Parte 14 - Crystal-inducida y inflamasoma mediatizado Inflamación

94 -  Etiología y patogenia de la hiperuricemia y la gota

Puntos claveEl ácido úrico es el producto final biológicamente activo de metabolismo de las purinas humano.Las concentraciones en suero de ácido úrico son determinadas por el equilibrio entre la producción y la eliminación de ácido úrico; hiperuricemia resultados de la sobreproducción de urato, baja secreción urato, o una combinación de ambos.Específicos de transportadores de aniones orgánicos (OAT) han sido recientemente identificado como jugando un papel central en la excreción de ácido úrico por el riñón.La hiperuricemia se define como niveles de urato en suero mayor de 6,8 mg / dL, el límite de su solubilidad en el suero.Patogénesis gota requiere la acumulación de urato monosódico en niveles suficientes para conducir la precipitación de cristales, dando lugar a la iniciación de una respuesta inflamatoria.Cristales de urato monosódico activar el NLRP3 (NALP3) inflamasoma, un complejo multimolecular citosólica que procesa y genera interleuquina-1β (IL-1β), IL-18, e IL 33-.El inicio de la inflamación gotosa locales por células blancas de la sangre induce una afluencia de neutrófilos en la articulación, y cuando estos neutrófilos encontrar cristales de urato, que se activan y propagar la inflamación adicional.Bajo nivel de inflamación está presente en la gota crónica y gota tofácea; macrófagos continúan produciendo citocinas y proteasas, lo que facilita destrucción del cartílago y el hueso.

  La gota enfermedad antigua tiene una patogenia compleja, y su relevancia actual es subrayada por un aumento de la prevalencia hasta en cuatro veces en el último medio siglo. En efecto, la gota es ahora la artritis inflamatoria más común en los Estados Unidos. [1] La gota es una enfermedad de inflamación tanto en el metabolismo y / inmunidad. Patogénesis gota requiere la intersección de dos procesos distintos: (1) la formación intrínseca de ácido úrico, en forma de urato, a niveles suficientes para conducir la precipitación de urato en formas cristalizadas y (2) una respuesta inflamatoria a los cristales así formados . Cómo estos procesos se producen y en qué circunstancias se cruzan de adaptación a las respuestas patológicas son los temas de este capítulo.

Consideraciones evolutivasPunto clave

Los altos niveles basales de ácido úrico en suero en seres humanos pueden ser el resultado de presiones evolutivas en una época en la hiperuricemia los beneficios proporcionados por la supervivencia.

La producción metabólica de ácido úrico es ubicuo entre los mamíferos y muchas otras formas de vida animal, y es importante reconocer que la generación de urato no es un patológico priori. En efecto, la producción de ácido úrico puede servir a uno, o posiblemente una multitud de funciones beneficiosas, un área de interés para los inmunólogos moleculares y antropólogos moleculares por igual.

El ácido úrico como una señal de peligroEl ácido úrico es un producto de degradación del metabolismo de las purinas. Como tal, representa una molécula de desechos metabólicos que podrían, en teoría, ser nada más que una molestia que requieren excreción. Sin embargo, estudios realizados por Shi y sus colegas [2] y otros sugieren que la evolución ha cooptado el proceso de generación de residuos a desempeñar un papel importante y crítico tal vez en la inmunidad del organismo. Durante mucho tiempo se apreciará que los lisados de células de mamíferos dañadas pueden servir eficazmente como adyuvantes, es decir, puede promover la respuesta inmune a antígenos inyectados. Recientemente Shi y sus colegas [2] utilizado clásicas técnicas bioquímicas para demostrar que el adyuvante endógeno importante encontrado en las células dañadas fue el ácido úrico. Estos investigadores demostraron además que el ácido úrico tenía la capacidad de promover la activación de células T en respuesta al antígeno y que agresivo urato tratamiento reductor podría derogar murinos respuestas inmunes. Así, el ácido úrico puede servir como una señal de peligro para promover respuestas inmunes. Como primera propuesta por Matzinger, una señal de peligro es una molécula producida intrínsecamente, típicamente emitida por una célula alterada o dañada con el fin de alertar al sistema inmunológico a la necesidad de una respuesta inmunológica. [3] Desde esta perspectiva, la producción de úrico ácido en una célula infectada viralmente, por ejemplo, puede servir como un upstream "segunda señal" para promover la presentación de antígenos por algunas células profesionales presentadoras de antígeno tales como células dendríticas, macrófagos o células B.. De hecho, aunque las células dañadas o moribundas tienden a tener una capacidad limitada para fabricar las proteínas, su producción de ácido úrico característicamente aumenta durante la descomposición celular. La señal de ácido úrico peligro también podría desempeñar un papel importante en la inmunidad tumoral, y al menos un modelo de ratón sugiere que la modulación de los niveles de ácido úrico puede afectar directamente el rechazo del tumor inmune. [4] A pesar de estas observaciones requieren más estudio, son consistentes con una paradigma en el que la producción de ácido úrico en el nivel celular local puede desempeñar un papel importante en la inmunidad y la homeostasis.

Ácido úrico y de la Evolución HumanaLa mayoría de los mamíferos tienen niveles séricos de ácido úrico en un rango aproximadamente entre 0,5 y 2 mg / dL. En contraste, los humanos y otros primates, incluyendo algunos monos del Nuevo Mundo, típicamente demuestran los niveles de urato en suero entre 4 y 6 mg / dL. La base genética y bioquímica de estos aumentos se aprecia bien. Durante el Mioceno (10 a 25 millones de años), las mutaciones en diversos primates y algunas especies de monos dio como resultado la inactivación del gen de la uricasa, que codifica para la enzima que degrada el ácido úrico a ácido alantoideo. Los estudios genéticos indican que el gen uricasa experimentado mutaciones sin sentido durante ese período, no una sino varias veces a través de múltiples linajes de homínidos ( Figura 94-1 ). [5,6] La aparición de múltiples independientes de pérdida de función de las mutaciones ha llevado a algunos biólogos la hipótesis de que el aumento en la generación de ácido úrico pueden haber conferido un beneficio en la supervivencia de estas especies en particular. Varios convincente, y no necesariamente excluyentes, las hipótesis que se han propuesto.

Figura 94-1  Las mutaciones que afectan al gen uricase. Durante la época del Mioceno, las especies de homínidos experimentaron diferentes mutaciones no una, sino múltiple, resultando en la pérdida de actividad de uricasa. La supervivencia de múltiples especies que albergan mutaciones diferentes sugiere que la pérdida de uricasa puede haber transmitido una ventaja de supervivencia, aún cuando se estableció la condición previa necesaria para la hiperuricemia y la gota.

Ames y sus colegas [7] señaló el hecho de que estas mismas especies de primates también había sido objeto de una deleción del gen único que permita organismos para producir ácido ascórbico, un evento que al parecer ocurrió en el Eoceno, unos 10 o 20 millones de años antes de la deleciones uricasa. En los mamíferos que hacer producir ácido ascórbico, esta molécula actúa como antioxidante preeminente en el cuerpo. Así, la pérdida de la producción de ascorbato puede haber sido una responsabilidad evolutiva, por lo que aumenta en compensación urato proporcionado, en particular como un protector contra el envejecimiento y el cáncer. [7] Otros autores han sugerido que los efectos de urato puede haber sido particularmente importante en el centro sistema nervioso y la hiperuricemia que proporcionaba

una ventaja evolutiva mediante la promoción de la función intelectual homínidos, ya sea a través de sus efectos antioxidantes o mediante la activación de los receptores de adenosina neurostimulatory (de una manera similar a la de la cafeína). [8] Aunque la teoría de los antioxidantes parece críticos convincentes, han señalado que (1) la producción de ácido úrico en sí genera moléculas oxidantes, reduciendo cualquier posible beneficio urato; (2) urato intracelular puede tener efectos pro-oxidantes [9] , y (3) la capacidad humana / primates para la antioxidación puede ser grande, incluso en ausencia de antioxidantes solubles;. por ejemplo, membranas de las células rojas humanas tienen amplia capacidad antioxidante [10]

Otros investigadores han examinado las presiones evolutivas específicas ejercidas sobre las especies de primates en la época del Mioceno, en un intento de entender las ventajas potenciales de las elevaciones de ácido úrico. Johnson y sus colegas [12]señaló que la era del Mioceno fue una época importante en la evolución de los homínidos y que la dieta de los homínidos durante ese tiempo parece haber sido principalmente vegetariana y extremadamente baja en sal. Ellos sugieren que los homínidos durante ese período pueden haber experimentado una "crisis de hipotensión," particularmente en vista de la transición a caminar erguidos. Asimismo, postulan que una elevación de los niveles séricos de ácido úrico proporcionó un mecanismo para la restauración de normotensión, principalmente a través de urato inducida por lesión renovascular. [11,12] Para modelar esta hipótesis, los investigadores expusieron a ratas a una dieta baja en sal, lo que resulta en hipotensión . Cuando se tratan con el inhibidor de ácidos de uricasa oxónico (para imitar la pérdida uricasa primate), los niveles de las ratas aumentó de urato y normalizado sus presiones sanguíneas. Los efectos de la inhibición de uricasa en la presión arterial podría ser revertido mediante el uso de la alopurinol agente reductor de urato. Estas observaciones implican que lo que alguna vez pudo haber sido una adaptación homeostática ahora podría contribuir a la hipertensión esencial en sal rica en la era actual. En apoyo de esta última hipótesis Feig y sus colegas [13] identificado los adolescentes con hipertensión esencial prematuro e hiperuricemia y los trataban con el alopurinol para bajar el ácido úrico agente. El resultado fue la normalización de la presión sanguínea que revirtieron al suspender alopurinol.

Aunque la pérdida de uricasa sérica aumenta promovido de ácido úrico en seres humanos y otros homínidos, los niveles de urato sérico así alcanzado no fueron suficientes para promover la cristalización de ácido úrico y la gota. Más bien, la inactivación uricasa creado las circunstancias en que incrementos adicionales en la producción de ácido úrico, o impedimentos en la excreción de ácido úrico, puede dar lugar a concentraciones de urato sérico exceden el umbral de solubilidad. En consecuencia, el próximo examinar los mecanismos de la producción y excreción de ácido úrico, así como los eventos que pueden inclinar la balanza hacia hiperuricemia patológica.

Producción de ácido úrico y Excreción: Niveles normales e hiperuricemiaEl ácido úrico es un producto del metabolismo de las purinas, y la generación de ácido úrico por lo tanto, depende directamente de la producción y el consumo intrínseco purina purina. En los seres humanos, el ácido úrico es un metabolito del producto final; por consiguiente, el agotamiento del ácido úrico depende directamente de su excreción. El equilibrio entre la producción de ácido úrico y la excreción determina el nivel de urato en suero. La mayoría de los individuos a mantener un nivel de ácido úrico relativamente estable entre 4 y 6,8 mg / dl y un úrico total del cuerpo de la piscina de ácido de aproximadamente 1000 mg. [14] Sin embargo, se aprecia cada vez más que los individuos con altos niveles séricos de ácido úrico puede depositar ácido úrico ya sea ocultamente o en forma de masas apreciables (tofos), con la consecuencia de que el cuerpo de la piscina urato total puede ser significativamente mayor que en nonhyperuricemics. [15] Tal deposición oculta de ácido úrico (urato carga total del cuerpo) pueden tener implicaciones para el tratamiento porque pueden formar un "depósito tampón" de urato que resiste el tratamiento inicial con agentes reductores de ácido úrico.

Urato Producción: metabolismo de las purinas y admisiónPunto clave

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas humano.

Además de la síntesis intrínseca y extrínseca de la ingesta de purinas, la producción de ácido úrico también depende de los procesos metabólicos que convierten purinas en ácido úrico. A continuación, se revisan síntesis de purina y ácido úrico; consumo de purinas se discute más adelante Dieta siguiente y ácido úrico.Purina BiosíntesisLas purinas son compuestos aromáticos heterocíclicos, compuestos de pirimidina conjoined y anillos de imidazol ( figura 94-2 ). En los mamíferos, la expresión más común de las purinas se encuentra en la forma de ácido desoxirribonucleico (ADN) y ácido ribonucleico (ARN) (que contiene la adenina purinas y guanina), así como los nucleótidos de una sola molécula (trifosfato de adenosina [ATP], adenosina difosfato [ADP], monofosfato de adenosina [AMP], el AMP cíclico, y en menor medida, el trifosfato de guanosina [GTP] y monofosfato cíclico glucosa [GMP]). Purinas también son elementos críticos de la energía metabolismo moléculas de NADH, NADPH y coenzima Q. Las purinas pueden servir también como neurotransmisores directos, por ejemplo, la adenosina puede interactuar con los receptores para modular la función del sistema nervioso central y cardiovascular. [16]

Figura 94-2  Estructura del ácido úrico y purinas comunes. Todas las bases de purina pueden existir en la forma de lactama en forma reversible como se muestra para el ácido úrico.

La biosíntesis de purina se inicia en un núcleo de ribosa-5-fosfato ( Figuras 94-3 y 94-4 ). El pirofosfato de enzima fosforibosil (PRPP) sintetasa cataliza la adición de un resto de pirofosfato para formar el aducto de PRPP. Esta reacción se cree que es limitante de la velocidad. Posteriormente, la enzima glutamina-PRPP amidotransferasa cataliza la interacción de PRPP con glutamina para formar 5-fosforribosil amina, la etapa de compromiso en la biosíntesis de purina. La glutamina-sintetasa PRPP amidotransferasa PRPP y están sujetas a inhibición por retroalimentación por IMP, AMP, y GMP, proporcionando un mecanismo para reducir la biosíntesis de purina en el ajuste de la suficiencia de la purina. 5-fosforribosil amina siguiente forma la columna vertebral de una serie de adiciones moleculares, que termina en la formación de la inosina monofosfato de purina (IMP). IMP se convierte en cualquiera de monofosfato de adenosina (AMP) o monofosfato de guanosina (GMP), que luego pueden ser fosforilados en compuestos de mayor energía. Colectivamente, el proceso de biosíntesis de purina es altamente dependiente de la energía, lo que requiere el consumo de múltiples moléculas de ATP. Por lo tanto la biosíntesis de purina no sólo aumenta directamente la carga sustrato para la generación de urato, pero también aumenta el volumen de negocios de las purinas ya formados que contribuyen a un aumento de los niveles de urato. [17]

Figura 94-3  biosíntesis de purina. Véase el texto para más detalles. ADP, difosfato de adenosina, AMP, monofosfato de adenosina, ATP, trifosfato de adenosina; 2,3-DPG, el 2,3-difosfoglicerato; PIB, difosfato de guanosina, GLN, glutamina, GMP, monofosfato de guanosina, GTP, trifosfato de guanosina, IMP, monofosfato de inosina ; PRPP, pirofosfato fosforribosil; XMP, monofosfato de xantina.

Figura 94-4  Formación del pirofosfato por fosforribosil pirofosfato sintetasa fosforribosil. En algunos pacientes, esta reacción se produce muy rápidamente, la promoción de la hiperuricemia sobre la base de la sobreproducción de ácido úrico primaria.

Urato Formación y Salvamento PurinaLas purinas generadas por los mecanismos descritos anteriormente son susceptibles de catabolismo enzimático, presumiblemente para mantener la homeostasis de purina ( Figura 94-5 ). Las purinas son susceptibles a la degradación del monofosfato de nucleótidos GMP e IMP. Estas moléculas son convertidas por nucleotidasas a su base de purina formas, guanosina e inosina. En contraste con GMP e IMP, AMP no es susceptible a la actividad nucleotidasa. Sin embargo, AMP puede someterse a la conversión, a través de la actividad de

la adenilato desaminasa, en IMP para una mayor degradación. Además, la adenosina desaminasa puede convertir adenosina en inosina para su inclusión en la vía de degradación. Catabolismo adicional tanto de guanosina e inosina es mediada por la enzima común purina nucleósido fosforilasa (PNP). Guanosina se convierte a la guanina, mientras que la inosina se convierte en hipoxantina. Tanto guanina e hipoxantina se convierten posteriormente en xantina, por la desaminasa enzimas guanina y xantina oxidasa (también conocida como la xantina deshidrogenasa ), respectivamente. Xantina a partir de cualquier fuente se convierte entonces directamente en ácido úrico, de nuevo por la acción de la xantina oxidasa. Como se señaló anteriormente, los organismos distintos de los seres humanos y los primates incluyendo monos del Nuevo Mundo poseen una enzima adicional-uricasa (urato oxidasa), que convierte el ácido úrico a ácido alantoideo, un compuesto relativamente soluble que puede ser degradado aún más a la urea. Carecen de esta enzima, el metabolismo de purina humano y primate cesa con la producción de ácido úrico. [18]

Figura 94-5  síntesis de ácido úrico y purina salvamento. El catabolismo de las purinas, monofosfato de inosina especialmente (IMP) y monofosfato de guanosina (GMP), da lugar a la síntesis de ácido úrico a través de la xantina sustrato común. La xantina oxidasa es necesario para la síntesis de ácido úrico a partir de cualquier purina y por lo tanto sirve como un objetivo para los agentes que inhiben la síntesis de ácido úrico (por ejemplo, alopurinol, febuxostat). Salvamento a través de purina hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) devuelve hipoxantina y guanina a IMP y GMP, respectivamente. HGPRT resultado deficiencias en no sólo aumenta en hipoxantina y la síntesis de ácido úrico guanina y posterior, sino también en el agotamiento de nucleótidos que proporcionan la inhibición de retroalimentación en la biosíntesis de purina.denotado en negrita, mamíferos distintos de los primates y algunos monos poseen uricasa, que convierte el ácido úrico a ácido alantoideo para una mayor degradación. APRT, adenina fosforribosil transferasa; monofosfato AMP, adenosina; PNP, nucleótido de purina fosforilasa; XMP, monofosfato de xantina.

