss.. SSuu vviiddaa mmeeddiiaa eess ddee 55 aa 88 hhoorraass eenn j jóóvveenneess yy ddee 1122 aa 1133 hhoorraass eenn aanncciiaannooss.. SSee uunnee mmuuyy ppooccoo aa pprrootteeíínnaass ppllaassmmááttiiccaass..

Eliminación renal, en forma de fármaco no modificado.RANGO TERAPEUTICOAAdduullttooss:: IInniicciiaarr ccoonn 11gg / / ddííaa hhaassttaa lllleeggaarr aa 22 aa 44 gg / / ddííaa.. Niños: Iniciar con 40 mg/kg/día hasta llegar a 80 a 100mg/kg/díaEFECTOS SECUNDARIOSSSee hhaa oobbsseerrvvaaddoo nneeuurroottooxxiicciiddaadd ddaaddaa ppoorr llaa mmiiccrroovvaaccuuoolliizzaacciióónn eenn llaa ssuubbssttaanncciiaa bbllaannccaa..

AAuummeennttoo eenn llaass ccrriissiiss eenn ppaacciieenntteess ccoonn ccrriissiiss mmiiooccllóónniiccaass..

CCeeffaalleeaa,, mmaarreeooss,, nneerrvviioossiissmmoo yy ddeepprreessiióónn..

Disminuye en un 20% las concentraciones de DFH, sin embargo no es necesario

aumentar su dosis.

OTROS FARMACOS ANTIEPILEPTICOSAdemás de estos, se han reconocido otros fármacos que aun se encuentran en

investigación para reconocer tanto su mecanismo de acción, como sus propiedades

antiepilépticas.

FFoossffeenniittooiinnaa RRaalliittoolliinnee

EEtteerroobbaarrbboo

TTiiaaggaabbiinnee LLeevveettiirraacceettaamm ZZoonniissaammiiddee PPiirraacceettaamm

EEssttiirriippeennttaall TTiiaaggaabbiinnaa

RReemmaacceemmiiddaa ZZoonniissaammiiddaa

LosigamoneFFOOSSFFEENNIITTOOIINNAA SSee ccoonnssiiddeerraa qquuee eess uunn pprrooffáárrmmaaccoo ddee llaa ffeenniittooiinnaa,, ppoorr lloo ttaannttoo pprreesseennttaa eell mmiissmmoo

mmeeccaanniissmmoo ddee aacccciióónn,, ((rreegguullaannddoo eell ttrraannssppoorrttee ddee ssooddiioo eenn llaa mmeemmbbrraannaa))..

Este fármaco se ha desarrollado para administración intravenosa en el status epiléptico.

Las concentraciones plasmáticas alcanzaron el 90% de sus vvaalloorreess mmááxxiimmooss aa llaass 1122

mmiinn..

NNoo pprreesseennttaa llooss eeffeeccttooss sseeccuunnddaarriiooss,, ccoommoo ddoolloorr ee iirrrriittaacciióónn,, aassíí ccoommoo ccoollaappssoo vvaassccuullaarr..

TTOOPPIIRRAAMMAATTOO NNuueevvoo ffáárrmmaaccoo..

SSee hhaa uuttiilliizzaaddoo ppaarraa ttooddoo ttiippoo ddee ccrriissiiss..




97

DDoossiiss ddee 220000 aa 440000 mmgg / / kkgg / / ddiiaa eenn eell aadduullttoo..

Sus efectos indeseables son: deterioro cognitivo (ocasional), pérdida de peso.

Es un excelente fármaco para crisis refractarias.Su alto costo limita su uso, aunque sus efectos sobre el control de crisis viene hacer una

gran ventaja para su uso.

CONCLUSIONES

LLaa cciirruuggííaa ssoolloo eess iinnddiiccaaddaa ppaarraa eeppiilleeppssiiaass llooccaalliizzaaddaass ssiinnttoommááttiiccaass oo eenn rreeffrraaccttaarriiaass aa

ttrraattaammiieennttoo mmééddiiccoo ((hhaassttaa uunn 2200%% ddee ppaacciieenntteess ssiinn uunn ccoonnttrrooll aaddeeccuuaaddoo))

LLaa tteerraappiiaa mmééddiiccaa ccoonnttiinnúúaa ssiieennddoo eell ttrraattaammiieennttoo eessttáánnddaarr ppaarraa llaa ggrraann mmaayyoorrííaa ddee

ppaacciieenntteess ccoonn eeppiilleeppssiiaa.. CCoommoo rreessuullttaaddoo ddee uunn mmee j joorr ccoonnoocciimmiieennttoo ddee llaass bbaasseess mmoolleeccuullaarreess ddee llaa eeppiilleeppssiiaa ssee

hhaann pprroodduucciiddoo ggrraannddeess aavvaanncceess eenn eell ddeessaarrrroolllloo ddee nnuueevvooss ffáárrmmaaccooss,, llooss ccuuaalleess nnooss

ooffrreecceenn llaa ppoossiibbiilliiddaadd ddee uunnaa mmee j joorr ccaalliiddaadd ddee vviiddaa ppaarraa eessttooss ppaacciieenntteess..

EEssppeerraammooss qquuee eenn uunn ffuuttuurroo ssee ppuueeddaa ccoonnttaarr ccoonn eessee ffáárrmmaaccoo iiddeeaall ppaarraa eell ccoonnttrrooll ttoottaall

ddee llaa eeppiilleeppssiiaa..

BBiibblliiooggrraaffí í aa..

CCoommppeennddiioo ddee eeppiilleeppssiiaa,, pprrooggrraammaa pprriioorriittaarriioo ddee eeppiilleeppssiiaa ddee llaa sseeccrreettaarriiaa ddee ssaalluudd..

RReeggiissttrroo ccaappaacciittaacciióónn yy aaccttuuaalliizzaacciióónn eenn eeppiilleeppssiiaa.. CCDD IInntteerraaccttiivvoo,, 22000000..




98

XIV.- FARMACOLOGIA DE ANTIBIOTICOS

E objetivo principal de la terapia antibiótica es erradicar gérmenes en el sitio de la

infección por lo que un régimen antimicrobiano apropiado debe ser elegido para alcanzar

el efecto máximo y la minima toxicidad.

Para elegir el agente antimicrobiano adecuado intervienen muchos factores:

-El agente causal.

-Susceptibilidad a los antimicrobianos.

-Sitio de infección.

-Penetración del antimicrobiano al sitio de infección.

-Factores locales. ej: pH, 0xígeno, inoculo bacteriano.

-Factores del huésped: edad, estado inmune, enfermedades subyacentes, otros

medicamentos. etc.

Una vez que el régimen antimicrobiano ha sido elegido, deben utilizarse los principios de

farmacocinética y farmacodinamia para determinar el esquema de dosificación optimo.

Farmacocinetica - Se refiere a la disposición de la droga en el cuerpo.

Incluye los conceptos de: absorción, biodisponibilidad, distribución, unión a proteínas ,

metabolismo y eliminación de la droga.

Absorción.- Se asume que posterior a la administración intravenosa la absorción es

rápida y completa; en contraste la administración oral o intramuscular es

comparativamente mas lenta. El resultado es un retraso (1-2 hrs) y una disminución en el

pico máximo.Por otro lado, el metabolismo de la droga antes de alcanzar la circulación

sistémica puede también contribuir a una disminución en los niveles séricos, esto es, la

biodisponibilidad (cantidad de droga activa que alcanza la circulación sistémica) es menor

en las preparaciones orales que las preparaciones intravenosas.

La mayoría de los antibióticos administrados por vía oral no alcanzan concentraciones

suficientes para ser efectivas en infecciones graves, sin embargo algunos como:

fluoroquinolonas, rifampicina, metronidazol, fluconazol, doxiciclina, cloranfenicol y sulfa-

trimetoprim, tienen excelente biodisponibilidad por vía oral, por lo que en pacientes

apropiados, pueden ser una alternativa mas atractiva que la administración

intravenosa,(menor riesgo, menor costo). Este abordaje puede ser inapropiado en




99

algunos pacientes en los que pudiera estar comprometida la absorción. ej: diarrea y

vómito, íleo metabólico, síndrome de intestino corto, isquemia intestinal.

Por otro lado, siempre hay que tener en cuenta interacciones que pueden ocurrir en el

tracto gastrointestinal y tener como resultado disminución en la absorción como son:

cambios en el pH, presencia o no de alimentos, utilización de otros medicamentos

(antiácidos, preparaciones con hierro, etc).

Distribucion.- Existen varios factores que afectan la distribución de la droga en el cuerpo:

liposolubilidad, unión a proteínas plasmáticas unión a proteínas tisulares, pK de la droga

y tamaño molecular.

El termino volumen de distribución (vd) se refiere a "el tamaño de un compartimiento

necesario para contener la cantidad total de droga en el cuerpo si esta estuviera presente

a la misma concentración encontrada en el plasma". Las drogas que se distribuyen

principalmente en el liquido extracelular tienen un pequeño vd. (ej. aminoglucosidos). En

contraste, los medicamentos que se distribuyen ampliamente dentro de los tejidos tiene

un alto vd. (ej. azitromicina). Una importante aplicación del conocimiento del vd. es

determinar la dosis de carga

metabolismo y eliminación.- La eliminación de la mayoría de los antimicrobianos es por

vía renal (filtración glomerular, secreción tubular o ambas), e incluye a : b-lactámicos,

aminoglucosidos y vancomicina; por lo que la dosis debe de ajustarse en caso de

disfunción renal; por otro lado existen otros medicamentos que son eliminados

primariamente por vías no renales como el hígado (ej: macrólidos, clindamicina,

cloranfenicol, ) o vías biliares (ej. mezlocilina, piperacilina).

Independientemente de la ruta de eliminación, la "tasa" de eliminación de la droga esfrecuentemente descrita como "vida media" .y esta es definida como "la cantidad de

tiempo necesaria para disminuir el nivel sérico de un punto dado a la mitad.

El conocer la vida media de una droga tiene aplicaciones importantes, como el determinar

cuando se alcanza el equilibrio (la cantidad de droga administrada es igual a la cantidad




10

de droga eliminada en un intervalo de tiempo)y de esta manera tener bases adecuadas

para su dosificación.

Farmacodinamia.- Interacción entre la concentración de la droga en el sitio de la infección sobre el tiempo y

el efecto antimicrobiano.

Aunque la concentración minima inhibitoria (cmi) y concentración minima bactericida

(cmb) han probado gran utilidad, se han reconocido algunas limitaciones. Recientes

estudios farmacodinámicos han mostrado que otras variables pueden utilizarse otras

variables en conjunción con cmi y cmb para determinar optimas dosis optimas de

antimicrobianos.

Actividad bactericida dependiente de concentraciónAlgunos antimicrobianos muestran mayor actividad, conforme alcanzan mayor

concentración sobre cmi. En estos agentes las variables que muestran asociación con

eficacia son: el pico máximo de concentración y el área bajo la curva en comparación con

cmi (abc:cmi) entre estos se encuentran los aminoglucosidos y las fluoroquinolonas.

Actividad bactericida independiente de concentración-

En contraste, los b-lactamicos y glicopéptidos, muestran actividad independiente de

concentración, es decir, la muerte bacteriana es dependiente del tiempo y la eficaciaaumenta cuando la duración de la concentració de la droga arriba de cmi es maximizada.

Bibliografía

Pharm le. Mayo Clinic Proc. 1998.73: 1114-1122.

Levison Me. Infect Dis Clin North Am . 1995.3: 483-495.




10

XV.- FISIOLOGIA DE LA GLANDULA TIROIDES

Las hormonas tiroideas contienen 59 a 65% del oligoelemento, yodo. Las tironinasyodadas se derivan de la yodación de anillos fenólicos de tirosina en la tiroglobulina para

formar monotirosina o diyodotirosina que se acoplan para formar T3 o T4.

El yodo entra al cuerpo en el agua o en los alimentos en forma de yoduro o yodato, este

último se convierte en yoduro en el estomago. La glándula tiroides capta y concentra el

yodo, además de que sintetiza y almacena hormona tiroidea en tiroglobulina, la cuál

compensa la escasez de yodo.

La ingestión recomendada de yodo es de 150 ug/día, si es inferior a 50ug/día, la glándula

tiroidea es incapaz de mantener una secreción hormonal adecuada y se presenta

hipertrofia tiroidea (bocio) e hipertiroidismo.

La producción y almacenamiento de hormonas se lleva a cabo en los folículos, en cuyo

interior se encuentra un material denominado coloide, compuesto fundamentalmente por

la tiroglobulina producida por las células epiteliales que limitan cada folículo.

SÍNTESIS Y SECRECION DE HORMONAS TIROIDEAS

La síntesis de T4 y T3 incluye seis pasos principales:

1) Captación de yodo.

2) Trasporte activo de yodo a través de la membrana basal hacia la célula tiroidea

3) Oxidación de yodo y yodación de grupos tirosilo en la tiroglobulina.

4) Acoplamiento de moléculas de yodotirosina dentro de la tiroglobulina para formar

T3 y T4.




10

5) Liberación de yodotironinas libres y yodotirosinas

6) Desyodación de yodotirosinas dentro de la célula tiroidea con concentración y reutilización del yodo liberado.

7) Desyodación intratiroidea de T4 a T3

La síntesis de hormonas tiroideas, incluye una glucoproteína única, la tiroglobulina y una

enzima esencial la peroxidasa., la cual es una glucoproteína unida a membrana, que se

sintetiza en el retículo endoplásmico rugoso, y es trasportada a la superficie celular por

medio de aparatos de golgi, en donde esta disponible para su yodación yhormonogénesis en la tiroglobulina. La TSH estimula la biosíntesis de peroxidasa

tiroidea.

TRANSPORTE DE HORMONAS TIROIDEAS

El transporte y el reservorio de T3 y T4 en sangre depende de proteinas trasportadoras

fundamentalmente la ―globulina fijadora de tiroxina (TBG), y otras proteínas

trasportadoras son la prealbúmina fijadora de tiroxina, y la albúmina. 99% de la T3 y T4

circulan en sangre en forma ligada (inactiva) y solo en una proporción muy pequeña en

su forma libre (activa).

La T4 se secreta aproximadamente 10 veces más rápido que la T3, pero esta última es

más potente, por lo tanto en hígado, riñón y otros orgános, la T4 por monodesyodación se

convierte en T3, al menos 3 enzimas catalizan estas reacciones de

monodesyodación:5´desyodasa tipo 1, 5´desyodasa tipo 2 y 5´desyodasa tipo 3

La vida media plasmática de la T3 es de 24 hrs, mientras que de la T4 es de 7 días.

La depuración de hormonas tiroideas ocurre principalmente en el hígado, mediante un

proceso de glucoconjugación, seguida de eliminación por la bilis, orina, saliva, mucosa

gástrica y leche materna, durante la lactancia.

RESPUESTAS TISULARES DE HORMONAS TIROIDEAS




10

En el metabolismo general y en dosis fisiológicas, las hormonas tiroideas intervienen de la

siguiente manera:

1) Favorecen la síntesis de proteínas y glucógeno.

2) Aumentan la absorción de carbohidratos y proteínas en el tubo digestivo.

3) Ejercen una acción lipolítica, al estimular el catabolismo del tejido graso.

4) Favorecen un aumento del aporte de oxigeno a los tejidos, incrementando el

volumen minuto cardiaco y la velocidad en reposo de la ventilación pulmonar.

5) Favorecen el aumento de la masa de eritrocitos y, consecuentemente, la

capacidad de trasporte de oxigeno.6) En el sistema nervioso, regulan la mielinización de las fibras y favorece el

crecimiento normal de las neuronas.

7) Regulan el crecimiento y desarrollo, la tensión arterial, la temperatura corporal.

8) Participan durante el desarrollo fetal y en los primeros estadios de la infancia.

9) Son imprescindibles para la maduración ósea y la maduración pulmonar.

Todas estas acciones permiten afirmar que las hormonas tiroideas participan en el

metabolismo regulando los procesos energéticos, sin embargo, dosis elevadas producenuna disipación de energía calórica formándose menor número de moléculas de ATP.

REGULACIÓN

El control primario de la función tiroidea esta mediado por TSH (Hormona estimulante de

tiroides) secretada por la adenohipofisis en respuesta a TRH (Hormona liberadora de

tirotropina secretada por el hipotálamo.

Bibliografía .




10

Basic and Clinical Endocrinology. F. Greenspan –seventh edition. Mc Graw Hill.

Endocrinología clínica. Dorantes A, Sibaja C. Manual Moderno.

XVI.- FISIOLOGÍA RESPIRATORIA

La unidad alveolo-capilar es la unidad estructural básica del pulmón. El área de superficie

alveolar es de 100-140 metros cuadrados, que equivale a 50 veces el área de superficie

de la piel. El grosor de la membrana alveolo-capilar es de 8 a 12 micras. Existen alrededor

de 300 millones de alveolos que guardan un equilibrio con un número mayor de capilares,

ya que el objetivo final del sistema respiratorio es el intercambio gaseoso (entrada de

oxígeno (O2) al organismo y eliminación de anhídrido carbónico (CO2)). La ventilación es

la entrada y salida de aire en el sistema respiratorio desde la atmósfera hasta los

alveolos, y por tanto, un término fisiológico no clínico. Respiración es el metabolismo de

oxígeno dentro de la mitocondira. El aparato respiratorio logra la entrada de O2y salida de

CO2 a través de procesos de mecánica respiratoria (movimiento de inflación-deflación del

sistema respiratorio) y de un equilibrio o acoplamiento de los elementos involucrados en

este intercambio (unidades alveolares y capilares con sangre) o equilibrio ventilación-

perfusión.

En general, cuando un paciente presenta disnea o hipoxemia, se piensa en un problema

pulmonar, lo que limita la visión global del SISTEMA respiratorio. Sucede algo similar con

la interpretación de la radiografía del tórax en la que se le da gran énfasis al pulmón, y se

olvida el resto (corazón, circulación, pleura, caja torácica) que muchas veces guarda la

clave diagnóstica.

VENTILACIÓN Y MECÁNICA RESPIRATORIA:

La ventilación o la manera en que el aire inspirado llega a los alvéolos (entrada y salida

del aire) se logra mediante el movimiento de TODO el sistema respiratorio (SiRe). El aire

que entra y sale del aparato respiratorio se le denomina volumen corriente; en un sujeto

de talla media es de alrededor de 500 ml. La ventilación minuto es la multiplicación del

volumen corriente por el número de respiraciones por minuto. No todo el aire que entra

participa del intercambio gaseoso; el aire que permanece en las unidades de conducción




10

(bronquios, bronquiolos, etc) no contribuye al intercambio gaseoso, de ahí que se le

conozca como espacio muerto anatómico, que en un sujeto de talla media es de 150 ml

aproximadamente. Esto significa que el aire que llega a las unidades alveolares es de 350ml (500-150). A este volumen de aire se le llama ventilación alveolar. En pacientes con

enfisema o fibrosis pulmonar por ejemplo, hay múltiples unidades alveolares destruidas,

sin circulación y con gran pérdida de área de epitelio alveolar (bulas o quistes); a este se

le denomina espacio muerto fisiológico y depende de su extensión el hecho que cause

síntomas. La ventilación se puede inferir en el paciente al medir el nivel de anhídrido

carbónico en sangre o PaCO2. Conforme la ventilación alveolar disminuye, la PaCO2

aumenta en forma casi lineal. Siempre que se tenga un paciente con hipoxemia y/o

aumento de PaCO2, se debe realizar la determinación de la diferencia alveolo-arterial deoxígeno y correlacionarla con la fórmula de ventilación alveolar, para abordar de una

manera ordenada la alteración en intercambio gaseoso (ver fórmulas al final).

Para que la ventilación ocurra, lo primero es el movimiento del diafragma hacia abajo y de

los músculos intercostales hacia fuera, lo que produce una caída de la presión en el

espacio pleural con respecto a la atmosférica (a eso se refiere cuando se menciona

presión pleural negativa). Esta caída de presión se transmite a los alveolos, bronquios y

tráquea, lo que crea un gradiente de la atmósfera hacia el interior del sistema respiratorio.

El (SiRe) se desplaza con tal suavidad que con sólo una caída de presión de 2 cm H2O selogra un movimiento de hasta 1 litro.

Los músculos, por tanto, deben movilizar o distender:

a) Caja torácica (piel, músculos, grasa, huesos, costillas, vértebras y abdomen).

b) Pleura.

c) Parénquima pulmonar.

