HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTEDr. WILMER DELGADOMAESTRA EN GENTICA:MDICA Y HUMANA

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTEHerencia Autosmica Dominante:

Enfermedades causadas por genes localizados en los cromosomas autosmicos.

Afecta varones y hembras.

Padres generalmente sanos.

Transmisin vertical.

Los alelos mutantes son dominantes en relacin al alelo silvestre (normal).

La enfermedad se expresa en condicin de heterocigosidad del alelo mutante.

Riesgo de Recurrencia:Heterocigotos (en cada gestacin):50% afectados50% sanos

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Influencia del sexo: la expresin del alelo mutante ocurre mas frecuentemente en un sexo que en el otro.

Pleiotropia: un gen es responsable para diferentes y aparentemente efectos fenotpicos no relacionados. Ej.: Sndrome de Marfan, Neurofibromatosis 1.

Penetrancia: variabilidad en las manifestaciones clnicas:Completa: expresa la enfermedad.Incompleta: puede no expresar la enfermedad.

Expresividad: el grado por el cual un fenotipo es expresado en un individuo.FijaVariable

Anticipacin: la severidad de las manifestaciones clnicas se incrementan cuando el alelo mutante pasa de generacin en generacin. Ej: Distrofia Miotnica, Corea de Huntington.

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTEMecanismos que explican la Penetracin Incompleta y la Expresividad variable:Factor medio ambiental.

Mutaciones somticas: doble golpe

Secuencias inestables de tripletes repetitivos de ADN.Expansin del n de copias de la secuencia repetitiva.Relacin directa con la severidad y edad de inicio de la enfermedad.

Background Gentico.

Mutacin de novo.

Mosaicismo Gonadal.

ACONDROPLASIAACONDROPLASIAPertenece al grupo de las Condrodisplasias.

Herencia Autosmica Dominante con penetracin completa y expresividad fija.

75 80 % de los casos son mutaciones de novo.Factor de riesgo: Edad paterna avanzada

ACONDROPLASIAFrecuencia:1 / 15.000 40.000 nacidos.

ACONDROPLASIAMorbi-mortalidad: Muerte sbita: 3%, debida a alteraciones crneo - cervical por compresin de la mdula espinal. seo:Deformidad en angulacin de huesos largos.Degeneracin articular prematura.La Inestabilidad cervical es frecuente y condiciona la expectativa de vida.

La obesidad agrava:La lordsis lumbar, Problemas articulares inespecficos y Riesgo cardaco.

ACONDROPLASIAFisiopatologa:

Causada por mutaciones en el gen del Receptor-3 del factor de crecimiento fibroblstico (FGFR3).

Locus: 4p16.3.

ACONDROPLASIALa mutacin origina una ganancia de funcin del gen FGFR3, resultando en una disminucin en la osificacin endocondral, con:

Inhibicin de la proliferacin de condrocitos en el disco de crecimiento del cartlago,

Disminucin de la hipertrofia celular,

Disminucin de la produccin de la matriz del cartlago.

ACONDROPLASIALas mutaciones G1138A y G1138C ocurren en el 99 % de los casos.

ACONDROPLASIAFenotipo: Crecimiento:Talla (promedio en adulto):Varn: 131 +/- 5,6 cm.Hembra: 124 +/- 5,9 cm.Crneofacial:Megalencefalia, Braquicefalia.Agujero occipital pequeo.Base craneal pequea con cierre prematuro esfeno-occipital.Frente prominente con hipoplasia medio facial. Puente nasal deprimido con narinas antevertidas.

Esquelticas: Cuerpos vertebrales cuboides con pedculos cortos y estrechamiento progresivo de la distancia interpedicular.Lordsis lumbar y cifsis toracolumbar.Alas ilacas pequeas con estrechez de la escotadura citica mayor.Huesos largos cortos.

ACONDROPLASIAFenotipo: Esquelticas:Platispondilia.Estensis interpedicular progresivo en columna lumbar. Limitacin en la extensin de codos.Genu varum.Disminucin de la distancia interpedicular; Los pedculos cortos pueden originar estensis de columna.Cuello femoral corto.

Escotadura en forma de V en la regin del disco de crecimiento y ensanchamiento en las metfisis.Ensanchamiento metafisial.Alas ilacas cuadradas, en forma de oreja de elefante. Escotaduras isquiticas estrechas.Aplanamiento de acetbulos. Huesos del crneo largos en contraste con los huesos de la base y cara.

ACONDROPLASIAEsquelticas:Metfisis anchas.

Manos en tridente con dedos de igual longitud.

Cuello femoral corto.