Probablemente debido a la síntesis de purina es costosa energía para la célula, la evolución ha dictado que existen mecanismos para recuperar purinas antes de que atraviese completamente la vía de degradación. Estos caminos, conocidos colectivamente como rescate purina, están íntimamente relacionados con la regulación de la retroalimentación de la síntesis de purinas. La principal enzima responsable de salvamento purina, hipoxantina / guanina fosforribosil transferasa (HGPRT), cataliza la transferencia de un phosphoribose de PRPP a cualquiera de hipoxantina guanina o, para formar inosinato o guanilato, respectivamente ( Figura 94-6 ). Estos productos estarán disponibles para nueva inclusión en el grupo de purina disponible. Una enzima salvamento segundo es adenina fosforribosil transferasa (APRT), que restaura la adenina a la adenilato. Sin embargo, como se describió anteriormente, la ruptura más adenosina / adenina se produce a través de la conversión a ácido inosínico. El fracaso de las deficiencias APRT para alterar la producción de ácido úrico sugiere que APRT sólo desempeña un papel secundario o superfluo en la recuperación de la purina . [19]

Figura 94-6  Acción de la hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HGPRT). La pérdida de la actividad HGPRT en la hiperuricemia y, en casos graves, los déficits neurológicos del síndrome de Lesch-Nyhan.

La sobreproducción de urato: causas primarias y secundariasPunto clave

La hiperuricemia puede resultar de la sobreproducción de urato debido a causas primarias o secundarias.

La sobreproducción urato PrimariaEn algunos pacientes, los errores innatos del metabolismo conducen a la sobreproducción de urato e hiperuricemia posterior. Varias de ellas merecen mención. En primer lugar, un pequeño número de individuos poseen enzimas PRPP sintasa que son hiperactivos. El resultado es una mayor generación de PRPP. Debido a que en circunstancias normales las concentraciones de PRPP están por debajo de la Km de glutamina PRPP amidotransferasa para este sustrato, el aumento de los niveles de actividad amidotransferasa PRPP conducir y acelerar la biosíntesis de purina.La segunda clase bien descrita de anomalía se produce dentro de la vía de recuperación de purina. Las deficiencias de HGPRT resultado en la recuperación de purinas deterioro y el

aumento de sustrato para la generación de ácido úrico. Además, debido a salvamento purina normalmente resulta en la generación de monofosfato de nucleótido, los pacientes con insuficiencia experiencia purina salvamento niveles más bajos de monofosfatos de nucleótidos, así como la pérdida de la inhibición por retroalimentación de ambos sintasa PRPP y glutamina-PRPP amidotransferasa. Como resultado, la insuficiencia purina salvamento resultante de la deficiencia de HGPRT está acompañada por la sobreproducción de purinas.Dos variantes principales de la deficiencia de HGPRT se han descrito. Deficiencia de HGPRT completo, más conocido como el síndrome de Lesch-Nyhan, es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X caracterizada por altos niveles de urato sérico, ataques de gota, litiasis renal, retraso mental, el movimiento, y los trastornos conductuales que incluyen el comportamiento de automutilación. El trastorno de vez en cuando puede surgir por mutación de novo, las mujeres portadoras son generalmente asintomáticos, pero pueden tener niveles elevados de ácido úrico en suero. En contraste con los ataques de gota y litiasis renal, que son consecuencias directas de la hiperuricemia, los hallazgos neurológicos en el síndrome de Lesch-Nyhan son independientes de hiperuricemia y no responde a medicamentos para reducir el ácido úrico. La esperanza de vida se reduce considerablemente, y estos pacientes rara vez llegan a la atención de los reumatólogos para adultos. [20]

En contraste con los pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, las personas con síndrome de Kelley-Seegmiller tiene una deficiencia parcial de HGPRT. [21] Kelley-Seegmiller pacientes típicamente presentan hiperuricemia y gota, y presentar síntomas neurológicos limitados o no. [22] Varias variantes de Kelley- síndrome Seegmiller se han descrito, basado en la medida de inactividad HGPRT y la presencia / ausencia de hallazgos neurológicos. Las mutaciones observadas en las variantes Kelley-Seegmiller tienden a ocurrir en las regiones de la HGPRT otro gen de las señaladas en el síndrome de Lesch-Nyhan pacientes (cuyas mutaciones típicamente se localizan en la región de unión a PRPP); si tales diferencias pueden influir en la presencia / ausencia de enfermedades neurológicas síntomas no se ha determinado. [23]

Varios defectos hereditarios del metabolismo de energía para promover la hiperuricemia, principalmente como consecuencia del consumo de ATP. Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (tipo I almacenamiento de glucógeno, o enfermedad de Von Gierke) demuestran una alta tasa de tanto de purina y recambio de ATP. La acidemia láctica, que secundariamente se produce en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa también pueden contribuir a la hiperuricemia, promoviendo la disminución de la excreción renal de ácido úrico (ver más adelante). [24] En la fructosa-1-fosfato aldolasa, los pacientes carecen de la capacidad para metabolizar fructosa-1-fosfato. Fructosa-1-fosfato de acumulación provoca la inhibición por retroalimentación de la acumulación de fructocinasa y fructosa en la sangre. Como una consecuencia evidente de estos cambios, se acumula AMP y promueve la hiperuricemia por los mecanismos descritos anteriormente. [25] El papel de la ingesta de fructosa en pacientes sin errores innatos del metabolismo de la fructosa se discute más adelante.

La sobreproducción urato Secundaria y HiperuricemiaUna serie de causas secundarias pueden conducir a la sobreproducción de urato e hiperuricemia. En la mayoría de los casos, estas condiciones inducir volumen de negocios aumentó celular, con la generación de purina resultante y la descomposición. El principal de ellos debe contarse enfermedades del recambio celular eritropoyética, linfopoyético y mielopoyética, de ambas variedades malignas y no malignas. Entre las enfermedades que causan anemias hemolíticas eritropoyéticos hiperuricemia, autoinmunes, y otras (destrucción de glóbulos rojos con una mayor generación de glóbulos rojos), la enfermedad de células falciformes, [26,27] policitemia vera, [28] las formas e ineficaz eritropoyesis (por ejemplo, en perniciosa y otras de la anemia megaloblástica, talasemia y otras hemoglobinopatías) deben ser incluidos. [29] Los pacientes con trastornos mieloproliferativos y linfoproliferativos incluyendo el síndrome mielodisplásico, metaplasia mieloide, leucemia, linfomas y enfermedades paraproteinemic como el mieloma múltiple y la macroglobulinemia de Waldenström también están en mayor riesgo de hiperuricemia. [30,31] En algunos casos, particularmente en el ámbito pediátrico, insuficiencia renal hiperuricemia y la concomitante puede ser la primera presentación de estos tumores. [32] En efecto, el nivel de la hiperuricemia puede correlacionar

con el grado de la enfermedad y la renovación de las células . Los pacientes con trombocitosis esencial también pueden estar en mayor riesgo de hiperuricemia. [33] Una asociación entre los tumores sólidos y la hiperuricemia se ha informado [34] , dado el volumen de ventas más lento de las células tumorales sólidas, hiperuricemia tumor sólido tiende a ser menos comunes y menos graves que el observado en tumores malignos de derivados de médula ósea las células.

El síndrome de lisis tumoral representa una forma única de tumor relacionado con hiperuricemia, en la que la muerte celular inducida por la quimioterapia provoca en hiperfosfatemia no sólo hiperuricemia, sino también, hiperpotasemia, hipocalcemia y, a menudo resulta en insuficiencia renal aguda y arritmias. Aunque el síndrome de lisis tumoral se produce más comúnmente durante el tratamiento de malignidades hematológicas, también puede ocurrir durante el tratamiento de tumores sólidos. [35] Aunque no se ha documentado en la literatura, los autores han observado hiperuricemia posterior a la utilización de los granulocitos y factor estimulante de colonias de mielofibrosis asociada a la anemia. Tal uso de factores estimulantes de colonias secundariamente puede contribuir a la aparición de nueva gota. [36]

Aunque algo más polémico, la renovación celular aumenta en pacientes con psoriasis también se ha asociado con niveles elevados de ácido úrico en suero. [37,38] Una asociación entre la sarcoidosis y la hiperuricemia también se ha propuesto, [31] de nuevo presumiblemente en relación con la renovación de células mayor y / o la actividad metabólica. Sin embargo, la evidencia epidemiológica apoya la sarcoidosis como causa de la hiperuricemia es menos que convincente. [39]

Condiciones que conducen directamente al consumo fisiológico / degradación de ATP también contribuyen a la posibilidad de rotación de purina secundaria que conduce a la hiperuricemia. Así, el ejercicio intenso y prolongado, especialmente a los niveles de conducción respiración anaeróbica, puede inducir elevaciones transitorias de urato sérico. [40,41] El estado epiléptico es probable que imitar estos eventos. Una serie de enfermedades agudas, incluyendo el infarto de miocardio y la sepsis son también acompañado por el catabolismo de ATP y puede resultar en la hiperuricemia transitoria. [34] Los pacientes con miopatías hereditarias incluyendo miopatías metabólicas tales como la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III, V, y VII (deficiencia de la enzima desramificante, deficiencia miofosforilasa, y la deficiencia de músculo fosfofructoquinasa, respectivamente), así como las miopatías mitocondriales (incluyendo deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa y deficiencia deaminasa mioadenilato), son susceptibles a aumentos en los niveles de urato en suero después de incluso el ejercicio moderado. [34,42,43] En estos individuos , una capacidad limitada para sintetizar ATP en demanda aparentemente resulta en una rápida rotación de los establecidos acumulaciones de ATP durante el ejercicio, con purina resultante y formación de ácido úrico. Los pacientes con acil-coenzima A de cadena media deshidrogenasa, un defecto del metabolismo del ácido graso, también se han demostrado tener niveles elevados de ácido úrico en suero, aunque el mecanismo de este efecto no está totalmente claro. [44]

La excreción de urato: Mecanismos gastrointestinal y renalPunto clave

La excreción de ácido úrico se produce a través de los intestinos y los riñones. En los riñones, una serie compleja de proteínas de transporte de urato media una eliminación neta de urato de sodio.En la mayoría de los pacientes, el nivel de urato en suero se mantiene dentro de un rango estrecho. En consecuencia, deben existir mecanismos para asegurar la eliminación de ácido úrico, ya sea por el metabolismo o excreción. Como se señaló anteriormente, los seres humanos poseen poca o ninguna capacidad para metabolizar ácido úrico; por lo tanto mecanismos excretores de urato juegan un papel crítico en la homeostasis. El tracto gastrointestinal y los riñones cada participar en la excreción de ácido úrico.

La excreción de urato GastrointestinalEliminación de ácido úrico a través del tracto gastrointestinal ha sido reconocida desde hace más de 50 años, pero ha sido relativamente poco estudiada. Sobre la base de estudios de seguimiento de urato radiomarcados, Sorensen estima que en los individuos sanos, el tracto

gastrointestinal es responsable de la excreción de 20% a 30% de la carga de ácido úrico diaria. [45] [47] Por lo tanto gastrointestinal excreción de ácido úrico puede representan una vía menor para la excreción de ácido úrico en la mayoría de las circunstancias. Gastrointestinal excreción de ácido úrico puede ser más importante en la configuración de la insuficiencia renal, sin embargo, particularmente en vista de los estudios en animales sugieren que la excreción de ácido úrico por vía intestinal puede aumentar de una manera compensatoria en el contexto de la insuficiencia renal y la disminución de la excreción renal del ácido úrico. [ 48] Mecanismos de transporte de ácido úrico en el intestino parece incluir secreción exocrina (saliva, gástrico, y los jugos pancreáticos), así como mecanismos directos secretoras intestinales. [34] El ácido úrico es aparentemente excreta en el intestino en su forma nativa y luego sufre degradación por la flora intestinal. [47]

La excreción renal de ácido úrico: los mecanismos normalesEn todos menos en las circunstancias más extremas de insuficiencia renal, el riñón comprende el órgano principal para la excreción de ácido úrico. Los mecanismos de excreción renal de urato son complejos e implican varios pasos. En la circulación sanguínea, el ácido úrico (en la forma de anión urato) se considera que es completamente o casi completamente no unido a proteínas plasmáticas. Como resultado, casi el 100% de la carga de urato de entrar en la arteriola aferente renal se somete a ultrafiltración por el glomérulo. Como se examina más adelante, la disminución de la función glomerular por lo tanto, reduce la filtración de urato y promover aumentos en los niveles de urato en suero.Con posterioridad a ultrafiltración, urato (inicialmente en una forma de ion monovalente) se somete a varias etapas de manipulación distintas: (1) una etapa de resorción, en el que tanto como 90% a 98% de la urato filtrado se somete a regeneración, (2) unaetapa de secreción , en la que la mayor parte de la urato reabsorbido en el paso 1 se retransferencia de nuevo en el lumen tubular, y (3) un posible adicional paso resorción en el que una cantidad más pequeña de ácido úrico se reabsorbe a continuación. El resultado neto es la excreción de aproximadamente 10% de la carga filtrada. En pleno funcionamiento nefronas, estos pasos son sensibles a los niveles séricos de ácido úrico, de manera que se eleva en el urato sérico inducir aumento de la excreción renal y el mantenimiento de la homeostasis total del ácido úrico del cuerpo. Los primeros estudios, particularmente en modelos de ratón, sugiere que estos tres pasos pueden ocurrir en secuencia anatómica, en el túbulo proximal, asa de Henle descendente, y túbulo contorneado distal, respectivamente. Sin embargo, estudios en seres humanos durante la última década, incluyendo enfoques tanto genéticos y fisiológicos sugieren que estas funciones es probable que se solapan y que se producen principalmente en el túbulo proximal. Por otra parte, estos mismos estudios han enfatizado la importancia de los transportadores de aniones orgánicos (OAT) y otras moléculas de transporte activo y pasivo en los movimientos de urato en ambas direcciones a través del túbulo proximal ( figura 94-7 ). [49,50]

Figura 94-7  La función renal tubular de uratos. Tanto urato reabsorción y la secreción de ácido úrico son manejados por las células epiteliales del túbulo proximal. Por simplicidad, la resorción se muestra en la izquierda y la secreción en la derecha de la figura. Reabsorción: múltiples transportadores apicales (URAT1, OAT4, OAT10) mover urato desde el túbulo proximal ultrafiltrado en el citosol epitelial. De estos, URAT1 parece ser más importante. Tanto inorgánico (Cl - ) y orgánicos (por ejemplo, lactato, nicotinato, pyrazinoate) contra-iones fomentar el transporte de ácido úrico en este paso, por lo que aumenta los niveles de ácido orgánico puede promover la retención de ácido úrico e hiperuricemia. Urato es posteriormente transportado desde la célula hasta el intersticio por el transportador basolateral Glut9a. Secreción: Los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3 urato movimiento desde el intersticio para el interior de la célula epitelial, utilizando dicarboxilatos como contra-iones. Urato dentro de la célula epitelial se mueve fuera al fluido tubular por múltiples transportadores. Urato secreción por algunos transportadores (ABCG1, MRP4) es el trifosfato de adenosina (ATP) dependiente, mientras que otros transportadores (NPT1, 4) se mueven a través de urato cotransporte de Na + . En consecuencia, la depleción de sodio puede promover la hiperuricemia. ADP, difosfato de adenosina.