El aire debe entrar por la vía aérea (nariz, faringe, laringe, tráquea y bronquios, en este

orden) y los músculos también deben vencer cualquier resistencia impuesta en este

trayecto.Se define distensibilidad (compliance) pulmonar como el cambio de volumen pulmonar

como resultado de un cambio en la presión transpulmonar. A primera vista parece un

concepto complicado, pero si se analiza al sistema respiratorio como un globo (pulmón)

dentro de una caja distensible (caja torácica) y que se infla por medio de un popote

(tráquea y bronquios), se puede comprender que para lograr introducir volumen al globo




10

se debe aplicar presión positiva a través del popote (como se suele inflar un globo). Para

facilitar las cosas, el sistema respiratorio no requiere una presión positiva externa, sino

que la presión alrededor del globo (entre la caja y el globo), que es el equivalente alespacio pleural, disminuye con respecto a la presión externa y crea un gradiente de

presión en dirección hacia el globo, lo que conduce aire a su interior. En muchos textos se

le refiere como distensibilidad pulmonar, pero en realidad es distensibilidad del sistema

respiratorio, lo que permite dar una visión global de las partes que pueden,

eventualmente, afectar el aparato respiratorio. Una disminución de distensibilidad puede

producir disnea y puede originarse en diversos niveles:

a) Fuera del aparato respiratorio: obesidad.

b) Costillas o vértebras (xifosis, escoliosis, deformidades congénitas o iatrógenas).c) Pleura: engrosamiento o derrame pleural.

d) Parénquima pulmonar: fibrosis, edema pulmonar, neumonía, SIRA.

En esta circunstancia, los músculos deben realizar un mayor esfuerzo o trabajo, lo que se

traduce como disnea.

El último fenómeno que se abordará será el flujo de aire que ocurre en las vías aéreas. El

sistema respiratorio está diseñado para que la entrada y velocidad (o flujo) de aire ocurra

con la menor resistencia. Esto se refleja en la forma de flujo en las vías aéreas mayores

(tráquea, bronquios de mayor calibre) en los que es laminar, es decir, paralelo yordenado; en las vías aéreas pequeñas es más turbulento o desordenado, pero el hecho

de que estas vías existan en gran cantidad, logra que la resistencia sea mínima. De

hecho, la mayor resistencia al flujo de aire se produce en las vías aéreas mayores (nariz,

faringe, laringe).

Un aumento de resistencia a cualquier nivel puede producir disnea:

a) Nariz: pólipos, obstrucción nasal.

b) Faringe: obesidad, apnea obstructiva del sueño.

c) Laringe: parálisis de una o ambas cuerdas, tumores.d) Tráquea: estenosis traqueal benigna, tumores.

e) Bronquios: inflamación reversible (asma), incremento del grosor de la pared

bronquial y secreciones, como cambios irreversibles (EPOC).




10

Es importante señalar que cualquier alteración en la distensibilidad del sistema

respiratorio o alteración en el flujo aéreo, si es de suficiente magnitud, puede reflejarse en

un intercambio gaseoso alterado.

INTERCAMBIO GASEOSO.

La gasometría arterial es el elemento esencial en la valoración clínica del intercambio

gaseoso. La presión de oxígeno en los alvéolos se expresa como presión alveolar (PAO2),

en la sangre como presión arterial de oxígeno (PaO2) y la de anhídrido carbónico como

PaCO2.

En un estado de normalidad debe existir un equilibrio entre los elementos primarios

involucrados en la entrada de O2 y eliminación de CO2, es decir, alveolos (aire) y capilares(sangre). La sangre circula en mayor cuantía en las partes más declives, según la ley de

la gravedad, que en ortostatismo serán los lóbulos inferiores y en decúbito será la parte

más posterior (segmentos posteriores en decúbito supino). La ventilación es mayor en los

lóbulos inferiores. Es así como el organismo, en forma natural logra un acoplamiento entre

el aire y la sangre. De aquí se derivan las diferentes zonas de West, que en lóbulos

superiores se refiere a una ventilación pobre y una circulación aún más pobre; en lóbulos

inferiores, una circulación mayor y una ventilación mayor, pero con presión menor a la

sanguínea. Por supuesto, que el equilibrio de los elementos aire-sangre, implica unanormalidad en la estructura alveolar-capilar y un flujo de aire adecuado, que permitan una

ventilación alveolar y circulación de sangre adecuadas.

En estados patológicos se puede observar una alteración de la relación aire (ventilación) y

sangre (perfusión), que dependiendo de su extensión puede reflejarse en el terreno

clínico-laboratorial, como disnea o hipoxemia respectivamente.

La causa más frecuente de hipoxemia es una alteración en la relación

ventilación/perfusión (V/Q). Por ejemplo, en la EPOC (enfisema) existe una destrucción de

alvéolos y capilares, lo que forma las llamadas bulas, que son espacios de aire con unárea alveolar menor y sin circulación prácticamente, a esto se le denomina espacio

muerto. En estas bulas, existe mucho aire y poca sangre (V/Q alto). Si el daño es de una

extensión suficiente, puede presentarse hipoxemia. En asma o bronquitis crónica (sin

enfisema), al existir un flujo de aire más lento, producido por vías aéreas con pared más

gruesa, inflamación de la mucosa y secreciones, las áreas afectadas reciben menos




10

ventilación (por una entrada de aire diminuida); si el flujo de sangre es normal, el

desequilibrio será: área con poco aire y mucha sangre o V/Q bajo, y de nuevo, si es de

suficiente magnitud, producirá hipoxemia. Los otros mecanismos de hipoxemia sonvariantes de alteraciones V/Q: a) cortocircuito o shunt en el que la ventilación es nula y la

circulación es normal ( atelectasia, neumonía, edema pulmonar), b) Hipoventilación

(pacientes con sedación, problemas que disminuyen estado de conciencia, obesidad

extrema), c) Inhalación de fracciones inspiradas de oxígeno bajas : pacientes que viven a

gran altitud.

VOLÚMENES PULMONARES:

La prueba más utilizada en clínica que mide la mecánica respiratoria es la espirometría.

Dado que uno de los elementos fundamentales en el intercambio gaseoso es el aire, es

de gran importancia conocer los volúmenes pulmonares, cuyo papel es mayor en el

territorio diagnóstico. Las alteraciones en sus diversos componentes pueden orientar a un

diagnóstico etiológico, y además, son de gran utilidad para valorar la gravedad y evolución

de una enfermedad. El volumen de aire dentro del aparato respiratorio puede medirse en

diversas circunstancias, con una inspiración máxima, durante la respiración normal,

posterior a una espiración máxima. Al medir el aire pulmonar en diferentes situaciones,puede dar hasta cierto punto una visión dinámica.

El aire que contienen los pulmones después de una inspiración máxima se conoce como

Capacidad pulmonar total o TLC por su nombre en inglés; es la máxima cantidad de aire

que pueden contener. El aire que entra y sale durante una respiración normal es el

volumen corriente. (Vt). La cantidad máxima de aire espirado después de haber

permanecido respirando normalmente (en volumen corriente) se le conoce como volumen

de reserva espiratorio (ERV). La cantidad de aire espirado después de una inspiración

máxima se conoce como Capacidad Vital Forzada (FVC). Dado que los pulmones tiendenen todo momento a colapsarse y la caja torácica tiene una tendencia constante a

expandirse, es decir tienen fuerzas contrapuestas, siempre habrá una cantidad de aire

que permanezca dentro de los pulmones (ya que la caja torácica impide que salga todo el

aire), a este se le denomina volumen residual (RV). La espirometría no permite conocer

todo el aire contenido en los pulmones, ya que sólo mide el aire que se espira, por tanto




10

nunca medirá el volumen residual. La espirometría mide fundamentalmente la capacidad

vital forzada, que es todo el aire que se puede espirar de manera forzada después de una

inspiración máxima (por tanto abarca la capacidad inspiratoria, volumen corriente yvolumen de reserva espiratorio). También proporciona el FEV1 o volumen espiratorio

forzado en el primer segundo, que en realidad es un flujo, ya que mide la cantidad de aire

que se exhala de manera forzada durante el primer segundo; este volumen, al ser un flujo

(que mide velocidad), es de gran utilidad en la valoración de la vía aérea (asma, EPOC,

bronquiectasias, etc). La única forma de medir el volumen residual es mediante

pletismografía o dilución de gases.

La aplicación clínica de estos volúmenes se ejemplifica a continuación. En la EPOC

(enfisema) al ocurrir hiperinflación pulmonar, la TLC y RV se encuentran aumentados. ElFEV1 se encuentra disminuido. En problemas restrictivos (xifosis, problemas

neuromusculares, obesidad, fibrosis pulmonar, engrosamiento pleural) la TLC y todos los

volúmenes pulmonares se encuentran disminuidos.La FVC y FEV1 también están

disminuidos. La TLC es la que definitivamente logra diferenciar entre un problema

restrictivo u obstructivo.

Diferencia alveolo-arterial de oxígeno

D(A-a) O2= ((PB – PH2O) (0.21) – PaCO2 /0.8)- PaO2 PB= presión barométrica, PH2O= presión de vapor de agua, 0.21= fracción inspirada de

O2, 0.8 = cociente respiratorio (varía).

Ventilación alveolar: VA= (Vt x FR ) x 1-Vd/Vt

VA= ventilación alveolar, Vt= volumen corriente, FR= frecuencia respiratoria, Vd= volumen

de espacio muerto.

Bibliografía.

1. West. Fisiología Respiratoria. Editorial Médica Panamericana 1997.

2. Ali-Summer-Levitsky. Pulmonary Pathophysiology. Ed. Lange. 2005




11




11

XVII.- HONGOS PATOGENOS PARA EL HOMBRE

Micosis superficiales o dermatofitosis : causadas por hongos que afectan tejidos

queratinizados y tienen como característica poseer enzimas queratinofílicas que atacan la

queratina de la piel por eso se llaman dermatofitos, comprende 3 géneros: Trichophyton,

Microsporum y Epidermophyton . La diferenciación de género y especie se basa en la

morfología macroscópica y microscópica del hongo en cultivo así como de sus

requerimientos nutritivos. Se transmiten por contacto directo y la fuente son el hombre,

animales, toallas, balnearios, albercas, peines. Afectan a piel, cabellos y uñas y las

lesiones pueden ser eritematosas, escamosas, pruriginosas, vesiculares,

hiperqueratosicas que pueden ser crónicas por ausencia de tratamiento o por

reinfecciones. El tratamiento es con fungistaticos como terbinafina y derivados azoles

(miconazol, itraconazol, ketoconazol) y queratolíticos o la asociación de ambos.

Micosis subcutáneas

Esporotricosis micosis crónica benigna causada por el hongo dimorfico Sporothrix

schenkii afecta principalmente extremidades inferiores y superiores, junto con micetoma

son las micosis subcutáneas mas frecuentes en México, prevalece en campesinos,

cultivadores de plantas de ornato, vendedores de zacates; la vía de entrada es por trauma

cutáneo con espinas, objetos vegetales o mordeduras de animales. La esporotricosis

linfangítica es la más común en México, la lesión primaria es una pápula distal en la

extremidad afectada que se convierte en un nódulo indoloro, con necrosis y piel

eritematosa apareciendo nuevas lesiones que siguen el trayecto linfático. Existe la lesión

fija en cara que puede ser ulcerosa, verrucosa, acneiforme y eritematoescamosa.

El tratamiento es con yoduro de potasio por 3 meses. Las formas diseminada y pulmonar

por inhalación (raras) se tratan con Anfotericina B.

Micetoma (Pie de Madura): sindrome inflamatorio cronico que cursa con aumento de

volumen, deformación de la región, lesiones nodulares, fistulizadas que drenan material

purulento conteniendo las formas parasitarias o ―granos‖, causada por actinomicetos

aerobios y hongos verdaderos, prevalece en campesinos, leñadores, cargadores de




11

caña. En las piernas (70%) sobre todo el pie, la espalda y nuca (15%). Nocardia

brasiliensis causa 87% de los micetomas en México seguido de Actinomadura madurae

10.2%. Madurella grisea y Madurella mycetomatis son los hongos verdaderos causantesde micetoma. Tratamiento combinado con DDS, trimetroprim sulfametoxazol, amikacina,

rifampicina, quinolonas y tetraciclinas.

Micosis sistémicas: causadas por hongos dimórficos que entran por vía respiratoria

originando cuadros pulmonares que van de leves a graves con imágenes e infiltrados en

la radiografía de tórax que pueden ser indistinguibles entre sí, con tuberculosis pulmonar

o con masas tumorales y que a partir de pulmón se diseminan a otros órganos como

hígado, bazo, ganglios linfáticos y órganos del sistema reticuloendotelial en el caso deHistoplasma capsulatum , o una forma pulmonar grave, cutánea y ósea para Coccidiodes

immitis, o afección severa de piel huesos y cara para Blastomyces dermatitides y

Paracoccidiodes brasiliensis. Por la vía de entrada común y las características clínicas

similares el diagnostico se hace en base a la epidemiología y a la morfología del hongo en

muestras clínicas y cultivo. El tratamiento es con anfotericina B y en formas no graves

itraconazol o ketoconazol. El estado inmune del paciente influye determinantemente para

la gravedad y extensión del padecimiento.

Micosis por hongos oportunistas: micosis producidas por hongos saprofitos o que

viven como comensales del huésped y que en condiciones normales no producen

enfermedad. Candida albicans es el oportunista por excelencia, coloniza todo el tracto

digestivo y la diseminación es endógena produce una amplia gama de cuadros clínicos

que van desde superficiales como candidiasis oral o ―algodoncillo‖, candidiasis del pañal,

oniquias, paroniquias e infecciones del tracto urinario, hasta afección de órganos

profundos en el curso de una candidemia con granulomas en riñón, hígado, afección

ocular, cerebral y una endocarditis con grandes vegetaciones que es fatal. Es la primerainfección por levaduras en pacientes con SIDA. El diagnostico se hace por cultivo y el

tratamiento en las formas superficiales es con nistatina y derivados azoles tópicos para

las formas superficiales y con anfotericina B para las formas superficiales, pero ninguna

forma clínica curara si no se corrigen los factores que determinan su oportunismo.




11

Criptococo neoformans levadura capsulada que entra por vía pulmonar y se disemina con

predilección por el SNC causando una meningitis subaguda o cronica, es la segunda

infección por levaduras en pacientes con SIDA. Igual que Histoplasma capsulatum lasaves de corral y aves canoras pueden ser reservorio de la forma infectante. El diagnostico

es clínico, se debe diferenciar de una tuberculosis meníngea y microbiologico con cultivo y

la observación del LCR con tinta china que muestra las levaduras con una cápsula

gruesa. El tratamiento es con anfotericina B intravenosa e intratecal asociado a 5-

fluorocitocina continuando con fluconazol por tiempo prolongado.

Zigomicosis: causada por los géneros Mucor, Absidia, Rhizopus , Syncephalastrum,

Cunninghamella. Se encuentran en el suelo, estiércol, frutas y verduras endescomposición, entran por la mucosa nasal, oral o conjuntival del huésped

inmunocomprometido sobre todo neutropénicos, diabéticos, sujetos sometidos a

quimioterapia y corticosteroides prolongados, o con hipogamaglobulinemia. Las formas

clínicas son rinocerebral (lesión necrótica negra en mucosa nasal que evoluciona en 3-10

días causando la muerte), pulmonar, digestiva, cutánea y diseminada El diagnostico se

hace por observación de hifas no septadas en las muestras clinicas y el tratamiento es

combinado con Anfotericina B y fluconazol además de la suspensión de los

medicamentos condicionantes de la inmunosupresión.

Pneumocystis carinii considerado hongo a partir de 1988, toma importancia con la

aparición del SIDA por la producción una neumonía intersticial que evoluciona

rápidamente con cianosis, dolor torácico, taquipnea y perdida de peso. El diagnostico se

hace por observación de los quistes que contienen ocho trofozoítos en el aspirado

traqueal o lavado bronquioalveolar. El tratamiento es con trimetroprim-sulfametoxazol y

pentamidina inhalada.




11

Bibliografía:

Principles and Practice of Infectious Diseases Gerald L. Mandell, John E. Bennet, RaphaelDolin. Elsevier Churchill-Livingstone Editorial. Sixth Edition. 2005

Tratado de Micología Médica. John W. Rippon. Interamericana Mc. Graw-Hill Edición

2000.

Micología Médica Basica. A. Bonifaz, Mendez Editores. 2002




11

XVIII.- INOTRÓPICOS Y VASOPRESORES

Las propiedades del corazón como el inotropismo o capacidad contráctil y el

cronotropismo ó capacidad de generar impulsos a la frecuencia necesaria para el buen

funcionamiento de éste órgano, pueden ser modificadas con el uso de inotropicos y

cronotrópicos positivos. El mecanismo contráctil normal del corazón requiere de la

integridad de la membrana celular y de la adecuada estimulación eléctrica, que

comienzan una serie de reacciones e interacciones de los receptores de membrana con

los sistemas enzimáticos intracelulares, que finalmente determinan la liberación de cálcio

del retículo sarcoplásmico en el citoplasma y éste a su vez activa tanto a las proteínas

contráctiles (Inotropia) como a los sistemas de recaptura del cálcio al retículo

sarcoplásmico, mecanismo energéticamente activo y responsable de la fase de relajación

(Lusitropia).

Los medicamentos incluidos en éste contexto son utilizados con la finalidad de estimular

la capacidad contráctil del mocardio (inotrópicos) así como modificar las resistencias

vasculares periféricas (vasopresores), en situaciones en las que la falla de bomba ya sea

primaria o secundaria a otras alteraciones sistémicas ó alteraciones de la circulación

periférica, determinan una disminución en el gasto cardiaco, con la consecuente

hipoperfusión tisular. Los estados de choque a excepción del hipovolémico se benefician

del uso de inotrópicos y vasopresores.

Estos fármacos se han clasificado tomando en consideración su mecanismo de acción, lo

que permite utilizarlos de la forma más adecuada en las diferentes situaciones clínicas.

CLASIFICACION DE LOS INOTROPICOS POR SU MECANISMO DE ACCION

CLASE 1: Agentes que incrementan el AMPc intracelular-Agentes B adrenérgicos (Dobutamina, Dopamina, Dopexamina)

- Inhibidores de la fosfodiesterasa (Amrinona, Milrinona, Vesnarinona).

CLASE 2: Agentes que modifican las bombas y canales iónicos membranales




11

- Digital

CLASE 3: Agentes que modifican al càlcio intracelular-Liberación de calcio por el retículo sarcoplásmico

-Incremento de la sensibilidad de las proteínas

contráctiles al calico (Levosimendan)

CLASE 4: Drogas con múltiples mecanismos de acción-Pimobendan

-Vesnarinone

Cada uno de ellos tiene características farmacológicas particulares que determinan suforma de uso, vía de administración y efectos secundarios y colaterales que deberán

tomarse en cuenta cuando se decida utilizarlos. En el caso de los agentes que

incrementan el AMPc intracelular es posible utilizar combinaciones entre ellos como por

ejemplo dopamina y noradrenalina, dopamina y dobutamina y en algunos casos

dopamina, dobutamina y noradrenalina. La razón es la farmacodinamia diferente de cada

uno en el sentido de estimular en mayor o menor grado diferentes receptores centrales y

periféricos por lo que sus efectos pueden combinarse para obtener un adecuado balance

entre la fuerza contráctil y las resistencias vasculares periféricas. Hasta ahora, el únicomedicamento inotrópico utilizado por vía oral es la digital, ya que aunque se ha intentado

con otros compuestos, su absorción y efectos colaterales y secundarios indeseables han

limitado su uso. La digital es el único fármaco con capacidad inotrópica que no aumenta la

frecuencia cardiaca a dosis terapéuticas debido a su efecto parasimpaticomimético. Se le

cuestionó su efecto benéfico en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, sin embargo

diversos ensayos controlados demostraron su efectividad en la mejoría de los síntomas y

calidad de vida de los pacientes con éste síndrome, no así en la sobreviva de los mismos.

En algunos casos se ha utilizado a la Ibopamina, medicamento beta adrenérgico por vía

oral con resultados adecuados en pacientes que están en espera de trasplante cardiaco (

no aprobado aún por la FDA).




11

En los últimos años, se han utilizado más los inotrópicos que modifican la sensibilidad al

cálcio como el levosimendan, indicado en casos de insuficiencia cardiaca congestiva.

Tiene un mecanismo de acción dual. Por una parte, mejora la contractilidad miocárdica alincrementar la sensibilidad de los miofilamentos al calcio, al unirse a la troponina C

durante la sístole. De esta manera se estabilizan los cambios en la conformación de la

tropomiosina y se aumenta el entrecruzamiento de la actina y la miosina. El segundo

mecanismo de acción es sobre los canales de potasio dependientes de ATP en la

circulación periférica lo que produce vasodilatación con disminución de la postcarga.

Levosimendan ha sido estudiado en varios ensayos clínicos (Estudio LIDO y Russlan) de

pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada y disfunción ventricular

postinfarto del miocardio con buenos resultados al mejorarse la función hemodinámica ydisminuyendose la mortalidad a corto y largo plazo. La seguridad de Levosimendan es

adecuada par su uso intravenoso. Los eventos secundarios mas frecuentes son la cefalea

y la hipotensión.

Generalmente los inotrópicos y vasopresores se utilizaban solo en las unidades de terapia

intensiva, sin embargo, actualmente se ha planteado que pueden utilizarse en las

llamadas clínicas de insuficiencia cardiaca y aún en el domicilio del paciente,

particularmente en casos de insuficiencia cardíaca avanzada muy sintomatica y en losque estan en espera de trasplante. La controversia se tiene en relación a que la

mortalidad parece ser más alta en los casos tratados pero la calidad de vida que se le

ofrece a los pacientes es mayor.