Limitacin en la extensin de codo.

Enanismo rizomlico con tronco relativamente largo.

Inteligencia normal. Hipotona leve.

Intolerancia leve a la glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa).

ACONDROPLASIATomografa Axial Computada:HidrocefaliaLa Hidrocefalia puede deberse al aumento de la presin venosa intracraneal debida a estenosis del seno sigmoide a nivel del agujero de la yugular.Ventriculomegalia, espacios subaracnoideos amplios.Hipoplasia de Cuerpo Calloso.Deficits en las tareas oculo-espaciales.

ACONDROPLASIAEstudios de Imgenes:Rayos X

Ecografa: A los 2, 4 y 6 meses postnatal para evaluar ventriculomegalia / Hidrocefalia y posible sangramiento intracraneal.Fetal: Diagnstico prenatal: Curva de crecimiento de huesos largos, forma, arco, simetra y calcificacin.Crneo: Forma y tamao.

Potenciales Evocados somatosensoriales

ACONDROPLASIAAlteraciones respiratorias: Apnea y alteraciones del intercambio gaseoso. 75% de los casos presentan un ndice de apnea patolgico (>30 episodios). Central: compresin del tallo cerebral.Obstructiva: hipoplasia medio facial:Obstruccin severa de vas areas superiores: < 5% en nios con acondroplasia. Hipertrofia de amigdalas. Amigdalectomia y adenectomia no dan resultados satisfactorios.

Apnea Obstructiva del Sueo est asociada a dficits cognoscitivos.

ACONDROPLASIACuidados Mdicos: Vigilancia del crecimiento:Peso, circunferencia ceflica por mes / 1 ao.Talla y relacin de segm. Super. / Segm. Infer. Evaluacin neurolgica. Evaluaciones por ORL y Odontolgica. Control de peso (obesidad).

Sndrome de MarfanEnfermedad hereditaria del tejido conectivo.

Herencia: Autosmica dominantePenetracin completaExpresividad variable.Pleiotropia.Frecuencia: 1:10.000, quizs 1:3000 - 5000.

Defecto molecular: Mutacin del gen de la gliocoprotena fibrilina-1 (FBN1).Locus: 15q21.1. Mas de 500 mutaciones han sido reportadas.Consecuencia: Altera la integridad estructural esqueltica, ocular y cardiovascular.

Sndrome de MarfanFisiopatologa: constituye el componente estructural del:Ligamento suspensorio del cristalino, De la elastina en la aorta, y Las microfibrillas que rodean la pared artica.La produccin anormal de monmeros de fibrilina-1, altera la multimerizacin de la protena, evitando la formacin de microfibrillas.Este mecanismo ha sido llamado dominante-negativo, porque la fibrilina-1 mutante disrumpe la formacin de microfibrillas, an cuando el otro gen de la fibrilina-1 sea normal.

Sndrome de MarfanOtros mecanismos fisiopatolgicos :Alteracin de la homeostasis tisular de las fibras elsticas:Aumento de la susceptibilidad a la protelisis.

Marcada des-regulacin de la activacin y sealizacin del factor- transformante de crecimiento (TGF-beta) resultando en apoptsis celular.

La identificacin de mutaciones en el gen del receptor para TGFBR2 en el sndrome de Marfan tipo II (MFS2, mapeado en 3p24.2-p25), dio evidencia de sealizacin anormal del TGF-beta en la patognesis del sndrome de Marfan.

Sndrome de MarfanLas mutaciones en los genes TGFBR2 y TGFBR1 causa el sndrome de Aneurisma de aorta de Loeys-Dietz (OMIM: 609192), lo cual define un nuevo grupo de enfermedades de tejido conectivo relacionado con el sndrome de Marfan: TGF-beta sealopatas.

Sndrome de MarfanDiagnstico: Esquelticas:Criterios mayores:Pectus excavatum o carinatumRelacin Corporal:Segm Sup. / Segm Inf. (0.85 vs 0.93)Brazada / Talla > de 1.05Signo de la mueca (Walker) y el pulgar (Steinberg): + (aracnodactilia). Escoliosis: >20 de curvatura.Reducida extensin de los codos (

Sndrome de MarfanCriterios Menores:Pectus excavatum de moderada severidad.Escoliosis menor de 20Lordsis torxica.Hipermovilidad articular. Paladar alto arqueado. Dientes apiados.Dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia, fisuras palpebrales hacia abajo.

Si el sistema esqueltico esta involucrado, 2 criterios mayores 1 mayor y 2 menores, pueden estar presentes.

