AXITINIB PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON CARCINOMA METASTÁSICO DE CÉLULAS RENALES

EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD - JULIO DE 2016

Autores1: Arroyave Claudia Lucía, Arango Vélez Elkin Fernando, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Zuluaga Héctor, Pachón Grajales Inés Elena. RESUMEN Introducción: Los pacientes con Carcinoma Metastásico de Células Renales Claras (CMCR) con falla del tratamiento de primera línea, tienen un pobre pronóstico, por lo que se requieren alternativas de tratamiento para ellos. Objetivo: Evaluar la eficacia del axitinib vs. sorafenib o everolimus en pacientes con CMCR en quienes falló la terapia de primera línea. Metodología: Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas, meta-análisis, ensayos clínicos con asignación al azar (ECA) y evaluaciones de tecnologías en salud. La definición de desenlaces y las recomendaciones, se hicieron de acuerdo al GRADE. Las búsquedas se realizaron en Pubmed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database y otras bases de datos de evaluación de tecnologías. Resultados: Se incluyeron dos meta-análisis y dos ECA en paralelo. No se encontraron mejorías en los desenlaces críticos como la supervivencia global (SG) y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), ni en los desenlaces importantes incidencia de eventos adversos graves y adherencia al tratamiento. Se hallaron incrementos en los desenlaces no importantes supervivencia libre de progresión (SLP), respuesta objetiva al tratamiento y control de la enfermedad. Conclusión y recomendación: Se recomienda no usar el axitinib en el tratamiento de los pacientes con CMCR, debido a que no mejora los desenlaces críticos, ni importantes. (Recomendación débil) Palabras claves: axitinib, carcinoma de células renales, carcinoma metastásico de células renales, CMCR Keywords: axitinib, renal cell carcinoma, metastatic renal cell carcinoma, mRCC 1IntegrantesdelComitédeEvaluacióndeTecnologíasMédicasenSalud.HospitalPabloTobónUribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Disponible en:http://www.hptu.org.co/hptu/es/nosotros/320-comite-de-evaluacion-de-tecnologias-medicas.Direccióndecontacto:efarango@hptu.org.co

INTRODUCCIÓN Las enfermedades malignas son la segunda causa de mortalidad en el mundo, al dar cuenta del 15% de todas las muertes.1 El carcinoma de células renales (CCR) fue en 2012, la novena enfermedad maligna más frecuente con 337860 nuevos casos;2 explica hasta el 3% de todos los cánceres y es el tercer tumor maligno urológico más frecuente.3, 4

La incidencia de este tumor maligno viene en aumento en el mundo (mayor crecimiento en Centro y Suramérica) y una mayor frecuencia en los países desarrollados (República Checa, Estados Unidos, Europa, Australia y Nueva Zelanda) y más baja en Africa y Asia (Colombia esta entre los paises con baja incidencia), sin que se conozca la razón de esta distribución, aunque se han implicado razones genéticas (2 a 3% son familiares; von Hippel Lindau, mutaciones genéticas), ambientales, dietarias (bajo consumo de frutas y vegetales), la hipertensión arterial (HTA), la obesidad y el consumo de cigarrillo.2, 5

Un poco más de la mitad de los casos se detectan en forma incidental; afectan con mayor frecuencia a los hombres (razón 2:1) y a las personas de mayor edad (>75 años).5

El CCR se clasifica en células claras, papilar y cromofobo (menos riesgo de metástasis), cada uno comportándose como una entidad independiente.2 El CCR de células claras explica entre el 70% y 80% de todos los tumores malignos de origen renal, seguido por el CCR papilar (10-15%) y cromofobo (5%).2, 4, 5

EL CCR de células claras tiene características genéticas estrechamente relacionadas, entre las que se destaca la pérdida o mutación de un gen supresor del tumor que se conoce como von Hippel Lindau (VHL),

la cual se encuentra hasta en el 90% de los casos esporádicos. El gen VHL permite las respuestas a la hipoxia del tumor tales como la angiogénesis, la migración celular y el metabolismo.2, 4

El pronóstico de los pacientes con esta enfermedad depende del estadío del tumor así:2 1). La supervivencia a cinco años de quienes tienen un CCR estadío 1, varía entre el 80-90%; 2). Para quienes clasifican con una enfermedad en estadío 2, la supervivencia a cinco años es cercana al 80%; 3). El estadío 3, reduce la supervivencia a 5 años alrededor del 60% y; 4). Las personas en estadío 4, a los 5 años la supervivencia es menor del 10%, con una mediana de sobrevida de 10 a 15 meses (en la era de las citoquinas), la cual se incrementó a más de dos años con los nuevos medicamentos dirigidos.