La reabsorción de urato.Urato reabsorción en el túbulo proximal depende de la acción de varios transportadores de superficie apical y al menos un transportador de resorción en la superficie basolateral (ver Figura 94-7 ). En los seres humanos, el más importante de los transportadores apical de la superficie parece ser URAT1 (gen, SLC22A12 ). URAT1 actúa como un intercambiador de urato / ácido úrico anión para transferir desde el lumen del túbulo epitelial al citosol. La principal

contra-ión inorgánico para URAT1 actividad es Cl - . Sin embargo, los aniones orgánicos tales como lactato, pyrazinoate, y nicotinato puede sustituir a cloruro, con posibles consecuencias clínicas como se discute más adelante. La importancia de URAT1 a la reabsorción renal de urato está indicada por el hecho de que los pacientes con mutaciones inactivantes de URAT1 excretan casi 100% de su urato filtró y demuestran bajos niveles de ácido úrico en suero (junto con el aumento de los niveles urinarios de ácido úrico y de riesgo de cálculos renales de ácido úrico) . [51-53] Además, varios bien establecidas para reducir el urato drogas incluyendo probenecid, benzbromarona, y losartán actúan inhibiendo URAT1. Por el contrario, otras mutaciones en el gen URAT1 parecen transmitir un riesgo de aumento de la resorción urato y la hiperuricemia, presumiblemente a través de una mutación de ganancia de función.OAT4 (gen, SLC22A11 ) y OAT10 (gen, SLC22A8 ) son dos otros transportadores de aniones apicales implicadas en la reabsorción renal de ácido úrico. Al igual que URAT1, OAT10 es un transportador de intercambio aniónico; contra-iones que pueden promover el transporte de ácido úrico por OAT10 incluir pyrazinoate lactato, y nicotinato, un hecho de importancia clínica (ver más adelante). En contraste, aunque OAT4 también transporta urato desde el lumen tubular al citosol de las células epiteliales renales, los contraiones que emplea tienden a ser dicarboxilatos. [49,54]

Urato transporte por URAT1, OAT4, y OAT10 conduciría a la acumulación de urato intracelularmente y, presumiblemente, a gradientes que eventualmente pudiera afectar la absorción de ácido úrico adicional si un mecanismo no existía para el transporte intracelular de urato fuera de la célula en la superficie basolateral. Esta función parece ser servido por Glut9a (gen, SLC2A9; también confusamente, URATv1 ), que se identificó por primera vez como una proteína de transporte de glucosa de la familia, pero tiene la capacidad de transporte de glucosa poca o ninguna. En su lugar, Glut9a es un transportador eficaz del urato de la célula epitelial renal a cabo en el intersticio renal. [55,56] Una serie de diferentes mutaciones inactivadoras de Glut9a se han identificado en seres humanos y ratones, y en cada caso el resultado se deteriora urato resorción ósea, aumento de la excreción de ácido úrico, y hipouricemia. [55,57-61] Glut9a y su variante de empalme, Glut9b, se expresan también en otras células, incluyendo condrocitos, leucocitos, células intestinales y hepatocitos, el papel de las proteínas Glut9 en estas células es siendo activamente explorado. [62,63]

La secreción de urato.Otras proteínas de transporte en el epitelio del túbulo renal regular la excreción de ácido úrico a partir del fluido peritubular en la luz tubular (véase la Figura 94-7 ). En la superficie basolateral, OAT1 y OAT3 (genes, SLC22A6 y SLC22A8, transporte, respectivamente) urato desde el intersticio en el citosol de la célula epitelial. Estos actúan a través de transportadores de intercambio de aniones con dicarboxilato de transporte y no sólo los uratos, pero otros aniones orgánicos y algunas drogas. [64] En la superficie apical de las células del túbulo proximal, dos proteínas han sido identificados que sirven como urato de extrusión de transportadores. La proteína de resistencia a múltiples fármacos MRP4 (gen, ABCC4 ) media dependiente de ATP transporte urato.[65] Si falla la energía promueve hiperuricemia por MRP4 perjudicar no ha sido establecida, pero parece plausible. ABCG2 (gen, ABCG2 ) también directamente la excreción media de urato. [66,67] Los estudios de asociación genética han implicado otras dos proteínas de transporte de aniones como jugando un papel en el transporte de urato apical exterior de la célula, a saber, NPT1 (gen, SCL17A1 ) y NPT4 (gen, SLC17A3 ). [66,68-70] Además, los estudios genéticos han implicado a las proteínas nontransporter como jugando un papel en la excreción de ácido úrico incluyendo PDZK1, CARMIL, NHERF1, SMCT1, SLC5A8, SMCT2, y SLC2A12. Se cree que algunas de estas proteínas pueden contribuir a un complejo macromolecular regulación del transporte de urato.[71]

Las causas renales de la hiperuricemia

Punto claveDisminución de la excreción renal de urato, debido a intrínsecos o secundaria causas, da como resultado niveles elevados de ácido úrico en suero.Muchos pacientes con hiperuricemia urato underexcrete, es decir, para cualquier nivel de urato sérico dado, su grado de excreción de urato renal es inadecuada y menor que se ve en controles normales ( Figura 94-8 ). Los mecanismos de underexcretion urato son diversos y se derivan de cualquiera de los efectos renales primarias o secundarias.

Figura 94-8  plasma de ácido úrico en comparación con la excreción renal de ácido úrico en underexcreters frente a los controles normales. La línea roja y los símbolos representan underexcreters urato, la línea azul y símbolos representan los controles normales. Para cualquier nivel de urato sérico dado, los pacientes underexcreting urato demostrar un menor grado de urato urinario, sino que por lo tanto requieren mayor uratos en suero para producir el urato comparable excreción de ácido úrico. (. Círculos grandes y pequeños representan los datos individuales de la media y la representante del experimento, respectivamente) U UR V, urato tasa de excreción de orina.

Baja excrición urato PrimariaEn un subgrupo de pacientes, los defectos hereditarios de la excreción renal túbulo resultado urato en hiperuricemia. Con la identificación de los transportadores de urato renal antes mencionados, la base subyacente para algunos de estos defectos se ha hecho evidente. Por ejemplo, hasta el 10% de los casos de gota en europeos blancos puede ser atribuible a la hiperuricemia inducida por defectos en el exportador urato ABCG2. [66,67] con ganancia de función de las mutaciones de otros relacionados con el transporte (por ejemplo, proteínas, PDZK1, CARMIL , NHERF1) en realidad puede promover la reabsorción tubular de uratos mediada por URAT1 actividad. Los pacientes con estos defectos intrínsecos tubulares que conducen a underexcretion urato red con frecuencia muestran filtración renal normal y niveles normales de creatinina sérica.Nefropatía hiperuricémica familiar juvenil (FJHN), también conocida como enfermedad renal quística medular (MDCK), constituye un grupo de trastornos autosómicos dominantes caracteriza por hiperuricemia temprano y progresión de la enfermedad renal crónica. [72] La hiperuricemia típicamente precede a la insuficiencia renal y se considera ser primaria. Tres variantes se reconocen, designado MDCK 1, 2, y 3. En MDCK2, las mutaciones en el gen uromodulina en subproducción y / o misproduction de uromodulina (Tamm-Horsfall), la proteína más prevalente secretada por el riñón. [73-75] La importancia probable de deficiencias uromodulina a FJHN ha destacado recientemente por la observación de que aunque los pacientes con los MDCK1 y 3 subtipos de FJHN tienen mutaciones que no están en el gen de la uromodulina, que sin embargo presentan un fenotipo de disminución de la expresión uromodulina. [76] Los mecanismos mediante los cuales las deficiencias uromodulina predisponen a la hiperuricemia no se comprenden todavía , pero los ratones transgénicos para las mutaciones uromodulina humanos desarrollan anormalidades renales tubulares y defectos de concentración. [77]

Las causas secundarias de underexcretion urato renalUn gran número de causas subyacentes pueden causar retención de la hiperuricemia nefrogénica urato y posterior . Estos incluyen insuficiencia renal aguda o crónica, los efectos de las toxinas y las drogas, y enfermedades sistémicas que alteran el control renal de urato directa o indirectamente. [78]

Edad y Género.Los estudios clásicos de francés y colegas [79] documentado que los niveles séricos de ácido úrico tienden a ser bajos en los niños. En los hombres, los niveles de ácido úrico aumentan vertiginosamente en la pubertad, época en que las mujeres experimentan sólo un ligero aumento de ácido úrico en suero. Para las mujeres, un aumento gradual en los años siguientes, seguido de otro aumento en la menopausia, por fin trae el urato sérico cerca a la de los hombres, de acuerdo con los aforismos de Hipócrates astutos "que" un hombre joven no toma la gota hasta que [en la época ] que se entrega en el coito ", y que" una mujer no toma la gota,

a menos que su menstruación se detuvo ". [79,80] Esta discrepancia entre hombres y mujeres, en el periodo comprendido entre la pubertad y la menstruación, sugiere fuertemente que las hormonas sexuales juegan un papel en la regulación de urato. De hecho, los estudios sugieren que en las mujeres, las hormonas estrogénicas pueden promover la excreción de urato renal. [81] Por el contrario, el papel activo de los andrógenos en la promoción de la hiperuricemia puede inferirse de la afirmación de Hipócrates que "Eunichs no toman la gota", y de los estudios que indica que andrógenos y estrógenos tienen efectos opuestos sobre los transportadores de aniones orgánicos renales. [82] En las mujeres embarazadas, el aumento de los niveles séricos de ácido úrico son característicos de la preeclampsia, una emergencia de reproducción compuesto de hipertensión y proteinuria. La hiperuricemia de pre-eclampsia se cree que resulta de una disfunción renal que la condición; hiperuricemia en pre-eclampsia no conduce a gota, pero es considerado por algunos investigadores a contribuir en segundo lugar a pre-eclampsia disfunción renal. [83]

Las enfermedades sistémicas ( Tabla 94-1 ).Insuficiencia renal (es decir, la reducción de la tasa de filtración glomerular), ya sea aguda o crónica y por la razón que sea, promueve underexcretion ácido úrico e hiperuricemia. Los mecanismos de la hiperuricemia en pacientes con insuficiencia renal son complejas, pero dependen en primer lugar de la entrega de una disminución de la carga de urato filtrado al túbulo renal. A niveles altos de azotemia como rara vez se ven en esta era de la diálisis (nitrógeno de urea en sangre> 100 mg / dL), hiperuricemia es prácticamente universal. Menores grados de insuficiencia renal son más variable acompañado por hiperuricemia porque la disminución de la filtración glomerular (TFG) promover algún aumento compensatorio en la secreción renal tubular de uratos. Los efectos de la insuficiencia renal sobre la hiperuricemia puede ser más evidente en pacientes que también poseen otros factores de riesgo para los niveles de ácido úrico elevados. Una asociación entre la insuficiencia cardíaca congestiva y la hiperuricemia también ha sido reportado. Aunque la dirección del efecto de esta relación no ha sido bien establecida, es probable que la perfusión renal reducida observa en la insuficiencia cardíaca congestiva puede promover la retención de urato.

Tabla 94-1    -  Condiciones sistémicas Promoción hiperuricemia

Exceso de producción

Anemia hemolítica

La enfermedad de células falciformes

La policitemia vera

Anemia megaloblástica

Talasemia

Síndrome mielodisplásico

Leucemia

Linfoma

El mieloma múltiple

Macroglobulinemia de Waldenström

La trombocitosis esencial

Los tumores sólidos

El síndrome de lisis tumoral

Psoriasis

Sarcoidosis

Miopatías metabólicas

Las miopatías mitocondriales

Underexcretion

Insuficiencia renal

La deshidratación / depleción de volumen

Acidosis láctica

La cetoacidosis

Tanto la sobreproducción y underexcretion

El infarto de miocardio

La insuficiencia cardíaca congestiva

Septicemia

Metabolic Estados

Hipertiroidismo

Hipotiroidismo

Hiperparatiroidismo

Hipoparatiroidismo

Obesidad

Varias formas de orgánicos (metabólica) acidosis puede promover una baja excreción renal de urato. Así, los pacientes que sufren acidosis láctica (por ejemplo, en la hipoxia, sepsis, enfermedad hepática o renal, después de la cirugía o infarto de miocardio, durante el ejercicio anaeróbico excesivo, o en respuesta a ciertos fármacos como la metformina) puede convertirse en hiperuricémica. Del mismo modo, los pacientes experimentan cetoacidosis (por ejemplo, cetoacidosis, alcohólica o diabética, cetosis hambre) también pueden desarrollar hiperuricemia. La acidosis láctica también puede ocurrir secundariamente a la cetoacidosis. Aunque los mecanismos de estos efectos se consideraron previamente como resultado de la competencia directa entre los ácidos orgánicos y ácido úrico por excreción tubular, probablemente estén mejor considerados desde el punto de vista de los descubrimientos recientes en el transporte renal de urato (descrito anteriormente). En particular, los ácidos orgánicos sirven como aniones de intercambio para los transportadores de superficie apical renal de urato URAT1 y OAT10. Dichos ácidos por lo tanto proporcionar una fuerza motriz para aumentar la reabsorción de urato en el túbulo proximal.

La deshidratación (pérdida de volumen) en cualquier forma promueva la hiperuricemia. [84] Una vez más, los mecanismos son complejos, pero incluyen disminución de la perfusión renal y la filtración disminuyeron posteriormente urato y la entrega en el túbulo proximal. Tras la retención de sodio reduce la secreción tubular de uratos, probablemente en el Na + / ácido úrico compañeros de transportadores y NPT1 NPT4. Los pacientes expuestos a dietas bajas en sodio puede también retener urato en un esfuerzo para retener sodio.

Varios metabólico y / o enfermedades endocrinológicas han sido asociados con hiperuricemia, aunque si estos representan asociaciones independientes no se ha determinado. Estos son el hipotiroidismo y el hipertiroidismo, y el hipoparatiroidismo e hiperparatiroidismo. La obesidad está asociada con la hiperuricemia, [85] y la pérdida de peso se ha demostrado para reducir tanto los niveles de ácido úrico en suero [86] y el riesgo de gota. [87] Aunque es concebible que la adiposidad en sí puede promover la hiperuricemia, esta relación es compleja porque adiposidad puede También reflejan la dieta y el estado tiroideo. Los pacientes sometidos a trasplante renal aumenta experiencia en la prevalencia de hiperuricemia y gota (2% a 13%). Es probable que la hiperuricemia en pacientes con trasplante renal no está relacionada con el trasplante en sí, sino a otros factores tales como la insuficiencia renal intrínseca, el uso de diuréticos, y especialmente el uso de ciclosporina para suprimir el rechazo (discutido más adelante). [88] Recíprocamente, algunos estudios sugieren que la hiperuricemia en pacientes trasplantados puede contribuir al empeoramiento de la función renal.Drogas ( Tabla 94-2 ).Los diuréticos son algunos de los agentes más comúnmente usados para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, y desde hace tiempo se ha apreciado que muchos diuréticos promover la hiperuricemia y gota posterior. [89,90] A pesar de las evaluaciones iniciales que sugerían lo contrario, [91] el aumento de gota riesgo debido al uso de diuréticos es sustancial y puede ir tan alto como 3 - a 20 veces. [92] Los mecanismos mediante los cuales los

diuréticos aumentan urato sérico no están completamente dilucidados, pero incluyen la inducción de atrofia de sodio y depleción de volumen, con una disminución resultante en el excreción fraccional de ácido úrico. [93] Sin embargo, los diuréticos individuales también pueden tener efectos más específicos y directos sobre el manejo de urato renal. Por ejemplo, los diuréticos del asa tales como la furosemida y la bumetanida interactuar directamente con el transportador tubular de uratos NPT4, [70] y tanto las tiazidas y los diuréticos de asa inhiben el exportador urato renal MRP4. [94] De hecho, a pesar de los efectos que agotan el volumen de diuresis, no todos los diuréticos promover la hiperuricemia. Por ejemplo, el diuréticos ahorradores de potasio triamtereno, amilorida y espironolactona no plantean urato. Curiosamente, algunos diuréticos en realidad los niveles de urato sérico más bajo, al parecer por la promoción directa de la excreción renal de ácido úrico, ya que incluso inducir depleción de volumen. Uno de estos fármacos fue el ácido tienilic, un diurético eficaz y antihiperuricémico que fue retirado de su uso debido a la hepatotoxicidad.

Tabla 94-2    -  Promoción de Medicamentos hiperuricemia

Diuréticos

Los diuréticos tiazídicos

Los diuréticos de asa

Ácidos orgánicos

Salicilatos (dosis baja)

Ácido nicotínico

Pirazinamida

Otro

La ciclosporina

El etambutol

Etanol

Factores estimulantes de colonias (?)

Varios fármacos que son ácidos orgánicos débiles pueden elevar urato sérico al servir como contra-iones para promover la retención de urato por URAT1 y OAT10. Estos fármacos también se han asumido para inhibir la secreción tubular, posiblemente actuando como competidores de urato. Entre estos agentes es el medicamento ácido nicotínico de disminución de lípidos, que no sólo puede bloquear la secreción de ácido úrico, pero también promover la formación de ácido úrico. [90] Las dosis bajas de salicilatos incluyendo las dosis bajas de aspirina utilizadas para la cardioprotección también puede plantear urato al alterar renal eflujo de urato . [94] A dosis altas salicilatos convertido uricosúrico, aparentemente a través de la inhibición de la

URAT1. [95] El agente antituberculoso pirazinamida es el más potente agente de retención de urato conocido. [90] La pirazinamida se metaboliza a pyrazinoate y posteriormente a 5-hydroxypyrazinoate [ 96] , es probable que estos aniones orgánicos actúan de una manera similar a nicotinato y salicilato. Otro agente antituberculoso, etambutol, también pueden reducir la excreción renal de urato tubular y promover la hiperuricemia. Sin embargo, el mecanismo de acción del etambutol no está bien establecida. [97]

La ciclosporina inmunosupresora es bien conocido por promover la disminución de la excreción renal de urato y la hiperuricemia. El mecanismo de la ciclosporina hiperuricemia inducida se presume que dependen, al menos en parte, por el efecto de la ciclosporina común de la disminución de la filtración glomerular renal;. Recíprocamente, hiperuricemia puede exacerbar los efectos nefrotóxicos de ciclosporina [98] Sin embargo, tacrolimus, cuyo mecanismo de acción inmune no es diferente a la de la ciclosporina, y que también puede dañar la función renal, no promueve la hiperuricemia similar. Por otra parte, el efecto de la ciclosporina sobre la retención de ácido úrico parece exceder sus efectos sobre la filtración renal, lo que sugiere un efecto directo previsiblemente en el transporte de urato tubular. [90,99] La mayoría de los estudios de los efectos de la ciclosporina sobre urato se han realizado en pacientes que han sido sometidos a trasplante renal, la ciclosporina se efectos sobre el ácido úrico en otros no están tan bien establecidas.