Dósis de Inotrópicos comunes.

Dopamina: Frasco ampula de 200 mgs. Diluir 1 o 2 ámpulas en 250 cc de solución

glucosada 5% (800 mcgs/cc ó 1600 mcgs/cc). La dosis de 1 a 3 mcgs/Kg/min estimulareceptores dopaminérgicos (aumento del flujo sanguíneo renal y mesentérico), de 4 a 10

mcgs/Kg/min se estimulan receptores B y con dosis mayores se estimulan receptores alfa

y beta con predominio de los primeros.




11

Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, vómito, taquicardia, dolor

anginoso, arritmia, hipertensión y vasoconstricción. La extravasación puede provocar

necrosis tisular isquémica.

Dobutamina: frasco ampula de 250 mgs. Diluir una o dos ampulas en 250 cc de solución

glucosada 5% (1000 mcgs/cc ó 2000 mcgs/cc). Estimula directamente los receptores

Beta. Dosis de 2.5 a 10 mcgs/Kg/min, titulado hasta obtener el efecto deseado. Ejemplo:

Paciente de 80 Kgs de peso con dosis seleccionada de 5 mcgs/Kg/min ¿Cuántos cc por

hora deben de programarse en la bomba de infusión, si la solución fue preparada con 2

ámpulas de dobutamina en 250 de solución glucosada?

80 Kgs x 5 mcgs/Kg/min = 400 mcgs/min

para una hora multiplicar 400 x 60min = 24000 mcgs

Dividir el total entre los microgramos por cc contenidos en la dilución escogida, en éste

caso 2 ampulas en 250 cc.

24000 mcgs/ 2000 mcgs/cc = 12 cc/hora.

Como efectos secundarios se refieren nausea, cefalea, dolor anginoso, palpitaciones,

disnea y temblor. Contraindicado en estenosis subaóartica hipertrófica idiopática. Debe

restablecerse el volumen sanguíneo antes de comenzar su aplicación.

Norepinefrina: Ampula de 4 mgs (1 mg x cc). Diluir en 100 cc con sol. glucosada 5% (40

mcgs por cc) Dosis de 2 mcgs por minuto

Digital.- Impregnación oral: 0.25 mgs cada 8 hs durante 48 hs (1.5 mgs) con

mantenimiento de 0.125 a 0.25 mgs cada 24 hs. Por vía intravenosa aplicar 0.5 mgs y

después 0.250 cada 8 hs durante 3 a 4 dosis (1.25 a 1.5 mgs) Mantenimiento con 0.25mgs cada 24 hs.

Levosimendan. Se requiere dosis de impregnación e infusión por 24 a 48 hs. En algunos

estudios se ha utuilizado 24 mcg/kg/min por 10 minutos, seguido de 0,1 a 0.4

mcg/kg/min por 24 hs




11

Bibliografía.

Al-Hesayen, A, Azevedo, ER, Newton, GE, Parker, JD. The effects of dobutamine on

cardiac sympathetic activity in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol

2002; 39:1269

Smith, TW. Digitalis: Mechanisms of action and clinical use. N Engl J Med 1988; 318:358

The effects of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The Digitalis

Investigation Group. N Engl J Med 1997; 336:525

Milfred-LaForest, SK, Shubert, J, Mendoza, B, et al. Tolerability of extended duration

intravenous milrinone in patients hospitalized for advanced heart failure and the

usefulness of uptitration of oral angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am J Cardiol

1999; 84:894

Patel, MB, Kaplan, IV, Patni, RN, et al. Sustained improvement in flow-mediated

vasodilation after short-term administration of dobutamine in patients with severecongestive heart failure. Circulation 1999; 99:60

Slawsky, MT, Colucci, WS, Gottleib, SS, et al, on behalf of the Study Investigators. Acute

hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure.

Circulation 2000; 102:2222

Nieminen, MS, Akkila, J, Hasenfuss, G, et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of

continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. J Am CollCardiol 2000; 36:1903

Kivikko, M, Lehtonen, L, Colucci, WS. Sustained hemodynamic effects of intravenous

levosimendan. Circulation 2003; 107:81




12

Hunt, SA, Baker, DW, Chin, MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and

management of chronic heart failure in the adult: executive summary. A report of the

American College of Cardiology/American Heart Association task force on practiceguidelines (committee to revise the 1995 guidelines for the evaluation and management of

heart failure) developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung

Transplantation endorsed by the Heart Failure Society of America. J Am Coll Cardiol 2001;

38:2101.




12

XIX.- INTERCAMBIO DE AGUA Y ELECTROLITOS

Por estar estrechamente relacionados, los mecanismos reguladores que participan en la

homeostasis del agua corporal y de los electrolitos, así como los trastornos que se

originan con la alteración de dichos mecanismos y buscando hacer más entendibles los

temas, trataremos ambos en éste resumen.

1.- Composición de líquidos corporales.

El agua corporal total constituye el 60% del peso en el paciente adulto, esta proporción

varía de acuerdo a la cantidad de grasa corporal; de tal modo que en la mujer constituye

el 50 – 55%. Se distribuye en los diversos espacios de acuerdo a lo siguiente:

2/3 partes en el espacio o compartimiento intracelular.

1/3 parte en el espacio extracelular de la cuál ¼ parte es agua intravascular y ¾ partes

son intersticiales.

Liquido transcelular (tercer espacio 1%)

Agua corporal PCT(%)

Adulto

masculino

PCT(%)

Adulto femenino

PCT(%)

Infante

Normal 60 50 70

Delgado 70 60 80 Obeso 50 42 60




12

1.1 Ingesta.

La ingesta varía día a día y no hay una cantidad que se considere normal, depende defactores ambientales (calor, frío) culturales, acceso al agua y mecanismos de la sed. La

cantidad de agua que puede ser ingerida dependerá de la habilidad renal para concentrar

o diluir la orina.

La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L. y la

regulación de la homeostasis del agua, en el ser humano depende de varios factores

principalmente la ingesta que está regulada por el mecanismo de la sed, la excreción por

el riñón, la cuál a su vez está regulada por la arginina vasopresina (HAD) la cual respondea estímulos como aumento de la osmolaridad o disminución del volumen circulante

efectivo

1.2 Pérdidas:

Las pérdidas insensibles en el organismo de agua, ocurren a través de la piel y del la

respiración. Se calculan en 0.4 – 0.5 ml/Kg./hora lo que equivale entre 650 – 850 ml por

día en un sujeto de 70 Kg. aproximadamente.

1.3 Osmolaridad:

Existen diferencias entre la composición del líquido intra y el extracelular, lo cual esta

dado por la composición de los líquidos.




12

Los principales electrólitos intracelulares son: potasio, magnesio, proteínas y fosfato

orgánico (ATP, fosfolípidos, creatin-fosfato) y los extracelulares: sodio, cloro y

bicarbonato.

La presión osmótica de los líquidos corporales varia entre 275 -290 mOsm/L.

Podemos calcular la osmolaridad plasmática con la siguiente fórmula:

Osmolaridad plasmática (mOsm/l)= 2[Na] + glucosa/ 18 + Nitrógeno uréico/2.8

La osmolaridad plasmática no es influida grandemente por la glucosa o la urea a menosque los niveles de éstos sobrepasen en forma importante las cifras normales,

produciéndose entonces movimiento de agua hacia el interior de la célula, afectando de

ése modo la osmolaridad plasmática.

2. Desórdenes del metabolismo del agua.

La alteración en el agua corporal total, no se produce sola, ya que alterando la cantidad

de agua se altera la composición de los líquidos corporales. Siendo el sodio el principaldeterminante de la osmolaridad, los trastornos de éste ión conllevan alteraciones en el

volumen de agua corporal total, bien sea en el sentido de deshidratación que origina

hipernatremia y la expansión de volumen que causa hiponatremia.

Hiponatremia e hipoosmolaridad generalmente son sinónimos, pero con dos excepciones:

pseudohiponatremia e hiperglucemia.

2.1 Deshidratación:

Se entiende como la pérdida o disminución del agua corporal total, que puede

acompañarse de disminución en el sodio, pero describe sólo depleción de volumen.




12

Las pérdidas de sodio van casi siempre acompañadas de depleción de volumen. La

hipovolemia puede detectarse midiendo cuidadosamente los cambios en presión

ortostática y en frecuencia cardiaca. La elevación de BUN también correlaciona con ladisminución de volumen.

Algunos pacientes no presentan evidencia clínica de hiponatremia, tal vez por retención

de agua y hay que recurrir a la determinación de electrólitos urinarios y verificar si el riñón

es o no responsable de la hiponatremia. De tal modo que los trastornos hipo-osmolares

pueden deberse a:

Pérdidas renales( diuréticos, nefritis perdedora de sal, diuresis osmótica) Pérdidas extrarenales( gastrointestinales, cutáneas)

2.2 Hipoosmolaridad con volumen de agua normal:

El ejemplo más característico es la Secreción inapropiada de hormona antidiurética, que

consiste en osmolaridad del líquido extracelular disminuida, inapropiada concentración

urinaria, normovolemia clínica, excreción aumentada urinaria de sodio, excluir otrascausas de hiponatremia. Puede ser causada por múltiples factores:

Tumores

Alteraciones en sistema nervioso central

Inducido por drogas

Enfermedades pulmonares.

2.3 Hipoosmolaridad con hipervolemia:

Se detecta edema y/o ascitis, indicando exceso de sodio y la hipervolemia sugiere

retención de sodio por niveles elevados de arginina vasopresina (AVP) y disminución de

la entrega distal del filtrado glomerular.




12

La hiponatremia ocurre en estados avanzados de la alteración que dio origen a la

retención de líquidos, como sucede en la insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática,

síndrome nefrótico cuyos diagnósticos no son habitualmente difíciles.

Trastornos electrolíticos.

Alteraciones del sodio: hiponatremia e hipernatremia

Alteraciones del potasio: hipokalemia e hiperkalemia

Alteraciones del calcio y del fósforo(Se tratan en el capitulo de Endocrinología)

Alteraciones ácido – base ( Se tratan en un resumen por separado)

3. Trastornos del sodio.

3.1 Hiponatremia:

Se considera con Na menor de 135 mEq/L

La hiponatremia severa aguda causa elevada morbilidad y mortalidad.

La hiponatremia moderada o leve progresa a formas más graves si no es tratada

adecuadamente.

La corrección rápida de hiponatremia crónica causa daño neurológico y muerte.

La hiponatremia se puede asociar con tonicidad baja, normal o alta.

La tonicidad se refiere a la contribución de solutos, p Ej. Na y glucosa, que no se mueven

libremente a través de membranas celulares ya que inducen movimientos transcelulares

de agua

Hiponatremias no hipotónicas:




12

1. Hiponatremia hipertónica :movimiento de agua de las células al LEC

(hiperglucemia)2. Hiponatremia isotónica: retención de volumen en LEC de líquidos sin sodio.

3. Pseudohiponatremia: paraproteinemia o hipertrigliceridemia aumentan fase sólida

del plasma. menor concentración lt agua plasmática.

Hiponatremia hipotónica (dilucional)

1. Sodio (Na ) disminuido

2. Sodio (Na ) normal

3. Sodio (Na) alto

3.2 Manifestaciones clínicas de hiponatremia

Disfunción del SNC en relación al grado de hiponatremia:cefalea, náusea, vómito, calambres, somnolencia, desorientación.

Hiponatremia severa y de brusca aparición:

convulsiones, coma, daño cerebral, herniación del tallo cerebral y muerte.

Hiponatremia hipotónica causa edema cerebral por entrada de agua al cerebro.

3.3 Manejo de la hiponatremia

Valorar riesgo – beneficio del tratamiento vs. Hipotonicidad u hipoosmolaridad.La severidad de los síntomas determina la velocidad de la corrección.

Verificar el estado del volumen de LEC

HIPOVOLEMIA – NORMOVOLEMIA - HIPERVOLEMIA




12

Diferenciar entre aguda y crónica.

Aguda: elevar Na 2 mEq/L/Hora

Crónica >48 H corrección lentaHiponatremia + orina concentrada = salino hipertónico

Hiponatremia + orina diluida con pocos síntomas = requieren sólo restricción de líquidos.

La corrección rápida de la hiponatremia origina desmielinización pontina, no exceder 12

mEq/L/día

3. 4. Hipernatremia

Se define como una cifra sérica >145 mEq/L.

Sodio (Na) funcionalmente es un soluto impermeable origina movimientos de agua a

través de membranas celulares.

Las complicaciones más serias se derivan del manejo más que del trastorno en sí.

Frecuente en pacientes hospitalizados, de causa iatrogénica

3.5 Fisiopatología

Pérdida neta de agua

Ganancia de sodio hipertónico.

Hipernatremia sostenida se debe a defectos en los mecanismos de la SED o dificultad

para ingerir agua.(pacientes seniles)

3.6 Clasificación

Déficit puro de agua

1. Diabetes insípida

2. Pérdidas renales




12

3. Pérdidas intestinales

4. Pérdidas cutáneas

Ganancia de sodio hipertónico1. Ingestión sal

2. Nacl hipertónico

3. NaHCO3

4. Alimentación parenteral

Defectos en la sed

1. Hipodipsia primaria: trauma, craneofaringioma metástasis, enf. Granulomatosa,

lesiones vasculares.

2. Hipodipsia geriátrica Hipodipsia secundaria

1. Enf. Cerebrovascular

2. Demencia

3. Delirium

4. Alt. mentales

3.7 Manifestaciones clínicas

Disfunción del SNC en relación ala velocidad de instalación de la alteración

Muy común en niños: hiperpnea, debilidad muscular, insomnio, letargo, coma.

Ancianos con pocos síntomas, hasta los 160 mEq/L. Sed intensa.

Nivel de alerta correlaciona con la cifra de sodio.

Ruptura ventricular, hemorragia cerebral, daño permanente pueden ocurrir

3.8 TratamientoEl tratamiento es AGUA.

Reemplazar con soluciones libres de solutos. Calcular el déficit de agua.

Déficit H2O = ACT X [(Na real/140) – 1]

En situaciones agudas la restitución es rápida. No pasar de una reducción de 1-2

mEq/L/Hora hasta mejoría de los Sxs.




12

El resto del déficit pasar en 24 – 48 h

4. Trastornos del potasio

4.1 Hiperkalemia

Se considera con cifras mayores de 5.5 mEq/L

Relativamente asintomática, potencial mente cardiotóxica.

Las cifras de K dependen del balance entre los compartimentos intra y extracelular.

K intracelular 150 mEq/LK extracelular 3.5 – 5.5 mEq/L

Dieta contiene aproximadamente 100 mEq por día

Riñón excreta 90% de la ingesta diaria

Balance interno de K:

Insulina, catecolaminas, Aldosterona,

ácido-base

Balance externo de K:

Flujo renal distal de Na, Mineralocorticoides, dieta, aniones no absorbibles.Para que se produzca hiperkalemia deberán de combinarse 2 ó más factores: excreción

renal reducida, combinado con ingestión excesiva o salida de potasio de las células.

La ingesta excesiva sólo es importante si es muy rápida o si se asocia con déficit renal.

4.2 Cuadro clínico de la hiperkalemia.

1. Alteraciones en la excitabilidad de la membrana, cardiotoxicidad y alteraciones

neuromusculares

2. Severidad de las manifestaciones dependen de las cifras de potasio.3. Síntomas tempranos poco relevantes.

4. Pérdida de la fuerza muscular y arreflexia.

5. Alteraciones cardíacas.

Alteraciones en el electrocardiograma:




13

1. Ondas t altas y acuminadas.

2. Ensanchamiento complejo QRS

3. Alargamiento del intervalo PR4. Extrasístoles ventriculares

5. Taquicardia ventricular

6. Paro cardíaco en asistolia

4.3 Manejo de la hiperkalemia

1. Depende de la presencia de alteraciones cardíacas o neuromusculares.

2. Inmediato: gluconato de calcio.(10 – 30 ml)3. Relativamente rápido: glucosa al 50%, insulina rápida 5-10 U IV., Bicarbonato de

sodio(50-150 mEq), salbutamol nebulizado.

4. Definitivo: función renal normal = diurético de asa. Sol. Salina, resinas intercambio.

F. Renal alterada = hemodiálisis.

4.4 Hipokalemia

Se considera a cifras < 3.5 mEq/L

La causa más común es la pérdida renal o gastrointestinal.

Rara vez ingesta inadecuada o distribución alterada de potasio.

1.- Pérdida renal: excreción > 20 mEq/L en presencia de hipokalemia.

Diuréticos causa más común.

Disfunción tubular renal.

Recuperación cetoacidosis diabética. Exceso hormonas adrenocorticoides

Síndrome de Bartter

2.- Pérdidas gastrointestinales:

Diarrea crónica o severa




13

Abuso laxantes

Vómito prolongado

3.- Redistribución al interior de la célula.

Alcalosis metabólica

Insulina

Agonistas beta adrenérgicos

Parálisis periódica hipokalémica

4.5 Cuadro clínico de la hipokalemia

síntomas ocurren con cifras < 2.5 mEq/L

Debilidad muscular proximal es el síntoma más común. Arreflexia.

Puede haber necrosis muscular en casos severos.

Hipo motilidad gastro intestinal, íleo paralítico.

Daño tubular renal en hipokalemia crónica

Arritmia cardíaca en casos severos.

4.6 Manejo de la hipokalemia

Cambios en el EKG:

1. Ondas T y segmento S-T deprimidos

2. Aparición de ondas u

3. Ensanchamiento del complejo QRS

4. Arritmias, focos ectópicos ventriculares y fibrilación.

Manejo: potasio IV en casos urgentes no pasar de 10 mEq/hora.

Bibliografía.




13

Hipernatremia. NEJM. Vol. 342: 1493-1499. May 18, 2000. No. 20.

Hiponatremia. NEJM. Vol. 342: 1581-1589. May 25,2000. No. 21

Primer on Kidney diseases. Capítulo 7. pags. 57- 71; 98-107.

Robert W. Schrier. Manual of Nephrology Fifth edition. 2: 21 – 47.(2000)

The Manual Merck of the diagnosis and therapy. Section 2. Chapter 12. Water

electrolyte, mineral and acid base metabolism.17h edition. 2005

Hyperactive vasopressin receptors and disturbed water homeostasis. Nine

V.A.M.Knoers.M.D.Ph.D .NEngl.J.Med. 352:18 May 5,2005

Acid Base fluids and electrolytes made ridiculously simple. Richard A Preston. Medmaster

Inc.Sixth printing.2002




13




13

XX.- VIROLOGIA

Los agentes virales constituyen de los patógenos mas frecuentes para el hombre. Dentro

de este grupo de agentes infecciosos se incluyen agentes ―conocidos‖ desde hace mucho

tiempo (como la viruela y la poliomielitis), así como agentes de ―nueva‖ aparición (como el

virus de la inmunodeficiencia humana y el coronavirus causante del Síndrome

Respiratorio Agudo Severo). En esta presentación se revisarán los conceptos básicos de

virología para el médico.

GENERALIDADES

Los virus son agentes infecciosos de pequeño tamaño (su tamaño varía de 20 a 300

nanómetros de diámetro). A diferencia de las bacterias, contienen un solo tipo de material

genético (RNA o DNA). El material genético se encuentra rodeado de una estructura

proteica (cápside) y pueden o no tener envoltura (la cual obtienen de la membrana de las

células que infectan). Infectan células en cuyo interior se reproducen.

CLASIFICACIÓN

Los virus se pueden clasificar de acuerdo a diferentes características: de acuerdo a su

tamaño, de acuerdo a la simetría de su cápside (icosahédricos o espirales), de acuerdo a

la presencia o ausencia de envoltura, de acuerdo al material genético que contienen (que

tipo de material genético y del número de cadenas), de acuerdo a sus propiedades

bioquímicas (constante de sedimentación, estabilidad al pH, etc.), de acuerdo a

identificación serológica (reacción cruzada entre diferentes agentes virales) o de acuerdo

a los efectos patológicos que ocasionan (virus líticos, virus que inducen transformación,

etc.)

MÉTODOS DIAGNÓSTICOS EN VIROLOGÍA




13

Existen diversos métodos para la identificación de los agentes virales. De acuerdo a la

infección de que se trate, alguno de estos métodos es más apropiado que otro paradeterminar la causa de una infección.

Cultivo viral.

El cultivo viral es de utilidad para la identificación de agentes virales de diversas clases.

Tiene la ventaja de que se obtienen virus vivos, los cuales pueden reproducirse y

caracterizarse. Tiene la desventaja de que requiere que se cuente con cultivos celulares

de diversas líneas (células epiteliales, fibroblastos, y células animales) para poder aislardiferentes tipos de virus. La velocidad de crecimiento es variable, y puede ser desde muy

rápido (tan rápido como 24 horas en el caso del Herpes simple), hasta muy lento (hasta 3

o 4 semanas en el caso del citomegalovirus). Otra de las ventajas de la identificación de

virus mediante cultivo celular es que, dado que se pueden aislar diferentes virus en un

mismo sistema de cultivo, no es necesario conocer con precisión al agente que se busca

para poder aislarlo.