Cerca de tres cuartas partes de los pacientes con CCR se presentan con enfermedad localizada (sin evidencia de metástasis a distancia), para quienes el “estandar de oro” en el tratamiento es la resección local del tumor (recaídas ocurren en los primeros tres años con una mediana de 15 a 18 meses), bien sea mediante nefrectomía parcial o radical, con preferencia por la realización de procedimientos quirúrgicos laparoscópicos que preserven la mayor cantidad de tejido renal posible.2, 5-8 Las terapias ablativas (radiofrecuencia, crioablación, radiación esterotáctica de alta precisión), aunque tienen aceptación y uso en la práctica clínica, carecen de ECA que avalen su inclusión en el tratamiento de estos pacientes.2 De otro lado, las terapias neoadyuvantes y adyuvantes al manejo quirúrgico no han mostrado beneficios en los pacientes con CCR, al no reducen las recaídas.2

El CCR renales localizado puede presentar recurrencias luego del tratamiento definitivo y/o progresar hacia enfermedad con metástasis, para lo que existen algunos factores de riesgo como son el tamaño del tumor, la necrosis histológica, el estadío y el compromiso de los nodos linfáticos regionales.2 Además, se han propuesto algunas características biológicas y genéticas del tumor como posibles factores para predecir el riesgo de recaídas, sin que ninguna de ellas tenga estudios de validación.2

Entre el 17% y el 30% de los pacientes con CCR se presenta con metástasis en el momento del diagnóstico, lo que lleva que el tratamiento se realice de forma distinta a quienes tienen una enfermedad localizada.2, 3 Dicho tratamiento ha cambiado en forma importante durante las últimas dos décadas y actualmente se sugiere realizar a estos pacientes nefrectomía cito-reductiva (mejora la supervivencia)9-11 y luego administrarles medicamentos sistémicos dirigidos (existen nueve medicamentos aprobados por la FDA), con el fin de mejorar la supervivencia libre de progresión (SLP), los que se dividen en tres clases de sustancias:2-4,

8

1). Inmunoterapeúticas (citoquinas) dentro de las que se encuentran la Interleukina 2 a altas dosis (aprobada por FDA en 1992, por una frecuencia de respuesta global - total más parcial - del 15% y respuesta completa del 5% con una mortalidad del 1% por toxicidad del medicamento) y el Interferon alfa (fue el pilar del tratamiento de los pacientes con CMCR hasta el advenimiento de los medicamentos dirigidos desde 2005; mejoró levemente la supervivencia al compararlo con placebo y fue inferior a los nuevos medicamentos en la SLP y la tolerancia de los pacientes no fue buena).

2). Agentes anti-angiogénicos (factor de crecimiento endotelial vascular) o inhibidores de las tirosin kinasas, inhiben la cascada de señales activadas por el receptor periférico de tirosina kinasa (semejante al receptor de crecimiento endotelial vascular), que se encarga de estimular la proliferación, la supervivencia celular y la angiogenesis. Dentro de este grupo, la FDA aprobó 5 medicamentos (bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib y axitinib), los cuales mejoran la SLP e incrementan el riesgo de hipertensión arterial, sin incrementar la supervivencia global (SG). El sorafenib se usa como tratamiento de segunda o tercera línea; el axitinib (inhibidor selectivo de segunda generación de los receptores VEGFR 1, 2 y 3) se recomienda como terapia de segunda línea (después de un inhibidor del factor de crecimiento derivado del endotelio vascular o una citoquina); el sunitinib (único que mejoró la SG al compararlo con interferon alfa) y el pazopanib se recomiendan como terapias de primera línea. El bevacizumab (anticuerpo monoclonal) lo aprobó la FDA en 2009, para usarlo en combinación con interferon alfa al mejorar la SLP al compararlo con interferon alfa solo e interferon alfa más placebo.

3) Inhibidores mTOR, una serina-treonina protein kinasa (familia fosfatidil inositol 3 kinasa, vía que puede sufrir mutaciones en pacientes con CCR), que se encarga de incrementar la proliferación, crecimiento y supervivencia celular. En este grupo se encuentran el Temsirolimus (aprobado por FDA en 2007, por mejorar la SG al compararlo con interferon alfa; no fue superior al sorafenib en la mejoría de la SLP en pacientes que no respondieron al sunitinib y la SG fue más baja), el cual se utiliza como terapia de primera línea, y el Everolimus (aprobado por FDA en 2009 para el tratamiento de

pacientes en quienes la enfermedad progresa luego del tratamiento con sorafenib o sunitinib), se recomienda como tratamiento de segunda o tercera línea.

En la mayoría de los pacientes con CMCR, a pesar de los avances en el tratamiento la enfermedad progresa, llevándolos finalmente a la muerte (supervivencia a 5 años es cercana al 12%), razón por la que se requiere explorar nuevos medicamentos que ayuden a mejorar la SG, la SLP y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).2, 12

El axitinib lo aprobó la FDA en enero de 20122 y la European Medicines Agency (EMA) en septiembre del mismo año,13 para pacientes con CCR refractario al tratamiento con sunitinib o citoquinas.