Las toxinas.Varias toxinas puede afectar el riñón para promover la hiperuricemia. El principal de ellos es el plomo. La exposición al plomo es endémico de la sociedad occidental, pero ha habido un número de períodos en los que la exposición al plomo puede haber sido excesivo (por ejemplo, durante el Imperio Romano). Una conexión entre la exposición al plomo, la hiperuricemia y la gota se ha sospechado por lo menos desde el siglo 18. [100] En el siglo 20, una gran cohorte de pacientes con hiperuricemia inducida por plomo (gota saturnina) fue reconocida durante y después de la era de Prohibición, sobre todo en el sureste de Estados Unidos relativo a la elaboración de cerveza casera de whisky (luz de la luna, o un rayo blanco) utilizando recipientes forrados de plomo (por lo general, radiadores de automóviles). El plomo resultados de consumo en la distribución a un depósito en el hueso y puede tener efectos adversos en el sistema nervioso central también. En el riñón, el envenenamiento por plomo conduce a la fibrosis intersticial y perivascular, así como la degeneración glomerular y tubular. [101.102] Aunque los pacientes con nefropatía por plomo hacer experiencia de leve a moderada insuficiencia renal, su aclaramiento de ácido úrico está excesivamente limitado, lo que indica un defecto tubular en la excreción de ácido úrico. [103] Las sugerencias de que la exposición al plomo también pueden promover la rotación de purina son provocativas, pero se han apoyado tan bien. [104] Aunque la gota saturnina es actualmente una enfermedad relativamente rara, los datos epidemiológicos sugieren que podría ser más frecuente de lo que comúnmente se supone. [105] En los pacientes con nefropatía luz de la luna, los factores de estilo de vida (por ejemplo, consumo de alcohol, la obesidad) puede jugar un papel importante en la génesis de la hiperuricemia. [106]

Los pacientes con intoxicación crónica de berilio, generalmente como resultado de una exposición ocupacional, también pueden sufrir excreción disminuida urato renal e hiperuricemia. [107]

La dieta y el ácido úricoPunto clave

La dieta puede tener efectos significativos sobre los niveles de urato en suero, tanto sirviendo como una fuente de purinas dietéticos y mediante la alteración de la producción metabólica y / o la excreción renal del ácido úrico.

Un número de componentes de la dieta pueden afectar los niveles séricos de ácido úrico, sobre todo por que lleva a la sobreproducción de urato. Varios otros componentes de la dieta pueden tener la capacidad para reducir los niveles séricos de ácido úrico.

Alimentos ricos en purinaAlimentos ricos en purina comprenden una fuente importante de carga diaria purina y por lo tanto una importante fuente de urato generado. Sin embargo, no todos los alimentos ricos en purina transmitir riesgo equivalente: mariscos y carnes rojas, especialmente las vísceras, transmiten un mayor riesgo de hiperuricemia, mientras que el consumo de los ricos en purina, frondoso, verduras, aparentemente, no. [108] autores anteriores hicieron hincapié en la limitado efecto de la ingesta de purina, con estudios que sugieren que las alteraciones en la ingesta de purina puede resultar en, a lo sumo, los cambios en urato en suero de aproximadamente 1 mg / dL. [78109] Sin embargo, tales estudios han raramente en cuenta el papel de la excreción renal de urato en el contexto de la dieta. Por lo tanto, vale la pena considerar si, para un paciente que es intrínsecamente incapaz de excretar ácido úrico en suero, un aumento de la carga dietética de purina pueden producir más profundos aumentos en los niveles séricos de ácido úrico que se observan en un paciente con capacidades excretores normales.En contraste con la ingesta de purinas, el consumo de proteínas no aumenta el riesgo de hiperuricemia y / o gota, un punto de confusión ocasional para los profesionales, debido a que muchos alimentos altos en purinas también son altos en proteína. [108]

FructosaOsler reconoció la capacidad de fructosa para provocar ataques de gota tan pronto como 1901. [110] Poco se hizo de esta observación, sin embargo, hasta los años 1960 y 1970, cuando se demostró que las cargas de fructosa, administrados por vía oral o intravenosa, causan aumentos transitorios en los niveles séricos de ácido úrico, particularmente en pacientes con gota. [111.112] Estos efectos se han reproducido con el consumo de sacarosa (que contiene fructosa), pero no la glucosa o la galactosa. El análisis bioquímico del metabolismo de la fructosa ha proporcionado información sobre los mecanismos de fructosa hiperuricemia inducida ( Figura 94-9 ). El primer paso en el metabolismo de la fructosa (no se comparte con glucosa o galactosa) es la donación de un fosfato de ATP para formar fructosa-1-fosfato (enzima fosfofructoquinasa), generando ADP. ADP se convierte a continuación AMP (enzima adenilato quinasa), que a su vez pueden ser degradados a través de varios pasos en ácido úrico.Además, la fructosa en efecto sirve como un fosfato de "sumidero" debido a que el fosfato de ganado ya no está disponible para la regeneración de ATP a partir de ADP y AMP. Debido a que tanto Pi y ATP inhibir la vía de degradación de las purinas (inhibición de la AMP desaminasa y 5 'nucleotidasa, respectivamente), el agotamiento de estos compuestos estimula la formación de ácido úrico, así. [113] El agotamiento de ADP / AMP también puede disminuir la inhibición de la retroalimentación y promover la biosíntesis de purina. Los estudios epidemiológicos confirmar el papel de consumo de fructosa en la hiperuricemia;. Pacientes que consumen fructosa excesiva en la forma de endulzadas con fructosa refrescos o zumos de fruta demostrar tanto más altos niveles de ácido úrico en suero y mayor incidencia de la gota [114-

117] La importancia probable de fructosa puede ser acentuada por el hecho de que el aumento de la prevalencia gota durante las últimas décadas se ha producido en paralelo con un aumento del uso industrial de la fructosa, en lugar de dextrosa (glucosa), como un aditivo importante en los refrescos y alimentos preparados.

Figura 94-9  fructosa y la generación de ácido úrico. Fructosa ingerida se convierte en fructosa-1-fosfato, un proceso que utiliza adenosina trifosfato (ATP), genera difosfato de adenosina (ADP), y secuestra el fosfato inorgánico (fructosa / fosfato de "sumidero"). La ADP generada entonces sirve como sustrato para la generación de urato, mientras que el agotamiento de ATP y Pi resulta en la inhibición de retroalimentación disminuida de las enzimas que median en la síntesis de ácido úrico. AMP, adenosina monofosfato, IMP, monofosfato de inosina.

Bebidas AlcohólicasIngestión de etanol se asocia con la incidencia de la gota, y gran cantidad de datos fisiológicos y epidemiológicos confirman que el consumo de etanol promueve el desarrollo de la hiperuricemia. [118-122] El etanol es un agente especialmente eficaz para elevar los niveles séricos de ácido úrico, ya que funciona a través de múltiples mecanismos. El principal de ellos es la

necesidad de la degradación de ATP durante el metabolismo del etanol, lo que resulta en aumento de volumen de negocios purina y la generación de urato. [123.124] La capacidad de consumo de alcohol en exceso para inducir aumentos en los niveles de lactato también contribuye a la hiperuricemia por la disminución de la excreción renal de urato, probablemente a través de efectos en URAT1 como se explicó anteriormente. [125.126] El consumo de etanol también promueve la diuresis, probablemente a través de la supresión de la hormona antidiurética [127] , como se señaló anteriormente, la deshidratación y el agotamiento de volumen se puede promover la retención renal de ácido úrico. A altos niveles de aguda sobre crónica cetoacidosis consumo de alcohol pueden derivarse de ello, en particular en el ajuste de hambre transitoria y / o vómitos [128] ; en tales secreción de ácido úrico se puede inhibir, o la resorción del ácido úrico promovida por 3-hidroxibutirato y acetoacetato, en mucho la misma manera como el ácido láctico. [129] Como cuestión dietético, algunas bebidas alcohólicas, particularmente cervezas y cervezas, son ricos en purinas, principalmente en forma de guanosina. En efecto, el consumo de derivados de cerveza libre de etanol-transitoriamente eleva los niveles séricos de ácido úrico, aunque no hasta el punto de la cerveza en sí. [130] La importancia de la carga de las purinas en las bebidas alcohólicas pueden ser subrayada por el hecho de que, en contraste con cerveza, vino moderado consumo (<2 vasos / día) no parece aumentar los niveles séricos de ácido úrico. [122131] Como se señaló anteriormente, la gota saturnina contraída de plomo adulterado luz de la luna también pueden contribuir a la hiperuricemia inducida por etanol.

Otros componentes dietéticosSegún datos recientes, tanto epidemiológicos y fisiológicos, indican que el consumo de productos lácteos bajos en grasa se asociaron independientemente con la reducción de los niveles de urato sérico y el riesgo de gota. [108] En los estudios fisiológicos, el consumo de proteínas de la leche o la leche tiene un efecto directo uricosúrico que los resultados en la disminución de urato sérico. [132] Curiosamente, los productos lácteos también puede tener efectos anti-inflamatorios. [133] Regular el consumo excesivo de café (4 a 6 tazas diarias) puede tener propiedades reductoras de ácido úrico que son independientes de cafeína [134-136] ; estos efectos parecen ser concordantes con un riesgo reducido de la gota incidente. [137] Por el contrario, el consumo de café intermitente puede ser transitoriamente prohyperuricemic, posiblemente como resultado de diuresis inducida por cafeína y depleción de volumen. Aumento de la ingesta de vitamina C se ha asociado con una disminución de los niveles de urato en suero, posiblemente a través de un efecto uricosúrico. [138]

Formación de Cristal: La Transición del hiperuricemia a gotaPunto clave

Monosódico formación de cristales implica procesos fisicoquímicos pero puede ser regulada por las proteínas del fluido sinovial y de inmunoglobulinas.Urato Soluble no provoca ataques de gota, ácido úrico cristalizado sólo promueve la inflamación aguda. Cristalización urato es un paso crítico en la progresión de hiperuricemia a gota franca. [139]

El ácido úrico es un ácido orgánico débil (pKa1 de 5,75 [posición 9] y pKa2 de 10,3 [posición 3]). A pH fisiológico (7,4), aproximadamente 98% de ácido úrico existe en la forma de urato monosódico (MSU) monohidrato. A concentraciones superiores a 6,8 mg / dL, MSU supera su límite de solubilidad aparente en el suero, la definición de la hiperuricemia. Exceder el umbral de solubilidad urato potencia la precipitación de cristales en forma de aguja y los resultados en las respuestas inflamatorias. Sin embargo, Sir William Roberts reconoció que no todos los pacientes con gota y la hiperuricemia desarrollado hace una distinción entre la hiperuricemia y la cristalización de MSU. [140] Los estudios epidemiológicos también sugieren que la formación de cristales de ácido úrico y el desarrollo consecuente de la gota aguda puede ocurrir en una minoría de los sujetos con hiperuricemia. [141] Por lo tanto factores distintos de la hiperuricemia debe influir en la formación de cristales de urato.

En modelos in vitro han arrojado luz sobre la relación entre la cristalización urato y factores ambientales tales como pH, temperatura, contenido de sal, la vibración, y las moléculas grandes. [142-144] El hecho de que el urato puede precipitar más fácilmente tanto a pH más bajo y menor temperatura , por ejemplo, proporciona una razón posible para el hecho de que los ataques de gota son más frecuentes en la primera articulación metatarsofalángica, un conjunto que está tanto circunferencial expuesta (es decir, relativamente baja en la temperatura) y en el punto más alejado de la circulación sistémica.

Dado que la formación de cristales y gotosa ataques con mayor frecuencia dentro de los confines de los investigadores conjuntos, otros han destacado el posible papel de la biología articulación per se en la formación de cristales de MSU. Por ejemplo, algunos investigadores han sugerido que el urato soluble se elimina más lentamente del conjunto de otros elementos de suero, proporcionando un mecanismo posible para la concentración de urato en el espacio de la articulación. [145] Una vez que los cristales de urato se forman, el endotelio fenestrado de la membrana sinovial podría permitir que el espacio de la articulación para servir como un cristal "trampa", prevención de cristales de ser dispersado y / o disuelto en la circulación general. Otros investigadores han hecho hincapié en el posible papel de cartílago en sí en la precipitación de ácido úrico, particularmente en el escenario de envejecimiento y / o la osteoartritis. [146] Los posibles mecanismos mediante el cual el cartílago envejecimiento podrían facilitar la nucleación MSU / cristalización incluyen cambios en las proporciones y / o propiedades químicas de los glicoaminoglicanos cartílago y proteoglicanos, así como los incrementos en el contenido de lípidos intracelular y extracelular del cartílago articular. [146-148]

 Un informe reciente sugiere que los condrocitos de osteoartritis en realidad pueden secretar urato en el espacio articular, la promoción de locales excesos de ácido úrico en la sinovial fluido. [149]

Varios investigadores han sugerido que la cristalización de ácido úrico puede ser un proceso inmunológico-asistido. Kam y colegas [150] propuso que la IgG anticuerpos de unión a los monómeros de MSU, se suponía ser inespecíficos, puede permitir el apilamiento de cristales de MSU ocurriendo a pesar de que las fuerzas de dispersión existen en fluidos y tejidos. Más recientemente, Kanevets y colegas [151] postulado un papel para urato anticuerpos IgM específicos de cristal en la nucleación y la formación de cristales de urato.

Aunque la precipitación de ácido úrico es el sine qua non de la gota aguda, no toda la precipitación de ácido úrico puede conducir directamente a la artritis gotosa aguda. Los estudios de imagen confirmar que, en pacientes con hiperuricemia asintomática, sin embargo cristales de urato pueden depositar en ambos cartílago y membrana sinovial. [152] Estos depósitos tienen consecuencias no sólo por su potencial para dañar directamente el tejido (véase Gota crónica tofácea más tarde), sino también por su papel como un depósito de cristales de urato sin recubrir y potencialmente inflamatorio. Así trauma local, reconocido desde hace tiempo como un posible antecedente para los ataques agudos de gota, física puede revelar cartílago cristales depositados en el espacio articular, donde pueden iniciar la inflamación. Además, la disminución aguda de los niveles de urato en suero y líquido sinovial (por ejemplo, durante la iniciación de urato fármacos reductores) está bien documentada para precipitar ataques de gota [153] por un mecanismo que es más probable similar a aquella en la que hace que el punto de fusión glacial desprendiéndose de los icebergs y la exposición de superficies previamente ocultas.

Los ataques agudos de gota: la respuesta inflamatoria a cristales de urato monosódico

Punto claveCristales de ácido úrico activar complementan y residentes leucocitos sinoviales, incitando a la afluencia de neutrófilos que se promueve la inflamación posterior.

El ácido úrico en su forma cristalina es un potente desencadenante de la inflamación. El potencial del flogisto de urato en la gota cristalino humano fue creado de manera espectacular en la década de 1960 por Ferias y McCarty, que se auto-inyección de cristales de urato en las articulaciones de las rodillas y los ataques posteriormente experimentados de la inflamación aguda. [154.155] En la clínica, el diagnóstico de la gota es realizado en la aspiración común, cuando el examen de líquido sinovial con microscopio de luz polarizada demuestra la presencia de cristales de urato, neutrófilos, y los cristales de urato en particular confirmando intracelulares, dirigido actividad fagocítica de neutrófilos. [156] Sin embargo, los mecanismos inflamatorios de la gota son complejas e involucran no neutrófilos sólo, sino otros tipos de células, numerosos mediadores inflamatorios y bien organizados secuencias de acontecimientos. [157]

Cristales de ácido úrico y de la activación del complementoLa activación del complemento por la vía alternativa es un proceso continuo en los fluidos corporales, en los que la activación C3 componente en la fase fluida es seguido por deposición de C3b rápida en superficies cercanas. [158] En la mayoría de las superficies celulares C3 es rutinariamente inactiva por proteínas reguladoras. En contraste, las superficies polianiónicas de cristales de ácido úrico proporcionar oportunidades para la deposición de C3 sin restricciones y la posterior activación de los componentes del complemento aguas abajo. Weissmann y otros [159.160] han demostrado la capacidad de cristales de urato de activar el complemento de C2-depeleted suero, confirmando la activación de la vía alternativa. Curiosamente, otros grupos han confirmado que los cristales de ácido úrico también activar el complemento por la vía clásica (es decir, a través de la activación de C1). Crystal activación de la vía clásica puede producirse de dos maneras. En primer lugar, cristales de ácido úrico pueden activar la vía clásica por una inmunoglobulina-independiente, proteína C-reactiva (CRP) dependientes de la vía. [159,161,162] Además, se ha demostrado repetidamente que los cristales de urato poseen la capacidad de unirse a anticuerpos. La especificidad de la unión de IgG, así como la cuestión de si los anticuerpos unidos a cristales de urato puede conducir a la activación adicional de la vía clásica, no está totalmente resuelto. [159.162.163] Uno de los resultados de las cascadas del complemento inducida por cristales es producir C5a, una potente vasodilatador y quimioatrayente para células inflamatorias tales como neutrófilos. [164165] Un estudio realizado por Tramontini y colegas sugiere que la activación del complemento urato cristalino también puede conducir a la generación de complejos solubles del complemento de ataque a membrana, que pueden activar las células de la zona para promover la inflamación. [165] Otras proteínas de importancia potencial de inflamación, incluyendo la fibronectina y cininógeno también puede adherirse a cristales de urato. [166]

Respuesta celular a los cristalesCelular Reconocimiento de urato cristalinoCristales de MSU interactuar y estimular poderosamente, una gama de células inflamatorias. Cómo activar las células cristales sigue siendo una cuestión abierta, pero tres mecanismos principales han sido propuestas: (1) el reconocimiento de cristal a través de receptores de tipo Toll (TLRs), (2) las interacciones entre los cristales de urato y balsas de colesterol en la membrana celular, y (3) dirigir los mecanismos de fagocitosis.TLRs son críticos para la inmunidad innata y organismos permiso para reconocer rápidamente las bacterias y virus sobre la base de características estereotipadas (patógenos asociados a patrones moleculares [PAMPs]), en lugar de características únicas para el invasor específico. Debido a que el urato cristalino teóricamente podría ser entendido como una molécula extraña, varios investigadores han examinado si los cristales de ácido úrico se puede activar TLRs. En TLR2 y TLR4-knock-out ratones, disminución del factor de IL1-β y de necrosis tumoral (TNF), así como una disminución de la afluencia de neutrófilos en el modelo de inflamación bolsa de aire, argumentan fuertemente en un papel para TLRs en las respuestas de cristales de urato. [167]Deterioro del valor de urato impulsado por la inflamación de CD14 ratones knock-out también parece apoyar el papel de los TLR (CD14 es esencial para TLR2 y TLR4 señalización dependiente). [168] Curiosamente, Joosten y sus colegas sugieren que TLR2 activación por cristales de MSU requiere la exposición simultánea de los receptores a C18:. 0 ácidos grasos libres, lo que sugiere un efecto sinérgico [169] . Sin embargo, otros investigadores

han observado ningún efecto de los golpes de gracia TLR en varios modelos murinos de inflamación inducida por ácido úrico [170] El papel de los TLR en urato señalización por lo tanto, sigue siendo algo así como una pregunta abierta.