Sndrome de MarfanOculares:Criterio major:Ectopia lentis: La dislocacin usualmente es superior y temporal. Criterios menores:Crnea plana (keratometra) Aumento del eje longitudinal ocular (medido por ultrasonido) Catarata (nuclear esclertica) en pacientes menores de 50 aos. Hipoplasia de iris o de msculo ciliar causando miosis. GlaucomaDesprendimiento de retina.

Si el sistema ocular esta involucrado, al menos 2 criterios menores pueden estar presentes.

Sndrome de MarfanCardiovasculares:Criterios mayores: Dilatacin de la raz de la aorta involucrando los senos de Valsalva. Diseccin de la aorta involucrando la aorta ascendente.

Criterios Menores: Prolapso de vlvula MitralDilatacin proximal de la arteria pulmonar. Calcificacin del anillo mitral. Dilatacin de la aorta abdominal o de la aorta torxica descendente.

Si el sistema cardiovascular esta involucrado, al menos 2 criterios menores pueden estar presentes.

Sndrome de MarfanPulmonaresCriterio menor: Neumotrax espontneo (cerca de 5% de los pacientes) Bulas apicales en RX de Pulmn.

Piel y tegumentos: Criterio Menor: Estras atrficas (hombros, espalda)en ausencia de cambios marcados de peso, gestacin. Hernia recidivante.

Sndrome de MarfanDural:Criterio Mayor:Dural ectasia (CT o MRI): balonamiento o ampliacin del saco dural, principalmente lumbosacra, a menudo asociado a herniacin de las races nerviosas.

Sndrome de MarfanDiagnstico Diferencial:

Sindrome de Ehlers-DanlosSindrome X FrgilGigantismoAcromegaliaHiperpituitarismoHipertoroidismoSindrome KlinefelterOtras situaciones a considerar:Congenital contractural Arachnodactyly (OMIM 12105) Familial arachnodactyly

Familial ectopic lentis (OMIM 129600)

Familial Marfanlike (marfanoid) habitus (OMIM 154705)

Familial mitral valve prolapse

Aneurysm/dissection (OMIM 132900)

MASS (myopia, mitral valve prolapse, mild aortic dilatation, skin, and skeletal) phenotype

XYY syndrome

Sndrome de MarfanEstudios Complementarios:Anlisis molecular del gen FBN1:Mutaciones sin sentido, deleciones dentro del marco de lectura, inserciones.

Radiologa.

Ecocardiografa

TC / RMN.

Aortografa.

Neurofibromatosis 1 (NF1)La Neurofibromatosis 1 (NF1) es una enfermedad gentica, multi-sistmica que afecta principalmente sistema nervioso central y piel. Pertenece al grupo de las enfermedades neurocutneas y es la mas comn de los hamartomas.

NF2 difiere de la NF1 porque las manifestaciones cutneas son mas solapadas y tienen una alta incidencia de meningiomas y neuromas acsticos (generalmente bilateral).

Las complicaciones mas frecuentes para la NF1 son: prdida visual (glioma ptico), tumores de cordn espinal, escoliosis y anomalas de huesos largos.

Patofisiologa: El fenotipo es causado por mutacin o delecin del gen NF1.Protena: neurofibromina, la cual tiene funcin de supresor tumoral.Frecuencia: 1 : 3000

Criterios diagnsticos:La presencia de 2 de 7 criterios establece el diagnstico. Criterios diagnsticos: Al menos 6 manchas color caf con leche o mculas hiperpigmentadas de al menos 5 mm de dimetro en nios prepberes y 15 mm en adultos.Pecas axilares o inguinales.Dos o ms neurofibromas cutneos 1 neurofibroma plexiforme.Glioma del nervio ptico.Dos o ms hamartomas de iris (ndulos de Lisch). Displasia de Esfenoides.Pseudoartrsis de huesos largos. Pariente de primer grado con NF1.

Fenotipo:Manifestaciones cutneas: Manchas color caf con leche:Es el hallazgo mas temprano, pudiendo estar presentes al nacer o poco tiempo despus. Aumentan en # y tamao con la edad.

Pecas axilares o inguinales: son raras al nacer, apareciendo en la infancia o adolescencia.

Neurofibromas cutneos:Raramente ocurren en nios jvenes, apareciendo en nios-adolescentes, adolescentes y adultos.

Las lesiones aparecen en tronco, extemidades, cuero cabelludo o cara.

La pubertad y el embarazo se asocia con aumento en el # de las lesiones y las ya existentes tienen rpido crecimiento.

Los neuromas plexiformes pueden asociarse con lesiones seas y dolor. Tambin pueden acompaarse de piel hiperpigmentada e hipertricosis.