El axitinib es un derivado indazole que se comporta como un inhibidor kinasa selectivo que parece tener una acción más potente sobre el receptor VEGFR (receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular) y sobre el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas, con lo que inhibe la proliferación y la supervivencia célular; se espera que con los anteriores mecanismos de acción, retrace el crecimiento del tumor, pruduzca regresión del mismo y reduzca las metástasis.13, 14

Con esta ETS se pretenden responder las siguientes preguntas:

En pacientes con CMCR con falla de la terapia de primera línea, el tratamiento con axitinib vs. sorafenib o everolimus: 1. ¿Aumenta la supervivencia global

(SG)? 2. ¿Mejora la percepción de calidad

de vida relacionada con la salud (CVRS)?

3. ¿Incrementa la adherencia al tratamiento?

4. ¿Aminora los eventos adversos graves relacionados con el tratamiento?

5. ¿Aumenta la SLP? 6. ¿Incrementa la frecuencia de

respuesta objetiva? 7. Aumenta la frecuencia de control

de la enfermedad?

METODOLOGÍA

Se tuvieron en cuenta revisiones sistemáticas y meta-análisis de estudios clínicos controlados con asignación aleatoria (ECA), evaluaciones de tecnologías, guías de práctica clínica y ECA que incluyeran pacientes con CMCR claras y falla del tratamiento de primera línea, donde compararan la aparición de los desenlaces críticos e importantes con el uso de axitinib vs. sorafenib o everolimus.

La definición de desenlaces se realizó por consenso entre los expertos en el tema y los investigadores, con base en la recomendación del grupo GRADE1.

Desenlaces críticos: 1). SG; 2). CVRS. Desenlaces importantes: 1). Adherencia al tratamiento (tolerancia); 2). Eventos adversos graves (grado 3 a 5). Desenlaces no importantes: 1). SLP (incremento > 20% de la suma de los diámetros de las lesiones blanco y un aumento absoluto > 5 mm o la aparición de nuevas lesiones); 2). Frecuencia de respuesta objetiva (parcial más completa); 3). Frecuencia de control de la enfermedad (respuesta objetiva más enfermedad estable).

Las búsquedas se realizaron en: PubMed, Embase, CINHAL, Cochrane Library, Trip Database, INAHTA, HTAi, EUnetHTA, CADTH, Health Technology Assessment, University of Otago (New Zaland), INAHTA-OSTEBA, SIGN, CRD, NGC, NHMRC, NZGG, NICE, ICSI y Clinical Trials. Además, se hizo búsqueda manual.

Las palabras clave fueron: “axitinib” AND “renal cell carcinoma” OR “RCC” OR “metastatic renal cell carcinoma” OR “mRCC” OR “advanced renal carcinoma”. No hubo límites por estado, sexo o año de publicación. Se incluyeron investigaciones publicados en español o inglés.

RESULTADOS

Se incluyeron dos meta-análisi y dos ECA.

Estudios integrativos

Wang H et al12 (2016) publicaron un metaanálisis cuyo objetivo fue evaluar la eficacia del axinitib vs. sorafenib en el tratamiento de pacientes con CMCR.

Las búsquedas las realizaron en las bases de datos PubMed, Embase y Future Medicine hasta octubre de 2015. Incluyeron ECA publicados en inglés que compararan axitinib con sorafenib en pacientes con CMCR, con al menos 50 participantes por grupo.

Los desenlaces primarios fueron: SLP, SG, frecuencia de respuesta objetiva y eventos adversos. La calidad de los estudios la evaluaron con la Escala de Jadad (puntaje de 0 a 5) y un puntaje >3 lo consideraron como evidencia de alta calidad.

La heterogeneidad la evaluaron con el índice de inconsistencia (I2); cuando encontraron valores >50% (heterogeneidad alta), el metaanálisis lo realizaron con un modelo de efectos aleatorios y cuando fue menor del 50%, usaron un modelo de efectos fijos. Los sesgos de publicación los evaluaron con la prueba de Egger. La significancia estadística fue un valor de p<0,05.

Resultados. Tres estudios cumplieron con los criterios de selección, con un total de 1011 pacientes. Dos de las investigaciones (una sin tratamiento previo y otra con tratamiento previo)

evaluaron la SLP, las cuales en el metaanálisis mostraron un HR 0,694 (IC95% 0,586–0,821; p<0,001) y una mediana de SLP (6,7 vs. 4,7 meses) a favor del axitinib. Un solo estudio (en pacientes con tratamiento previo) evaluó la SG, y en él no encontraron diferencia entre las intervenciones en este desenlace (HR 0,969; IC95% 0,800–1,174; p=0,748).

