Avances en el Tratamiento de la C.I.D.

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Avances en el Tratamiento de la C.I.D.

Pascual Marco VeraHospital General Universitario. Universidad Miguel Hernández

Alicante

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SÍNDROME DE COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

HIPERCOAGULABILIDAD/TROMBOSIS

FALLO MULTIORGANICO/SANGRADOS

TIMERLa Coagulación Intravascular Diseminada

DEFINICIONES

•SINDROME CLÍNICO PATOLÓGICO

•SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

•ACTIVACIÓN SISTÉMICA DE LA HEMOSTASIA

•TROMBOSIS EN LA MICROVASCULATURA

•FALLO MULTIORGÁNICO

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Coagulación

FT + VII

FT-VII

FT-VIIa

IX IXa

X Xa

Ca/PL

VIIIaCa/PL

Ca/PL

Ca

ProtrombinaTrombina

FibrinogenoFibrinaFibrina estable

XIII

XIIIaCa

VIII

V Va Ca/PL

XI XIa Ca

XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície

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Activación de la Hemostasia

FT + VII

FT-VII

FT-VIIa

IX IXa

X Xa

Ca/PL

VIIIaCa/PL

Ca/PL

Ca

ProtrombinaTrombina

FIBRINÓGENOFibrinaFibrina estável

XIII

XIIIaCa

VIII

V Va Ca/PL

plaqueta

PLPL PL

FVIIIa/FIXaPL

VaVa

XI XIa

Superfície

Ca

XIIHMWKPré-calicreínaSuperfície

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Inhibición de la Hemostasia

FT + VII

FT-VII

FT-VIIa

IX IXa

X Xa

VIIIaCa/PL

Ca/PL

Ca

ProtrombinaTrombina

VIII

V Va Ca/PL

AT IIIα2-macroglob

Heparina cofator II

AT III

TFPI-Xa

AT III+ Heparina

Ca/PL

XI XIa Ca

α1 inibidor de proteasa

TFPI+

+Trombomodulina

Proteína C PCA

Proteína S

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MODELO CELULAR: Iniciación

El rol de la TF-bearing cell: iniciación.

• El factor VIIa unido al TF puede activar tanto al factor X como al factor IX.

• Los factores Xa y IXa activado por el factor VIIa/TF juegan distintos roles en la coagulación.

• El factor Xa es ensamblado dentro de un complejo protrombinasasobre la superficie de la “TF-bearing cell”. Este genera una pequeña cantidad de trombina.

EL TF ES EL INICIADOR FISIOLÓGICO PRIMARIO DE LA COAGULACIÓN

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Interacción plaqueta-leucocito. La interacción entre la P-selectina de la plaqueta y el ligando

1 de la glucoproteína P-selectina (LGPS-1) del leucocito es probablemente la interacción

más importante, y puede dar lugar a la síntesis de FT por los monocitos.

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.Es una glicoproteína integral de

membrana con homología al receptor de la citosina tipo 2.

Estructura: 3 dominios (extracelular, transmembranal, intracelular).

Monocitos, fibroblastos, macrófagos, miocitos, célula endotelial, células del músculo liso.

Se expresa ante daño vascular en la célula endotelial o estados inflamatorios.

Es el receptor celular y cofactor del FVII.

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El rol de las plaquetas:

propagación.

• El factor IXa, generado sobre las TF-bearing cells, es inhibido lentamente por los inhibidores plasmáticos y por tanto puede llegar hasta la superficie de la plaqueta activada y unirse al factor VIIIa

• Este factor IXa activa al factor X sobre la superficie plaquetar.

• El factor Xa se acopla al factor Va y activa a la protrombina dando lugar al estallido de generación de trombina responsable de la degradación del fibrinógeno.

• Factor IXa adicional es suministrado por el factor XIa sobre la superficie plaquetar.

MODELO CELULAR: Propagación

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MODELO CELULAR DE LA HEMOSTASIA

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MODELO CELULAR: Amplificación

El rol de la trombina generada por la TF-

bearing cell:Amplificación.

• Después de la generación inicial de factor Xa sobre las TF-bearing cells, subsecuentemente la generación de factor Xa se apaga cuando el TFPI reacciona con el factor Xa para inactivar al complejo factor VIIa/TF.

• La pequeña cantidad de trombinagenerada sobre las TF- bearing cell juega un rol crítico en la activación plaquetar para los subsecuentes pasos de la coagulación.

“Esta trombina activa plaquetas (vía PAR), libera factor V de los gránulos, activa al factor V, activa al factor VIII liberándolo del VWF,

y activa al factor XI. “

micropartículas

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Participación de la célula endotelial

Los factores activados que se mueven a la superficie de la célula endotelial son rápidamente inhibidos por la AT asociada con glucosaminoglicanos (GAG) sobre la superficie endotelial. Además, la trombina que alcanza la superficie de la célula endotelial se une a la trombomodulina (TM). Una vez unida, la trombina no puede más degradar fibrinógeno. En su lugar, esta trombina activa a la proteína C, llevando a la formación del complejo APC/PSsobre la superficie endotelial. APC/PS inactiva a los factores procoagulantes VIIIa (VIIIi) y Va (Vi).