Otros autores han hecho hincapié en la capacidad de los cristales de MSU para interactuar electrostáticamente con el colesterol. [171] El colesterol regiones ricas de las membranas plasmáticas (balsas de lípidos) se caracterizan por ser ricas en moléculas de señalización y representan los puntos calientes para la activación celular. Independientes entre interacciones receptor-MSU cristalino y las balsas de lípidos se han demostrado en las células dendríticas, que resulta directamente en la activación celular. El mecanismo detrás de este efecto parece estar relacionado con enlace de hidrógeno dependiente de la agregación de las balsas lipídicas; agregación de receptores de transmembrana dentro de las balsas entonces resulta en la activación de motivos de activación de inmunorreceptores basados en tirosina-(ITAM), seguido por la activación de la Syk molécula de señalización. [ 172.173] activación Syk a su vez pueden inducir la activación de las células incluyendo fosfoinositol-3 (PI-3) quinasa de señalización, el reordenamiento del citoesqueleto, y la fagocitosis de cristal.

Como se señaló anteriormente, los cristales de MSU puede llegar a ser recubierto por las inmunoglobulinas y otras proteínas de suero y puede servir como un sustrato para la activación del complemento. Así recubiertos proteína-cristales de urato puede también activar las células a través de su capacidad de participar inmunoglobulina, complemento y receptores de células superficiales posiblemente otros. De acuerdo con este modelo, pero no IgG-IgM recubiertos con cristales de urato se han observado para incitar respuestas inflamatorias mayores que los que están sin recubrir. [174]

Las respuestas intracelulares a urato Encuentros CrystalLa activación de las células por los resultados de cristales de urato en la activación de una serie de moléculas de señalización intracelular asociadas con respuestas inflamatorias. Además de Syk, estos incluyen PI-3-quinasa, la ERK, JNK y p38 activadas por mitógenos (MAP) quinasas; fosfolipasas C y D; rho-proteínas de la familia, y el factor nuclear kappa B (NF-kB). Dependiendo del tipo de célula en cuestión, la activación de estas moléculas dará lugar a alteraciones fenotípicas específicas, incluyendo alteraciones del citoesqueleto, la producción de citoquinas y mediadores de lípidos, y la inducción de fagocitosis y generación de superóxido. [175-180] respuestas adicionales, secundarios a estos los iniciales , incluyen la vasodilatación y la permeabilidad vascular, la regulación positiva de moléculas de adhesión en las superficies celulares endoteliales e inflamatorias, y la quimiotaxis celular, que se analizan más adelante.

Durante mucho tiempo se ha apreciado que los cristales de urato puede inducir los macrófagos para producir IL-1β y que la IL-1β así producido es central para el desarrollo de la inflamación gotosa. [176] Sin embargo, el mecanismo de urato inducida por IL-1β upregulation se mantuvo, hasta recientemente, desconocido. El NLRP3 (antes NALP3, CIAS1 o criopirina) inflamasoma es un complejo multimolecular, citosólica cuyo objetivo principal es generar IL-1β, así como la IL-18 e IL-33 (véase también   el capítulo 18). [181] El pro forma de IL-1β se escinde en IL-1β activado por la enzima inflamasoma asociada a la caspasa-1, que también puede desempeñar un papel en la secreción de IL-1β. En un estudio seminal Martinon, y colegas [182] documentado la capacidad de cristales de MSU para activar el inflamasoma NLRP3 y estimular la IL-1β generación ( Figura 94-10 ). Subsiguientes respuestas inflamatorias (por ejemplo, la producción de TNF) parecen ser secundaria a autoengagement de la superficie celular de IL-1β receptores. La importancia de la inflamación en inflamasoma cristal ha sido bien documentado en modelos de ratón: los macrófagos de los ratones que carecen de componentes inflamosoma generar disminución de los niveles de IL-1β en MSU exposición de cristal, y la inyección intraperitoneal de cristales de urato en inflamasoma-ratones deficientes, así como ratones deficientes en IL-1β receptores, conduce al reclutamiento de neutrófilos disminuyó significativamente. [182] Por otra parte, la capacidad de la IL-1β terapias dirigidas a derogar tanto gota humano y murino inflamación inducida por cristales habla de la centralidad de la IL-1β en el inflamatoria respuesta a los cristales de urato. [183]

Figura 94-10  La activación de la familia de receptores NOD-like, dominio pirina contiene 3 (NLRP3) inflamasoma por cristales de urato monosódico. La activación de la inflamasoma por los resultados de cristales de urato en la activación de caspasa-1, que se escinde y activa la interleucina-1β (IL-1β) y promueve la secreción de IL-1β. A su vez, la IL-1β puede involucrar a sus receptores para promover secundariamente la síntesis y secreción de otras citoquinas tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-6. Tres posibles mecanismos de activación inflamasoma por cristales de urato se ilustran: (1) la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), (2) la activación de receptores de tipo Toll 2 y 4 (TLR2 / 4), y (3) la depleción de potasio, que puede ser detectada por el inflamasoma. Las funciones precisas de estos y otros mecanismos de activación inflamasoma por cristales de urato siguen siendo objeto de investigación. ASC, la apoptosis asociada a mota-como la proteína que contiene un dominio caspasa-reclutamiento.

Hasta la fecha, no existe una explicación definitiva sobre cómo los cristales de urato activar el inflamasoma NLRP3. Liderando centro teorías sobre la inflamasoma como un sensor interno para el estrés celular que resulta de bien (1) el estrés oxidativo o cambios en la concentración de iones, y / o (2) la interrupción lisosomal. [184.185] En un modelo propuesto, inducida por cristales daño a la membrana plasmática celular promueve la salida de potasio y el estado hypokalic resultante activa el inflamasoma directamente. [186] Además, la activación de cristal de la NADPH oxidasa de los fagocitos conduce a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que luego pueden ser directa o indirectamente detectado por el inflamasoma. La capacidad de los grandes cristales de urato para provocar incompleta o frustrado fagocitosis-en el que un fagocito rodea, pero no puede completamente envolver una diana puede dar lugar a un estado activado (incluyendo la activación oxidasa) que también contribuye a la activación inflamasoma. [184] El segundo mecanismo propuesto de activación inflamasoma por cristales de MSU se basa en la capacidad de los cristales de urato fagocitados a la ruptura de las membranas de fagolisosomas, ya sea por efectos mecánicos o fisicoquímicos. [187] ruptura fagolisosoma daría lugar a la acidificación citosólica y la liberación intracelular de la catepsina B, cada uno de los cuales tiene ha propuesto como un activador NLRP3 inflamasoma. [185] Estos diversos mecanismos pueden no ser mutuamente excluyentes y pueden actuar de manera sinérgica (desintegración por ejemplo, lisosomal y liberación de la catepsina B se puede promover la producción de ROS).

Iniciación y propagación del ataque de gota agudaEl cuadro clínico de la gota aguda es una de rápido, casi explosivo desarrollo de una respuesta inflamatoria. En consecuencia, los cambios celulares durante el ataque agudo debe reflejar la naturaleza de aceleración de la inflamación. A partir de la aparición de liberación / de cristales de urato, la fase inicial de inflamación gotosa debe depender de mediadores locales ya disponibles, así como las células que son tanto (1) capaz de respuestas de urato y (2) ya en su lugar dentro de la articulación. Claramente, la unión de inmunoglobulina y la activación del complemento en la superficie del cristal debe ser una respuesta temprana tales. Interacción del cristal con células de los tejidos locales, facilitada en parte por la IgG y la opsonización complemento, es también probable que desempeñen un papel temprano. Mejor estudiada entre las respuestas de tipo tempranos de la célula es la de los macrófagos sinoviales, una célula residente en la membrana sinovial. Activación de los macrófagos en respuesta a los resultados de cristales en la síntesis y la secreción de citoquinas importantes tales como la IL-1β, TNF, IL-6, y la quimioquina IL-8 (CXCL8), así como la liberación de tejido potencialmente destructores de metaloproteinasas de la matriz y el oxígeno tóxico los radicales.[175176188189] La activación de los macrófagos sinoviales es contemporáneo de su fagocitosis de los cristales de urato. Fibroblastos sinoviales humanos son también capaces de responder a cristales de urato, que conduce a la generación de ambos mediadores de la inflamación y metaloproteinasas. [190] Por último, los mastocitos también residen dentro de la sinovial y parece ser importante en las fases iniciales de las respuestas agudas de gota, como su agotamiento disminuye la inflamación en modelos murinos de inflamación inducida por cristales. [191] Los mastocitos aumentan en número y actividad en el revestimiento de bolsas de aire experimentales, después de MSU inyección de cristal, lo que sugiere que los mastocitos adicionales pueden ser secundariamente atraídos al sitio inflamatorio ( Figura 94-11 ). [192]

Figura 94-11  fases iniciales de cristales de urato inducida por la activación. La presencia de cristales de urato "fresco", que sea el resultado de la precipitación espontánea o la liberación de los cristales de las piscinas establecidos, los resultados en la activación del complemento y la activación directa de células residentes en la membrana sinovial incluyendo macrófagos, fibroblastos, y células cebadas. Las células activadas producen citocinas interleucina-1β (IL-1β) y otras, así como varios otros mediadores (no todos ilustrado) que a su vez activan tanto los neutrófilos y las células endoteliales del torrente sanguíneo. No se ilustra, estas respuestas permitir neutrófilos a adherirse a y atravesar el endotelio, lo que resulta en la afluencia de neutrófilos y la propagación posterior de la inflamación como neutrófilos experimentan activación directa por cristales de urato. Ver texto para más detalles.

Estos eventos tempranos promover la afluencia de ambas adicionales torrente sanguíneo monocitos / macrófagos y neutrófilos polimorfonucleares, la célula predominante en la articulación inflamada gotosa. Las citocinas y otros mediadores inflamatorios producidos en la fase temprana de la respuesta acto de cristal en el endotelio vascular para promover la vasodilatación y la permeabilidad, y para regular al alza la expresión de moléculas de adhesión como las selectinas y ICAM (moléculas de adhesión intercelular) en la superficie de la célula endotelial vascular. [193] Estas mismas citocinas para promover la activación de neutrófilos en el torrente sanguíneo, en particular la regulación positiva de la molécula de adhesión integrina CD11b/CD18. Un papel para el complemento C5a cristal generados componente en la activación de los neutrófilos torrente sanguíneo también es probable porque C5a potentemente puede estimular CD11b/CD18 activación de neutrófilos y adhesividad. [194] El resultado es que los monocitos y los neutrófilos (en un número mucho menor) primero se adhieren firmemente al endotelio y luego salir de la vasculatura, seguido de la quimiotaxis de hasta el gradiente de complemento C5a, lo que lleva al encuentro con, y la fagocitosis de los cristales de urato provocan. Los mecanismos de activación de neutrófilos por los cristales incluyen los descritos anteriormente y parecen incluir importante interacciones con CD11b/CD18 (que también es un receptor de complemento) y la FcγRIIIB IgG receptor. Subsiguientes neutrófilos eventos de señalización intracelular incluyen la fosforilación y / o activación de un número de tirosina quinasas incluyendo Lyn, Syk, Tec, y Src, la activación de PI-3-quinasa, y la activación de la fosfolipasa C [195] La activación de MAP quinasas es probablemente también involucrado porque estas quinasas regulan la adhesión de neutrófilos y la generación de superóxido. [194]

Los neutrófilos encontrando cristales de urato rápidamente puede promover la inflamación adicional y la afluencia de neutrófilos adicional a través de varios mecanismos ( Figura 94-12 ). 

En primer lugar, los neutrófilos estimulados por cristales de urato de generar un número de mediadores inflamatorios y potentes quimioatrayentes de neutrófilos, incluyendo IL-1β, IL-8, leucotrieno B 4 (LTB 4 ), S100A8/A9, la prostaglandina E 2 , inducida por cristales y factor quimiotáctico. [ 195] De éstos, IL-8 y LTB 4 son potentes quimiotácticos. Ellos juegan un papel especialmente importante en la amplificación de la gradiente quimiotáctico y promover la afluencia de neutrófilos adicional. En segundo lugar, los neutrófilos estimulados por los cristales de liberar una amplia gama de productos capaces de dañar directamente a los tejidos locales, incluyendo radicales de oxígeno y metaloproteinasas tales como MMP-8. Aunque estos mediadores están destinados para la digestión de las partículas extrañas en los fagolisosomas, el gran tamaño de muchos resultados de cristales de urato en incompleto ("frustrado") fagocitosis de los cristales, con el resultado de que el contenido lisosomales son liberados en un fagolisosoma no sellado y puede escapar a promover daño tisular extracelular ("regurgitación durante la alimentación"). Este proceso parece ser facilitado por cristales revestidos con inmunoglobulinas. [174] Como alternativa, cuando los cristales no revestidos son fagocitadas, su capacidad de interactuar con las bicapas ricos en colesterol de los resultados fagolisosoma en ruptura fagolisosoma, necrosis celular, y la emisión directa de neutrófilos tóxicos contenido. [187] En cualquier caso, el resultado es el potencial para el daño tisular y la inflamación acelerando rápidamente.

Figura 94-12  Propagación de la respuesta aguda gotosa por los neutrófilos activados. Los neutrófilos que entran en el conjunto migran hacia fagocitan y cristales. En el caso de cristales revestidos con inmunoglobulinas y complemento, los resultados de la activación resultantes en la síntesis y / o liberación de mediadores inflamatorios tales como la interleucina (IL)-1β, IL-8 y factor de necrosis tumoral, así como las

proteasas y especies de oxígeno reactivas . En el caso de los cristales no revestidos, el cristal de frecuencia interactúa con, y lisa la membrana de la fagolisosoma, derramando contenido tóxico y conduce a la lisis celular. En ambos casos, el resultado es el daño tisular local y el reclutamiento de neutrófilos adicionales de la circulación sanguínea en un ciclo inflamatorio explosivo. LTB 4 , leucotrieno B 4 .

