Avances en el Tratamiento de la Osteoporosis

MA Mangas Cruz

Alberto Aliaga

Nuevos tratamientos osteoporosis Ácido zoledrónico (Aclasta, IV, Novartis) Teriparatida (Forsteo, SC, Lilly) Denosumab (Prolia, SC, Amgen)

Osteoporosis inducida por corticoides

Alternativas terapéuticas:Indicaciones aprobadas

OP postmenopáusica

OP masculina

Prevención secundaria de

nuevas fracturas

OP secundaria a corticoides

Enfer. ósea Paget

Vertebral Cadera

Zoledronato X X X X X X

Alendronato X X - - - -

Risedronato X X X - X X

Ibandronato X - - - - -

PTH X - X - X -

Raloxifeno X - - - - -

Ranelato de estroncio

X X - - - -

Farmacocinética de Zoledrónico (Aclasta®)

• ACLASTA se elimina

intacto por vía renal

• Durante las primeras

24h, el 39 % se elimina

por la orina

Eficacia en Osteoporosis- Estudio pivotal HORIZON PFT (1) -

HORIZON PFT (Pivotal Fracture Trial) Objetivo del estudio: evaluar el potencial de Aclasta® para reducir el riesgo de fractura en

mujeres postmenopáusicas con osteoporosis

El ensayo clínico fue multinacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 3 años de duración

7.736 mujeres con Osteoporosis postmenopáusica (65-89 años) y T-score de cuello femoral ≤–2.5 ó ≤–1.5 con fractura vertebral prevalente :

- 6.084 sin tratamiento actual para la osteoporosis (estrato I)

- 1.652 sí tomaban (raloxifeno, calcitonina, t. hormonal, pero no bifosfonatos…) (estrato II)

Se administró ac. zoledrónico o placebo en los años 0, 1 y 2

Eficacia en osteoporosis: Reducción del riesgo de fractura:

10.000 pacientes evaluados

ACLASTA ANUALvs placebo= vit. D + calcio

Osteoporosispostmenopáusica(Black et al, 2007)

RRR a los 3 años

Prevención 2aria tras fractura

de cadera(Lyles et al, 2007)RRR a los 3 años

Vertebral morfométrica 70 % -Vertebral clínica 77 % 46 %No vertebral clínica 25 % 27 %Cadera 41 % 30 %Incremento DMO a 3 años + 6 % + 6,36 %Mortalidad a 3 años - 28 %

Eficacia en Osteoporosis - Estudio pivotal HORIZON PFT

Variable principal: Fractura de cadera (estratos I y II)

-

2,5%

1,45%

- 41%

Eficacia en Osteoporosis - Estudio pivotal HORIZON PFT

Variables secundarias: Fracturas no vertebrales y vertebrales clínicas

* p<0,001

Eficacia en Osteoporosis - Estudio pivotal HORIZON PFT

Variable secundaria: Densidad mineral ósea (DMO)

- En columna lumbar (gráfica) la DMO aumentó un 6,71%* vs placebo

- Lo mismo sucedió en cadera total (+ 6%*) y en cuello femoral (+5%*)

*p<0,0001

Eficacia en Osteoporosis - Estudio pivotal HORIZON PFT

Variable secundaria: Marcadores bioquímicos séricos

Todos disminuyeron hasta los rangos normales premenopáusicos:

CTX → marcador de resorción ósea

FA específica del hueso (gráfica) y PINP → marcadores de formación ósea

Indicación Zoledrónico OP PM Como tratamiento alternativo:

Cuando no se toleran los bifosofonatos orales (% elevado)

Por incumplimiento (% muy elevado) Los que no responden a otros bifosfonatos?

Treatment PTH (Teriparatide)-daily injections. Currently

limited to those at very high fracture risk or those unresponsive to bisphosponate therapy due to high cost ($20/day) and risk of osteosarcoma

Calcitonin- nasal spray. Less effect on bone than bisphosphonates, risk of tachyphylaxis. Unique role in acute treatment of osteoporotic fracture—may be switched to alternate therapy once pain diminished.

¿Cuándo utilizar Teriparatida? Mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de

fractura (Osteoporosis severa) Mujeres con DMO muy baja (T-score<-3.2 y - 4) y

fracturas vertebrales o extravertebrales y fracaso previo o intolerancia a bifosfonatos)

T-Score <-4 No usar si T- score >-3.2

Limitaciones: Aumento de la incidencia de osteosarcoma en ratas Requiere autoinyección diaria Coste

FDA: osteoporosis idiopática del varon, hipogonadismo en varón. Interesante en osteoporosis corticoidea.

Precauciones con Teriparatida Nunca asociar conjuntamente con bifosfonatos Uso máximo durante 18 meses (osteosarcomas en

ratas). El efecto se mantiene después de suspender teriparatida.