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LAS NETS Y LA ACTIVACIÓN DE LA HEMOSTASIA

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FISIOPATOLOGIA

• RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

• EXPOSICIÓN Y LIBERACION DE F.T.

• LIBERACION DE CITOCINAS

• ACTIVACION DE LOS MACRÓFAGOS

• INHIBICIÓN DE LA FIBRINOLISIS

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DEPÓSITO DE FIBRINA

• FALLO MULTIORGANICO

• ANOXIA TISULAR

• NECROSIS TISULAR

• SHOCK

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ACCIONES DE LA TROMBINA

• TRANSFORMAR EL FIBRINÓGENO A FIBRINA

• ACTIVAR A LAS PLAQUETAS

• ACTIVAR A LOS F V Y F VIII

• ACTIVAR AL FACTOR XIII

• ACTIVAR AL TAFI

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INHIBICION TROMBINICA

• LA ANTITROMBINA

• LOS GAG ENDOTELIALES

• EL SISTEMA DE LA PROTEINA C

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ENFERMEDADES DESENCADENANTES

• SEPSIS

• POLITRAUMATISMOS

• NEOPLASIAS SOLIDAS

• LEUCEMIAS/LINFOMAS

• TOXINAS

• ANAFILAXIA

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ENFERMEDADES DESENCADENANTES

• DESPRENDIMIENTO DE PLACENTA

• EMBOLISMO DE LIQUIDO AMNIOTICO

• QUEMADURAS EXTENSAS

• ANEURISMAS AORTICOS

• HEMANGIOMA GIGANTE

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FASES DE LA C.I.D.

• FASE HIPERCOAGULABLE

• RESPUESTA FIBRINOLITICA PRECOZ

• CONSUMO DE INHIBIDORES

• HIPOFIBRINOLISIS

• TROMBOPENIA GRAVE

• CONSUMO DE FACTORES

• SANGRADOS MÚLTIPLES

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DIAGNÓSTICO BIOLÓGICO

• TROMBOCITOPENIA MODERADA

• DESCENSO DE LA ANTITROMBINA

• DESCENSO DE LA PROTEINA C y S

• FIBRINOGENO NORMAL O ELEVADO

• AUMENTO DEL DIMERO-D( fase inicial precoz –hipercoagulabilidad)

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• TROMBOCITOPENIA GRAVE



• FIBRINOGENO NORMAL

• DESCENSO DE FACTOR V y VIII

• AUMENTO DEL DIMERO-D( fase evolutiva – CID en marcha-trombosis)

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• TROMBOCITOPENIA GRAVE



• FIBRINOGENO MUY DESCENDIDO

• DESCENSO DE TODOS LOS FACTORES

• HIPOFIBRINOLISIS ( AUMENTO DEL PAI-1)( fase evolutiva final– Hiperconsumo-sangrados)

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Algoritmo Diagnóstico de la CIDSubcomité de la ISTH

Valoración Etiológica de Patología Asociada

Recuento de plaquetas/μl . > a 100.000 < 100.000 < 50.000

Dímero-D : sin incremento incremento moderado incremento grave

Indice de Quick : > 70 % 70-55% <55%

Fibrinógeno g/L : > 1 < 1

Verde : 0 puntos violeta : 1 punto Rojo : 2 puntos

Si > 5 puntos : CID . Si < 5 puntos (aplicar siguiente algoritmo)

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Algoritmo Diagnóstico de la CIDSubcomité de la ISTH

Valoración Etiológica de Patología Asociada

Recuento de plaquetas/μl . > a 100.000 < 100.000 < 50.000

Dímero-D : sin incremento incremento moderado incremento grave

Indice de Quick : > 70 % 70-55% <55%

Proteína C: 50-70% < 50% >70%

Antitrombina : < 60% > 60%

Verde : 0 puntos violeta 1 punto Rojo : 2 puntos Azul : -1

Si > 5 puntos : CID . Si < 5 puntos : Evolución Clínica

TIMERFROTIS DE SP EN LA CID. ANEMIA MICROANGIOPATICA CON

ESQUISTOCITOS

TIMERSEPSIS MENINGOCOCICA

TIMER

CID POR SEPSIS MENINGOCOCICA

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TRATAMIENTO

• TRATAR LA ENFERMEDAD DE BASE

• MEJORAR EL SISTEMA HEMOSTÁTICO

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TRATAMIENTO HEMOSTÁTICO

• REPOSICIÓN DE ANTITROMBINA

• REPOSICIÓN DE PROTEINA C activada

• REPOSICIÓN DE PROTEINA C

• REPOSICIÓN DE T.F.P.I.