Resolución del ataque de gota agudaUna de las características más interesantes del ataque de gota aguda es que, sobre todo en los primeros años de la enfermedad, la mayoría de estos ataques son autolimitados. [196] Múltiples efectos se han invocado para explicar este fenómeno. Cristales de urato puede llegar a ser recubiertas con proteínas del líquido sinovial (por ejemplo, las apolipoproteínas B y E), inhibiendo su capacidad para provocar la inflamación. [197] En este contexto, vale la pena señalar que entre los ataques agudos, algunos cristales pueden estar presentes en la articulación a pesar la ausencia de inflamación, lo que sugiere la posibilidad de que tales cristales a ser inactivos. La investigación adicional se ha centrado en la eliminación de cristales de la articulación durante la fase de resolución de los ataques agudos, cuando la carga de fluido de cristal conjunta típicamente cae. Algunos autores han enfatizado la capacidad de los macrófagos para limpiar cristales de urato y de los macrófagos para borrar los neutrófilos apoptóticos que tienen cristales ingeridos, lo que resulta en la carga de cristal disminuyó. [198199] Los productos enzimáticos de las células inflamatorias pueden degradar las citocinas proinflamatorias, y la estimulación del receptor persistente puede resultar en regulación a la baja del receptor. El estrés de la ataque de gota puede promover hormome adrenocorticotrópica (ACTH) secreción; además de su capacidad para inducir la liberación de glucocorticoides, ACTH puede unirse directamente a los receptores de la hormona estimulante de los melanocitos de provocar efectos anti-inflamatorios. [200-202]

Investigaciones más recientes han puesto de relieve los acontecimientos locales, los activos a través de la cual la inflamación pueden ser resueltos. Por ejemplo, en estudios in vivo utilizando la inducida por cristales de urato ratón modelo de bolsa de aire de la inflamación sugieren que la regulación por incremento local de la expresión de PGD 2 y 15d-PGJ 2 (un producto de deshidratación espontánea de PGD 2 ) contribuye a la resolución de la inflamación mediada por cristal , probablemente a través de la capacidad de estas moléculas para activar el proliferador de peroxisomas-γ activación del receptor (PPAR-γ). [203.204] cristales de urato también estimular la expresión de PPAR-γ en sí, fijando el escenario para la supresión mejorada de la inflamación. 15d-PGJ 2 inhibe la secreción de IL-1β, IL-6 e IL-12, así como el TNF por los macrófagos, y regula a la baja la expresión de la sintasa de óxido nítrico inducible. Otros objetivos de 15d-PJG 2 incluyen los receptores de PGD y la vía de NFkB. 15d-PGJ 2 también inhibe la producción de quimioquinas CXC, altera moléculas de adhesión celular, y estimula la apoptosis de las células endoteliales . Otras moléculas anti-inflamatorios (por ejemplo, IL-10) son también upregulated, y los resolvinas más recientemente identificados y potente anti-inflamatorias y lipoxinas son casi ciertamente involucrados. [205]

Al considerar la resolución de la inflamación gotosa aguda, es importante reconocer los programas biológicos que retrasan la producción de moléculas anti-inflamatorias hasta la fase apropiada de la secuencia. Por ejemplo, PGD 2 y 15d-PGJ 2 producción inicialmente declina en la exposición a cristales de urato, aparentemente facilitar la respuesta inflamatoria, pero entonces rebotes durante la fase de resolución. [206] Del mismo modo, la generación de anti-inflamatorios lipoxinas requiere la acumulación de menos al menos dos tipos de células activas (ya sea los neutrófilos y el endotelio activado, o neutrófilos y plaquetas activadas), una adaptación evolutiva que crea un retardo intrínseco antes de los efectos anti-inflamatorios son iniciados. [207] Por último, una fase tardía, anti-inflamatorio liberación de TGF-β por los macrófagos que han fagocitados cristales de urato parece requerir la maduración celular porque los monocitos que están recién llegados a la articulación gotosa generar proinflamatoria en lugar de mediadores antiinflamatorios.

Artritis gotosa crónica y gota tofáceaLa historia natural de la gota puede incluir eventual progresión a un estado que se caracteriza por la inflamación crónica y / o el establecimiento de depósitos de urato macroscópicos

llamados tofos. Incluso durante los períodos asintomáticos, intercríticos de gota, de bajo grado inflamación crónica puede persistir, con la fagocitosis continua de cristales por leucocitos. [208] En los pacientes con gota desde hace mucho tiempo, la inflamación puede llegar a ser francamente intercrítica aparente y las citocinas, quimiocinas, proteasas, y oxidantes que participan en la inflamación aguda pueden contribuir a la sinovitis crónica, pérdida de cartílago y erosión ósea, la señalización progresión de la artritis gotosa crónica. [209]

Aunque tofos se componen principalmente de cristales de MSU, son estructuras complejas en las que el urato (1) se incorpora en una matriz de lípidos, proteínas y mucopolisacáridos y (2) conduce un estado inflamatorio persistente. [147] un tofo alternativamente puede ser concebido de como un granuloma de macrófagos mononucleares y multinucleadas dispuestas en tres zonas distinguibles. Cristales de MSU y residuos constituyen la zona central. Rodeando la zona central es la zona de corona, que consiste en los macrófagos, mastocitos y células plasmáticas. Esta corona biológicamente activa se cree que cuenta para el hallazgo ecográfico de un reborde anecoica que circunscribe un tofo. [210] Con el tiempo, las zonas de corona central y puede llegar a ser encapsulado por una capa de tejido conectivo, la zona fibrovascular. Dentro de esta zona, los macrófagos expresan marcadores de superficie de la migración reciente, la maduración, la apoptosis, la contratación continua, y la activación proinflamatoria. [211212]

Los tofos son importantes no sólo por su papel como reservorios de urato cristalino sino también por su capacidad de dañar los tejidos en los que residen (ver   Figura 95-6 ). Los factores mecánicos, la inducción de enzimas líticas, y la síntesis de citoquinas proinflamatorias, contribuyen a la capacidad de la tofo para promover la erosión y destrucción de las articulaciones. [146] macrófagos Tophus producir IL-1β, TNF, IL-6, IL 17-, metaloproteinasas de matriz (MMP ) -2, y MMP 9-, y macrófagos factor estimulante de colonias (M-CSF). [211] Estas moléculas de promover aún más la inflamación y el daño tisular, así como la promoción de la maduración y activación de los osteoclastos que reabsorben el hueso activamente. Por ejemplo, M-CSF interactúa con M-CSF receptores en las células progenitoras de los osteoblastos para promover la osteoclastogénesis. Tophus expresión de las citoquinas IL-1β y otros ha demostrado que disminuye los efectos anabólicos de los osteoblastos por la disminución de la 1,25-dihdroxyvitamin D 3 -dependiente de la actividad de la fosfatasa alcalina y osteocalcina. [209] Tanto la IL-1β y TNF directamente puede promover erosiones óseas a través de la elucidación de metaloproteinasas de la matriz y también pueden regular al alza el sistema de ligando RANK / RANK, el promotor principal de la osteoclastogénesis y la activación de los osteoclastos. Además, los cristales de MSU en la superficie del cartílago activar condrocitos para liberar IL-1β, óxido nítrico, y MMPs, causando más daño en las articulaciones y la destrucción del cartílago. Incluso en pacientes asintomáticos, los procesos inflamatorios y erosivos persisten daño puede no ser evidente hasta el final del proceso.

Efectos Nongout de hiperuricemiaPunto clave

Incluso en la ausencia de la gota, hiperuricemia y urato sérico soluble son biológicamente activos y pueden tener efectos clínicos previamente no apreciado.Además de sus papeles en la artritis gotosa aguda y crónica, hiperuricemia puede tener otros efectos adversos, así como beneficioso. Varios investigadores han demostrado que el urato soluble es biológicamente activo, con efectos sobre la función renal y vascular. Entre sus mecanismos de acción, urato soluble inhibe la síntesis del óxido nítrico vasodilatador potente; induce la proliferación de células del músculo liso mediante la activación de mitogen-activated proteínas quinasas, y estimula la ciclooxigenasa-2 y derivado de plaquetas síntesis del factor de crecimiento, todo lo cual contribuye a la vasoconstricción arterial. [ 213214] urato Soluble También se ha demostrado que estimula directamente el sistema renina-angiotensina en el riñón e inducir inflamación renal intersticial y tubular. [215216] Como se ha señalado anteriormente (véase consideraciones evolutivas), estos efectos pueden promover la hipertensión, otros estudios sugieren que hiperuricemia también puede contribuir al riesgo tanto para la insuficiencia renal y el infarto de miocardio, aunque se requiere investigación adicional para

evaluar mejor la dirección de la causalidad. [217] Varios ensayos clínicos recientes sugieren que la reducción de los niveles séricos de ácido úrico puede reducir el riesgo de infarto de miocardio y lento la progresión de la insuficiencia renal. [218219] La hiperuricemia también puede promover la resistencia a la insulina en las células adiposas, lo que podría servir como un factor de riesgo para la diabetes y el síndrome metabólico. [220221] de ácido úrico también puede desempeñar un papel y / o servir como un biomarcador en la osteoartritis ( OA). [149222] En contraste con los efectos adversos de urato sérico, la evidencia acumulada sugiere que la hiperuricemia puede proteger contra enfermedades neurológicas tales como la demencia, esclerosis múltiple, y la de Parkinson y Huntington. [223-226] El reconocimiento de complejidad biológica ácido úrico de es probable que conduzca a una mejor comprensión de su impacto en los sistemas inmunológico, cardiovascular, endocrino, neurológico, y los sistemas músculo-esqueléticos.

95 -  Características clínicas y tratamiento de la gota

Puntos claveLa hiperuricemia se define como un nivel de urato en suero mayor de 6,8 mg / dL.La gota aguda puede ser tratados con medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), colchicina, corticoesteroides, o la hormona adrenocorticotropa. La eficacia del tratamiento depende más de la rapidez con la que se inicia la terapia que se usa un agente.Antes de iniciar un específico urato agente reductor, el paciente debe ser tratado con dosis bajas de colchicina o un AINE en un intento de prevenir futuros ataques.Independientemente de si un inhibidor de la xantina oxidasa, un agente uricosúrico, o una uricasa se usa para tratar la hiperuricemia, el paciente debe recibir la dosis más baja que mantiene el nivel de urato en suero por debajo de 6,8 mg / dl, preferiblemente por debajo de 6 mg / dl.Además de alopurinol, febuxostat y pegloticase están ahora disponibles como urato agentes reductores para el tratamiento de la gota.Los individuos que son hiperuricémica deben ser examinados para la hipertensión, la enfermedad de la arteria coronaria, la diabetes, la obesidad y el alcoholismo.El uso de un determinado agente reductor de urato para gestionar hiperuricemia asintomática no se recomienda. Sin embargo, las condiciones asociadas tales como hipertensión, enfermedad arterial coronaria, diabetes, obesidad, alcoholismo y deben ser manejados en estos pacientes, así como en aquellos con la gota sintomática.. "Enfermedad de reyes" La gota que se ha llamado el "rey de las enfermedades" y la actualidad, el término gota se utiliza para representar un grupo heterogéneo de enfermedades que se encuentra exclusivamente en los seres humanos, que incluyen las siguientes características:

•Concentración elevada de ácido úrico en suero (hiperuricemia)

• Los ataques recurrentes de artritis aguda en la que monosódico monohidrato de cristales de urato son demostrables en los leucocitos del líquido sinovial

• Agregados de cristales de urato de sodio monohidrato (tofos) depositados principalmente en y alrededor de las articulaciones, que a veces llevan a la deformidad y paralizante

• Enfermedad renal glomerular, la participación de tejidos tubulares e intersticiales y los vasos sanguíneos

•Litiasis renal de ácido úrico

Estas manifestaciones pueden producirse en diversas combinaciones. [1,2]

La hiperuricemia denota un nivel elevado de ácido úrico en la sangre. Esto se produce en absoluto (o fisicoquímico) sentido cuando la concentración de urato sérico excede el límite de solubilidad del urato monosódico en el suero, que es 6,8 mg / dL a 37 º C. Así, un valor mayor que 6,8 mg / dL indica sobresaturación de fluidos corporales. La concentración de urato en suero está elevada en un sentido relativo cuando se excede el límite superior de un rango arbitrario normal, que generalmente se define como el valor de urato sérico medio más dos desviaciones estándar en un sexo y emparejados por edad población sana. En la mayoría de los estudios epidemiológicos, el límite superior se ha redondeado a 7 mg / dl en hombres y 6 mg / dl en las mujeres. Un valor de ácido úrico en suero en exceso de 7 mg / dl empieza a llevar a un mayor riesgo de artritis gotosa o piedras renales.

EpidemiologíaPuntos clave

La hiperuricemia es común y directamente asociado con la creatinina,

índice de masa corporal, la edad, la presión arterial, y la ingesta de alcohol.Los niveles séricos de ácido úrico son bajos en la infancia y el aumento de los hombres en la pubertad y en mujeres en la menopausia.La prevalencia de la gota oscila entre 1% a 15% en poblaciones con un claro aumento de la incidencia en los últimos años, tal vez relacionada con el supuesto de una dieta occidental y la epidemia de la obesidad.La hiperuricemia es bastante común, con una prevalencia que oscila entre 2,6% y 47,2% en diferentes poblaciones. [3,4] Una variedad de factores parece estar asociado con altas concentraciones de ácido úrico en suero. En los adultos, los niveles séricos de ácido úrico se correlacionan fuertemente con la creatinina sérica y los niveles de nitrógeno de urea, el peso corporal, la altura, la edad, la presión arterial y la ingesta de alcohol. [5] En los estudios epidemiológicos, mayor cuerpo (según las estimaciones de peso corporal, área de superficie, o el índice de masa corporal) ha demostrado ser uno de los predictores más importantes de la hiperuricemia en las personas de diferentes razas y culturas, con raras excepciones. [6-8]

Las concentraciones séricas de urato varían con la edad y el sexo. Los niños normalmente tienen una concentración en el intervalo de 3 a 4 mg / dL, debido a alto aclaramiento renal del ácido úrico. [9] En la pubertad, las concentraciones séricas de ácido úrico aumento de 1 a 2 mg / dl en hombres, y este nivel superior es sostenida generalmente a lo largo de la vida. En contraste, las hembras muestran poco cambio en la concentración de urato sérico hasta la menopausia, cuando las concentraciones aumentan y acercan a las observadas en los hombres adultos. El mecanismo de bajos niveles de ácido úrico en suero en mujeres es una consecuencia de las hormonas sexuales y se relaciona con una mayor excreción fraccional de urato secundaria para disminuir la reabsorción tubular de urato postsecretory. [10]

La incidencia de la gota varía de una población, con una prevalencia global que oscila entre menos de 1% a 15,3%. [5] Este límite superior parece ir en aumento. [11,12] La prevalencia aumenta considerablemente con la edad y con el aumento de la concentración sérica de ácido úrico . La tasa de incidencia anual de la gota es del 4,9% para los niveles de ácido úrico superiores a 9 mg / dL, 0,5% para valores entre 7 y 8,9 mg / dl y 0,1% para los valores inferiores a 7 mg / dL. [13] Para los valores séricos de ácido úrico superior a 9 mg / dl, la incidencia acumulada de la gota llega al 22% a los 5 años.

Factores AmbientalesPuntos clave

Muchos factores ambientales están asociados con la gota incluido el consumo de alcohol, especialmente cerveza, y la dieta.Ciertos alimentos promueven claramente la hiperuricemia y la gota incluyendo el alcohol, los mariscos y la carne roja.El consumo de algunos alimentos puede ser de protección, especialmente la leche y el yogur.

Una asociación entre el consumo de alcohol y la gota se ha reconocido desde hace siglos. . El riesgo de desarrollar gota varía según el tipo de alcohol ingerida [14] Beer, que es rico en purina, la de mayor riesgo; este riesgo es sustancialmente mayor que la de licor. Consumo de vino moderado no aumenta el riesgo de gota. La cantidad de alcohol también se correlaciona fuertemente con la gota. En comparación con los hombres que no consumían alcohol, el riesgo relativo de gota fue de 1,32 para un consumo de alcohol de 10 a 14,9 g / día, 1,49 de 15 a 29,9 g / día, 1,96 de 30 a 49,9 g / día, y 2,53 para el 50 g / día y superior, con cálculos basados en 12,8 g de alcohol por cada 12 onzas de cerveza regular, 11,3 g por 12 oz ración de cerveza ligera, 11 g por 4 oz ración de vino, y 14 g por un trago de licor.La dieta también influye en la hiperuricemia y la gota. Los niveles séricos de ácido úrico aumenta con la ingesta de carne o pescado y la disminución de la ingesta de lácteos. [15] Los hombres en el quintil más alto de consumo de pescado tienen un riesgo 51% mayor de desarrollar gota, y aquellos en el quintil más alto de consumo de carne tienen un alto 41%

riesgo. Sin embargo, el consumo de harina de avena y ricas en purina vegetales (por ejemplo, guisantes, lentejas, champiñones, espinacas, coliflor) no está asociado con un mayor riesgo para la gota. El consumo de leche de una o más veces al día o el consumo de yogur al menos una vez cada dos días se asocia con menores niveles de ácido úrico en suero.

GenéticaPuntos clave

Las formas raras de la hiperuricemia y la gota temprano tienen una clara base genética y metabólica.Gota a menudo se da en familias, probablemente debido a factores hereditarios que afectan los niveles séricos de ácido úrico debido a la tala de urato renal.Recientes en todo el genoma estudios de asociación han identificado polimorfismos en varios genes candidatos que codifican transportadores de urato en los túbulos renales proximales como determinantes de los niveles de urato sérico y el riesgo de gota.