Detección de antígenos.

Existen múltiples pruebas de diagnóstico viral que se basan en la detección de antígenos

o enzimas específicas. Estas pruebas suelen basarse en inmunofluorescencia,

inmunoensayos, entre otras técnicas. En general tienen la ventaja de dar resultados

rápidos (algunas de ellas pueden dar resultados en menos de una hora). La sensibilidad

y especificidad de estas pruebas es variable. Ejemplos de estas pruebas incluye la

detección de antígenos virales en secreciones respiratorias. Una desventaja es que cada

ensayo es específico para identificar un virus en particular.

Serología.




13

La serología se basa en la detección de anticuerpos específicos contra agentes

infecciosos. Puede hacerse el diagnóstico de una infección aguda mediante la detecciónde anticuerpos IgM específicos, o mediante la demostración de seroconversión

(identificación de anticuerpos IgG en un paciente previamente seronegativo) contra un

agente específico. La serología es de utilidad para el diagnóstico de múltiples

infecciones. Por ejemplo, en el adulto el diagnóstico de infección por el VIH se basa en la

detección de anticuerpos. El diagnóstico específico de un paciente con hepatitis aguda se

suele basar en la detección de anticuerpos específicos (contra hepatitis A, hepatitis B,

etc.)

Biología molecular.

La detección de agentes infecciosos mediante técnicas de biología molecular es un

avance muy importante en virología. Puede detectarse la presencia de prácticamente

cualquier agente infeccioso mediante estas técnicas. Las limitaciones de estas técnicas

incluye la falta de disponibilidad de forma generalizada en el laboratorio clínico. Hay que

tomar en cuenta que es necesario tener información específica sobre como interpretar las

pruebas de biología molecular con que se pueda contar en un momento dado. Existensituaciones clínicas en que la detección de agentes virales mediante técnicas de biología

molecular es parte de la práctica clínica diaria en los sitios en que se encuentran

disponibles. Ejemplos de esto son los siguientes: determinación de carga viral de VIH en

pacientes con SIDA; detección de ácidos nucleicos para el diagnóstico de encefalitis

herpética; monitorización de la reactivación del citomegalovirus en pacientes después de

un transplante de médula ósea.

REPLICACIÓN VIRAL

La replicación viral puede ―dividirse‖ en varias fases para su estudio. La primera fase

consiste en la adhesión del virus a la célula blanco. Los diferentes agentes infecciosos

cuentan con diferentes ―receptores‖ en la superficie celular que le permiten el invadir a

una clase específica de células. La penetración es el paso de internalización de las




13

moléculas virales al interior de la célula infectada. El desnudamiento es el proceso

mediante el cual los ácidos nucleicos se separan de la cápside. Después de esta fase se

produce la transcripción de ácidos nucleicos y síntesis de proteínas virales. Por último seproduce el ensamblaje de la cápside viral y la unión de las copias de ácidos nucleicos

virales con las cápsides para formar viriones completos. Los viriones son liberados por

diversos mecanismos (algunos ejemplos de estos mecanismos son: la lisis de las células

infectadas, el paso a las células adyacentes mediante la formación de sincicios, la

liberación a través de la membrana celular de tal forma que los viriones adquieren su

envoltura).

AGENTES VIRALES DE “RECIENTE” IDENTIFICACIÓN

El metapneumovirus humano es un virus respiratorio de reciente descripción. Identificado

por primera vez por investigadores holandeses, se ha encontrado como agente causal de

infecciones respiratorias a nivel mundial. Las manifestaciones clínicas son muy similares a

las del virus sincicial respiratorio. Puede presentarse como infección de vías aéreas

superiores, exacerbaciones de asma y bronquiolitis. Parece contribuir a aproximadamente

5 a 10 % de las infecciones respiratorias de vías inferiores en pacientes pediátricos. Losmétodos de diagnóstico actuales se basan en detección del agente mediante técnicas de

biología molecular. No existe tratamiento específico recomendado, por lo que el manejo

es de sostén.

El Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) es una entidad clínica de descripción

reciente. Esta infección es causada por un coronavirus (coronavirus asociado al SARS).

Los primeros casos reportados ocurrieron en China en Noviembre del 2002.

Posteriormente, en Febrero del 2003 la infección se extendió a Hong Kong, y de ahí aotros países del resto del mundo, incluyendo Canadá, Alemania, Estados Unidos,

Australia, el sureste asiático, entre otros. Las manifestaciones clínicas son aquellas de

infección respiratoria, sin embargo lo más característico es la evolución a dificultad

respiratoria con celeridad, y la mortalidad elevada. A diferencia de otras infecciones

respiratorias tiende a afectar a los adultos con mayor gravedad que a los niños, en




13

quienes la infección suele ser leve. Los pacientes con peor pronóstico son los ancianos y

aquellos con enfermedades subyacentes. La otra característica distintiva de este agente

es la frecuente propagación entre el personal de salud cuando no se toman las medidasde aislamiento adecuadas. En cuanto al tratamiento se han empleado diversos agentes,

incluyendo ribavirina, interferones y esteroides, pero la efectividad de ellos no ha sido bien

definida. El tratamiento es primordialmente de sostén, aunado al uso empírico de

antibióticos en tanto se determina o excluye la presencia de infección bacteriana. Es de

gran importancia el contar con las medidas de aislamiento de los pacientes para evitar la

transmisión intrahospitalaria.

Influenza aviar. La aparición de casos humanos de influenza aviar en los últimos años hapuesto de relevancia la posibilidad de aparición de una nueva pandemia de influenza. El

virus de la influenza es un Ortomyxovirus que causa epidemias de infecciones

respiratorias anualmente en el humano. Las cepas de influenza se clasifican de acuerdo

a los determinantes antigénicos de su superficie (neuraminidasa y hemaglutinina). Se

considera que existen tres tipos de infecciones causadas por el virus de la influenza:

influenza estacional, influenza aviar e influenza pandémica.

1) La influenza estacional es causada por virus que cuentan con capacidad ―natural‖de infectar al humano y que son responsables de epidemias anuales (las cepas de

influenza tipo A circulantes en los últimos años expresan los determinantes

antigénicos H3N2 y H1N1).

2) La influenza aviar es propia de las aves y afecta a aves de corral y silvestres

(pueden existir cepas de influenza aviar con cualquiera de los diferentes tipos de

hemaglutinina (H1 –H16) y neuraminidasa (N1-N9); ocasionalmente el hombre

puede sufrir de infección por cepas de influenza aviar. Actualmente se ha puestomucha atención a la presencia de infecciones por influenza aviar H5N1 que se ha

transmitido a algunos humanos en los que llama la atención la alta tasa de

mortalidad (cercana al 50%). Estas cepas no se transmiten fácilmente entre

humanos, dado que su ―blanco‖ natural son las aves.




14

3) La influenza pandémica es la manifestación de la adaptación de alguna ―nueva‖

cepa de influenza infectante para el humano (por ejemplo alguna cepa de

influenza aviar, como podría ser cepas de influenza aviar H5N1) que presente altamortalidad y fácil transmisibilidad entre humanos.

Actualmente se vigila estrechamente a nivel mundial para identificar, si llegara a ocurrir, la

aparición de alguna cepa de influenza pandémica.

Bibliografía

Propiedades generales de los virus. En: Brooks GF, Batel JS, Morse SA, editores.

Microbiologia médica de Jawetz, Melnick y Adelberg 17ª. edición. El Manual Moderno,

México, DF, 2002.




14

XXI.- MEDICAMENTOS ANTINEOPLASICOS

ANTECEDENTES:

El manejo con quimioterapia representa el tratamiento primario cuando existen neoplasias

diseminadas, sin embargo y gracias a estudios recientes en donde se involucra a un gran

número de centros de atención de pacientes oncológicos se sabe que el papel de la

quimioterapia es importante también en etapas tempranas de la enfermedad neoplásica.

De esta forma surgen los conceptos de quimioterapia adyuvante la cual se indica en

algunos tumores después del manejo quirúrgico y en donde no hay evidencia de

enfermedad. En esta modalidad el objetivo es eliminar la enfermedad micrometastásica

no detectada.

Otro concepto reciente es de la quimioterapia neoadyuvante. Aquí se utiliza la

administración de drogas previo al manejo quirúrgico de algunos tumores. La ventaja es

que los pacientes que responden se pueden beneficiar de un manejo local más

conservador.

De tal forma el papel de la quimioterapia en la actualidad aun está en evolución y aparte

del papel paliativo en enfermedades diseminadas, tiene un papel curativo en otro buen

número de neoplasias ya sea sola o en conjunto con cirugía y/o radioterapia.

Para que la quimioterapia sea efectiva requiere de múltiples ciclos de aplicación, y el

intervalo de tiempo entre la aplicación de los ciclos está dada por la recuperación de los

tejidos normales a los efectos tóxicos de las drogas, principalmente a la médula ósea.

Existen así mismo criterios definidos para conocer las respuestas que se obtienen con el

uso de quimioterapia y de esta manera el clínico sabe si el uso de la misma está

produciendo o no beneficio para el enfermo.

HISTORIA:

La era moderna del tratamiento con quimioterapia para el cáncer comenzó después de la

observación en la segunda guerra mundial que la exposición al gas mostaza ocasionaba




14

hipoplasia de ganglios linfáticos y médula ósea. Derivado de esto, Gilman fue uno de los

pioneros al usar mostaza nitrogenada para manejar linfomas en Yale en 1940. El mismo

año, Farben en Harvard produjo remisiones en leucemia usando aminopterina. En 1955se obtuvo la primera curación con quimioterapia en un tumor sólido, el coriocarcinoma

gestacional. En 1960 se desarrollaron esquemas con múltiples drogas y se obtuvieron

curaciones en la enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas.

CITOCINETICA:

La característica primordial de la transformación maligna es el crecimiento celular no

controlado, estas células al igual que las normales se multiplican por división celular através del ciclo celular. Este esta marcado por dos eventos principales. La fase S es

donde ocurre la replicación del ADN y la fase M en donde se produce la división celular

dando lugar a la formación de dos células hijas. Entre estas fases existen dos más

denominadas G1 y G2, y una tercera fase G0 en donde se encuentran células que han

cesado su proliferación.

La fracción de crecimiento de un tumor es el porcentaje de células que están proliferando

en el ciclo celular. Muchos agentes de quimioterapia, como los antimetabolitos y agentes

alkilantes son activos en estas células proliferantes y se les denomina ciclos-activos. Aunmas, algunos agentes ciclo-activos son citotóxicos en una fase particular del ciclo celular y

se les llama fase específicos, como la vincristina en la fase M y citarabina en fase S por

ejemplo en la contrapartida algunas otras drogas como los glococorticoides ejercen su

acción sobre cualquier fase del ciclo celular incluso G1 y G2 y se les denomina no

dependientes del ciclo celular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA

De todos los medicamentos utilizados en Medicina, la oncología prescribe y administra las

drogas con el índice terapéutico más estrecho, de tal manera que entender la variabilidad

en toxicidad y respuesta es de primordial importancia.

La farmacocinética la podemos entender como la relación que hay entre la concentración

plasmática de una droga y tiempo. Tiene que ver con metabolismo y excreción y en




14

términos prácticos es ― lo que el cuerpo hace a la droga”. El estudio de la farmacocinética

consiste clásicamente en el estudio de 4 aspectos de una droga; absorción, distribución,

metabolismo y excreción. Desde el punto de vista de importancia clínica lo que másinteresa al Oncólogo Médico es la depuración de una droga, su vida media, metabolitos

activos y la vía de eliminación.

Por otra parte la farmacodinamia evalúa la relación entre la concentración plasmática de

una droga y el efecto, esto es ―lo que la dr oga hace al cuerpo” . Esta relación está

determinada por varios factores incluyendo distribución de la droga en los tejidos,

movimientos transmembrana, activación intracelular, interacción con blancos celulares,

cinética celular y capacidad de las células de reparar el daño inducido por drogas. Los

datos farmacodinámicos se analizan habitualmente mediante curvas de dosis-respuesta ysus resultados ayudan a determinar si la dosis de una droga deberá modificarse en

pacientes con función anormal de algún órgano, además de optimizar la respuesta

antitumoral y por consiguiente la posibilidad de sobrevida.

Casi todas las drogas de quimioterapia tienen una relación entre dosis y respuesta.

Además de la dosis la respuesta también depende del tiempo de exposición de un tumor

a dicha droga. El incremento en la dosis y en el tiempo de exposición es posible solo

dentro de ciertos límites ya que las células normales son también susceptibles a los

efectos citotóxicos de las drogas y es esta toxicidad a tejidos normales lo que limita laaplicación de un fármaco.

A pesar de esto la dosis de curva respuesta siempre favorece hacia un mayor efecto

sobre las células neoplásicas, a esta diferencia se le llama índice terapéutico y mientras

más estrecho sea habrá más limitación en la utilidad de una droga por sus efectos sobre

tejidos normales muy proliferativos como médula ósea y mucosa gastrointestinal.

El hecho de que la quimioterapia sea capaz de erradicar células tumorales sin causar

toxicidad letal, depende de la selectividad de las drogas, esto explicado a su vez por las

diferencias en citocinética y vías metabólicas entre ambas poblaciones celulares.

QUIMIOTERAPIA DEL CANCER:

Su uso debe estar limitado únicamente por médicos experimentados en el manejo de

efectos adversos.




14

Antimetabolitos: Producen citotoxicidad sirviendo como falsos substratos en vías

metabólicas y subsecuentemente interfiriendo con los procesos vitales celulares. Son

drogas activas y predominantemente fase específicas. Muchas drogas son análogos denucleótidos, inhibiendo la síntesis de ácidos nucleicos y otras inhiben enzimas

involucradas en biosíntesis de nucleótidos.

Antifolatos: Metotrexate es el mas conocido, inhibe la enzima hidrofolato reductasa e

inhibe síntesis de purinas y timidilato. Su toxicidad es a nivel de mucosa, médula

ósea, hígado así como riñón a dosis altas. Es activo en Ca de mama, leucemia,

linfoma y osteosarcoma.

Análogos de pirimidina: 5-Fluorouracilo. Inhibe a timidilato sintetasa necesaria para lasíntesis de ADN. Es tóxico a médula ósea y mucosas. Puede ocasionar daño al

miocardio y neurológico. Es efectivo en tumores de tubo digestivo, Ca de mama, Ca

de cabeza y cuello. Citarabina: Inhibe la replicación del ADN al actuar como

terminador de cadena. Es tóxico a médula ósea, sistema gastrointestinal y

neurológico. Tiene uso en linfoma no Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda y leucemia

granulocítica crónica.

Análogos de Purinas: Las más conocidas son 6-mercaptopurina y 6-tioguanina son

análogos de tiopurina inhibiendo síntesis de purinas. Son tóxicas a médula ósea,sistema gastrointestinal y pueden ocasionar cuadro de ictericia colestásica. Uso en

leucemias agudas. Fludarabina: Inhibe la síntesis de ADN. Sus efectos adversos

son la neurotoxicidad, mielosupresión e inmunosupresión. Se usa básicamente en

leucemia linfocítica crónica.

Alcaloides derivados de plantas: Actualmente comprenden tres grupos, alcaloides de la

vinca, taxanes y epipodofilotoxinas.

Alcaloides de la vinca: Vincristina y vinblastina. Son activos en la fase M del ciclo

celular, se unen a tubulina e inhiben el ensamblaje de microtúbulos. La principal

complicación de la vincristina es la neurotoxicidad y se usa en linfoma, enfermedad de

Hodgkin y tumores del SNC. El principal efecto tóxico de vinblastina es a médula ósea

y mucosas, es activa en tumores testiculares, linfomas y Ca de mama. Vinorelbine es




14

el producto mas reciente de esta familia, es más lipofílico que vincristina y vinblastina

por lo cual puede conseguir una concentración mayor en algunos tejidos. Su uso

principal se orienta a Ca de mama y pulmón células no pequeñas. Paclitaxel y docetaxel: Son miembro de los taxanes los cuales estabilizan

microtúbulos y evitan el desensamblaje de los mismos. Ocasionan reacciones de

hipersensibilidad, mielotoxicidad, neuropatía, bradicardia y bloqueo A-V. Uso principal

en Ca de mama y de ovario.

Epipodofilotoxinas: representadas por etopósido y tenipósido, se unen a tubulina pero

su efecto citotóxico es mediado por interacción con la enzima topoisomerasa II,

ocasionando fragmentación del ADN y muerte celular. Producen mieolotoxicidad,

fiebre e hipotensión. La indicación de etopósido es Ca de pulmón, testículo y ovario.El uso principal del Tenipósido es en leucemias agudas de la infancia.

Antibióticos Antitumorales:

Antraciclinas: Es el grupo más importante de los antibióticos antitumorales. Son

drogas cicloactivas pero no fases específicas. Este grupo comprende a la

Doxorrubicina, Daunorrubicina, Idarrubicina y Epirrubicina. Todas producen

citotoxicidad por interacción con topoisomerasa II y producción de rupturas en ADN.Producen mielotoxicidad, cardiotoxicidad y trastornos gastrointestinales. Se usan

principalmente en Ca de mama, vejiga, pulmón, estómago, linfomas, enfermedad de

Hodgkin y leucemias agudas.

Bleomicina: Afecta al ADN al agregar radicales libres. Actúa durante G2-M. Produce

poco efecto mielosupresor y la toxicidad mas importante es a nivel pulmonar y puede

ocasionar alteraciones dérmicas. Uso principal en linfomas, enfermedad de Hodgkin y

Ca de testículo.

Mitomicina C: Afecta DNA. Produce mielosupresión tardía (4-6 sem.) es activa entumores gastrointestinales.

Dactinomicina: Se une al ADN e inhibe la síntesis de ARN. Ocasiona mielosupresión

y toxicidad gastrointestinal. Uso en rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing y Ca

trofoblástico gestacional.




14

Agentes Alquilantes: Inhiben síntesis de ADN. La mayoría son ciclo activos no fase

específicos. Tienen una amplia utilización en una gran diversidad de neoplasias. Una de

sus complicaciones más importantes a largo plazo es la posibilidad de efectos deletéreossobre espermatogénesis y oogénesis y el desarrollo de leucemioas secundarias. La

toxicidad limitante de dosis más común es mielosupresión y la mayoría son bastante

emetogénicas.

Mecloretamina: (Mostaza nitrogenada). Uso exclusivo en enfermedad de Hodgkin.

Ciclofosfamida: Ampliamente usada en tumores de mama, pulmón, ovario, sarcomas y

linfomas. Su uso puede complicarse por el desarrollo de cistitis hemorrágica. Tiene

efecto inmunosupresor importante. Ifosfamida: Análogo cercano a la ciclofosfamida. Es menos mielosupresor pero más

urotóxico. Se usa en Ca de testículo, linfomas y sarcomas.

Melfalán. Uso principal en mieloma múltiple y Ca de ovario.

Clorambucil: Relacionado a mecloretamina. Se usa en leucemia linfocítica crónica y

en linfomas indolentes.

Busulfán: Es usado en enfermedades mieloproliferativas. Rara vez se asocia a

fibrosis pulmonar.

Nitrosoureas: (Carmustina y Lomustina). Se caracteriza por alta solubilidad en lípidosy excelente penetración al SNC. Se usa en tumores del SNC, linfomas y enfermedad

de Hodgkin.

Derivados del platino: (Cisplatino y Carboplatino). El cisplatino es nefrotóxico y es

necesaria su administración con manitol y adecuada hidratación. Es emetogénico y

produce neuropatía sensorial. Tiene uso en Ca de testículo, ovario, vejiga y cabeza y

cuello. El carboplatino es un análogo de cisplatino, menos nefrotóxico y emetogénico

per mas mielosupresor. Espectro de actividad similar al cisplatino.

Otros Agentes:




14

Dacarbazina: Ocasiona daño al ADN. Es emetogénico y produce moderada

mielosupresión. Se usa en melanoma, enfermedad de Hodgkin y sarcomas.

Procarbazina: Uso en linfomas y enfermedad de Hodgkin. Produce mielotoxicidad,náusea y alteraciones neurológicas.

Asparaginasa: es una enzima bacteriana, produce toxicidad gastrointestinal,

reacciones alérgicas, alteraciones en la coagulación y hepatoxicidad. Se usa en

leucemias agudas.

NUEVOS AGENTES.

Antifolatos: En los 1990s se desarrollaron varios antifolatos nuevos en un intento deevitar algunos de los mecanismos conocidos de resistencia al methotrexate. El

trimetrexate es un antifolato mas soluble en lípidos y tiene algunas ventajas en

transporte celular. Inhibe dehidrofolato reductasa y su principal actividad es en tumores

de cabeza y cuello y Ca de pulmón células no pequeñas. El raltitrexed es un inhibidor

potente y específico de timidilato sintetasa depletando precursores nucleótidos para la

síntesis y reparación de ADN. Su actividad principal está enfocada en Ca de colon y

recto, mama y páncreas.