El riesgo relativo (RR) de la respuesta objetiva al tratamiento (evaluada en dos estudios, uno con tratamiento previo y otro sin tratamiento previo) fue de 2,12 (IC95% 1,55–2,89; p<0,001) a favor del axitinib. La frecuencia de control de la enfermedad fue mayor con axitinib, con un RR 1,09 (IC95% 1,00–1,19; p=0,044).

Los desenlaces de seguridad fueron evaluados en dos de las investigaciones; la hipertensión arterial (RR 1,47; IC95% 1,23–1,75; p<0,001) y el hipotiroidismo (RR 2,47; IC95% 1,72–3,54; p<0,001) fueron más frecuentes con axitinib, mientras que el rash (RR 0,41; IC95% 0,31–0,54; p<0,001) y la eritrodisestesia palmar–plantar (RR 0,57; IC95% 0,48–0,67; p<0,001) fueron menos frecuentes en quienes recibieron este medicamento. Otros eventos adversos que fueron más frecuentes con axinitib fueron náuseas, fatiga, reducción del apetito, perdida de peso y astenia, todos con valores de p entre 0,001 y 0,028.

Los autores concluyeron que el axitinib al compararlo con sorafenib en pacientes con CMCR que recibieron tratamiento previo, aumenta la SLP e incrementa el riesgo de hipertensión arterial y de hipotiroidismo, y reduce el riesgo de rash y eritrodisestesia palmar – plantar. Así mismo, el axitinib no confiere beneficios en la SG en quienes tienen CMCR sin tratamiento previo.

Leung H et al8 (2014) publicaron un meta-análisis indirecto, cuyo objetivo fue comparar la eficacia y seguridad de los nuevos medicamentos dirigidos (sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, pazopanib, axitinib y cediranib) en los pacientes con CMCR.

Las búsquedas las hicieron hasta agosto de 2013, en: Medline, Embase, Cochrane Library y ClinicalTrials. Los criterios de selección fueron: ECA con pacientes > 18 años, diagnóstico de CMCR de células claras y expectativa de vida > 12 semanas. El riesgo de sesgos lo evaluaron con los lineamientos de la Colaboración Cochrane y las recomendaciones las dieron de acuerdo a GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations).

Los desenlaces que evaluaron fueron SLP y seguridad (retiros debido a eventos adversos). Realizaron tanto comparaciones directas como indirectas; estas últimas fueron mediante un modelo de efectos aleatorios y un método Bayesiano (Lu and Ades).

Resultados. Siete ECA cumplieron con los criterios de inclusión, los cuales contaron con 3390 participantes (>18 años, diagnóstico de CMCR claras, expectativa de vida > 12 semanas); dos investigaciones hicieron comparaciones “cabeza a cabeza”.

Todos los pacientes participantes habían recibido tratamiento con nefrectomía o una citoquina sistémica, y no estuvieron cegados a la intervención que recibieron.

Cuatro de los medicamentos dirigidos mostraron mejorías estadísticamente significativas en la SLP al compararlos con placebo (comparaciones directas Sorafenib HR 0,44 IC95% 0,33-0,55; Everolimus HR 0,33 IC95% 0,25-0,43; Cediranib HR 0,45 IC95% 0,26-0,76; Pazopanib HR 0,46 IC95% 0,34-0,62;

meta-análisis todos los medicamentos HR 0,41 IC95% 0,35-0,48 con I2 = 11%), sin incrementar la incidencia de eventos adversos (meta-análisis OR 2,61 IC95% 0,84-8,17).

En la comparaciones indirectas, el axinitib mejoró significativamente la SLP al compararlo con panzopanib (HR 0,64; IC95% 0,42–0,98) y sorafenib (HR 0,67; IC95% 0,54–0,81) y no hallaron diferencias al compararlo con Cediranib (HR 0,66; IC95% 0,35–1,21) y Everulimus (HR 0,89; IC95% 0,59–1,34).

En los desenlaces de seguridad, no encontraron diferencias estadísticamente significativas en el número de pérdidas secundarias a eventos adversos vs. sunitinib (OR 0,44 IC95% 0,16–1,22) y temsirolimus (OR 0,69 IC95% 0,18–2,60). Además, el axitinib se asoció a menor riesgo de pérdidas debidas a eventos adversos cuando lo compararon con everolimus (OR 0,14 IC95% 0,05–0,38), pazopanib (OR 0,14 IC95% 0,04–0,49) y sorafenib (OR 0,45 IC95% 0,24–0,84).

Concluyeron que el axitinib es la opción de tratamiento dirigido más adecuada para prolongar la SLP, despúes de falla del tratamiento de primera línea en pacientes con CMCR. Así mismo, el axitinib es el medicamento que menos se asocia con eventos adversos.