No usar en casos de hipercalcemia o hiperparatiroidismos ni enfermedad de Paget

No usar si Acl Cr < 30 mL/min Seguir después con un bifosfonato

Costes Vitamina D + calcio (Ideos, 60 comp 500mg/400UI):

115€ PVP/año Bifosfonatos (Alendronato EFG): 185 PVP €/año Acido Zoledrónico: 314 €/año PVP Teriparatida (Forsteo): 4000-5000 €/año Denosumab: 400-500 €/inyeccion (800-1000 €/año)

¿DURANTE CUANTO TIEMPO HAY QUE TRATAR?

No se pueden establecer recomendaciones basadas en la evidencia.

Mínimo 3-5 años (duración de los estudios). Parece razonable, en algunos pacientes de alto riesgo, hasta 10 años

Algunos autores aconsejan valorar indicación transcurrido este periodo y valorar si realizar “vacaciones terapéuticas o no”.

1. No tolere2. No se los tome3. No funciona

OPG: osteoprotegerina

Denosumab (Prolia®, Amgen) Aprobado por EMEA Diciembre de 2009 6 ensayos clínicos en fase III Osteoporosis postmenopáusica

(FREEDOM) y osteoporosis ligada al cáncer próstata (HALT)

60 mg sc/6 meses

Denosumab (Prolia®, Amgen) Estudio FREEDOM (Nejm, Agosto 2009) 7868 mujeres con osteopososis

postmenopausica (T-score de -2.5 a -4) Reduccion del riesgo a los 36 meses:

FV: 68% FC: 40% FNV: 20%

Indicaciones próximas Denosumab1

Metástasis óseas (Ca de mama…) Enfermedad de paget Osteoporosis del varon Osteoporosis corticoidea

Los estudios están en marcha1

Osteoporosis inducida por glucocorticoides.

Mecanismos Multiples: Aumento resorcion:

Disminucion absorcion intestinal de Ca y aumento PTH

Aumento actividad osteoclastos (aumento actividad RANK-L y disminución OPG)

Disminución formación del hueso (disminución osteoblastos) Apoptosis de osteoblastos y osteocitos. Aumento adipocitos Disminucion IGF-1, IFG-BP5 a nivel local.

Caracteristicas 1

Defecto en formación hueso (disminución osteocalcina y FA ósea, excrecion urinaria deoxipiridinolinas normales)

Gran perdida de hueso en los primeros meses (casi el 50%), después fase de estabilización y perdida lenta y continua de hueso:

!si no llegamos a tiempo, ya es demasiado tarde!

Caracteristicas 2

Fracturas ocurren en el 50% de los casos A igualdad de T-score mas riesgo de

fractura: perdida no solo de la cantidad sino también de la calidad del hueso

Mas hueso esponjoso (vertebras) Tiempo y dosis de esteroides

Prevención 1º y su tratamiento Prevención: corticoides <3 meses y sin

osteopenia. Siempre calcio (1000-1500 mg/dia) +

vitamina D (800-1000 UI/dia) Con o sin Terapia antiresortiva

Recomendaciones American college of Rheumatology and de UK Consensus Group

Todos aquellos pacientes que inicien esteroides a dosis >5 mg/dia de prednisona durante mas de 3 meses:

Calcio (1000-1500 mg/dia) + Vitamina D (800 UI/dia) + bifosfonato oral o iv

Prevención 2º: Osteoporosis corticoidea Se requiere fármacos de acción rápida y

garantizada Absorción oral bifosfonatos ≈ 1% (muy

baja) Tiempo hasta ∆ DMO del 10% (columna)

Alendronato: 60-120 meses (5-10 años) Teriparatida: 10-12 meses Denosumab: 30 meses Zoledronico: 24 meses (14%)

Eficacia en Osteoporosis - OP inducida por corticoides -

* tratados con >7,5 mg de Prednisona/día o equivalente

Eficacia en Osteoporosis - OP inducida por corticoides -

Estudio HORIZON GIO (glucocorticoid induced osteoporosis) Variable principal: A los 12 meses ACLASTA se mostró superior a Risedronato oral 5 mg/día

en el aumento de DMO en columna lumbar en las 2 sub-poblaciones del estudio:

1/ Sub-población ‘Tratamiento’ (>3 meses con corticoides*)

2/ Sub-población ‘Prevención’ (<3 meses con corticoides*)

* tratados con >7,5 mg de Prednisona/día o equivalente

Prevención / tratamiento OP secundaria a corticoides - DMO

833 pacientes (hombres y mujeres)

de 18-84 años

Reid et al, 2009

Reid et al, 2009

OP secundaria a corticoidesMarcadores de formación ósea

833 pacientes (hombres y mujeres)

de 18-84 años

Conclusiones del estudio• El Ácido Zoledrónico se mostró superior frente a Risedronato en:

aumento de DMO en columna lumbar a los 6 y 12 meses en ambos grupos (tratamiento y prevención)

aumento de DMO en cuello femoral a los 6 meses en el grupo de prevención y a los 12 meses de tratamiento en ambos

aumento de DMO en cadera total a los 6 y 12 meses en ambos grupos

• El ácido zoledrónico consiguió un descenso significativo de los niveles de séricos de β-CTx & P1NP comparado con Risedronato en ambas sub-poblaciones