• INHIBICIÓN DEL FACTOR VII activado

TIMER

TRATAMIENTO HEMOSTÁTICO

• REPOSICIÓN DE PLASMA FRESCO

• REPOSICIÓN FACTORES ESPECIFICOS

• REPOSICIÓN DE FIBRINOGENO

• REPOSICIÓN DE PLAQUETAS

• NO DAR ANTIFIBRINOLÍTICOS


PLASMA FRESCO CONGELADO, FACTORES DE LA HEMOSTASIA Y PLAQUETAS

1.- Transfundir Concentrados de Plaquetas : En pacientes con sangrado activo y recuento < 50.000/mm3 . En pacientes de alto riesgo de sangrado con recuentos < 20.000/mm3 (bajo nivel de evidencia). Aconsejaría en pacientes de riesgo de hemorragia cerebral mantener recuentos > 50.000/mm3. 2.- Transfusión de Plasma Fresco Congelado: En pacientes con sangrado activo y que tengan un tiempo de protrombina o TTPA prolongado (>1.5 veces el valor normal) o descenso del fibrinógeno < 150 mg/dl . En caso que el paciente tenga las alteraciones hemostáticas descritas y vaya a ser sometido a procedimientos invasivos , se aconseja , aunque con baja evidencia el mismo tratamiento .3.- Administración de Fibrinógeno: En pacientes con sangrado activo , y valores de fibrinógeno < 150 mg/dl , pese a la transfusión de Plasma Fresco Congelado . 4.- Adminstración de Complejo Protrombínico : Sólo en pacientes en los que el Plasma Fresco Congelado no sea posible administrarlo (TRALI , TACO).


LOS ANTICOAGULANTES

1.- El uso de heparina se puede recomendar(bajo nivel de evidencia) , en casos de CID con gran predominio trombótico (Sindrome Antifosfolípido Catastrófico , Embolismo de Líquido Amniotico). Se prefiere el uso de HBPM sobre la HNF .

2.- En pacientes que no sangran , y con riesgo de tromboembolismo venoso se aconseja , uso de HBPM a dosis de profilaxis (alto nivel de evidencia).

En alguna publicación se menciona el uso de Mesilato de Gabexate , un inhibidor sintético de las proteasas , que inhibe el TNF y activación de los monocitos


LOS INHIBIDORES NATURALES DE LA HEMOSTASIA

Antitrombina : Su administración en la CID , asociada a sepsis es controvertida , y no hay acuerdo en las guias ( amplio uso en Japón , bajo uso en el resto). Sin embargo no se ha podido demostrar mejora de la supervivencia en los pacientes que fueron tratados con este inhibidor .Probablemente los cambios conformacionales de la molécula inducidos por la hipertermia , o la composición de los concentrados en diferentes isoformas , han condicionado los resultados clínicos.Además mas recientemente se ha valorado su uso en la CID , no por su efecto

anticoagulante , sino por su efecto antiinflamatorio, y ser capaces de modular la activación de los neutrófilos (NETs). Actualmente se dispone de Antitrombina recombinante humana, pero la experiencia está limitada a pacientes con déficit congénito , y se precisarían nuevos estudios que avalasen su uso en la CID .


LOS INHIBIDORES NATURALES DE LA HEMOSTASIA

Proteína C Activada : Las publicaciones para el uso de la PCA generaron una expectativa interesante , que posteriormente no se ha podido confirmar en sucesivos estudios. Además los pacientes con trombocitopenia importante y en pacientes pediátricos , se objetivo mayor número de sangrados. Sin embargo la Proteína C plasmática , se ha probado en pacientes con deficiencia congénita de esta proteína , obteniéndose un buen control de la hemostasia , y se están proponiendo estudios para su uso en la CID , por su efecto antiinflamatorio además de armonizar la hemostasia ..

Trombomodulina : Los resultados de los estudios realizados con trombomodulina recombinante en CID asociada a sepsis también ha siso controvertidos y con diferencias según los países. El estudio mas significativo incluyó mas de 700 pacientes no observándose diferencias de mortalidad respecto a placebo . Estudios animales mostraron que la trombomodulina era capaz de inhibir las histonas y por tanto ejercer un doble efecto doble antiinflamatorio y anticoagulante.


CONSENSO INTERNACIONAL (Squizzato A. et al T&H 2016)



Pacientes con CID, sin trombosis ni sangrados (CID “en marcha”) , asintomáticos y cuya enfermedad de base es tratable :Tratar la enfermedad de base y personalizar el tratamiento hemostático . Se debe mantener una cifra de plaquetas > 20.000/mm3 y considerar tromboprofilaxis con HBPM

Pacientes con CID establecida y enfermedad de base no tratable o no controlada :Reposición de Plasma Fresco Congelado y Plaquetas , y en casos muy personalizados usar Antitrombina o PCA . Mantener cifra de plaquetas > 50.000/mm3Recuento plaquetario en CID establecida : En pacientes que sangran mantener cifra > 50.000/mm3



Tromboprofilaxis en pacientes con CID : Evitar en pacientes con recuento plaquetario < 30.000/mm3 , fibrinógeno < 1g/dl y ratio de TP o TTPA > 1.5

Pacientes con TVP, acompañada de sangrados y CID establecida: Considerar uso de filtro de vena cava inferior . Se podrá iniciar la HBPM cuando no haya sangrado o los valores de hemostasia lo permitan

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Hospital General Universitario . Alicante

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