Estudios individuales

El estudio AXIS es un ECA abierto, multicéntrico fase 3, cuyos resultados los publicaron Rini, B. et al15 (2011) y Motzer, R. et al16 (2013); esta última publicación tuvo datos con un seguimiento mayor y agregaron en ella los resultados de SG y CVRS.

El objetivo fue comparar la eficacia y seguridad del axitinib vs. sorafenib en pacientes con CCR avanzado y progresión de la enfermedad luego de terapia sistémica inicial.

Incluyeron personas con edad > 18 años, CCR claras confirmado histológicamente, progresión de la enfermedad despúes de terapia sistémica (sunitinib, bevacizumab más interferon alfa, temsirolimus o citoquinas), expectativa de vida > 12 semanas, y funciones renal, hepática y hematológica normales. Excluyeron personas con otra enfermedad maligna, uso de inhibidores del citocromo P450, síndrome de inmunodeficiencia adquirida o enfermedades asociadas a este, metástasis al sistema nervioso central, HTA no controlada, antecedente enfermedades cardiovasculares en el último año (infarto al miocardio, angina no controlada, falla cardíaca congestiva o enfermedad cerebrovascular), o trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 6 meses previos al ingreso.

El desenlace primario fue SLP, la cual definieron como el tiempo desde la asignación al azar hasta la documentación avance del tumor con el RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) o muerte por cualquier causa. Los desenlaces secundarios fueron SG, frecuencia de respuesta objetiva, duración de la respuesta, tiempo para el deterioro y un desenlace compuesto (tiempo hasta la muerte, progresión de la enfermedad o empeoramiento de los síntomas).

La asignación al azar, la cual generaron por computador, la hicieron estratificada por tratamiento previo a razón de 1:1 para recibir axitinib (5-7-10 mg/dos veces día) o sorafenib (400 mg/dos veces día); dicha asignación aleatoria fue por bloques permutados de tamaño 4. Los pacientes y los investigadores no fueron cegados.

La SLP y la respuesta objetiva al tratamiento, las evaluaron un grupo de radíologos independientes enmascarados.

La seguridad la evaluaron basal, en las semanas 2 y 4, y luego cada 4 semanas con la escala CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) versión 3.0, la cual permite clasificar la severidad de los eventos adversos. El tumor lo evaluaron con tomografía axial comutarizada (TAC), Resonancia Nuclear Magnética (RNM) y escanografía ósea al ingreso, 6 y 12 semanas y luego cada 8 semanas. Los síntomas de deterioro los evaluaron basal y luego de cada ciclo de 4 semanas, con la escala FKSI (Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index; diferencia clínicamente significativa 5 puntos) y la subescala FKSI-DRS (diferencia clínicamente significativa 3 puntos), la cual mide en forma específica los síntomas asociados con el CCR avanzado. En estas escalas, un mayor puntaje significa mejor estado de salud.

Hicieron análisis por intención de tratamiento. Evaluaron la hipótesis de que el tratamiento podría mejorar la mediana de SLP de 5 meses con sorafenib a 7 meses con axitinib. El tamaño de la muestra (n=650) para el desenlace primario, lo calcularon con una potencia del 90% y un valor de p (una cola) de 0,025; para el desenlace secundario, el tamaño de la muestra lo calcularon con una potencia del 80%, un valor de p (una cola) de 0,025 y una mejoría del 31,67% en la mediana de SG con un seguimiento a 37 meses.

Resultados. Los datos los recogieron entre septiembre de 2008 y julio de 2010, e incluyeron 723 participantes (axitinib n=361; sorafenib n=362) de 22 países y 175 hospitales. El 91% de los pacientes tuvieron nefrectomía; el tratamiento de primera línea fue: 54% sunitinib, 35% citoquinas, 8% bevacizumab y el 3% temsirolimus. La mediana de edad fue de 61 años y siete de cada 10 pacientes fueron

hombres de raza blanca. No encontraron diferencias estadísticamente significativas, en la línea de base entre los grupos.

Durante el estudio, abandonaron el tratamiento el 88,1% de los pacientes con axitinib (mediana duración tratamiento 8,2 meses; rango 0,1-33,4) y el 89,8% del grupo con sorafenib (mediana duranción tratamiento 5,2 meses; rango 0,2-34,1). Las razones más frecuentes para la descontinuación del tratamiento fueron la progresión de la enfermedad (axitinib 75,5% vs. sorafenib 69,5%), los eventos adversos asociados o no al tratamiento (axitinib 8,5% vs. sorafenib 13,5%) y la muerte (axitinib 5,4% vs. sorafenib 5,2%); otras razones fueron pérdidas del seguimiento, deterioro global del estado de salud, deseo del paciente de no continuar por razones diferentes a eventos adversos, sin que detectaran diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.