• Perfil de seguridad similar con ambos fármacos, mayor incidencia de efectos secundarios los primeros días con ácido zoledrónico

Indicaciones

Tratamiento de la osteoporosis

• en mujeres postmenopáusicas

• en hombres

con riesgo elevado de fractura, incluidos aquellos pacientes con una fractura de cadera por traumatismo de bajo impacto reciente

Tratamiento de la osteoporosis asociada al tratamiento sistémico de larga duración con glucocorticoides en mujeres postmenopáusicas y en hombres con riesgo elevado de fractura

Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget

Forma de administración (1) ACLASTA (5 mg en 100 ml de

solución para perfusión lista para su uso) se administra mediante un sistema de perfusión con toma de aire y a una velocidad de perfusión constante. El tiempo de perfusión no debe ser inferior a 15 minutos

Forma de administración (2) Los pacientes deben estar bien

hidratados antes de la administración de Aclasta (deben haber bebido al menos 2 vasos grandes de líquido, p.e. agua)

Esto es especialmente importante para los pacientes de edad avanzada y para los que reciben tratamiento con diuréticos

Forma de administración (4)

Consideraciones prácticas para la perfusión: ANTES

1/ Asegurarse (analítica sanguínea) que los valores de Creatinina son normales y que no existe hipocalcemia (si existe debe corregirse antes de iniciar el tratamiento)

2/ No administrar Aclasta® en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 35 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault

3/Indicar al paciente que puede comer y beber de forma normal. Asegurar una adecuada hidratación: al menos 2 vasos grandes de líquido, p.e. agua

4/ Asegurar el aporte de Vitamina D en pacientes con fractura de cadera de bajo impacto DURANTE

1/ Efectuar la perfusión intravenosa en, al menos, 15 minutos DESPUÉS

1/ Asegurar la toma de Calcio (10 días) en pacientes con E. de Paget y el suplemento de Calcio + Vit. D en todos los pacientes si la ingesta con la dieta es insuficiente

2/ Los síntomas post-administración (síndrome gripal) pueden reducirse con paracetamol o ibuprofeno administrados ya después de la perfusión de Aclasta

3/ No se requiere una monitorización especial de los pacientes después de la perfusión

Aclasta®: algunas precisiones (2)

Determinaciones analíticas previas:

Aclaramiento de creatinina ≥ 35 ml/min

Calcemia (corregida) entre 8,5 y 10,5 mg/dl

Suplementación calcio / vitamina D: Calcio (1000 mg/día) / vit D (800 UI / día)

Antes y después de la administración IV

Hidratación del paciente: descartar deshidratación,

recomendar beber 2 vasos de agua antes de la

perfusión y mantener hidratación habitual después.

Contenido de la ‘Dear Dr. letter’ (1)

Título: ‘Actualización de la información sobre insuficiencia renal y fallo renal con ACLASTA®’

Exposición de motivos: Detección de insuficiencia renal o fallo renal en 18/100.000 pacientes tratados, a veces tras la primera infusión y, en raros casos, requiriendo diálisis o produciendo la muerte, especialmente en aquellos pacientes con:

- alteración renal preexistente

- edad avanzada

- tratamiento concomitante con medicamentos nefrotóxicos

- tratamiento concomitante con diuréticos

- deshidratación tras la infusión de Aclasta

Contenido de la ‘Dear Dr. letter’ (2)

Advertencias a los profesionales sanitarios:

- La creatinina sérica DEBE medirse ANTES de infundir Aclasta

- Aclasta NO DEBE administrarse a pacientes con aclaramiento de creatinina <35 ml/min

- El aumento transitorio de creatinina puede ser mayor en pacientes con función renal alterada preexistente

- En pacientes de riesgo se debe considerar monitorizar la creatinina sérica

- Aclasta debe usarse con precaución en pacientes tratados con fármacos nefrotóxicos

- DEBE hidratarse bien a los pacientes ANTES de la infusión de Aclasta, especialmente si son ancianos tratados con diuréticos

- No deben de administrarse más de 5 mg de Aclasta y la infusión debe de prolongarse durante, al menos, 15 minutos

NUEVAS

NUEVAAntes

recomendación

Perfil de seguridad Síndrome agudo post-infusional:

Frecuente (15-25% de pacientes)

Se resuelve espontáneamente en 3-4 días.

Incidencia mucho menor a partir de la 2ª infusión

Medidas preventivas: paracetamol

Reacciones locales muy infrecuentes

Incidencia efectos adversos a largo plazo similar a

placebo: Cardiovasculares, oculares, renales, osteonecrosis maxilar

Necrosis vascular/retraso unión/no unión/consolidación fractura

Osteoporosis corticoidea

Zoledronico (aclasta) Teriparatida (forsteo) Denosumab ? (Prolia)

Vitamina D + Calcio+

Terapia anabólica PTH r IGF-1 Nuevos biológicos en desarrollo

Orientados a moleculas de la unidad de remodelación que activan al osteoblasto