El crecimiento rpido de un neurofibroma puede sugerir transformacin maligna.

Evaluacin oftalmolgica:Tumor de nervio ptico ocurre en nios jvenes mayores de 5 aos; el sntoma de presentacin es prdida visual asimtrica no corregible. Los gliomas de nervio ptico (ONGs) pueden experimentar regresin espontnea.Defectos d campos visuales perifricos, dificultad para discriminar colores, palidez de nervio ptico, proptosis. Los ndulos de Lisch son visibles por evaluacin con lmpara de hendidura u oftalmoscopio.

Evaluacin ortopdica:Displasia del esfenoides.Pacientes con neurofibroma plexiforme en prpados o regin temporal a menudo tienen displasia de esfenoides ipsilateral.Pseudoartrosis congnita al nacimiento. Arqueamiento de la tibia. Adelgazamiento y angulacin de huesos largos con prominencia anterior de la tibia y deformidad progresiva. Puede ocurrir en la niez temprana. Asimetra torxica con aplanamiento o prominencia de costillas inferiores pueden verse en algunos nios. Escoliosis con o sin lordsis en nios o adolescentes.

Gentica:Autosmica dominante, penetracin completa y expresividad variable. Localizacin del gen:NF1 se localiza en el cromosoma 17q11.2NF2 se localiza en 22q12.2Mas de 250 mutaciones del gen NF1 conducen a una protena truncada. Fenotipos severos ocurren con delecin completa del gen.

Pruebas diagnsticas:Test de protena truncada: 65 - 70% positiva en pacientes clinicamente diagnsticados.Pacientes con un criterio sin antecedentes de pariente de 1 afectado.

Secuencia del gen.

Prenatal diagnosisFamilia con mltiples afectados y sin mutacin reconocida: Anlisis de ligamiento (polimorfismos del ADN).

Padre o madre con NF1, nico afectado:Test de protena truncada. Secuenciacin del gen. Clulas de lquido amnitico o vellosidad corial. Diagnstico pre-implantacin.

Resonancia Magntica o Tomografa computada:Actualmente su utilizacin es solo para indicaciones especficas (problemas neurolgicos) y como base para su diagnstico.

La RM tiene preferencia sobre la TC: Deteccin de UBOs (objetos brillantes no identificados) en parnquima cerebral.Los UBOs no aumentan en tamao ni causan efecto de masa y generalmente desaparecen con la edad. Se supone que corresponden a hamartomas benignos del SNC.Son vistos en nios con dificultad del aprendizaje y motricidad fina.

La RM debe solicitarse en casos de:Evaluacin de nervio y quiasma ptico.

Palidez de nervio ptico, cambios visuales, proptsis y pubertad precoz, cefaleas frecuentes o intensas, tumores cerebrales (poco frecuentes en NF1).

Evaluacin de lesiones internas: masa mediatinal, tumores de cordn spinal, lesiones abdomino - plvicas, neurofibromas de plexo braquial o sacro.

Esclerosis TuberosaEl Complejo de Esclerosis Tuberosa:Sindrome Neurocutnea.Enfermedad gentica.Herencia Autosmica Dominante de expresividad variable.La 2 causa mas frecuente dentro de los sndromes neurocutneos.La tasa de mutacin de novo es alta.Caracterizada por: retardo mental, convulsiones y angiofibromas faciales.rganos mas comnmente afectados: cerebro, piel, ojos, corazn, riones y pulmn.

Esclerosis TuberosaEpidemiologaFrecuencia: 1 : 40.000 nacidos vivos.

Incidencia: 1 : 6.000 nacidos vivos.

Prevalencia: 1 : 50.000 100.000.

Riesgo de recurrencia (padres sanos): 1 2 % en cada gestacin.

Riesgo de recurrencia (padre o madre) afectado: 50 % varones o hembras, en cada gestacin.

Mosaicismo gonadal: 10 25 %.

Esclerosis TuberosaFISIOPATOLOGA:Etiologa: mutacin en uno de dos genes supresores tumorales:TSC1: cromosoma 9q34, protena hamartina.TSC2: cromosoma 16p13.3, protena tuberina.(Jozwiak, Int J Cancer, 2006) Genes supresores tumoralesRelacionados con el crecimiento y diferenciacin celular.Mutaciones de novo: 66 % de los casos.Mosaicismo germinal: 10 25 %.Riesgo de recurrencia para padres sanos y un hijo afectado: 1 2 %.

Tumorognesis: Modelo de 2-golpe: Se define que, existiendo una mutacin en un alelo, ocurra una 2 mutacin en el otro alelo, con la consecuente prdida de heterocigosidad (LOH) de un gen supresor de tumor.Hamartomas en diferentes tejidos, pero no en lesiones cerebrales.