Desde la antigüedad, la gota ha sido reconocido como un trastorno familiar. Las incidencias familiares informaron rango de 11% a 80%. [16] En dos grandes series, un Inglés y un estadounidense, alrededor del 40% de los sujetos gotosos dio una historia familiar positiva de la gota. Estas discrepancias pueden atribuirse en parte a las variaciones en la diligencia y la búsqueda de datos genealógicos. Cuando todos los datos disponibles se consideran, sugieren que las concentraciones séricas de ácido úrico son controlados por los rasgos poligénicos. Varias formas raras de hiperuricemia y gota, tales como deficiencia de hipoxantina fosforribosiltransferasa, fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa, la hiperactividad, la hiperuricemia y nefropatía familiar tienen una clara base genética, la mayoría presenta en la infancia o en la adultez temprana [17] (véase más adelante).Pero la gran mayoría de los pacientes de gota no tiene uno de estos errores innatos del metabolismo discretos como explicaciones de su enfermedad. En la mayoría de los pacientes de gota, el mecanismo de la hiperuricemia es simplemente la excreción renal ineficiente de ácido úrico. [18,19] Es lógico entonces que parte de la predisposición familiar a la gota está relacionada con las variaciones hereditarias en el manejo renal de ácido úrico. Con los avances recientes en nuestra comprensión del transporte de ácido úrico en el túbulo proximal renal, parte de esta variabilidad se está aclarando. Genoma escala estudios de asociación (Nierba) han identificado variaciones genéticas de los SLC2A9/GLUT9 y ABCG2 genes como determinantes importantes de los niveles séricos de ácido úrico (ver   capítulo 94 ). [20] Curiosamente, los datos sobre el papel de los polimorfismos en URAT1 (SLC22A12) , un transportador de urato clave involucrada en túbulo proximal renal de urato reabsorción, hasta el momento son incompatibles. [21-25]transportador de glucosa 9 (GLUT9, SLC2A9) es un transportador de hexosas electrogénico cuyo empalme variantes mediar la reabsorción de ácido úrico, junto con la glucosa y la fructosa , en la célula epitelial renal túbulo proximal, primero en la membrana apical, a continuación, a través de la membrana basolateral, y en en la circulación. [26-29] Los polimorfismos en SLC2A9 se asocian con un menor de ácido úrico en suero, con fuertes efectos observados en mujeres , posiblemente representando 0,5% a 2% de la variación en la concentración de urato en suero en hombres y 3,4% a 8,8% en mujeres. [22,27,30-32] En cinco de seis poblaciones estudiadas por GWAS, SLC2A9 polimorfismos se asociaron con una disminución en la incidencia de la percepción subjetiva de gota, especialmente en las mujeres. [27,30,31] En efecto, tres pacientes con hipouricemia renal se han identificado mutaciones con pérdida de función en SLC2A9. [28,33] La implicación es que algunas polimorfismos en SLC2A9 aumentar la excreción renal del ácido úrico, la disminución de los niveles de urato en suero, y son por lo tanto de protección contra la gota, particularmente en las mujeres.Un producto de gen de ABCG2, trifosfato humano de adenosina (ATP)-binding cassette, subfamilia G, 2, parece ser un transportador de urato secretora situado en el borde apical túbulo renal proximal. [34] Los polimorfismos en ABCG2 están asociados con un mayor urato sérico concentración en el ser humano, con una influencia más potente en los hombres y

potencialmente representan el 1,6% hasta el 2,1% de la variación en la concentración de ácido úrico en suero en hombres y de 0,5% a 0,8% en mujeres.[23,31] Una ABCG2 polimorfismo rs2231142, tiene se ha asociado con una mayor incidencia de gota sólo en los varones (odds ratio [OR], 2,03 para el auto-reporte de la gota). [31] En un modelo de transfección en Xenopus ovocitos, la mutación común en humanos ABCG2 codificada por rs2231142, Q141K, dio como resultado en una disminución de 53% en transporte de urato en comparación con el producto del gen de tipo salvaje. [34] La implicación es que ciertos polimorfismos en ABCG2 resultado de la secreción reducida de ácido úrico túbulo proximal, el aumento de las concentraciones séricas de ácido úrico, y una mayor incidencia de la gota, por lo menos en los hombres.

Debido a que el impacto de las comorbilidades y las influencias ambientales como la dieta y el estilo de vida es tan importante en la gota, queda por ver si la contribución riesgo de variación genética es clínicamente relevante, ya sea directamente o debido a una interacción inesperada con estos otros factores. Un ejemplo de esto último es la influencia potencial del transportador de intercambio urate-fructose/glucose SCL2A9 polimorfismos pueden tener sobre la asociación bien descrita de gran consumo de refrescos con niveles séricos elevados de ácido úrico y la gota. [35-38]

Características clínicasPuntos clave

Las tres etapas de la gota son hiperuricemia asintomática, gota aguda y intercrítico y artritis gotosa crónica.Un período de la hiperuricemia asintomática tiene una duración de hasta 20 años antes de que el ataque inicial de la gota o nefrolitiasis.El primer ataque de gota generalmente se produce a los 40 años y 60 años en los hombres y después de los 60 años en las mujeres.Muchos medicamentos aumentan los niveles séricos de ácido úrico y predisponer a los ataques de gota, especialmente diuréticos.La mayoría de los ataques de gota, especialmente temprano en el curso, son monoarticular, con una predilección por la primera articulación metatarsofalángica (podagra) y tener un inicio brusco y doloroso característico.El diagnóstico diferencial de la gota aguda suele ser la artritis infecciosa o de otra inducida por cristales sinovitis, particularmente seudogota.La ecografía parece ser un complemento útil en el diagnóstico de la gota aguda y crónica.En los individuos no tratados o tratada, gota crónica se caracteriza por el desarrollo de tofos y el daño articular progresivo.A lo largo de su historia natural, la gota pasa por tres etapas: (1) la hiperuricemia asintomática, (2) los episodios de artritis gotosa aguda separados por intervalos asintomáticos (denominado intercrítico o gota intervalo ), y (3) la artritis gotosa crónica, el período en el que a menudo tofos se hacen evidentes.El patrón básico de la gota clínico comienza con ataques agudos de artritis intensamente dolorosa. El primer ataque suele ser monoarticular y se asocia con pocos síntomas constitucionales. Más tarde, los ataques pueden ser poliarticular y se asocian con fiebre. Los ataques varían en duración, pero son de tiempo limitado. Con el tiempo, los ataques se repiten a intervalos más breves, duran más tiempo y, finalmente, resolver incompleta. Esto conduce al desarrollo de la artritis crónica que progresa lentamente a una enfermedad paralizante en la que se superponen las exacerbaciones agudas.La hiperuricemia asintomáticaHiperuricemia asintomática es una condición en la cual el nivel de ácido úrico en suero es alta, pero la gota se manifiesta por la artritis o ácido úrico nefrolitiasis-no ha ocurrido todavía. La mayoría de las personas con hiperuricemia permanecen asintomáticos durante toda su vida. La tendencia a la gota aguda aumenta con la concentración de urato sérico. El riesgo de los

aumentos de nefrolitiasis con el nivel de urato en suero y con la magnitud de la excreción urinaria de ácido úrico. La fase de la hiperuricemia asintomática termina con el primer ataque de artritis gotosa o urolitiasis. En la mayoría de los casos, esto ocurre después de por lo menos 20 años de hiperuricemia sostenida. Entre 10% y 40% de los sujetos gotosos tienen uno o más ataques de cólico renal antes del evento articular primero.

Artritis gotosa agudaEl primer ataque de artritis gotosa aguda generalmente ocurre entre los 40 y 60 años en los hombres y después de los 60 años en las mujeres. Inicio antes de los 25 años puede aumentar la posibilidad de una forma inusual de la gota, quizás uno relacionado con un defecto enzimático específico que provoca la sobreproducción marcado purina, un trastorno hereditario renal, o el uso de la ciclosporina.Una articulación está implicada en aproximadamente 85% a 90% de los ataques primero, con la primera articulación metatarsofalángica ser el sitio más comúnmente afectadas. El ataque inicial es poliarticular en 3% a 14%. La gota aguda es predominantemente una enfermedad de las extremidades inferiores, pero al final, cualquier conjunto de cualquier extremidad pueden estar involucrados. El noventa por ciento de los pacientes experimentan ataques agudos en el dedo gordo del pie en algún momento durante el curso de su enfermedad. Siguen en orden de frecuencia son los empeines, los tobillos, los talones, las rodillas, las muñecas, dedos y codos. Los ataques agudos suelen afectar los hombros, las caderas, la columna vertebral, las articulaciones sacroilíacas, articulaciones esternoclavicular, acromioclavicular articulaciones o las articulaciones temporomandibulares. [39,40] La bursitis aguda gotosa, tendinitis, tenosinovitis o también puede ocurrir.  y la posterior deposición de urato gota parecen tener una predilección por las articulaciones previamente dañadas como en Heberden nodos de las mujeres mayores.  El diagnóstico diferencial suele ser la artritis séptica o artritis otra inducida por cristales, pero una diferencia más amplia se debe considerar en casos confusos ( Tabla 95 - 1 ).

Tabla 95-1    -  Diagnóstico diferencial de la gota

Artritis gotosa aguda

Artritis otro cristal, especialmente CPPD, seudogota, pero también fosfato de calcio básico (hidroxiapatita) y otros

La artritis séptica, incluyendo gonorrea

Trauma

Celulitis

La artritis de Lyme

La artritis reactiva

La artritis psoriásica

Sarcoidosis

Presentaciones inusuales de otras artritis inflamatorias como la artritis reumatoide

Artritis gotosa crónica

Reumatoide u otras artritis inflamatoria crónica

CPPD

(Inflamatoria) osteoartritis

La enfermedad de Lyme

Las infecciones por micobacterias, incluyendo indolentes

CPPD, enfermedad de pirofosfato cálcico.

Algunos pacientes refieren una historia de episodios cortos y triviales de los esguinces de tobillo "," tacones dolor o punzadas de dolor en el dedo gordo del pie antes del primer ataque de gota dramática. En la mayoría de los pacientes, sin embargo, el ataque inicial se produce con rapidez explosiva y comúnmente comienza en la noche después de que el individuo se ha dormido sensación bien. A las pocas horas del inicio, la parte afectada se vuelve rojo caliente, oscuro, hinchada y sensible en extremo. De vez en cuando, linfangitis puede desarrollar. Los signos sistémicos de inflamación pueden incluir leucocitosis, fiebre y elevación de la velocidad de sedimentación globular. Las radiografías suelen mostrar sólo la inflamación del tejido blando durante los primeros episodios.El curso de la gota aguda no tratada es muy variable. Ataques leves pueden desaparecer en unas horas o persistir durante sólo un día o dos y nunca alcanza la intensidad descrita por el ataque clásico. Los ataques severos pueden durar días o semanas. La piel sobre la articulación a menudo descama como los subsidios eritema. Con la resolución, el paciente se vuelve asintomático y entra en el período intercrítico.Los medicamentos pueden precipitar gota aguda, ya sea aumentando o disminuyendo los niveles séricos de ácido úrico en forma aguda. La aparición de la gota después de la iniciación de la terapia antihiperuricémico está bien establecida. De hecho, más potente es el efecto de disminución de urato, la más probable es que hay que ser un ataque agudo. [44] inducida por medicamentos gota secundaria a un aumento de los niveles de urato en suero se produce de vez en cuando con la terapia con diuréticos, heparina por vía intravenosa, y la ciclosporina. [ 45-

47] La terapia diurética en los ancianos parece ser un factor particularmente importante para precipitar la artritis gotosa. Otros factores provocadores incluyen trauma, la ingestión de alcohol, la cirugía, el exceso de la dieta, la hemorragia, la terapia de proteína extraña, infecciones, y la exposición de contraste radiográfico. [48,49] El riesgo de un paciente con gota desarrollar un ataque durante la hospitalización es 20%. [50 ]

El diagnóstico definitivo de la gota se establece mejor por aspiración de la articulación y la identificación de intracelulares cristales aciculares que tienen birrefringencia negativa con microscopía de luz polarizada compensada. Sin embargo, diversas alternativas se han propuesto para un diagnóstico presuntivo. Estos incluyen la tríada de artritis monoarticular aguda, hiperuricemia, y una respuesta dramática al tratamiento con colchicina, [51] un conjunto de criterios propuestos por el American College of Rheumatology ( Tabla 95-2 ) en 1977, [52] y 10 "proposiciones" para el diagnóstico de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) panel de expertos en 2006 ( Tabla 95-3 ). [53] Existen limitaciones al uso de cualquiera de estos

esquemas. En primer lugar, aunque el diagnóstico de la artritis gotosa aguda puede ser fuertemente sugerida por la presentación típica, no toda inflamación del dedo gordo del pie (podagra) en pacientes hiperuricémicos es causado por la gota. [54] En segundo lugar, algunos pacientes con gota son normouricemic en el momento de un ataque agudo, un fenómeno relacionado con el consumo de alcohol o una consecuencia de la interleucina (IL) -6 generación por el proceso inflamatorio agudo. [55-57] En tercer lugar, otras enfermedades de la gota de vez en cuando se puede mejorar con el tratamiento con colchicina, que incluyen seudogota tendinitis hidroxiapatita cálcica, sarcoide artritis, eritema nodoso, enfermedad del suero, la artritis reumatoide, y la fiebre mediterránea familiar. [16] Por último, la presencia simultánea de ambos gota y artritis séptica puede ser confuso clínicamente, con la ex enmascaramiento este último. [58]

Tabla 95-2    -  Criterios para la Clasificación de la Artritis gotosa aguda

La presencia de los característicos cristales de urato en el líquido articular, o un tofo resultó contener cristales de urato por medios químicos o microscopía de luz polarizada, o la presencia de 6 de los siguientes 12 laboratorios clínicos, radiográficos y fenómenos:

Más de 1 ataque de artritis aguda

Inflamación máxima desarrollada dentro de 1 día

El ataque de artritis monoarticular

Enrojecimiento Mixto observó

En primer metatarsofalángica dolorosa conjunta o hinchadas

Ataque unilateral implica primera articulación metatarsofalángica

Ataque unilateral implica articulación del tarso

Tofo sospechosos

La hiperuricemia

Hinchazón asimétrica en una articulación (radiografías)

Quistes subcorticales sin erosiones (radiografía)

Cultivo negativo del líquido articular para los microorganismos durante el ataque de la inflamación articular

Adaptado de Wallace SL, H Robinson, AT Masi, et al: criterios preliminares para la clasificación de la artritis aguda de gota primaria, Arthritis Rheum 20:895-900, 1977.

Tabla 95-3    -  Proposiciones y Fuerza de Recomendación (SOR): Ordenar por tema (cristales de urato, clínicos, bioquímicos, radiológicos y factores de riesgo / enfermedades concomitantes)

SOR (95% CI)

ProposiciónVAS 100

AB%*

1

En los ataques agudos del rápido desarrollo de dolor severo, hinchazón y sensibilidad que alcanza su máximo en tan sólo 6-12 horas, que cubre todo con eritema, es altamente sugestiva de inflamación cristal aunque no es específico para la gota

88 (80-96)

93

2

Para las presentaciones típicas de la gota (como podagra recurrente con hiperuricemia), un diagnóstico clínico por sí solo es bastante exacta, pero no sin la confirmación definitiva de cristal

95 (91-98)

100

3La demostración de cristales de MSU en el líquido sinovial o aspirados Tophus permite un diagnóstico definitivo de la gota

96 (93-100)

100

4Una revisión de rutina para los cristales de MSU se recomienda en todas las muestras de líquido sinovial obtenidas de las articulaciones inflamadas no diagnosticados

90 (83-97)

87

5Identificación de los cristales de MSU de las articulaciones asintomáticas puede permitir el diagnóstico definitivo en períodos intercríticos

84 (78-91)

93

6

La gota y la sepsis pueden coexistir, por lo que cuando se sospecha artritis séptica, tinción de Gram y cultivo del líquido sinovial aún debe llevarse a cabo incluso si los cristales de MSU se identifican

93 (87-99)

93

7

A pesar de ser el factor de riesgo más importante para la gota, niveles séricos de ácido úrico no confirmar o descartar la gota, ya que muchas personas con hiperuricemia no desarrollan gota, y durante los ataques agudos niveles séricos pueden ser normales

95 (92-99)

93

8

La excreción renal de ácido úrico se debe determinar en los pacientes de gota seleccionados, especialmente aquellos con una historia familiar de aparición temprana gota, la aparición de gota menores de 25 años, o con cálculos renales

72 (62-81)

60

9

Aunque las radiografías pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial y puede mostrar características típicas en la gota crónica, no son útiles para confirmar el diagnóstico de gota temprana o aguda

86 (79-94)

93

10

Los factores de riesgo para la gota y la comorbilidad asociada debe evaluarse incluyendo las características del síndrome metabólico (obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertensión)

93 (88-98)

100

De Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al: Las recomendaciones EULAR basadas en la evidencia para la gota. Parte I: diagnóstico. Informe de un grupo de trabajo de la Comisión

Permanente de Estudios Internacionales de clínicos, incluyendo la terapéutica (ESCISIT), Ann Rheum Dis 65:1301, 2006.CI, intervalo de confianza; MSU, urato monosódico, VAS, escala analógica visual (0-100 mm, 0 = no se recomienda en absoluto, 100 = totalmente recomendado).

* AB%: porcentaje de fuerza a totalmente recomendado, sobre la base de la escala ordinal EULAR (A = totalmente recomendado, B = muy recomendable, C = moderadamente recomienda, D = débilmente recomienda, E = no recomendado).