La mediana de SLP fue mayor en los pacientes con axitinib (6,7 meses vs. 4,7 meses; HR para progresión de la enfermedad o muerte fue de 0,665; IC95% 0,544-0,812; p<0,0001). En un análisis de subgrupos, encontraron que la SLP fue superior en el grupo de axitinib en quienes recibieron terapia previa con citoquinas (12,1 meses vs. 6,5 meses; p<0,0001) y con sunitinib (4,8 meses vs. 3,4 meses; p=0,0107). Otros análisis de subgrupos por sexo, edad, categorías de riesgo y región, mostraron la superioridad del axitinib vs. sorafenib en la SLP.

En las medianas SG no encontraron diferencias entre los grupos (axitinib 20,1 meses; IC95% 16,7-23,4 vs. sorafenib 19,2 meses; IC95% 17,5-22,3; p=0,3744), hallazgo que se mantuvo cuando realizaron análisis de subgrupos de acuerdo al tratamiento de primera línea.

La frecuencia de respuesta objetiva fue del 19,0% con axitinib y del 9,0% con sorafenib (p=0,0001), con una mediana de duración de la respuesta de 11,0 meses y 10,6 meses, respectivamente.

La CVRS la evaluaron con el 86,0% de los participantes. No encontraron diferencias entre los grupos en la percepción de CVRS con ninguna de las dos escalas que utilizaron, ni basal (FKSI-15: axitinib 43,2 DE 8,4 vs. sorafenib 43,3 DE 8,4; FKSR-DRS: axitinib 28,9 DE 5,2 vs. sorafenib 29,0 DE 5,2), ni luego de las intervenciones (FKSI-15: axitinib 38,9 DE 9,5 vs. sorafenib 39,1 DE 8,9; FKSR-DRS: axitinib 26,6 DE 5,8 vs. sorafenib 26,9 DE 5,8). Asi mismo, no detectaron diferencias durante el tratamiento.

Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentes con axitinib fueron HTA, diarrea y fatiga, mientras que con sorafenib fueron eritrodisestesia palmar-plantar, HTA, y diarrea. No reportaron muertes secundarias a toxicidad del axitinib, mientras que con sorafenib se presentaron dos fallecimientos por esta causa.

Los autores concluyeron que el axitinib al compararlo con sorafenib, produce una mejoría estadística y clínicamente significativa en la mediana de SLP en pacientes con CCR avanzado, lo que se acompaña de un perfil de seguridad comparable entre las dos intervenciones. Por lo anterior, recomiendan que el axitinib es una opción de tratamiento de segunda línea para los pacientes con CCR avanzado. Qin, S. et al17 (2015) publicaron un ECA abierto, multicéntrico (30 hospitales de siete países) que tuvo como objetivo evaluar la eficacia, seguridad y resultados reportados por los pacientes del axitinib vs. sorafenib en personas asiáticas con CMCR en quienes falló la terapia sistémica de primera línea.

Incluyeron hombres y mujeres no embarazadas, > 18 años de edad y diagnóstico histológico de CMCR claras medible unidimensionalmente por los criterios del RECIST versión 1.0, enfermedad progresiva por RECIST despúes de tratamiento de primera línea con sunitinib o citoquinas; funciones renal, hepática y hematológica adecuadas; clasificación 0 – 1 en la escala ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status); al menos dos semanas entre el tratamiento sistémico previo, radioterapia o cirugía; sin HTA no controlada (>140/90 mmHg) y expectativa de vida > 12 semanas.

Excluyeron a quienes consumieran inhibidores del citocromo P450, o inductores de de CYP3A4/5 o CPY1A2; terapia con anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K; ataques epilépticos o evidencia de metástasis a cerebro, compresión de la médula espinal, o meningitis carcinomatosa; infarto al miocardio, angina no controlada, bypass coronario o periférico, falla cardíaca congestiva sintomática, enfermedad cerebro vascular o isquemia cerebral transitoria en los 12 meses previos; trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en los 6 meses antes del ingreso al estudio; infección por VIH o enfermedades relacionadas con SIDA; o historia de una enfermedad maligna diferente al CCR.

Los pacientes fueron asignados al azar a razón 2:1 (axitinib 5 mg/dos veces día: sorafenib 400 mg/dos veces día), estratificados por la clasificación ECOG PS (0 - 1) y tratamiento privio (sunitinib o citoquinas). La asignación al azar la hicieron por bloques permutados de tamaño 6 (4 axitinib y 2 sorafenib) por medio de un administrador central. El desenlace primario (SLP) lo evaluó un comité independiente (radíologos), cegados a los grupos de tratamiento.

El tamaño del tumor lo evaluaron con TAC y RNM basal, semanas 6 y 12, y cada 8 semanas hasta el final del estudio. Los eventos adversos y su severidad los evaluaron con CTCAE versión 3.0. Las evaluaciones médicas las realizaron basal, semanas 2 y 4, y cada 4 semanas hasta el final de la investigación. El ECOG PS y las pruebas de laboratorio, las aplicaron cada 4 semanas luego de la evaluación inicial.

