Aspectos Regulatorios de los productos biológicos/biotecnológicos

Lic. Lucas Marletta, Gerente de Control y Garantía de Calidad

Roche Argentina

El Desafío de la Manufactura de ProteínasTamaño molecular y estructura 3-D

Fuente: M. Clark,http://www-immuno.path. cam.ac.uk/~mrc7/

Anticuerrpo molecula de IgG

Interferon-

Aspirina

Complejidad intrínseca

Tamaño

Estructura

Modificación

Estabilidad

Eritro-poyetina

Aspirina

Desnaturalización, Agregación, Degradación, Oxidación, ...

Glicosilación, Acilación, etc.

Productos Biológicos

Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (1/2)• Tienen probada actividad biológica.

• Peso Molecular alto y una estructura molecular compleja (si se lo compara con productos resultantes de la “química fina”)

• Composición molecular heterogénea. Con un perfil de impurezas que depende del proceso de manufactura y con un impacto claro en la eficacia y la seguridad

• Muy sensibles a las condiciones físicas (temperatura, pH, medio, etc.) a la acción enzimática durante el proceso de manufactura y a los cambios de formulación

Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.

Medicamentos Biológicos / Biotecnológicos: Características (2/2)• Son generados y afectados por el material biológico o

genético de inicio, por el sistema de expresión, y por la microheterogenicidad celular.

• Sus características están definidas por los distintos pasos del proceso productivo propio, el cual a su vez define el set de pruebas de calidad de laboratorio para testear estabilidad, identidad de lotes y determinación de pureza. “El producto es el proceso”

Todo esto con impacto potencial o cierto en la calidad, eficacia y seguridad.

• Falta o diferencia de Eficacia

• Efectos adversos no esperados

• Inmunogenicidad

Caracterización Analítica de los Productos Biológicos/Biotecnológicos El análisis físico-químico, el análisis bioquímico proteico y el

análisis microbiológico y virológico contribuyen en forma

importante a la caracterización de estos productos.

PERO….la complejidad molecular supera muchas veces las

capacidades analíticas por lo que la eficacia y seguridad de

productos presuntamente similares deben ser garantizadas

por un exhaustivo programa pre-clínico y clínico y una

adecuada farmacovigilancia post-comercialización

e.g., bacterial or mammalian cell

Fermentación

Se clona el DNA en un vectorDNA Vector

ATG

Stop

DownstreamingDownstreamingExtracciónConcentración Purificación

Es el mismo vector ?

Es el mismo proceso de

fermentación?

Es el mismo protocolo de

Downstreaming?

Es la misma secuencia genética?

Es la misma línea celular

recombinante?

Se transfiere a una célula

Secuencia del gen humanoSecuencia del gen humano

AUG STOP

Expresión

Es el mismo control del proceso?

Elaboración de Productos Biotecnológicos: Biosimilares

Genericos vs. Bio similares

Time

Molécula pequeña

Vencimiento de la patente

Aprobación de genéricos posible

Si son „copias identicas“ (= igual composición cuali-cuantitativa):

sólo se necesita prueba de igual calidad y de bioequivalencia

no se requieren datos clinicos

„Genéricos“

Bio Similares

Time

Proteína

Alternativa: „stand-alone“ follower (producto desarrollado con un dossier clínico completo, sin requerir comparación con producto de referencia)

Aprobación de un Bio Similar es posible

Pero: no serán„copias idénticas“ (= igual composición cuali-cuantitativa)

Debe requerirse un dossier completo de calidad, bioequivalencia, y datos apropiados preclínicos y/o clínicos, ambos en comparación al producto de referencia.

„ Biosimilares“ (EU)

Vencimiento de la patente

Genéricos vs. Bio similares Bio Similares

10

• Requisitos para el dossier de calidad– Necesidad de estandarizar y definir perfectamente:

• Bancos celulares• Procesos de producción y purificación del API• Proceso de producción del producto terminado• Control de calidad• Estabilidad.

– Requisitos de Comparabilidad (control de cambios dentro de un mismo fabricante)

• Requisitos adecuados de evidencia pre-clínica y clínica– Datos pre-clínicos– Datos clínicos para cada indicación– Inmunogenicidad.– Farmacovigilancia activa implementada

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio

11

• Una ruta regulatoria clara que distinga el concepto de Medicamento biosimilar del genérico clásico– Marco legal coherente con el aplicado a productos innovadores/de referencia– Productos de referencia adecuados (experiencia y datos robustos)– Requisitos de Similaridad (producto que clama ser "Bio-similar“) según

guías EMEA.• Caracterización analítica profunda en comparación al producto de

referencia.• Datos pre-clínicos, clínicos y de inmunogenicidad. Abordaje caso por caso

y basado en complejidad de la molécula y diferencias con el producto de referencia.

– Aplicación retrospectiva de estos requerimientos, sobre productos ya en el mercado.

• Uso apropiado– Programa de Farmacovigilancia predefinido en el registro.– En el caso de productos bio-similares, la intercambiabilidad no debe ser una

práctica aceptable.– Denominación molecular y etiquetado específico (que permita seguimiento

en el mercado)

Conceptos Claves para el Marco Regulatorio

Muchas Gracias…