5-Fluoropirimidinas: Capecitabine es una prodroga de 5-fluorouracilo (5-FU) que seadministra vía oral y que se diseñó para generar una activación selectiva de 5-FU en el

tejido tumoral principalmente, de tal manera que la concentración de 5-FU dentro del

tumor es bastante mayor que la del plasma. Su principal efecto está dado en Ca de

colon-recto, mama y estómago. Gemcitabine es un análogo difluorinado de deoxicitidina

que requiere activación intracelular para su efecto citotóxico, que resulta de bloquear

células en la interfase G1-S. Muestra actividad en Ca de páncreas, pulmón y vejiga.

Agentes interactivos con topoisomerasas: Hace más de 20 años se demostró la

actividad antitumoral de 20(S).camptotecina aislado de una planta alcaloide, pero hastarecientemente se aprobaron 2 análogos de camptotecina para uso clínico. El irinotecan

que es activo en Ca colo-rectal y el topotecan activo en Ca de pulmón. Su principal

blanco es la topoisomerasa I, esta interacción con esta enzima ocasiona que

mecanismos reparadores de rompimientos en cadenas únicas de ADN no se lleven a

cabo, lo cual ocasiona fenómeno de apoptosis.




14

QUIMIOTERAPIA DE COMBINACION:

La mayoría de los cánceres se tratan con diversas combinaciones de agentes. Existen

algunos principios al diseñar dichas combinaciones para poder tener un mejor resultado;

cada agente por separado deberá mostrar actividad contra la neoplasia que se está

tratando, cada agente deberá tener un diferente mecanismo de acción, no deberá existir

resistencia cruzada entre las drogas y el perfil de toxicidad deberá ser diferente.

RESISTENCIA TUMORAL A DROGAS:

La resistencia de las células tumorales a los agentes de quimioterapia es un problema

importante en la oncología y actualmente es considerado como el principal obstáculo para

producir curaciones al usar drogas citotóxicas. Este tipo de resistencia es de dos formas:

de novo donde desde el inicio las células tumorales no responden a las drogas y adquirida

en donde los tumores inicialmente sensibles desarrollan resistencia al continuarse el

manejo. La aparición de células resistentes depende principalmente de dos factores: del

tamaño de la población celular y de la frecuencia de mutación de las mismas células.

Existen mecanismos que explican resistencia a agentes determinados como son: defectoen transporte de la droga, enzimas activadoras disminuidas, enzimas inactivadoras de

drogas incrementadas y alteración en vías metabólicas. Sin embargo en la actualidad se

estudia más sobre resistencia a múltiples drogas. Estas células muestran una

disminución en la acumulación intracelular de los citotóxicos. Se sabe que esto es

mediado por la glicoproteina P que actúa como una bomba de flujo dependiente de

energía. Actualmente se investigan agentes que revierten la acción de esta bomba,

como son Verapamil, Quinina y Ciclosporina A.

COMPLICACIONES:

Mieolosupresión: Es la complicación mas importante de la quimioterapia y con

frecuencia el factor limitante de dosis. Se manifiesta como leucopenia,

trombocitopenia y anemia. El efecto máximo es entre el día 10-14 de la aplicación de




14

los citotóxivos y la recuperación ocurre el día 21. La leucopenia y particularmente

Neutropenia incremente el riesgo de complicaciones infecciosas. Cualquier paciente

con neutropenia (<1000/ml) y fiebre requiere pronta evaluación y uso de antibióticosde amplio espectro. La trombocitopenia también ocurre pero menos frecuentemente

es el factor limitante de dosis. Existe incremento en el tiempo de sangrado cuando las

plaquetas bajan a menos de 100 000/ml. Pero la mayoría de los pacientes están sin

síntomas cuando mantienen más de 50,000/ml. El riesgo de una complicación

hemorrágica grave se incrementa cuando las plaquetas disminuyen debajo de

20,000/ml. Generalmente existe algún grado de anemia pero habitualmente no se

requiere de transfusiones.

Nausea y vómito: son complicaciones importantes y frecuentes de la quimioterapia yaunque anteriormente eran muy severos actualmente se ha hecho progreso

significativo en prevenir y tratar estas complicaciones. La prevención del vómito debe

ser un objetivo primario y rutinariamente deberán prescribirse medicamentos

antieméticos. Dado que la potencialidad emetogénica varía de acuerdo a la

quimioterapia utilizada, así mismo deberá variar el esquema antiemético a utilizar.

Existen diversos agentes como fenotiazinas, metoclopramida pero los antagonistas de

serotonina (Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón,etc.) son los mas recientes y mas

potentes agentes para el control de estas complicaciones. Estomatitis: La inflamación de la mucosa oral es un efecto importante ya que las

ulceraciones dolorosas que son producidas resultan en una pobre ingesta oral que

coadyuva al desarrollo de deshidratación y desnutrición. No existe forma de prevenirla

y solamente se recomienda una meticulosa higiene oral y el uso de anestésicos

tópicos.

Alopecia: es uno de los efectos más preocupantes para algunos pacientes,

ocasionado por el efecto citotóxico directo sobre el folículo piloso. Inicia en una o dos

semanas después de la administración del citotóxico. Al terminar la quimioterapia elpelo retorna a sus características habituales.

OTROS MANEJOS

Existe, aparte de la quimioterapia, otros agentes que se utilizan en el tratamiento

sistémico del cáncer como es: La terapia endócrina en donde diversas hormonas




15

funcionan como agonistas o antagonistas de funciones intracelulares en tumores

dependientes de hormona para su crecimiento (como ejemplo, antiandrógenos en Ca de

próstata o antiestrógenos en Ca de mama). La terapia biológica en donde le objetivo esalterar la respuesta inmunológica del huésped hacia el cáncer mas que ocasionar

citotoxicidad directa, entre sus agentes se encuentran anticuerpos monoclonales y

citocinas como Interferón e Interleucinas (ejemplo: Interferón- , en el melanoma, IL-2 en

Ca renal).

Bibliografia:

Pharmacology of cancer chemotherapy. Chap.19. En Cancer Principles and Practice of

Oncology. 6th edition. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA(editors) Lippincott-Williams

and Wilkins,2001.

WeissGR. Quimioterapia.En Oncología Clínica.Weiss GR editor.Manual Moderno.1997.

Ray Page. Principles of chemotherapy. En Cancer management: A Multidisciplinary

Aprroach. 5th edition. PRR Melville,NY.2001.

Saini N. Goldspiel BR. Anticancer agents. En Bethesda Handbook of Clinical Oncology.

Lippincott-Williams and Wilkins. 2001




15

XXII.- MICOBACTERIAS

Son bacterias de crecimiento lento, aeróbicas, con una composición de pared celular

propia. Tienen forma de bacilos delgados ligeramente curvos y miden de 0.2-0.4 µm de

diámetro y 2-10 µm de longitud. Algunas especies son saprofitas. Los patógenos

humanos más significativos son Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-

intracellulare y Mycobacterium leprae . Característicamente sobreviven después de la

ingestión por macrófagos y se comportan como organismos facultativos intracelulares. La

célula infectada expresa el complejo mayor de histocompatibilidad asociado a péptidos

bacterianos que disparan la respuesta de células T. Las células CD4+ y TH1 activadasliberan grandes cantidades de interferón gamma el cual activa los macrófagos infectados.

Los macrófagos activados, a su vez, destruyen las micobacterias intracelulares. La

activación de inmunidad mediada por células es responsable de la formación de las

lesiones granulomatosas características de la mayoría de las infecciones por

micobacterias.

Los organismos pertenecientes al género Mycobacterium no poseen una membrana

externa verdadera. La envoltura celular está compuesta de tres macromoléculas unidascovalentemente entre sí (peptidoglicanos, arabinogalactan y ácidos micólicos) y un

lipopolisacárido, lipoarabinomanan, el cual se piensa está anclado a la membrana

plasmática. El ácido micólico es el mayor constituyente de la envoltura celular y

constituye más del 50% del peso seco, por lo cual esta estructura define el género, les

confiere hidrofobicidad e impermeabilidad a ciertos colorantes. Los glicolípidos se

adhieren a la membrana externa a través de una conexión con la capa de ácido micólico y

las proteínas se encuentran incluidas en el complejo de la pared celular.

Los componentes de la pared celular les confieren sus propiedades de tinción. Se tiñen

como positivas con la tinción de Gram. El ácido N-glicolil-murámico (ácido micólico) le

confiere la capacidad de resistir la decoloración con alcohol ácido después que ha sido

teñido con ciertos colorantes, conduciendo al término de bacilos ácido alcohol resistente

(BAAR). La tinción de Ziehl-Neelsen o Kinyoun son las técnicas ácido-resistentes más




15

comúnmente empleadas en todo el mundo como método diagnóstico. Sin embargo, un

espécimen debe contener al menos 104 unidades formadoras de colonias (UFC)/mL para

obtener un frotis positivo. La microscopía de los especimenes teñidos con fluorocromossecos, como auramina, proveen de un método más fácil, más eficiente y por lo tanto más

sensible. La observación microscópica de las micobacterias no distingue M.tuberculosis

de otras micobacterias no tuberculosas, por lo cual, de requerirse diferenciación, se debe

recurrir al cultivo.

Crecen más rápido en medios líquidos que en sólidos. El aislamiento de M. tuberculosis

frecuentemente ocurre entre 4 y 25 días en caldo; en medio sólido el promedio es de 2 a 4

semanas, pero puede ser tan largo como 8 semanas. Se pueden usar caldos especialesconteniendo precursores marcados con 14C para detectar micobacterias en crecimiento,

las cuales metabolizan los nutrientes marcados y liberan 14CO2. Los medios sólidos

basados en huevo (por ejemplo el medio de Löwenstein Jensen) permiten el crecimiento

adecuado de la mayoría de las micobacterias. En el medio transparente con base en agar

(v.gr. el medio Midlebrook) la detección de colonias de micobacterias diminutas es más

rápida que en el medio Löwenstein.

Cada grupo tiene una serie de pruebas bioquímicas claves que ayudan a identificar laespecie. Estas pruebas se realizan sólo después que se han aislado y desarrollado las

colonias lo cual puede tomar de 3 a 21 días para completarlas. Otras técnicas usadas

para su identificación es el análisis cromatográfico, la hibridación de ácidos nucleicos y la

reacción en cadena de la polimerasa, sin embargo no se encuentran disponibles para la

mayoría de los centros.

Ante una infección, debe intentarse aislar y cultivar las micobacterias, particularmente

cuando el paciente está gravemente enfermo o cuando el diagnóstico es incierto.Además, es la única forma de determinar la susceptibilidad antimicrobiana. La elección

del espécimen a cultivar está determinada por la historia y la presentación clínica del

paciente. Debido a que los líquidos corporales pueden contener pocos organismos por

mililitro, el envío de grandes cantidades de líquidos incrementa las probabilidades de

recuperar las micobacterias. La sangre y las heces de pacientes con SIDA y otros




15

pacientes inmunocomprometidos generalmente contienen altas concentraciones de

organismos. El número de muestras a enviar es también importante. Una muestra de

expectoración por día, aspirado gástrico u orina debería enviarse por 3 a 5 días. Lasmuestras tomadas por la mañana son mejores debido a la acumulación de los organismos

durante la noche.

Mycobacterium tuberculosis

La tuberculosis se define como una enfermedad causada por miembros del complejo

M.tuberculosis que incluye el bacilo tuberculoso M.tuberculosis y además M.bovis,

M.africanum y M.microti . Son bacilos ácido-alcohol resistentes, delgados, de crecimiento

lento, fastidiosos (requieren suplementos especiales para su crecimiento), aeróbicos

microaerofílicos y crecen mejor a 37 ºC, aunque puede crecer en fuentes con carbono

simple y nitrógeno inorgánico. Su tiempo de generación es aproximadamente 20 a 24

horas (a diferencia de 20 minutos para otros organismos como E.coli).

Se han definido algunos factores de virulencia de M. tuberculosis

1. Factor de acordonamiento. Es una glucolípido derivado del ácido micólico presente en

la superficie externa. Este glucolípido inhibe la migración de leucocitos polimorfo-

nucleares (PMN) y favorece la formación de granulomas. Cuando se libera

intracelularmente, parece dañar la membrana mitocondrial. Este factor es la causa de

que los bacilos crezcan en cultivo en forma de serpentina o cordones. La observación

de este tipo de crecimiento usualmente es indicativa de patogenicidad. Además, es

inmunogénico y puede inducir inmunidad protectora en animales.

2. Sulfátidos; glicolípidos localizados en la superficie de las micobacterias. Inhiben los

fagolisosomas que permiten a la bacteria sobrevivir intracitoplásmicamente después

que han sido ingeridos por macrófagos.

3. Resistencia antibacteriana: Los mecanismos moleculares de resistencia parecen

involucrar mutaciones en los blancos bacterianos de los fármacos. En el caso de la

isoniacida el efecto antimicobacteriano ocurre debido al bloqueo de la síntesis de

ácido micólico, el cual es mediado por la unión del fármaco al receptor proteico i nhA.




15

Recientemente se ha demostrado que las mutaciones en la proteína InhA

correlacionan directamente con resistencia a isoniacida. Por el contrario, la resistencia

a rifampicina está asociada con una mutación del gen que codifica para la subunidadB de la RNA polimerasa.

4. Proteína mcep (mycobacterium cell entry protein) que le permite la entrada a la célula,

le confiere resistencia a la fagocitosis y le permite sobrevivir hasta por 24 horas en el

interior del macrófago humano.

5. Otros posible factores incluyen factor sigma (sigA) y la proteína erp (encoded and

exported repetitive protein). Cuando este último es eliminado, la micobacteria se

multiplica pobremente en el cultivo de macrófagos celulares, y cuando se reintroduce

el organismo se multiplica normalmente.

PATOGENESIS Y ENFERMEDAD CLÍNICA

La inhalación y el depósito en los pulmones de bacilos tuberculosos conducen a uno de

los cuatro posibles resultados:

1. Depuración inmediata del organismo2. Infección crónica o latente

3. Enfermedad rápidamente progresiva (o enfermedad primaria)

4. Enfermedad activa muchos años después de la infección (reactivación de la

enfermedad)

Solo 5 a 10% de los pacientes que se infectan (sin problemas médicos subyacentes)

desarrollan la enfermedad activa en su vida, pero el riesgo se incrementa marcadamente

en pacientes inmunocomprometidos. Estos resultados se determinan por la interrelaciónde factores atribuibles tanto al organismo como al huésped. El bacilo tuberculoso

establece infección en los pulmones después de que son transportados por pequeñas

gotas (5 a 10 µm) con capacidad de alcanzar los espacios alveolares. Si la defensa innata

del huésped falla en la eliminación de esta infección, los bacilos proliferan dentro de los

macrófagos alveolares y posteriormente produce la muerte de la célula. Los macrófagos




15

infectados producen citosina y quimosinas que atraen otras células fagocíticas, incluyendo

monocitos, otros macrófagos alveolares y neutrófilos, los cuales eventualmente forman un

nódulo de estructura granulomatosa llamada tubérculo. Si no se controla la replicaciónbacteriana, el tubérculo crece y el bacilo ingresa en el sistema de drenaje linfático local.

Esto conduce a linfadenopatía, una manifestación característica de la tuberculosis

primaria. La lesión producida por la expansión del tubérculo en el parénquima pulmonar y

ganglios linfáticos afectados se le llama complejo de Ghon.

El bacilo continúa su proliferación hasta que se desarrolla la inmunidad mediada por

células efectiva, usualmente dos a seis semanas después de la infección. La falla del

huésped para montar una inmunidad mediada por células efectiva y de reparación tisularconduce a la destrucción progresiva del pulmón. Los productos bacterianos, el factor de

necrosis tumoral (TNF)-alfa, las moléculas antimicrobianas efectoras de macrófagos como

los intermediarios reactivos de oxígeno y de nitrógeno, así como el contenido de células

citotóxicas (enzimas y perforinas) pueden contribuir al desarrollo de necrosis caseosa,

que caracteriza una lesión tuberculosa.

Si el crecimiento bacteriano continúa sin ser controlado, el bacilo puede diseminarse por

vía hematógena para producir la tuberculosis diseminada. La tuberculosis miliar sedescribe como una enfermedad diseminada con lesiones que semejan los granos de mijo

y es más frecuente en niños, ancianos e inmunocomprometidos. Esta forma de la

enfermedad está asociada con índices altos de mortalidad. Los bacilos pueden también

diseminarse mecánicamente por erosión de la lesión caseosa en las vías aéreas. Este es

el punto en el cual el huésped puede infectar a otros. Si no se trata, el 80% de las

personas morirán. Otros desarrollarán enfermedad crónica, la cual se caracteriza por

episodios repetidos de recuperación por cambios fibróticos alrededor de las lesiones y el

tejido dañado. La recuperación por la erradicación espontánea completa del bacilo esrara.

En la infección primaria, M. tuberculosis usualmente involucra los campos pulmonares

medios e inferiores, y el foco usualmente es único. Al desarrollarse la inmunidad mediada

por células en la mayoría de los individuos sanos, se controla la infección y el paciente




15

permanecerá asintomático. El complejo primario puede calcificase y hacerse visibles en la

radiografía de tórax. También puede ocurrir crecimiento de los ganglios linfáticos del

mediastino. En esta condición, los bacilos mueren lentamente, aunque algunos puedenpermanecer viables hasta por 20 años. Diversos factores influyen en el desarrollo de la

infección por M. tuberculosis , particularmente los estados de nutrición y la competencia

del sistema inmune. Los pacientes tienen el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad

durante el primer año posterior a la exposición.

Se puede desarrollar tuberculosis activa por progresión de la infección primaria o por una

reactivación de una infección inmóvil. La progresión de una infección primaria ocurre si M.

tuberculosis no es controlado en el sitio de la infección primaria, y los bacilos fagocitadosse difunden a través de los vasos linfáticos y el torrente sanguíneo. En esta forma,

cualquier órgano o sistema puede infectarse. Las lesiones son más comunes en el ápex

pulmonar, pero otras áreas del cuerpo con tensión alta de oxígeno como riñones, hueso,

médula ósea, ganglios linfáticos, cerebro, meninges e intestinos son con frecuencia el sitio

de reactivación. Se desarrollan lesiones granulomatosas microscópicas, usualmente 2-6

semanas posteriores a la infección, las cuales tienen un área central donde predominan

células epitelioides (macrófagos modificados) y células gigantes, rodeadas por un

infiltrado linfocitario. En los pulmones, las lesiones granulomatosas pueden llegar a sernecróticas y formar cavidades por erosión el bronquio y pequeños vasos sanguíneos.

La reactivación de la tuberculosis resulta cuando la bacteria persistente en un huésped de

forma súbita prolifera. La inmunosupresión está claramente asociada con la reactivación

de la tuberculosis, pero no es claro qué factores específicos del huésped mantienen la

infección en estado latente por muchos años y qué dispara la infección latente para llegar

a ser manifiesta. Las condiciones inmunosupresoras asociadas a la reactivación de la

tuberculosis incluyen:

Desnutrición

Infección por VIH y SIDA

Enfermedad renal en estadio final

Diabetes mellitus




15

Linfoma y otras neoplasias

Uso de esteroides

Disminución de la inmunidad celular asociada en la senectud

Contrario a la enfermedad primaria, el proceso de reactivación de la tuberculosis tiende a

ser localizado, hay poca afección de los ganglios linfáticos regionales y menos lesión

caseosa. La lesión típicamente ocurre en los ápices pulmonares y la enfermedad

diseminada es inusual, a menos que el huésped se encuentre inmunosuprimido

gravemente. La reactivación de una infección latente, ocurre 20 años o más después de

una infección primaria. Esta es la forma más comúnmente diagnosticada de la

enfermedad en los países del occidente. Los hombres por arriba de los 50 años son losmás afectados. Los síntomas y signos incluyen: tos, hemoptisis, fiebre vespertina,

sudoraciones nocturnas, pérdida de peso y malestar, los cuales son más evidentes en los

casos de reactivación de tuberculosis.

La transmisión de la tuberculosis se facilita por su capacidad de diseminación por

aerosoles en partículas menores a 5 micras. La incidencia en los países desarrollados ha

disminuido dramáticamente, pero es una enfermedad muy prevalente en países

subdesarrollados. Además de los inmunocomprometidos, las personas con mayorsusceptibilidad son aquellos quienes están en contacto estrecho con pacientes con

tuberculosis pulmonar, lo cual incluye trabajadores de la salud.

El diagnóstico se sospecha fuertemente cuando a los síntomas y signos clínicos se

suman una cavidad típica o lesiones calcificadas por medios radiológicos, pero la

confirmación requiere la evidencia bacteriológica de M. tuberculosis . Si se encuentran

BAAR en una expectoración o en un líquido normalmente estéril, se identifica

Mycobacterium como la causa de la enfermedad, pero la identificación de la especierequiere cultivo. Además, debido al incremento en la prevalencia de cepas multi-

resistentes (definidas como aquellas resistentes a isoniacida y rifampicina), es esencial

tener pruebas de sensibilidad micobacteriana del aislado.