Los resultados reportados por los pacientes los evaluaron con el FKSI-15 (15 items; puntaje 0-60; mide los síntomas y la CVRS en pacientes con CCR), FKSI-DRS (9 ítems; puntaje 0-36; específico para personas con cáncer renal) y European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D; cuestionario genérico para medir el estado de salud). Las anteriores escalas las aplicaron basal y cada 4 semanas.

El desenlace primario fue la SLP, la que definieron como la primera documentación objetiva de progresión del tumor o muerte desde la asignación al azar evaluada por los radiólogos del comité independiente. Como desenlaces secundarios tomaron la SLP (evaluada por lo médicos tratantes), SG, frecuencia de respuesta objetiva (evaluada por el comité independiente; respuesta completa o parcial con los criterios RECIST) y duración de la respuesta (tiempo desde la primera documentación objetiva de respuesta completa o parcial hasta el primer reporte de enfermedad progresiva o muerte).

Los análisis de las variables de eficacia los hicieron por intención de tratamiento y los desenlaces de seguridad, con los pacientes que recibieron al menos una dosis de los medicamentos en comparación. El análisis final de la SLP lo realizaron cuando consideraron que los datos

estaban suficientemente maduros (130 eventos de SLP o cuando el 60% de los pacientes presentaron un evento de progresión).

El tamaño de la muestra de 200 pacientes, lo escogieron basados en los requerimientos de la China Food and Drug Administratation y no hicieron un cálculo formal del tamaño de la muestra.

Resultados. Los datos los recogieron entre agosto de 2009 y marzo de 2011. Enrolaron 204 pacientes (axitinib 135; sorafenib 69) con CMCR que habían recibido tratamiento de primera línea. La mediana de edad fue de 56 años y el 70% de los participantes fueron hombres. No encontraron diferencias entre los grupos previo a las intervenciones y cerca de 9 de cada 10 participantes recibieron nefrectomía antes de ingresar al estudio.

El 63,0% de los pacientes con axitinib y el 71,0% de quienes recibieron sorafenib, abandonaron el tratamiento, debido a las siguientes razones: progresión de la enfermedad (axitinib 39,3% vs. sorafenib 50,7%), muerte (axitinib 9,6% vs. sorafenib 7,2%) y eventos adversos (axitinib 5,2% vs. sorafenib 2,9%).

La mediana de duración del tratamiento fue mayor para quienes recibieron axitinib (9,1 meses vs. 7,0 meses). Los eventos adversos llevaron a interrupción de las dosis en el 51,9% de los pacientes con axitinib y en el 34,8% de los tratados con sorafenib.

Tuvieron progresión de la enfermedad el 64,4% del grupo con axitinib y el 66,7% del grupo con sorafenib; la mediana de SLP fue de 6,5 meses (IC95% 4,7-9,1) con axitinib vs. 4,8 meses (IC95% 3,0-6,5) y el HR para progresión de la enfermedad fue de 0,731 (IC95% 0,506-1,058; p=0,0531). En un análisis de subgrupos, en los pacientes con tratamiento previo con

sunitinib, la mediana de SLP fue de 5,7 meses (IC95% 4,5-6,5) en el grupo con axitinib vs. 2,8 (IC95% 2,7-6,4) en quienes recibieron sorafenib (p=0,0412). Mientras que en quienes tuvieron tratamiento previo con citoquinas, la mediana de SLP fue de 10,1 meses (IC95% 6,5-12,0) con axitinib vs. 6,5 (IC95% 4,8-12,0) en los tratados con sorafenib, diferencia no significativa (p=0,2945).

La frecuencia de respuesta objetiva fue mayor con axitinib (23,7% vs. 10,1%; p=0,009). Ningún paciente mostró respuesta completa a las intervenciones. La SG no mostró datos maduros al finalizar el estudio; la SG a un año fue del 67,0% (IC95% 58,2-74,4%) en el grupo con axitinib vs. 62,4% (IC95% 49,2-73,0%) con un valor de p=0,4289.

En los eventos adversos > grado 3, con axitinib los más frecuentes fueron HTA, pérdida de peso y proteinuria, mientras que con sorafenib se destacaron HTA y eritrodisestesia palmar-plantar. Los eventos adversos grado 4, se presentaron en el 7,4% con axitinib y en el 5,8% con sorafenib; y los grado 5 (muerte) se presentaron en el 30,4% de los participantes en ambos grupos durante el seguimiento, con el CCR como la principal causa del fallecimiento.