Esclerosis TuberosaLa mayora de las manifestaciones clnicas son debidas al desarrollo y crecimiento de Hamartomas.

CEREBRO: Tubers corticales localizados tipicamente entre sustancia blanca y gris, principalnmente en lbulos frontales y parietales. Existe relacin entre el n de tubers corticales y la severidad de las convulsiones. Ndulos subependimales (SENs): superficies de ventrculos laterales,Astrocitomas de clulas Gigantes subependimales (SEGAs)

Esclerosis TuberosaPiel:Manchas hojas de cenizas.Hipopigmentacin de las lesiones en hojas de cenizas son debida a la poca cantidad de melanosomas y defecto en la transferencia de melanina a los keratinocitos. Manchas color caf con leche.Angiofibromas faciales (75%).Placas fibrosas y fibromas periungueales.Los fibromas y placas son debido a fibrosis con colgeno anormal y acumulacin en vasos sanguneos. Hoyuelos en el esmalte dental.

Esclerosis TuberosaRion:Angiomiolipomas (70-80%) y Quistes renales.

El gen de la Enfermedad poliqustica renal (PKD1) es contiguo al gen TSC2.

Esclerosis TuberosaCardaco:Rabdomioma cardacoDetectado a las 20 semanas de gestacin.

Pueden ser mltiples e intramurales.

Generalmente asintomticos y se resuelven espontneamente.

Puede causar funcin valvular anmala, obstruccin del flujo, disminucin de la contractilidad, cardiomiopatas y arritmias.

Esclerosis TuberosaPulmonarPueden desarrollarse linfangioleiomiomatosis y quistes pulmonares. Casi exclusivas en la mujerAparecen en la 3 - 4 dcada de la vida.

Neumotrax espontneo.

Fibrosis pulmonar / Hipertensin Arterial Pulmonar pueden conducir a cor-pulmonar.

Esclerosis TuberosaOjoHamartoma retinal o astrocitomas, que pueden calcificarse, pero no disminuyen la agudeza visual.

Esqueltico:Quistes falangicos en manos y pies.Lesiones esclerticas en pelvis y columna vertebral.

Esclerosis TuberosaMorbilidad:Convulsiones (>50%), Espasmos infantiles (33%); convulsiones tnico clnicas, refractarias al ttto. La funcin cognoscitiva esta afectada cuando las convulsiones son de inicio temprano. Hidrocefalia por crecimiento de los SEGAs, e incluso ceguera. Retardo Mental (50 85 %).Autismo (15 85%)Trastornos del comportamiento (sueo, hiperactividad, agresividad, esquizofrenia).

Criterios Diagnsticos:Diagnstico Definitivo: 2 mayores 1 mayor y 2 menores. Diagnstico Probable: 1 mayor + 1 menor. Diagnstico Posible: 1 mayor 2 menores.

Criterios Mayores:Tubers corticales.Ndulos subependimarios (SENs).Astrocitoma de clulas gigantes subependimarios (SEGAs).3 ms manchas hoja cenizas.Angiofibromas faciales.Placas fibrosas.Fibromas ungueales o periungueales en ausencia de traumatismo.Rabdomioma cardaco.Linfangioleiomiomatosis (LAM).Angiomiolipomas renales.Hamartomas retinales.Criterios Menores:Hoyuelos dentales.Fibroma gingival.Lesiones confetti en piel.Quistes seos.Plipos hamartomatosos rectales.Quistes renales mltiples.Otros hamartomas no renales.Lesiones acrmicas de retina.Lneas de migracin radial de sustancia blanca cerebral.

Esclerosis TuberosaDiagnstico Diferencial:

Neurofibromatosis ITrastornos Generalizados del Desarrollo.Neumotrax.Enfermedad Renal poliqustica.Retinoblastoma.Esquizofrenia y otras psicsis.Trastornos del sueo. Problemas a ser considerados:

Autismo. Arritmia CardiacaEpilepsiaEspasmos InfantilesOtras causas de Retardo Mental.

Esclerosis TuberosaEstudios Complementarios

RMN Cerebral: SENs, SEGAs, Tubers corticales.TC cerebral: Tubers corticales.Ecografa, RM, TC Renal.Ecocardiografa.RX, TC: pulmones.Electroencefalograma.Electrocardiograma.

Fondo de Ojo.Evaluaciones: Neurologa, cardiologa, neumonologa, nefrologa, oftalmologa, radiologa.Anlisis Molecular del Gen.

GRACIAS