15

La resistencia a antituberculosos puede ser primaria (se encuentra presente antes del

inicio de la terapia) o secundaria que indica la emergencia de resistencia por una

prescripción o ingesta inadecuada de fármacos antituberculosos. Durante la década delos 1970’s la resistencia primaria al menos a un fármaco se observó en menos del 3% de

los casos en los EUA. En 1997, aproximadamente el 8% de los aislados de M.tuberculosis

fueron resistentes a isoniacida (INH), y el 1.3% de los mismo fueron resistentes a

isoniacida y rifampicina (RMP). Estos porcentajes de resistencia no son uniformes en

ningún país, e incluso hay variaciones regionales y requieren esfuerzos vigorosos para

revertirla por parte de los médicos y del personal de salud. Los aislamientos históricos que

sugieren resistencia secundaria a fármacos incluyen tratamiento antituberculoso previo o

profilaxis, infección adquirida en regiones donde la resistencia es prevalente (Asia,América Latina y África) y contacto con un caso resistente a fármacos. En un estudio

realizado al sureste de California mostró resistencia en el 71% de los pacientes con

tuberculosis quienes había sido tratados previamente y tenían enfermedad cavitada. Otros

grupos de riesgo para adquisición o desarrollo de infección fármaco-resistente son:

indigentes, usuarios de drogas y SIDA. La resistencia llega a ser hasta del 42% en

indigentes, asociado a la no adherencia al tratamiento. En otros lugares la resistencia a

INH estuvo presente en el 33% de los aislados en un mes, y la multi-resistencia del 19%.

La resistencia a quinolonas también se ha demostrado. Los estudios de 4 fármacos, 6meses de tratamientos demostraron que la resistencia inicial a INH o estreptomicina

(STM) no alteraron los resultados, pero los resultados fueron muy pobres (>50% de falta

de conversión o recaída) cuando la resistencia inicial a RMP estaba presente. Por lo

anterior, 6 o 9 meses de tratamiento está contraindicada en caso de resistencia a

rifampicina.

En nuestro país, el tratamiento de tuberculosis requiere la administración simultánea de

cuatro fármacos para todas las formas no tratadas previamente. El tratamiento debe serde 6 a 12 meses, dependiendo de la severidad de la enfermedad. Los esquemas de

tratamiento acortado estrictamente supervisado se han implementado con la finalidad de

disminuir la resistencia y la mejor estrategia para controlar la enfermedad. Los pacientes

con reinfección o sospecha de resistencia, deben ser referidos a especialistas.




15

Las medidas de control y prevención incluyen la administración de bacilo Calmete-Guérin

(BCG), una cepa atenuada derivada de M. bovis , con el intento de disminuir

principalmente la incidencia de tuberculosis meníngea y miliar, por lo cual se deberíaadministrar a todos los niños. En adultos, se sugiere la prueba de escrutinio con el

derivado proteico purificado (PPD) intradérmico. El resultado se lee 48 a 72 horas

después. La aparición de una reacción eritematosa indurada que mida al menos 10 mm

se considera como una prueba con resultado positivo. Un resultado positivo no es

sinónimo de tuberculosis, sólo significa que el paciente ha estado expuesto previamente a

la micobacteria. La vacunación con BCG en la infancia puede ser la causa de un resultado

positivo, pero generalmente desaparece cinco años después de administrarse. Una

reacción falsa positiva puede ocurrir como resultado de una reacción cruzada con otrasmicobacterias. Las reacciones falsas negativas ocurren en situaciones asociadas con

anergia o inmunosupresión. Si un individuo joven con PPD negativo convierte a positivo,

deberá ser tratado con isoniacida por 9 meses en función de erradicar M. tuberculosis . En

individuos ancianos quienes tienen PPD positivo sin evidencia de conversión reciente, el

tratamiento no está indicado porque pueden haber sido PPD positivo durante muchos

años, además que el riesgo de hepatotoxicidad por isoniacida se incrementa en este

grupo.

Micobacterias no tuberculosis

Diversas especies de Mycobacterium diferentes a M. tuberculosis pueden infectar a

humanos. Con la excepción de M. leprae el cual se clasifica por separado, son

denominadas genéricamente micobacterias diferentes a tuberculosis, micobacterias

atípicas o micobacterias no tuberculosas (MNT).Estas son adquiridos usualmente por

inhalación o inoculación dérmica. En los últimos años se ha incrementado la detección de

MNT, en parte explicado a la mejoría en las técnicas de identificación y debido a que son

más prevalentes. En algunos lugares se estima que las MNT causan aproximadamente el

10% de todas las infecciones por micobacterias, pero en algunas áreas la relación es tan

alta como el 50%. M. avium- intracellulare es la MNT más comúnmente aislada. La

presentación clínica de las MNT es variable, unas puede causar una enfermedad similar a




16

tuberculosis, otras infecciones se localizan predominantemente en la piel y tejidos

blandos. El diagnóstico requiere la identificación del organismo y su diferenciación por

pruebas bioquímicas.

M. kansasii puede causar enfermedad pulmonar así como una infección en la piel y

nódulos linfáticos subcutáneos. Se han identificado reservorios en animales domésticos y

salvajes, pero no de forma contundente; se estima que la fuente de transmisión es por

medio de agua y lácteos. La enfermedad tiende a progresar lentamente y es susceptible a

los fármacos antimicobacterianos usuales.

Complejo M.avium-intracellulare incluye diversos organismos que no son distintosserológicamente. Se ha encontrado en pájaros y en otros mamíferos como reservorios, y

la fuente de transmisión es por vías respiratorias al inhalar excretas o secreciones

aerosolizados. Estos organismos causan infecciones oportunistas en pacientes

inmunocomprometidos. Los pulmones se afectan primariamente, pero la infección puede

diseminarse a otros órganos. Los organismos del complejo M. avium-intracellulare son

altamente resistentes a fármacos antituberculosos, por lo que el tratamiento efectivo

incluye la combinación de fármacos no usados habitualmente contra tuberculosis como

claritromicina.

M. scrofulaceum es la causa más común de linfadenitis granulomatosa cervical en niños.

Se ha encontrado en suelos húmedos y no ha sido establecido el mecanismo de

adquisición de la enfermedad, la cual se caracteriza por crecimiento de ganglios linfáticos

los cuales pueden ulcerarse y formar fístulas de drenaje. Puede causar también

enfermedad pulmonar, produciendo un síndrome de enfermedad que recuerda la

tuberculosis pulmonar. El tratamiento usualmente requiere excisión quirúrgica de los

ganglios infectados. M. scrofulaceum generalmente es resistente a fármacosantituberculosos.

Complejo M.fortuitum . Es un grupo de micobacterias de vida libre, de crecimiento rápido y

raramente causan enfermedad en humanos. La forma más común de la enfermedad son

abscesos en el sitio de inyección entre usuarios de drogas. La infección también ha sido




16

asociada con implante de dispositivos tales como válvulas cardíacas y prótesis de

mamas; la forma pulmonar ocurre ocasionalmente.

M. marinum crece a temperaturas más bajas que otras micobacterias (aproximadamente

30 °C) y está presente tanto en agua salada como fresca. El reservorio son peces y la

fuente de transmisión puede ser por heridas, agua contaminada y con objetos

sumergidos. La enfermedad se caracteriza por ulceraciones nodulares de la piel en el sitio

de trauma. La infección puede diseminarse al hígado a través de la circulación linfática. M.

marinum es susceptible a tetraciclinas, trimetoprim-sulfametoxazol y a los fármacos

antituberculosos usuales. Cuando la infección se limita a la piel, la debridación quirúrgica

es efectiva.

BBiibblliiooggrraaffí í aa

Diario oficial de la federación, martes 31 de octubre de 2000. Modificación a la Norma

Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-1993 para la prevención y control de la tuberculosis

en la atención primaria a la salud

Sotavento Riley W. Microbiology and pathogenesis of tuberculosis. In: UpToDate 2003

8.2; 26 Octubre 2002.(800) 998-6374 • (781) 237-4788

Haas DW. Mycobacterium tuberculosis . In: Mandell, Douglas and Benett’s Principles

and practice of infectious diseases. Churchill Livingstone, Phyladelphia, 2000. Chapter

240.

Horsburgh CR, Felman S, Ridzon R. Practice guidelines for the treatment oftuberculosis. Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis

2000 ;31:633-9

Tufarielo JM,, Chan J, Flynn J. Latent tuberculosis: mechanisms of host and bacillus that

contribute to persistent infection. Lancet Inf Dis 2003 ;3:578-90




16




16

XXIII.- MOTILIDAD Y ABSORCIÓN DEL TUBO DIGESTIVO

Comprender el funcionamiento normal ayuda a adoptar un enfoque diagnóstico y

terapéutico frente a las anomalías funcionales.

La peristalsis tiene 2 objetivos básicos: 1) Favorece la digestión y la absorción. 2) Evita la

proliferación bacteriana, la colonización por parásitos y la agresión de componentes

nocivos de la dieta para lo cual cuenta con estructuras musculares, nerviosas y

endocrinas.El sistema nervioso entérico (SNE) influye

en todos los procesos digestivos:

motilidad, transporte de iones asociado a

la secreción y la absorción y el flujo

sanguíneo. Hay 2 redes principales o

plexos nerviosos desde el esófago hasta

el ano: El plexo mientérico o de Auerbach,

localizado entre la lamina muscularcircular y la longitudinal, controla la

motilidad.

El plexo submucoso, o de Meissner, participa en la sensibilidad intraluminal y el flujo

sanguíneo. Hay 3 tipos de neuronas: Motoras, sensoriales e interneuronas.

El SNE libera neurotransmisores, el principal es la acetilcolina, estimula las contracciones

del músculo liso, incrementa la secreción intestinal, libera hormonas y dilata los vasossanguíneos. Las neuronas simpáticas liberan norepinefrina que inhibe la acción de la

acetilcolina.




16

El SNE coordina los llamados ―reflejos‖ como el gastro-colónico que estimula la

evacuación del colon al distenderse el estómago y el reflejo entero-gástrico en el cual la

distensión y la irritación del intestino delgado, suprime la secreción y la motilidad gástrica.El tracto gastrointestinal es el órgano endocrino más grande, regula las secreciones y la

motilidad; las hormonas más estudiadas la gastrina y la secretina, se liberan a la sangre

pero otras son secretadas a la luz intestinal como la colecistoquinina que estimula

aferentes vagales de la mucosa duodenal.

DEGLUCIÓN Y PERISTALSIS ESOFÁGICA

En el esófago, el esfínter esofágico superior (EES) cricofaringeo, se identifica fácilmenteen su parte proximal, el esfínter esofágico inferior (EEI) en la parte distal no es una

estructura anatómica diferenciada pero se distingue funcionalmente del músculo liso del

esófago y del estómago. El tercio superior del esófago esta conformado por músculo

estriado, el tercio inferior por músculo liso y el tercio medio esta compuesto de músculo

liso y estriado.

El cricofaringeo mide 2 a 4 cm, mantiene una contracción estable, comprime la unión

faringoesofágica contra el cartílago cricoides y lo cierra. El tono disminuye durante el

sueño y en la anestesia general. Con la respiración cambia. Aumenta con la maniobra deValsalva, durante la acidificación del esófago y con la distensión esofágica. La presión del

EES no es mayor de 130 mm de Hg.

La deglución inicia en la orofaringe como un acto voluntario, todo lo que sucede después

es involuntario; la lengua se retrae y empuja hacia atrás el alimento, el paladar blando se

eleva y cierra la entrada a la nasofaringe, las contracciones musculares inclinan la

epiglotis, elevan y adelantan el hueso hioides.

La relajación del EES permite el paso del bolo alimenticio, esto desencadena una

contracción peristáltica que se propaga distalmente 2-3 cm/seg (ondas peristálticas

PRIMARIAS). La velocidad de la contracción y la presión intralumiunal disminuyen en

dirección caudal. La fuerza de contracción varía con la edad, el tamaño y la temperatura

del bolo y la presión intrabdominal. La contracción peristáltica produce una presión entre




16

20 a 120 mm Hg. La presión del EEI disminuye 2 segundos después de la deglución, dura

5 a 8 segundos, el bolo entra al estómago, luego presenta una hipercontracción que

aumenta la presión transitoriamente al doble de lo normal. El centro medular de ladeglución coordina: a) la inhibición del habla y la respiración; b) el inicio y el

mantenimiento de la fase orofaringea de la deglución por el núcleo neural ambiguo en la

orofaringe y el EES. c) la estimulación del núcleo motor dorsal de la peristalsis dentro del

cuerpo esofágico y la relajación del EEI. El SNE también contribuye en este proceso.

En la peristalsis esofágica, la contracción de un segmento de músculo longitudinal se

continúa con la contracción de una banda de músculo circular, el esófago se acorta hacia

arriba, las primeras bandas musculares se relajan después de que se contraen lossegmentos distales. Las ondas peristálticas primarias terminan en el EEI, no prosiguen al

estomago. El tono del EEI disminuye con las grasas, por un efecto inhibitorio de los

quimiorreceptores de la mucosa duodenal. El tono del EEI disminuye con el cigarro y el

alcohol. Existe controversia sobre la influencia que ejerce la gastrina (aumenta y

disminuye el tono) y la colecistocinina (relaja) en el EEI, el óxido nítrico contribuye en la

relajación.

Las ondas peristálticas SECUNDARIAS, son ondas propulsoras que pueden originarse encualquier lugar del esófago, su función es remover detritus de comida o substancias que

han quedado dentro del esófago o que ha refluido del estómago.

Las ondas peristálticas TERCIARIAS se ven particularmente en ancianos, son

contracciones no peristálticas, espásticas y no coordinadas.

MOTILIDAD GÁSTRICA

En el estómago hay 2 zonas con diferente función: el tercio superior no tiene peristalsis,

puede distenderse mucho para acomodarse a la cantidad de alimento ingerido, esta

―relajación receptiva‖ permite que la presión gástrica casi no varíe.

Contracciones. El músculo proximal del estomago genera dos clases de contracciones,

las lentas y sostenidas que duran de 1 a 3 minutos, producen una presión intraluminal de




16

50 cm de agua y otras contracciones fásicas más rápidas, duran de 10 a 15 segundos y

producen una presión de 5 a 15 cm de agua, estas contracciones mezclan el alimento

con la secreción gástrica e impulsan el bolo al píloro, se presentan en formaindependiente y alternan con momentos de relajación. Debido a que la contracción viaja

más rápido, el alimento llega antes al píloro y sólo una pequeña cantidad es expelida al

duodeno, el resto regresa al estómago para volver a mezclarse y ser desmenuzado

(retropulsión).

Vaciamiento. Se caracteriza por un fenómeno motor cíclico llamado ―complejo motor

migratorio interdigestivo‖ Sólo la relajación receptiva limita la salida de los líquidos por lo

que salen en pocos minutos. El vaciamiento de sólidos depende de la composición física yquímica; las partículas grandes se tardan más tiempo, la grasa, el ácido y la osmolaridad

al entrar al duodeno inducen la liberación de colecistoquinina, secretina y péptido inhibidor

gástrico y un reflejo neural local que retardan el vaciamiento gástrico y evitan que el

duodeno reciba más grasa de la que pueda ser degradada mediante la lipólisis.

MOTILIDAD INTESTINAL: Hay diversos factores determinantes: Las células de Cajal, los

canales de receptores de numerosas moléculas en contacto con la pared intestinal, los

principales son los canales de sodio y los de calcio dependiente de potasio. Las célulasenterocromafines del tracto gastrointestinal contienen 90% de la serotonina (5HT) del

cuerpo humano, un neurotransmisor fundamental que regula la secreción, la motilidad y la

sensibilidad, los receptores 5HT3 (y es posible que los 5HT7), aumentan la secreción y la

motilidad y los 5HT4 las disminuyen.

Las células del músculo liso mantienen un potencial eléctrico que fluctúa

espontáneamente y se transmite a la sección adyacente, esto origina ―ondas lentas ‖, que

ocurren 10 a 12 veces por minuto, (en el estómago y el colon es de 3 a 8 /min) apareceuna segunda contracción llamada ―potencial en espiga ‖ que ocasiona una contracción a lo

largo del intestino de manera coordinada. La motilidad del ciego y del ascendente es lenta

y retrógrada, en el transverso, el descendente y el sigmoides predomina la segmentación

no propulsiva, derivada de contracciones alternas de fibras de músculo circular esto

produce la amasadura del contenido intestinal cada vez más sólido al estar en contacto




16

con la mucosa que absorbe el sodio y el agua de la luz. Las ―ráfagas de impulsos cortos‖

desencadenan las contracciones individuales, las ―ráfagas de impulsos largos‖ que duran

entre 15 segundos y varios minutos, desencadenan los movimientos masivos depropulsión entre 2 y 4 veces al día para avanzar el contenido de un segmento a otro. El

sigmoides proximal muestra presiones contráctiles más elevadas y actúa como esfínter

para retrasar el paso hasta el recto hasta que se inicia un movimiento masivo por lo

general como consecuencia de una comida. Para la defecación, la distensión del recto

causa la relajación del esfínter anal interno, el contenido avanza al canal anal donde

varios tipos de terminaciones nerviosas sensoriales hacen conciente la necesidad de

evacuar, durante la defecación, el suelo pélvico se contrae, el recto y el ano forman un

embudo abierto, se relaja el esfínter anal externo y se contrae el músculo circular rectal, lapresión intrabdominal aumenta por la contracción del diafragma y de la musculatura

abdominal con la glotis cerrada, esta combinación de fuerzas expele las heces del recto.

ABSORCIÓN

El transporte de agua y electrólitos a través del epitelio intestinal es muy importante. Los

órganos digestivos del adulto humano secretan alrededor

de 5 a 7 litros de agua cada día, casi todo este líquido yel ingerido se absorben en el intestino delgado, el colon

puede absorber casi 2.7 l/min. (5 a 15 veces la

capacidad del intestino delgado) y sólo se elimina 50 a

200 ml por las heces. El agua atraviesa la barrera

epitelial por la vía transcelular y la paracelular, se conoce

poco de los mecanismos moleculares para este

transporte pero se acepta que: 1. Responde a los gradientes osmóticos (iones y solutos

activos) 2. Hay evidencias recientes de que las membranas plasmáticas de las célulasepiteliales de órganos específicos pueden expresar acuaporinas , estas proteínas de los

canales de agua, transportan grandes cantidades de agua en forma bidireccional.

La asimilación de nutrientes engloba procesos digestivos y absortivos. La digestión de

nutrientes requiere enzimas segregadas por las glándulas salivales, el estómago, el




16

páncreas y el ribete en cepillo del intestino delgado. Del intestino delgado depende la

absorción del 90 % de los productos generados por la digestión y segregados de forma

endógena; azúcares, oligopéptidos, aminoácidos, ácidos grasos, monoglicéridos y otrosmicronutrientes (vitaminas, oligoelementos). La asimilación se produce en 4 fases: 1.

Hidrólisis en la luz intestinal, 2. Hidrólisis en el ribete en cepillo de los enterocitos, 3.

Transporte de la luz a los enterocitos y 4. Procesamiento, transporte y segregación

intracelular a la circulación portal o linfática.

Los triglicéridos se transforman en gotas de lípidos por la emulsión en el estómago, en el

duodeno se hidrolizan por el complejo lipasa-

colipasa pancreático, se libera ácidos grasos yβ-monoglicéridos, que se incorporan a las

micelas de ácidos biliares y aumenta su

solubilidad 100 a 1000 veces. Los fosfolípidos,

el colesterol y las vitaminas A, D, E y K,

también dependen de la solubilización micelar.

Los ácidos grasos y los β-monoglicéridos liberados por las micelas, se absorben por

mecanismos pasivos o por transportadores, en los enterocitos se esterifican a triglicéridos

y se incorporan a los quilomicrones. Varias apoproteinas sintetizadas por los enterocitosse incorporan a la monocapa de fosfolípidos y controlan el comportamiento de los

quilomicrones, éstos se segregan por transporte vesicular (exocitosis) al intersticio desde

y son aclarados por el sistema linfático.

Sólo 10% de los ácidos biliares se absorbe en el intestino delgado proximal, el 90 %

restante se absorbe en el ileon terminal por transporte activo dependiente de Na + y se

vierte a la circulación portal, el hígado los extrae para su resecreción a la bilis.

Hidratos de carbono. El almidón se hidroliza por las amilasas salivales y pancreáticas

para producir maltosa, maltotitrosa y dextrinas limitantes alfa. Estos oligosacáridos

además de la lactosa y la sacarosa se hidrolizan a monosacáridos por oligosacaridazas

del borde en cepillo, los monosacáridos se transportan a través de la membrana




16

basolateral por difusión pasiva y por transportadores. La glucosa y la galactosa se

absorben en los enterocitos por transporte activo, la fructosa por difusión pasiva facilitada.