No hallaron diferencias en los puntajes en las escalas FKSI-15, FKSI-DRS y EQ-5D ni al ingreso al estudio, ni al finalizar este. Los puntajes se deterioraron en los pacientes con ambos tratamientos, al darse progresión de la enfermedad. La mediana de tiempo para el deterioro basado en FDSI-15 fue de 4,6 meses con axitinib vs. 2,8 meses con sorafenib (HR 0,759; IC95% 0,553-1,043; p=0,421 de una cola), mientras que con FKSI-DRS fue de 4,6 meses (axitinib) vs. 3,0 meses (sorafenib), lo que se acompañó de un HR 0,830

(IC95% 0,600-1,149; p=0,1277 de una cola).

Los autores concluyeron que el axitinib es una opción para el tratamiento de segunda línea de los pacientes asiáticos con CMCR.

DISCUSIÓN

El principal hallazgo de esta ETS fue que el axitinib al compararlo con sorafenib, en el tratamiento de pacientes con CMCR claras y falla del tratamiento de primera línea con sunitinib o citoquinas mejora la SLP.8,

12, 15, 16 El anterior resultado se definió para esta ETS como un desenlace “no importante”, debido a que la SLP se basa en criterios de tamaño del tumor evaluado por imágenes de acuerdo a la Guía RECIST18 o muerte por cualquier causa,15, 17 lo que hace que las decisiones sobre su uso no se tomen con él.

Se acordaron como desenlaces críticos la SG y la CVRS, en los cuales no hallaron diferencias entre los tratamientos con axitinib vs. sorafenib,16, 17 los que son de gran importancia para tomar la decisión de usar una tecnología, en el manejo de pacientes que padecen una enfermedad con mal pronóstico como lo es el CMCR claras.

El axitinib fue superior al sorafenib en desenlaces “no importantes” como la frecuencia de respuesta objetiva y el control de la enfermedad.12, 15, 17 Ningún paciente mostró respuesta completa al axitinib.17

Llama la atención la gran proporción de pacientes que abandonaron el tratamiento, es decir, cerca de 6 a 9 de cada 10 personas (63,0 a 88,1%) que recibieron axitinib dejaron de recibir el medicamento, destacándose como la principal razón para dicho fenómeno la progresión de la enfermedad.15-17

En lo referente a los eventos adversos, los cuales en su gran mayoría fueron de leves a moderados en su severidad, se encontraron diferencias significativas en la incidencia de los mismos de acuerdo al tratamiento que recibieron los pacientes, es decir, en quienes se trataron con axitinib fue más frecuente la aparición de hipertensión arterial, hipotiroidismo, náuseas, fatiga, diarrea, pérdida de peso, reducción del apetito y astenia, mientras que los pacientes tratados con sorafenib tuvieron una incidencia mayor de rash y eritrodisestesia palmar - plantar,12, 15, 17, 19 con un menor riesgo de pérdidas en los pacientes con axitinib.8 La incidencia de eventos adversos graves (> grado 3) fue cercana al 50%, sin que se dieran diferencias estadísticamente significativas entre el axitinib y el sorafenib.13

Es importante resaltar, que los ECA en los que se evaluó la efectividad del axitinib como terapia de segunda línea en pacientes con CMCR claras, el comparador fue el sorafenib, el cual ha cuestionamientos para cumplir dicho papel, debido a que solo se ha estudiado en personas refractarias a las citoquinas.13 De otro lado, el incremento en la SLP que se documentó con el axitinib, genera dudas en su significancia clínica en el tratamiento de los pacientes con CMCR.13

El Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, considera que la evidencia que existe actualmente derivada de ECA, no muestra mejorias en los desenlaces críticos (SG y CVRS) e importantes en los pacientes con CMCR claras. De otro lado, la proporción de abandono del tratamiento con axitinib fue alto (63,0 al 90,0%).

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

El axitinib al compararlo con sorafenib en pacientes con CMCR claras y falla del tratamiento de primera línea: Desenlaces Críticos

No mejora la supervivencia global. (evidencia de moderada calidad)

No incrementa la percepción de CVRS. (evidencia de moderada calidad)

Desenlaces importantes

No disminuye el riesgo de eventos adversos graves. (evidencia de baja calidad)

No mejora la tolerancia al tratamiento (retiros debido a eventos adversos). (evidencia de baja calidad) Desenlaces no importantes

Aumenta la SLP. (evidencia de buena calidad)

Incrementa la respuesta objetiva al tratamiento. (evidencia de moderada calidad)

Mejora el control de la enfermedad. (evidencia de moderada calidad)

De acuerdo a los hallazgos de esta ETS:

Se recomienda no usar Axitinib para el tratamiento de los pacientes con CMCR claras y fallo de la terapia de primera línea con Sunitinib o Citoquinas, debido a que a pesar de mejorar la supervivencia libre de progresión y la respuesta objetiva al tratamiento, no mejora la supervivencia global, ni la percepción de CVRS. Además, una proporción alta de los pacientes abandonan el tratamiento. (Recomendación débil) Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud, para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe.

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