La absorción de las proteínas está mediada por la acción de las endopeptidasas (tripsina,

quimotripsina, elastasa) y exopeptidasas pancreáticas (carboxipeptidadsas A y B). Estas

proteasas se segregan como precursores inactivos, las enteropeptidasas de los

entericitos las activan, se producen péptidos que sufren proteolisis por las

carboxipeptidasas y se transforman en oligopeptidos y aminoácidos libres, los

oligopéptidos se hidrolisan en tripéptidos, dipéptidos y aminoácidos, al menos 6 sistemas

de transporte activo del borde en cepillo actúan en su absorción.

Bibliografía:

Wood JD, Alpers DH, Andrews PLR. Fundamentals of Neurogastroenterology: Basic Science. En:

The Functional Gastrointestinal Disorders 2a Ed. Drossman DA editor 2000;31-90.

1. Levine J S, Singleton JW. Regulación y disfunción neuromusculares en Motilidad del

aparato digestivo. Digestive Disieases Self-Education Program 2ª Ed en español 2001; 3-13.

2. Chang EB, y cols. Asimilación de nutrientes y malabsorción en Enfermedades diarreicas y

po malabsorción. Digestive Disieases Self-Education Program 2ª Ed en español 2001; 21-

42.

3. Vergara EP, Martín IMT. Control de la motilidad gastrointestinal. Form Confin Nutr Obes

2002;5(6):298-313.




17

MOTILIDAD Y ABSORCIÓN DEL TUBO DIGESTIVO

Preguntas

1. La “relajación receptiva” es: a) la relajación del esfínter esofágico superior del esófago para el paso del alimento.

b) la distensión del fondo gástrico para adaptarse a la cantidad de alimento ingerido.

c) la distensión del recto antes de la evacuación.

d) la distensión del sigmoides para absorber agua.

e) la relajación del píloro.

2. Después de su absorción, el hígado los recupera y los vuelve a secretar por la bilis:

a) Hidratos de carbono

b) kilomicrones

c) triglicéridos

d) ácidos biliares

e) aminoácidos




17

3. Son vitaminas son liposolubles y se absorben en el yeyuno.

a) B1, B2, B6.

b) A, D, E, K.

c) B12, C, ácido fólico.

d) Mg, Ca, Na

e) Fe, ácido nicotínico.

4. Son péptidos naturales que retrasan el vaciamiento gástrico.

a) Histamina y gastrina

b) Acetilcolina y neostigmina

c) Insulina y péptido liberador de gastrina

d) Colecistocinina y secretina

e) serotonina y apoproteinas




17

XXIV.- PARASITOS PATOGENOS

PROTOZOOSIS INTESTINALES

AMIBIASIS: Entamoeba histolytica . La prevalencia global en nuestro país es del 27%.

Son infectivos los quistes maduros. Ocasiona colitis aguda o crónica. En las formas

graves se presenta disentería. En las heces líquidas se buscan trofozoítos y en las heces

formadas, quistes. En asintomáticos se indica iodoquinol y en los sintomáticos,

metronidazol.

GIARDIASIS: Giardia lamblia . La frecuencia en México es del 0.7 al 66%. Los quistes (forma

infectante) ingeridos habitan en duodeno y yeyuno. El curso clínico es variable. G. lamblia se busca

en CPS seriado, en aspirados duodenales (por sondeo o cápsula de Beal) o en material de

sigmoidoscopia. El tratamiento de elección es con metronidazol.

CRIPTOSPORIDIOSIS: Cryptosporidium parvum . Son infectantes los ooquistes. Se relaciona con

brotes en guarderías, enfermedad nosocomial y diarrea del viajero. En niños inmunocompetentes

(IC), ocasiona gastroenteritis leve autolimitada. En SIDA hay diarrea profusa y prolongada. Los

ooquistes en las heces o en material de sigmoidoscopia, se tiñen con Ziehl-Neelsen o de Kinyoun.

En IC no se da tratamiento porque casi siempre es autolimitada. En SIDA no hay tratamiento

eficaz.

CYCLOSPORIASIS: Cyclospora cayetanensis . La prevalencia en México es de 11.4%. Son

infectantes los ooquistes esporulados. Los síntomas son inespecíficos. En las heces se buscan

ooquistes no esporulados. Se confirma con tinción ácido-resistente, autofluorescencia e inducción

de esporulación. Se trata con trimetoprim sulfametoxazol.

MICROSPORIDIASIS: Son parásitos intracelulares obligados. Son patógenos emergentes en

pacientes con SIDA (no en IC). Las esporas unicelulares son infectivas. Enterocytozoon bieneusi

es el más común y se asocia con diarrea crónica, fiebre y pérdida de peso. Encephalocitozoon

intestinalis ocasiona infecciones intestinales. E. hellum produce queratoconjuntivitis. E. cuniculi

con sinusitis e infecciones del SNC. Septata intestinalis con infecciones intestinales. Las biopsias

pueden ser de cualquier parte del cuerpo y se tiñen con PAS, tricrómica (de heces), etc. La

elección es tratarla con albendazol, aunque no siempre es efectivo.




17

BLASTOCISTOSIS: Blastocystis hominis . Se encuentra en un alto porcentaje de asintomáticos y

su papel patógeno es controversial. Puede causar diarrea, dolor abdominal, náusea, fiebre, y

vómito. La terapia con metronidazol está indicada cuando son abundantes, y el paciente es

sintomático.

HELMINTIASIS INTESTINALES

ASCARIASIS: Ascaris lumbricoides . Es la más frecuente de las helmintiasis intestinales. Es un

geohelminto. Los síntomas respiratorios y alérgicos pueden pasar desapercibidos, o bien presentar

el Síndrome de Löeffler. Los huevos fértiles son infectivos. La elección es el albendazol.

ENTEROBIASIS: Enterobius vermicularis . Se transmite de persona a persona, al ingerir huevosembrionados. El gusano adulto vive en colon. Las infecciones leves casi no producen

sintomatología. Hay prurito anal intenso, el rascado condiciona irritación e infección bacteriana

secundaria. Los huevos se localizan en la piel perianal con la técnica de Graham. Elección:

Pamoato de pirantel.

TRICHIURIASIS: Trichuris trichiura . Los huevos embrionados son infectantes (geohelminto). Las

infecciones moderadas son comunes y los síntomas son vagos: Dolor tipo cólico, diarrea ocasional,

nerviosismo, anorexia, etc. Puede haber prolapso rectal. Generalmente, es de difícil tratamiento.

Se emplea el mebendazol y puede requerirse repetir el tratamiento para erradicarlo.

HIMENOLEPIASIS: Hymenolepis nana . Puede transmitirse de persona a persona. Los huevos

que contienen la oncosfera o embrión hexacanto son infecciosos. La mayoría son asintomáticos

(más los adultos). Aún en parasitosis masivas los síntomas son inespecíficos: Anemia y eosinofilia

leve. En CPS se ven los huevos. Raramente se ven proglótidos o gusanos adultos. Se trata con

praziquantel.

TENIASIS INTESTINAL: T . solium y T . saginata . La T . solium ocurre al ingerir cisticercos en la

carne de cerdo y T . saginata en la carne bovina. T . saginata es más frecuente y no conduce acisticercosis. Hay pocos o nada de síntomas digestivos; son inespecíficos o de poca gravedad. Se

busca la excreción de proglótidos (diferentes) o huevos en las heces que en ambas especies son

idénticos. La teniasis intestinal (ambas especies) se trata con praziquantel o niclosamida.

ESTRONGILOIDOSIS: Strongyloides stercoralis . Las larvas filariformes (LF) son infectantes. Hay

dermatitis pruriginosa (en pies), Síndrome de Löeffler, duodenitis, irritabilidad, pérdida de peso, etc.




17

En SIDA es grave por hiperinfección. Las larvas rabditoides (LR) se detectan en heces y material

duodenal. El CPS generalmente es negativo. La eosinofilia es importante. Se trata con albendazol.

UNCINARIASIS: Ancylostoma duodenale y Necator americanus . En México, la única especie

identificada es Necator . Las LF son infectantes. Hay dermatitis pruriginosa, Síndrome de Löeffler;

dolor epigástrico, distensión abdominal y anemia progresiva. Los huevos en heces son idénticos en

ambos géneros. Los gusanos adultos y las LR casi nunca se observan. La eosinofilia se relaciona

con la fase intestinal. La terapia es con albendazol.

PROTOZOOSIS TISULARES

TOXOPLASMOSIS: Toxoplasma gondii . Los ooquistes o los quistes tisulares (con bradizoítos) enla carne son infectantes. En adultos son asintomáticas o benignas. Variantes clínicas: 1)

ganglionar, 2) generalizada y 3) crónica. Toxoplasmosis congénita: En el 1°trimestre del embarazo

presentan las variantes clínicas, asintomáticos o aborto. Puede haber prematurez,

meningoencefalitis, calcificaciones cerebrales, sordera, retraso mental, microcefalia, etc. En el 2°ó

3°trimestre del embarazo, el daño neurológico es menos grave. El diagnóstico es por detección de

anticuerpos anti-toxoplasma. En la fase aguda se usa pirimetamina con sulfadiacina. En embarazo,

la espiramicina.

TRYPANOSOMIASIS AMERICANA (ENFERMEDAD DE CHAGAS): Trypanosoma cruzi . Es unazoonosis transmitida por la ―Chinche besucona‖. En el hombre es una infección sanguínea (con

tripomastigotes- forma infectante) y tisular (pseudoquistes con amastigotes- forma de

multiplicación). Tiene periodos: Agudo, latente y crónico. El más común es el crónico con los

―megas‖ característicos. Se busca en frotis sanguíneos y se apoya con la serología. La droga de

elección es el nifurtimox.

HELMINTIASIS TISULARES

CISTICERCOSIS: Taenia solium . Por la ingestión de huevos en alimentos. La teniasis intestinalpuede conducir a cisticercosis por autoinfección interna. Puede ser aguda o crónica, conformada

por varios Síndromes: Hipertensión intracraneal, convulsivo, psicótico, meníngeo, de pares

craneales o el medular. En los cisticercos extirpados se busca el metacéstodo. Hay eosinofilia y se

usan reacciones serológicas de apoyo. Se administra praziquantel o albendazol.




17

TRIQUINOSIS: Trichinella spiralis . La forma infectante es la larva enquistada (de cuarta muda) en

la carne de cerdo. Es una zoonosis. En infecciones moderadas es asintomático o semeja resfriado

común; en más severas, la fiebre es persistente con alteraciones gastrointestinales y eosinofilia. Se

sospecha ante un brote epidémico. El diagnóstico es en biopsias musculares. En fase intestinal se

prefiere la piperazina, y en la fase de estado el albendazol.

Bibliografía.

1.- Brooks, G.F., Butel, J.S., Morse S.A. Microbiología médica de Jawetz, Melnick y Adelberg.

17ª Edición. Editorial El Manual Moderno. Capítulo 46. 2002.

2.- García Lynne Shore. Diagnostic Medical Parasitology, 4th ed. (ed) American Societyfor Microbiology, Washington, D.C. Capítulos 2- 4, 10, y 13. 2001.

3.- Tay, Z.J., Velasco C.O., Lara A.R. y Gutiérrez Q.M. Parasitología Médica. 7ª Edición.

Editorial Méndez Editores, S.A.C.V. Capítulos 5, 7-8, 15, 19-21. 2002.




17

XXV.- PARASITOS EN GASTROENTEROLOGIA

Los problemas de parasitosis han sido y son un problema de salud pública no superadoen nuestro país debido al pobre desarrollo en infraestructura sanitaria para cubrir las

demandas de nuestra población, tanto en el medio rural como en las grandes urbes.

Los protozoarios

Los protozoarios patógenos incluyen parásitos extracelulares como Giardia lamblia,

Blastocystis hominis y Entomoeba histolytica; y parásitos intracelulares y parásitos

intracelulares formadores de esporas como el Cryptosporidium parvum, Cyclospora

cayetanensis e Isospora belli.

Este último grupo ha resurgido en importancia debido al incremento de pacientes

inmunocomprometidos.

Amibiasis

La Entamoeba histolytica es el agente causal de la amibiasis humana. Desde el punto de

vista clínico la amibiasis se puede presentar:

a) Como una infección asintomática.b) Con diversos cuadros intestinales que podemos dividir en amibiasis aguda y

crónica.

c) Con cuadros referidos a patología hepática como hepatitis y absceso hepático.

d) Amibiasis cutánea.

e) Complicaciones diversas.

Desde 1925 Brumpt postuló que existían dos especies morfológicamente indistinguibles

de Entamoeba hystolytica, pero no fue sino hasta la década de 1990 en que por medio deanálisis genético molecular que pudieron distinguirse claramente dos especies E.

histolytica la cual causa amibiasis invasiva y E. dispar la cual es un comensal.

El ciclo de vida de la E. histolytica consiste en dos estadios: el quiste (estadio infectante) y

el trofozoito (estadio invasivo de tejidos).




17

La enfermedad es comúnmente adquirida por ingestión de agua o alimento contaminado

con heces fecales que contienen quistes, pero la transmisión vía fecal oral también puedeocurrir.

Se estima que 500 millones de personas son infectados por E. histolytica o por E. dispar.

Cuarenta millones de individuos son infectados con E. histolytica y desarrollarán

enfermedad intestinal o extraintestinal, que llevará a 50 000 muertes anualmente, que

sólo es superado por la malaria y la esquistosomiasis. Un estudio serológico reciente

demostró que el 8.4% de los habitantes de la ciudad de México fueron infectados por E.

histolytica.

El diagnóstico de la amibiasis intestinal es por la demostración microscópica de quistes o

trofozoitos en evacuaciones o en muestras de tejido obtenidos por sigmoidoscopia o

colonoscopia. Debido a que los organismos pueden ser excretados intermitentemente o

pueden ser heterogéneamente distribuidos en la muestra de evacuación se necesitan tres

muestras para detectar el 85 a 95% de las infecciones.

Giardia lamblia

Giardia lamblia es un protozoario flagelado inicialmente descrito por Van Leeuwenhook

en 1681 y por Lambl en 1859. La giardiasis es una infección cosmopolita, aunque su

frecuencia es mayor en climas semisecos de la región intertropical.

El espectro clínico de la giardiasis humana incluye portadores asintomáticas, diarrea

aguda autolimitada, diarrea persistente y puede causar malabsorción y en niños retraso

en el crecimiento y desarrollo.

La infección puede ser adquirida por un solo quiste viable, por lo que el hombre podría

considerarse como el mejor detector de formas infectantes en la naturaleza. Los

trofozoitos se establecen y reproducen en el intestino delgado, especialmente en el

duodeno, donde se multiplica por fisión binaria. El ciclo de vida es completado por




17

enquistación y parece ser promovido por la exposición a sales biliares conjugadas. Las

cantidades de colesterol en el medio ambiente juegan un papel crítico en la diferenciación

del parásito porque los bajos niveles de colesterol inducen la enquistación de la Giardia.

El mayor problema de la Giardia es la recurrencia de los síntomas después de varios

cursos de tratamiento adecuado en pacientes sin inmunodeficiencia demostrada.

Coccidia.

La epidemia de SIDA ha dado un papel preponderante los Coccidia (phylum Apicoplexa;

clase Sporozoasida, subclase Coccidiasina), parásitos intracelulares. Los organismos delgénero Cryptosporidium, Cyclospora e Isospora pueden causar una diarrea aguda

autolimitada en pacientes inmunocompetentes pero grave enfermedad diarreica en

pacientes con SIDA o con otras formas de disfunción inmune.

Helmintiasis

Las helmintiasis son prevalentes en áreas del mundo conde la infraestructura sanitaria es

deficiente, a pesar de que las personas son frecuentemente asintomáticas el impacto enla salud y desarrollo de los niños es considerable.

La infestación por helmintos depende de múltiples factores como la patogenicidad del

parásito y el estado nutricional e inmune del huésped. Típicamente los helmintos tienen

un ciclo de vida complejo y la mayoría no pueden multiplicarse en los huéspedes

humanos.




17

Bibliografía.

1. Textbook and Atlas of Gastroenterology. Yamada T. 1999 Cap. 109. LippincottWilliams and Wilkins.

2. Enfermedades Parasitarias. Biagi F. 1982 Segunda edición. La Prensa Mexicana

S.A.

3. Jernigan JA, Pearson RD. Antiparasitic agents. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolan R,

eds. Principles and practice of infectious diseases. 4th ed. New York: Churchill-

Livingstone, 1995:458.

4. Gillin FD, Reiner DS, Gault MJ, et al. Encystation and expression of cyst antigens by

Giardia lamblia in vitro. Science 1987; 235:1040.

5. 5Juranek DD. Cryptosporidiosis: sources of infection and guidelines for prevention.

Clin Infect Dis 1995; 21(suppl 1):57.

6. Brandborg LL, Goldberg SB, Breidenbach WC. Human coccidiosis—a possiblecause of malabsorption. N Engl J Med 1970; 283:1306.




18

XXVI.- PRUEBAS DE FUNCION RESPIRATORIA

Las pruebas de función respiratoria (PFR) consisten en Espirometría, Medición de

Volúmenes Pulmonares y Difusión de Monóxido de Carbono (CO) y Gasometría arterial,

como las pruebas básicas. Otras incluyen Prueba de Reto con Metacolina,

Polisomnografía para confirmación de Apnea Obstructiva del sueño y Pruebas de

Ejercicio Cardiopulmonares para el estudio de la disnea, cuando la causa no es clara.

INDICACIONES: Las indicaciones más importantes son:

Evaluación de tos, disnea y otros síntomas.

Evaluación del tipo y magnitud de disfunción pulmonar.

Detección temprana de disfunción pulmonar.

Vigilancia en situaciones laborales de riesgo.

Evaluación de la respuesta terapéutica.

Evaluación de pronóstico

Evaluación pre-operatoria.

Evaluación de incapacidad pulmonar.

Fumadores >40 años de edad.

Monitoreo de daño pulmonar por medicamentos. Chequeo de sujeto sano.

Esta última indicación es importante, pues enfermedades frecuentes en la población

general (como el Asma que se presenta en 5-7% de la población general y 11-13% de los

niños) pueden cursar de manera subclínica y hacerse evidentes solamente al realizar

espirometría antes y después de broncodilatador.

La espirometría es muy útil en la evaluación preoperatoria, ya que si existenanormalidades espirométricas (patrón obstructivo o reducción de la CVF), el riesgo de

complicaciones trans y post-operatorias aumenta en los pacientes. Las indicaciones pre-

operatorias de espirometría se presentan en la gráfica 1.




18

Grafica 1.

ESPIROMETRIA

CONTRAINDICACIONES:

Las contraindicaciones para efectuar PFR son de 2 tipos, absolutas y relativas: Las

absolutas son infarto agudo al miocardio (1er mes), Hemoptisis activa, Neumotórax




18

(previo a colocación de sonda pleural), Neurocirugía reciente (1er mes), Hemorragia

cerebral (fase aguda) e Insuficiencia Respiratoria aguda con hipoxemia severa.

Las contraindicaciones relativas son: Dolor torácico o abdominal, Tuberculosis Pulmonar

activa e incapacidad del paciente para entender indicaciones.

ESPIROMETRIA:

Permite medir la Capacidad Vital Forzada (CVF), El Volumen Espiratorio Forzado en el

primer segundo (VEF1), la relación entre ambos (VEF1/CVF) y el Flujo Mesoespiratorio

(FEF25-75) entre otros flujos. Además de proporcionar mediciones objetivas de flujos y de laCVF La espirometría se grafica de 2 maneras: Con curvas flujo-volumen y con curvas

volumen-tiempo.

La espirometría es un estudio de gran utilidad para el diagnóstico de tos crónica, disnea y

sibilancias; para el diagnóstico de enfermedades obstructivas (como EPOC y Asma), así

como para determinar la evolución y respuesta al tratamiento de las mismas; para la

vigilancia epidemiológica de fumadores y sujetos expuestos a riesgo laboral de

enfermedad pulmonar, entre otras indicaciones. Los resultados espirométricos

correlacionan con morbilidad y supervivencia en pacientes con EPOC y son muyimportantes en la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con enfermedades

obstructivas de las vías aéreas.

Con la Espirometría establecemos la presencia de patrón Obstructivo cuando existe

reducción del VEF1 (<80%) ó de la relación VEF1/CVF (<70-75%) en comparación con

los valores predichos (de acuerdo a la edad, sexo, talla y raza). Con la espirometría

también determinamos la severidad de la obstrucción.

Por ejemplo, la severidad del EPOC se clasifica en base a los resultados espirométricos

de la siguiente manera:




18

CLASIFICACIÓN DE SEVERIDAD DE LA EPOC

Estadio Características

I

Leve

VEF1/CVF <70%

VEF1≥80% del predicho

II

Moderado

VEF1/CVF <70%

50%≤VEF1<80% del predicho III

Severo

VEF1/CVF <70%

30%≤VEF1<50% del predicho

IV

Muy severo

VEF1/CVF <70%

VEF1<30% del predicho ó

VEF1<50% del predicho + Insuf. respiratoria crónica*

*PaO2 <60 mmHg a nivel del mar.

Por otro lado, la severidad del Asma se clasifica en base a datos clínicos y de funciónpulmonar: VEF1 y/o Flujos Espiratorios Máximos (FEM). De acuerdo a los resultados

espirométricos (VEF1) y de FEM, el Asma se clasifica de la siguiente forma:

CLASIFICACION DE LA SEVERIDAD DEL ASMA

IntermitenteVEF1 o FEM ≥80% del predicho

Variabilidad del FEM o VEF1<20%

Leve PersistenteVEF1 o FEM ≥80% del predicho

Variabilidad del FEM o VEF1 20-30%

Moderado PersistenteVEF1 o FEM 60-80% del predicho

Variabilidad del FEM o VEF1 >30%

Severo PersistenteVEF1 o FEM ≤60% del predicho

Variabilidad del FEM o VEF1 >30%




18

La morfología de la curva flujo-volumen permite el diagnóstico de procesos obstructivos

de vías aéreas centrales y la localización de la obstrucción (intra ó extratorácica).Finalmente, cuando la CVF se encuentra reducida (en relación al predicho normal),

podemos sospechar un patrón restrictivo, que deberá confirmarse con la medición de

volúmenes pulmonares.

CAUSAS DE PATRON OBSTRUCTIVO:

Asma

Bronquitis CrónicaEnfisema Pulmonar

Bronquiectasias y Fibrosis Quística.

Sarcoidosis

Una respuesta significativa al broncodilatador, caracterizada por aumento de 200 ml

y 12% en CVF y/o VEF1 en relación a los valores pre-broncodilatador, apoya el

diagnóstico de Asma. Una respuesta no significativa al broncodilatador, o bien una

respuesta normal al mismo (catalogada como una mejoría de ≤5-7% en relación a losvalores pre-broncodilatador), es compatible con cualquiera de las otras enfermedades que

ocasionan patrón obstructivo.

Es importante que el laboratorio de pruebas de función pulmonar seleccione

apropiadamente los predichos que mejor se apliquen a la población de los pacientes que

normalmente acuden al mismo, ya que existen muchos predichos (casi todos generados

en poblaciones extranjeras), y el uso de predichos inapropiados puede dar falsos

diagnósticos de salud o enfermedad.

VOLUMENES PULMONARES:




18

Se pueden medir a través de dilución de Gases -Helio y Nitrógeno-, Pletismografía ó

planimetría (Rx de Tórax). Permiten establecer el Diagnóstico de Patrón Restrictivo al

demostrar una disminución de la Capacidad Pulmonar Total. Un Patrón Restrictivo que seacompaña de una reducción de la relación VEF1/CVF establece el diagnóstico de un

patrón mixto (restrictivo y obstructivo).

CAUSAS DE PATRON RESTRICTIVO (Reducción de Capacidad Pulmonar Total).

Enfermedades Infiltrativas (Intersticiales).

Enfermedades Pleurales.

Deformidades de la Pared Torácica.

Enfermedades Neuromusculares.

DIFUSION DE MONOXIDO DE CARBONO (DICO)

La prueba de difusión pulmonar de CO ayuda a evaluar la integridad de la membrana

alveolo-capilar principalmente. Las enfermedades que afectan la DlCO son las siguientes:

DlCO DISMINUIDA EN: DLCO AUMENTADA EN:

Enf. Infiltrativas. Hemorragia Pulmonar.Enfisema. Asma.

Anemia. Obesidad.

Enf. Vascular. TEP, Vasculitis, etc. Poliglobulia.

En resumen, las pruebas de función pulmonar descritas son de gran ayuda en el

diagnóstico de enfermedades pulmonares obstructivas, restrictivas y mixtas, así como de

enfermedades vasculares pulmonares y ayudan a determinar el impacto que tiene alguna

enfermedad en la función pulmonar (determinan la severidad de la enfermedad de maneraobjetiva). Por otro lado, son de gran utilidad en la evaluación de la respuesta terapéutica

durante el tratamiento, así como en la determinación del pronóstico de enfermedades

pulmonares.

PREGUNTAS:




18

1. Cual es el diagnóstico de un paciente que tiene una CVF del 98% de su predicho, un VEF1 de

57% y un VEF1/CVF 55% en la espirometría?

a) Proceso restrictivo leve.b) Proceso Restrictivo severo.

c) Proceso mixto moderado.

d) Proceso obstructivo moderado.*

e) Proceso Obstructivo reversible.

2. Cual es el diagnóstico de un paciente que tiene una Capacidad Pulmonar Total de 55% de su

predicho con flujos normales?

a) Proceso Obstructivo severo.b) Proceso Restrictivo moderado.*

c) Proceso mixto severo.

d) Proceso mixto moderado.

e) Proceso mixto leve.

3. Un paciente de 26 años, con historia de 1 año con tos seca, sin otra sintomatología,tiene un patrón obstructivo con mejoría de 250 ml. y 13% en el VEF1 posterior aadministrale broncodilatador; cual es el diagnóstico más probable?

a) Asma.*b) Bronquitis Crónica.

c) Enfisema Pulmonar.

d) Bronquiectasias.

e) Sarcoidosis.

4. Un paciente de 58 años, criador de palomas, con tabaquismo de 25 paquetes/año, acude por

tos productiva, matutina, cotidiana, de 5 años de evolución. La espirometría muestra una CV del

97% del predicho y VEF1 de 61% del predicho. Cual es el diagnóstico más probable?a) Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica.*

b) Bronquiolitis viral.

c) Enfermedad Pulmonar Intersticial.

d) Neumoconiosis.

e) Neumonitis por Hipersensibilidad.




18

Bibliografia:

1. American Thoracic Society. Standardization of Spirometry. 1994 Update. Am J

Respir Crit Care Med 1995; 152:1107-1136.

2. American Thoracic Society. Lung Function testing: Selection of reference values

and interpretative strategies. Am Rev Respir Dis 1991; 144:1202-1218.

3. Miller A. Pulmonary Function tests. A guide for the student and house officer.

Grune and Stratton, Inc. Orlando, FL. 1987.

4. Cherniack RM, Pulmonary Function Tetsing.WB Saunders, 2nd Edition.

Phuiladelphia. 1992.5. Wilson AF. Pulmonary Function Testing. Indications and interpretations. Grune &

Stratton, Inc. 1985.

6. Global Initiative for Chronic Obstrucutive Lung Disease 2004. Global Strategy for

the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary

disease, (Based on a 1998 NHLBI/WHO workshop).

7. Global Initiative for Asthma (GINA) 2004. Global Initiative for Asthma Management

and Prevention. Los reportes de GINA están disponibles en www.ginasthma.org.




18

XXVII.- PSICOFARMACOS

ANTIDEPRESIVOS

Son un grupo de fármacos, divididos en tres generaciones: la primera constituida por los

tricíclicos como la Imipramina, la Amitriptilina, la Clorimipramina, etc., así como los

primeros IMAOs. La segunda generación: los tetracíclicos como la Maprotilina y la

Mianserina. Finalmente la tercera generación la conforman una serie de medicamentos

bloqueadores selectivos de la recaptura de serotonina como la Paroxetina, Citalopram,

Fluoxetina, Fluvoxamina, Sertralina, Escitalopram, Sertralina, y un inhibidor selectivo de

recaptura de noradrenalina: la reboxetina (Edronax®). Posteriormente se ha presentado

un grupo de medicamentos no selectivos o ―duales‖ refiriéndose con esto a la acción

sobre dos neurotransmisores, la venlafaxina (Efexor®): un antidepresivo que bloquea

recaptura de serotonina y norepinefrina; la mirtazapina (Remeron®), inhibidor de

recaptura de serotonina y noradrenalina, con efecto sedante; y el bupropión (Wellbutrin®):

inhibidor de recaptura de noradrenalina y dopamina

Excepto IMAOs, los demás bloquean la recaptura de neurotransmisores y su efecto

antidepresivo es por este mecanismo, a nivel de sistema límbico . Todos ellos están

indicados en diversas patologías, por ejemplo los tricíclicos como la amitriptilina,

principalmente, tienen efecto en el dolor neuropático; la imipramina está indicada como

primera elección en el trastorno de pánico, los de tercera generación en el trastorno

obsesivo compulsivo. Tanto la amitriptilina como la fluoxetina y otros inhibidores

selectivos de recaptura de serotonina en el trastorno por déficit de atención, tanto con

hiperactividad como sin él.

Los antidepresivos no influyen de manera relevante en el sueño, a excepción de uno en

cada generación que producen sedación, por lo que no se recomienda su dosis diurna: la

amitriptilina, la mianserina y la mirtazapina (de la 1°, 2° y 3° generación respectivamente)

El único IMAO en el mercado en nuestro país es la moclobemida (Aurorex®), un IMAO

selectivo para MAO ―A‖.




18

Generalidades de farmacocinética.

En términos generales, los antidepresivos se absorben preferentemente por vía oral. Su

uso clínico por vía parenteral no ofrece ventajas . Sus concentraciones máximas se

encuentran alrededor de las 2 a 10 horas, variando para cada generación de estos

fármacos. Para la mayoría de ellos no se altera la absorción con alimentos ni antiácidos,

todos se unen a proteínas. Se metabolizan en hígado y se eliminan por orina

principalmente. Salvo los tricíclicos que aumentan la frecuencia cardiaca, los demás

prácticamente no la alteran. Sobre todo los tricíclicos disminuyen el umbral de descarga

en epilepsia . Se eliminan también por la leche , por lo que su uso, en general implica unbloqueo de la lactancia. Es posible usarlos durante el embarazo , no se les conocen

efectos teratogénicos, pero el uso en ese periodo debe evaluarse frente. a los riesgos de

toda depresión, desde el descuido de la madre a su propia persona, hasta el suicidio. La

fluoxetina es el indicado en estas situaciones

Interacción de drogas .

Los antidepresivos tricíclicos y los de 3º generación no se combinan con los IMAOs por

riesgo de efectos de hipertensión arterial. Los de 1ª y 2ª generación no se combinan conanticoagulantes.

Efectos secundarios

Son principalmente anticolinérgicos , incluyendo a los de tercera generación.

Secundariamente (en cuanto a frecuencia) son antihistamínicos y antiadrenérgicos. No

son farmacológicamente adictivos .

Al retirar los medicamentos antidepresivos, pueden presentarse nausea, irritabilidad,vértigo y algunas veces recaídas depresivas si suspenden bruscamente, por lo que

siempre se hace un descenso pausado.

Indicadores clínicos de buena respuesta a antidepresivos




19

Insomnio terminal, pérdida de peso, antecedentes familiares de depresión con buena

respuesta a antidepresivos, predominio matutino de los síntomas principalmente y

ritmicidad en la presentación de los síntomas (ciclo menstrual, por ejemplo). Aún cuandolos síntomas de la depresión posparto y en el climaterio están inducido por los niveles de

hormonas, éstas o tienen acción antidepresiva, por lo que en esas circunstancias es

insuficiente la restitución hormonal. La mayor parte de los antidepresivos de la tercera

generación no se ha demostrado que tengan más índice de malformaciones que en

mujeres embarazadas no expuestas a estos fármacos, sin embargo se trata de evitar su

uso en el primer trimestre del embarazo y solo evaluando riesgos de no uso vs. el propio

de la depresión, se decide su prescripción. Aún cuando los estrógenos modifican al

receptor postsináptico, su efecto antidepresivo es muy pobre, por lo que en depresionesen climaterio la terapia hormonal sustitutiva es totalmente insuficiente.

Otros fármacos con acción sobre el estado de ánimo:

Hay fármacos con acción estabilizadora del estado de ánimo, el primero utilizado fue el

carbonato de litio, luego se han usado la carbamacepina y los valproatos, principalmente.

La acción de estos fármacos, además de estabilizar el estado de ánimo, aumenta en

alguna proporción la capacidad de efecto primario de los antidepresivos, ayudan alcontrol de impulsos, previenen recaídas depresivas y disminuyen la ansiedad, sobre todo

si ésta se debe a depresión. Normalmente no hay litio registrable en sangre pero a dosis

de 900 mgr. al día, suele mantenerse en litemia de 0.8 mEq/lt. El rango terapéutico de

litemia es de0.8 a 1.2 mEq/lt. La carbamacepina se usa en dosis de 900 a 1,200 mg al día

aunque su efecto sedante frecuentemente obliga a cambiar de medicación. Finalmente los

valproatos son bien tolerados y no requieren el monitoreo como con el litio ni presentan la

sedación de la carbamacepina. También el topiramato tiene un buen efecto estabilizador

del ánimo, sobre todo en el trastorno bipolar.

ANSIOLITICOS

Introducción.




19

La ansiedad, es una experiencia humana que varía desde ser una respuesta normal e

incluso indispensable para el ímpetu del desarrollo individual, como puede ser el síndrome

que exprese una enfermedad somática o de la personalidad.

Corresponde al médico evaluar, si los datos de ansiedad son los habituales en la

promoción que el individuo tiene para su desarrollo como inquietudes, retos, metas y, en

general el desarrollo de su personal proyecto de vida, o bien son síntomas que han

aparecido sea por razones de circunstancias externas, por fallas de la personalidad con o

sin ―disparador‖ de un evento en el medio ambiente o por alguna patología somática.

Ansiolíticos.La mayor parte de los ansiolíticos en uso son benzodiacepínicos (BDZ). Estos fármacos

tienen cuatro efectos clínicos básicos : ansiolítico, anticonvulsivo, miorelajante, y sedante.

Cada BDZ tiene uno de estos efectos que predominan sobre otros. Si de lo que se trata

es de disminuir la respuesta ansiosa de la persona, el encontrar datos de somnolencia

diurna, es un indicador de sobredosis para el caso. Si de lo que se trata es de inducir el

sueño, hemos de cuidar de respetar los ciclos normales del sueño - vigilia.

Por las características farmacológicas de las BDZ, éstas disminuyen el sueño MOR, por lo

que debe vigilarse también que el dormir del paciente sea reparador y no restringirnossolamente a buscar que tenga un determinado número de horas de dormir.

Generalidades de farmacocinética e interacción de drogas.

Las BDZ se absorben muy rápidamente por vía oral , de hecho la mayor parte de ellas se

inactivan en un 50% por vía IM y el otro 50% se absorben mucho mas lentamente que por

vía oral. Por vía IV se suministran diluidas y lentamente por riesgo de paro respiratorio. Su

absorción disminuye con los antiácidos, lo que debe recordarse por la frecuencia con quese prescriben juntos. La excreción es por vía urinaria y secundariamente por la leche en

un bajo porcentaje . No se les han demostrado efectos teratogénicos y no están

contraindicados en el embarazo, pero ha de evaluarse el beneficio de su uso en esa

condición. En el caso de estar siendo usadas en el periodo del parto, el pediatra debe

estar prevenido de este tratamiento.




19

En los niños es común encontrar efectos aparentemente paradójicos y ocasionar mayor

inquietud, por lo que es preferible no utilizarlos, sobre todo en niños con disfuncióncerebral mínima, trastornos por atención dispersa e hiperactivos.

Son medicamentos de efecto central, especialmente en sistema límbico. Sus efectos son

sobre sistemas GABA, son substancias GABA-miméticas. Se potencian con alcohol y

otros depresores del SNC .

Tienen capacidad adictiva y ésta se encuentra en relación con su vida media (VM), entre

más corta ésta, más posibilidad de producir adicción química. No todos los pacientes

harán adicción a BDZ, pero es imposible predecir cuándo ocurrirá o no. Solo sabemosque es más probable en personas que ya han hecho adicción a otra substancia. Esto no

contraindica su uso en esas personas, pero si debe hacernos tomar ciertas precauciones

como restringir el tiempo de uso.

Efectos secundarios y contraindicaciones

Los efectos secundarios más frecuentes son los neurotóxicos: somnolencia, vértigo,

nistagmus, disartria, ataxia y parestesias.Las contraindicaciones básicas: miastenia gravis y depresiones del SNC.

Predictores de buena respuesta a BDZ

Ausencia de depresión, bajo nivel de problemas interpersonales, buena respuesta a BDZ

en ocasiones previas, buena respuesta en la primera semana de Tx y ausencia de

trastornos serios de la personalidad.

Medicamentos no BDZ con acción hipnótica o ansiolítica

Una de las primeras substancias no benzodiacepínicas con efecto ansiolítico fue la

Buspirona, su mecanismo de acción es más parecido al de un antidepresivo y su acción

ansiolítica, en realidad es pobre. Su vía de administración es oral, no tiene efecto sedante




19

y no se le conocen propiedades adictivas. Su dosis es de 5 a 15 mgr. al día. El inicio de

acción es posterior a una semana luego de la ingesta de la primera dosis.

El Zopiclone (Imovane) es una ciclopirrolona, sustancia no benzodiacepínica, tiene acciónsobre el complejo GABA, a diferencia de la buspirona, su efecto es hipnótico y se alcanza

generalmente a 7.5 mg en dosis única.

El Zolpidem (Stilnox®) es una imidazopiridina que tiene efecto hipnótico, al parecer con

menos efectos secundarios que el zopiclone, se administra a dosis de 10 mg en dosis

única antes de iniciar el dormir. Tiene efecto sobre el complejo GABA, específicamente en

la zona omega. Su indicación es, sobre todo en insomnio situacional, por ej: en viajes

transcontinentales con la consecuente alteración de horarios.

Finalmente el Zalepión (Sonata )es otro hipnótico no benzodiacepínico que, igual que el

anterior, se une al receptor GABA en la subunidad alfa del complejo. Sus indicaciones,

dosis y manejo son semejantes al Zolpidem.

ANTIPISCÓTICOS

Los neurolépticos o antipsicóticos son medicamentos que actúan fundamentalmente en

sistemas dopaminérgicos centrales en acción de tipo antagonista.

Se dividen en neuroléticos típicos y atípicos. Los primeros son las fenotiacinas con sus

tres grupos básicos:

a) Alifáticos (cloropromazina, levoprozacina y acepromacina).

b) Piperazínicos (fluoperazina, fluofenazina, perfenacina, tioproperazina y

trifluoperazina).

c) Piperidínicos (propericiazina, pipotiazina y tioridazina).

d) Otros: (tiotixenos y sulpiride).

Otro grupo son las butirofenonas: Haloperidol, penfluoridol y pimozide.

Finalmente está el grupo de neurolépticos atípicos que son:

a) Risperidona (una pirimidina).




19

b) Clozapina (una dibenzodiacepina).

c) Flupentixol (un tioxanteno).

d) Quetiapina .e) Olanzapina (una tienobenxodiacepina).

f) Ziprasidona.

g) Zuclopentixol (un tioxanteno con pobres efectos secundarios).

h) Amisulprida.

i) Aripiprazol

La nomenclatura de típicos y atípicos se debe fundamentalmente en que los primeros

(que también fueron los primeros en salir al mercado), se consideraban como potentescontra los síntomas psicóticos en la medida que sus efectos secundarios eran muy

evidentes (efectos extrapiramidales)). Los atípicos, además que algunos provienen de

otras familias químicas, sus pobres efectos parkinsónicos contrastan con sus eficaces

efectos primarios como neurolépticos. Se ha promovido la idea que actúan de manera

eficaz contra los síntomas secundarios de la esquizofrenia pero realmente no es tal, solo

que al no presentar tantos efectos secundarios, no agravan estos síntomas. Otra

característica de los atípicos es su pobre o nula estimulación de prolactina que sí tienen

los típicos. No agravan los síntomas negativos, algunos investigadores suponen que loaatenúan.

Los efectos secundarios típicos de los neurolépticos son: parkinsonismo, sedación,

acatisia, distonías, astenia y anorexia, visión borrosa, galactorrea, amenorrea,

hipotensión, fotosensibilidad, agranulocitosis, reacciones dermatológicas y síndrome

neuroléptico maligno (rigidez muscular, hipertermia, transtornos de la conciencia,

disfunción autonómica).

Los mecanismos de acción de los neurolépticos atípicos son más específicos, sobre todo

en el bloqueo a receptores D2 y 5HT2, excepción del aripiprazol que es un agonista

parcial de estos receptores.




19

En general los neurolépticos se unen a calmodulina, inhiben fosforilación de proteínas e

impiden activación de enzimas responsables de la síntesis de neurotransmisores.

La acción antialucinatoria que también tienen los neurolépticos, se debe importantemente

al bloqueo de receptores de serotonina tipo 2 en corteza cerebral.

Los sistemas mesocortical y nigroestiado son los más involucrados en los estados

psicóticos en general. La potencia anti D2 de estos fármacos inhiben la emesis, aumentan

la prolactina y producen síntomas parkinsónicos, sobre todo ocurre todo ésto en los

típicos.

Casi todos los neurolépticos sea cual sea el tipo al que pertenezcan, se absorben bien por

vía oral, pero hay presentaciones parenterales, sobre todo los que tienen acción sedante

y que están indicados en estados de agitación psicomotriz.

En trastornos orgánico cerebrales, aunque en principio en la mayoría no hay estados

psicóticos, solo hay confusión y deorientación, está indicada dosis baja de neurolépticos

del tipo risperidona.. El haloperidol y trifluoperazina producen muchos efectos secundarios

que agravan el cuadro orgánico cerebral.




19

B) CIENCIAS BASICAS

Documents

Transcript of B) CIENCIAS BASICAS