El uso de ultrasonografía como un medio de diagnóstico de la gota aguda y crónica está ganando favor. El hallazgo es una característica superficial, banda hiperecoica, irregular en la superficie del cartílago articular, el llamado "signo doble contorno" o "formación de hielo urato", en un estudio se observa en 92% de las articulaciones gotosa y no en las articulaciones de pacientes con otros tipos de artritis. [59,60] También característico es material no homogéneo tofácea rodeado por un reborde anecoica.Más apoyo para ultrasonido proviene de la demostración de la resolución de estos hallazgos en un número pequeño de pacientes de gota de ácido úrico terapia reductora que mantuvo una urato sérico inferior o igual a 6 mg / dl durante al menos 7 meses. [61]Los estudios recientes presentado en forma de resumen han indicado excelente concordancia entre los lectores de ultrasonido en la identificación de los cambios, la presencia de estos hallazgos, incluso en aquellos con hiperuricemia asintomática, y la superioridad de los ultrasonidos sobre la radiografía convencional para detectar erosiones gota. [62-64] La ecografía parece ser ahora una tecnología que va a ser un método importante auxiliar para el diagnóstico y el tratamiento de la gota. La resonancia magnética es mucho más sensible que incluso la ecografía en la detección de erosiones de gota en pacientes con gota y normales radiografías simples. [65-67] La tomografía computarizada (TC) también es sensible para la detección de erosiones y tofos, y la TC tridimensional pueden tener utilidad en la cuantificación del tamaño de los tofos durante los ensayos clínicos en la gota. [67]

La gota intercríticoLos términos gota intercrítica y gota intervalo se han aplicado a los periodos entre los ataques de gota. Algunos pacientes nunca tienen un segundo ataque. Sin embargo, la mayoría de los pacientes sufren un segundo ataque dentro de los 6 meses a 2 años.En la serie de Gutman, [68] el 62% tuvieron recurrencias durante el primer año, 16% en 1 a 2 años, el 11% en 2 a 5 años, y el 4% en 5 a 10 años, el 7% había experimentado ninguna recurrencia en 10 o más años. La frecuencia de los ataques de gota por lo general aumenta con el tiempo en pacientes no tratados. Más tarde, los ataques tienen un inicio menos explosivo, son poliarticular, se vuelven más fuertes, duran más tiempo y disminuir más lentamente. No obstante, la recuperación es completa. Los cambios radiográficos pueden desarrollarse durante el período intercrítico pesar de no haber señal de tofos en el examen físico. Estos cambios son más probables en pacientes con hiperuricemia más graves y más frecuentes los ataques agudos. [50,69]

El diagnóstico de la gota en un paciente hiperuricémica con un historial de ataques agudos de monoartritis puede ser difícil o no concluyente durante la fase intercrítica. La aspiración de una articulación asintomática, sin embargo, puede ser un complemento útil en el diagnóstico de gota si se demuestran cristales de urato. Fluidos de las articulaciones obtenidas de pacientes gotosos durante la fase intercrítica reveló cristales de urato monosódico en 12,5% a 90% de las articulaciones. [70] Tales cristales en las articulaciones asintomáticos a menudo se asocian con una leucocitosis leve, líquido sinovial, lo que sugiere el potencial para contribuir al daño de la articulación incluso en los intervalos entre los ataques.

Artritis gotosa crónicaCon el tiempo, el paciente puede entrar en una fase de la gota poliarticular crónica sin períodos intercríticos sin dolor. En esta etapa, la gota puede confundirse fácilmente con otros tipos de artritis u otras condiciones. [71-73] El tiempo desde el ataque inicial para el comienzo de los síntomas crónicos o implicación tofácea visible es muy variable en estudios de pacientes no tratados. Hensch informó intervalos que van de 3 a 42 años, con una media de 11,6 años entre

el primer ataque y el desarrollo de la artritis crónica. [74] Diez años después del primer ataque, alrededor de la mitad de los individuos eran todavía libres de tofos obvia y la mayoría de el resto sólo contaba con depósitos mínimos. Después de ello, la proporción de aquellos con afectación nontophaceous disminuyó lentamente, a 28% después de 20 años. El dos por ciento de los pacientes tenían enfermedad paralizante grave unos 20 años después del ataque inicial.

La tasa de formación de depósitos tofácea se correlaciona con el grado y la duración de la hiperuricemia. El principal factor determinante es el nivel de ácido úrico sérico. [50] Gutman [75] encontró que la concentración media de urato sérico a ser 9,1 mg / dl en 722 pacientes sin tofos, 10 a 12 mg / dl en 456 pacientes con tofos mínimo a moderado, y mayor de 11 mg / dl en 11 pacientes con afectación extensa tofácea. La tasa de formación de tofos también aumenta con la gravedad de la enfermedad renal y el uso de diuréticos. [45]

Gota tofácea es la consecuencia de la incapacidad crónica para eliminar urato tan rápidamente como se produce. En la piscina de urato se expande, los depósitos de cristales de urato aparecen en el cartílago, membrana sinovial, los tendones, los tejidos blandos, y otros lugares. Tofos rara vez están presentes en el momento de un ataque inicial de la gota primaria [76,77] , son más propensos a estar presente en la gota secundaria a enfermedades mieloproliferativas, en menores complicaciones gota enfermedades de almacenamiento de glucógeno (EAG), en el síndrome de Lesch-Nyhan El síndrome o después de un trasplante de aloinjerto en pacientes tratados con ciclosporina. [16,78]

Tofos puede ocurrir en una variedad de ubicaciones. Depósitos tofácea puede producir irregular, asimétrica tumescencia, moderadamente diferenciado de los dedos ( Figura 95-1 ), las manos, las rodillas o los pies. Tofos también forman a lo largo de las superficies cubital del antebrazo, como distensiones sacular de la bursa del olécranon ( Figura 95-2 ), en la antihélix de la oreja ( Figura 95-3 ), o como ampliaciones fusiforme del tendón de Aquiles ( Figura 95 - 4 ). El proceso de deposición de avances tofácea insidiosamente. Aunque los propios tofos son relativamente sin dolor, inflamación aguda puede ocurrir alrededor de ellos. Con el tiempo, destrucción de las articulaciones y gran tofos subcutánea puede dar lugar a deformidades grotescas, especialmente de las manos y los pies, y al progresivo paralizante ( Figura 95-5 ). El tiempo, la piel brillante y delgada que recubre los tofos pueden ulcerarse y extrusión blanco, terroso o material pastoso compuesto de cristales de urato. La infección secundaria de tofos es raro.

Figura 95-1  Tophus del quinto dedo, con un tofo más pequeños sobre la cuarta articulación interfalángica proximal.

Figura 95-2  ampliaciones saculares tofácea de las bolsas oclecranon, con pequeños depósitos de urato cutáneas.

Figura 95-3  Tophus de la hélice del oído adyacente al tubérculo auricular.

Figura 95-4  Los tofos de los tendones de Aquiles y sus inserciones en un paciente con gota.

Figura 95-5   A y B, las radiografías que demuestran severos cambios destructivos en la gota tofácea.

Cambios radiográficos típicos, en particular erosiones con márgenes escleróticos y los bordes sobresalientes de hueso, se producen con el desarrollo de tofos ( Figura 95-6 ). [79] Estos pueden ser difíciles de distinguir de erosiones de otras causas, pero la presencia de una fina sobresale del borde calcificado es una fuerte evidencia de la gota. Las calcificaciones pueden verse en algunos tofos, y anquilosis ósea puede ocurrir raramente. La ecografía, la resonancia magnética y la tomografía computarizada puede demostrar tofos, con el fin proporcionar las imágenes más específicas. [59-68,80]

Figura 95-6  Las radiografías muestran los cambios típicos de tofos ósea, incluyendo la distorsión del tejido blando, erosiones con márgenes escleróticos y los bordes abrumadoras. Estrechamiento del espacio articular es mínima, a pesar de las grandes erosiones.

Tofos puede producir una marcada limitación de movimiento de la articulación por la implicación de la estructura de unión directa o un tendón de la articulación de la porción. Cualquier articulación puede estar involucrado, aunque los de las extremidades inferiores se ven afectados principalmente. Articulaciones de la columna no escapan a la deposición de urato, [73,81] pero espondilitis gotosa aguda es inusual. Los síntomas relacionados con los nervios o compresión de la médula espinal por tofos rara vez se han observado. Tofos rara vez se producen en el miocardio, las válvulas, el sistema de conducción cardiaca, varias partes del ojo, y la laringe. [82,83]

Condiciones AsociadasPuntos clave

La gota se asocia con obesidad, hipertrigliceridemia, intolerancia a la glucosa y el síndrome metabólico, hipertensión, aterosclerosis, y el hipotiroidismo.La insuficiencia renal se asocia frecuentemente con la hiperuricemia y la gota.La hiperuricemia es una causa frecuente de litiasis renal, y raramente, la hiperuricemia crónica puede causar nefropatía por ácido úrico e hiperuricemia aguda puede conducir a nefropatía por ácido úrico en el síndrome de lisis tumoral.El uso de alcohol, intoxicación de plomo, y el tratamiento con ciclosporina se asocian con la hiperuricemia y la gota.

El diagnóstico de gota, debe motivar la búsqueda de la coexistencia de estas enfermedades asociadas.

La asociación de la gota con la obesidad y el exceso de comida es bien reconocida. [84] En 6000 sujetos, la hiperuricemia se encontró en sólo el 3,4% de los que tienen un peso relativo en o por debajo del percentil 20, en el 5,7% de las personas entre los percentiles 21 y 79a , y en 11,4% de los que están en o por encima del percentil 80 º. [85]

La hipertrigliceridemia ha sido reportado en 75% a 80% de los pacientes con gota, [86] y la hiperuricemia se encuentra en más de 80% de los pacientes con hipertrigliceridemia. [16] Sin embargo, los estudios no han podido demostrar una correlación entre urato sérico y colesterol valores o un fenotipo lipídico único. [87] los pacientes gotosos que beben alcohol en exceso tienen niveles séricos de triglicéridos que son más altos que los de sus controles emparejados con la obesidad y de los pacientes no beber alcohol gota. [88]

La hiperuricemia se ha informado en el 2% a 50% de los pacientes con diabetes mellitus, artritis gotosa y se ha reportado en menos de 0,1% a 9%. [89] anormales de las pruebas de tolerancia de glucosa se han observado en 7% a 74% de los pacientes con gota, dependiendo, en parte, de los criterios utilizados. [90]

La hiperuricemia se ha reportado en 22% a 38% de los pacientes con hipertensión no tratada. Esta cifra aumenta a 67% cuando la terapia diurética y enfermedad renal están presentes. [16] La hiperuricemia puede ser una indicación de un riesgo potencial para la hipertensión en varones adolescentes. [91] La hipertensión está presente en una cuarta parte a la mitad de los pacientes con gota clásico, pero la presencia de la hipertensión no está relacionada con la duración de la gota. [84,85] elevadas concentraciones de ácido úrico en suero se asocian con aumento de la reabsorción tubular de sodio. [90] La concentración de urato en suero también se correlaciona inversamente con el flujo sanguíneo renal y urato despacho y se correlaciona directamente con la resistencia renovascular tanto y total. Por lo tanto, la asociación entre hipertensión e hiperuricemia puede estar relacionado con la reducción del flujo sanguíneo renal en la hipertensión. Además, el ácido úrico provoca la proliferación de músculo liso in vitro y la enfermedad vascular en modelos animales a través de un mecanismo que implica la señalización intracelular compleja, activada por mitógenos activación de la proteína quinasa, y derivado de plaquetas expresión del factor de crecimiento. [92,93]

La asociación entre la hiperuricemia y las manifestaciones de aterosclerosis ha conducido a la especulación de que la hiperuricemia es un factor de riesgo para la enfermedad de la arteria coronaria. Algunos estudios no muestran una asociación clara entre la presión arterial, la glucemia, el colesterol sérico y la concentración de ácido úrico en suero cuando se hacen ajustes por los efectos de la edad, el sexo y el peso relativo [85,94-97] , las concentraciones de ácido úrico en suero de personas con enfermedad de las arterias coronarias no son significativamente diferentes de los niveles medios de la población. [97,98] Otros estudios, sin embargo, sostienen que la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para la enfermedad arterial coronaria. [99100]

El término síndrome metabólico se ha aplicado a un conjunto de anormalidades que incluyen resistencia a la insulina estimula la captación de glucosa, hiperinsulinemia, hipertensión, dislipoproteinemia y que se caracterizan por altos niveles de triglicéridos en plasma y lipoproteínas de alta densidad del colesterol. La hiperuricemia se correlaciona estrechamente con el grado de resistencia a la insulina [97-103] y por lo tanto es una característica probable de síndrome metabólico. El síndrome metabólico se ha asociado con la enfermedad de la arteria coronaria, y la hiperuricemia como un componente del síndrome metabólico pueden explicar la asociación previamente reconocido entre la enfermedad de la arteria coronaria y la hiperuricemia. Un estudio reciente concluyó que la relación entre el infarto de miocardio agudo y la hiperuricemia es independiente, pero los pacientes que experimentan la artritis gotosa están en un mayor riesgo de infarto de miocardio. Esta asociación no puede ser explicado por la función renal, el síndrome metabólico, el uso de diuréticos, o tradicionales factores de riesgo cardiovascular. [104]

El consumo de alcohol ha sido asociado con la hiperuricemia y la gota. En personas susceptibles, el consumo de alcohol puede desencadenar artritis gotosa aguda. Un estudio epidemiológico en Arabia Saudita, donde el consumo de alcohol es poco frecuente, reveló una prevalencia del 8,42% de la hiperuricemia, pero no hay casos de gota entre el grupo de estudio. [105] Tanto la disminución de la excreción renal de ácido úrico y un aumento en la producción de ácido úrico parecen ser factores importantes en esta asociación. [106] El etanol aumenta la producción de ácido úrico por la aceleración de la rotación de la ATP. Entre las bebidas alcohólicas, la cerveza puede tener efectos más potentes en la producción de ácido úrico debido a su contenido de guanosina alta. [14]

Parece que hay una prevalencia significativamente mayor de hipotiroidismo entre los pacientes de ambos sexos con artritis gotosa. [107] La hiperuricemia también puede ser más prevalente en los pacientes con hipotiroidismo. Terapia de reemplazo de tiroides está asociado con una disminución en la concentración de urato sérico provocado por un aumento del ácido úrico diuresis, un cambio que no se explican únicamente por un cambio en el aclaramiento de creatinina. [108] Aunque la causa de la hiperuricemia y la gota en pacientes con hipotiroidismo es desconocido, se Se especula que el metabolismo de urato está mediada por los receptores de la hormona estimulante tiroidea en tejidos extratiroidea incluido el riñón, y que estos modulan la homeostasis de urato.

Los estudios de pacientes gravemente enfermos en las unidades de cuidados intensivos indican que aumenten notablemente las concentraciones de ácido úrico en suero, en las proximidades de 20 mg / dL, se asocian a casos de hipotensión y un pronóstico pobre. [109] Este hallazgo puede estar relacionado con dos factores. En primer lugar, el tejido isquémico puede fomentar la degradación de ATP a productos finales de purina, lo que mejora la producción de ácido úrico. El hallazgo de un aumento de los productos de degradación de plasma ATP asociados con el síndrome de dificultad respiratoria del adulto hiperuricemia y soporta esta posibilidad. [110] En segundo lugar, la conversión de la hipoxantina en ácido úrico por xantina oxidasa durante la isquemia produce radicales oxidantes, que son ellos mismos asociados con la lesión tisular. [ 111] Es posible que la inhibición de la xantina oxidasa con alopurinol puede ser una terapia útil en este contexto.

Maternas concentraciones de ácido úrico en suero normalmente disminuyen durante el embarazo hasta la semana 24 y luego aumentar hasta 12 semanas después del parto. [112] Un aumento en el nivel de urato en suero se produce en la preeclampsia y toxemia del embarazo, debido a una disminución en el aclaramiento renal del ácido úrico. [113] La mortalidad perinatal se incrementa marcadamente cuando la madre los niveles de urato en plasma se elevan, generalmente en asociación con la aparición temprana de la preeclampsia. La tasa de mortalidad más alta se observa con concentraciones séricas de ácido úrico superior a 6 mm Hg mg / dl y la presión arterial diastólica superior a 110. El trabajo mismo está asociado con un nivel de urato en suero mayor, y permanece elevada durante 1 a 2 días después del parto.La gota es rara vez visto en pacientes con artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico o la espondilitis anquilosante. [41,114-116] La base de la concurrencia disminuyó de estos trastornos no está clara, aunque el uso a largo plazo de los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) o corticosteroides pueden enmascarar los signos clínicos de la gota en algunos de estos pacientes.

Enfermedad RenalDespués de la artritis gotosa, problemas renales parece ser la complicación más frecuente de la hiperuricemia. El veinte por ciento y el 40% de los pacientes con gota tienen albuminuria, que suele ser leve e intermitente a menudo. La hiperuricemia solo puede estar implicado como la causa de la enfermedad renal crónica sólo cuando la concentración de urato crónica supera 13 mg / dl en hombres o 10 mg / dl en las mujeres. [117] Antes de que el tratamiento habitual de la hipertensión asintomática, insuficiencia renal representaron el 10 % de las muertes en los pacientes con gota. Si la hiperuricemia moderado tiene un efecto directo perjudicial sobre la función renal no está claro. Algunas evidencias sugieren que los daños a los riñones de urato y conduce a la hipertensión. [92,93]

El término nefropatía por uratos se utiliza para describir la deposición de cristales de urato en el intersticio de la médula y pirámides, con una reacción-una célula circundante gigante distintivo característica histológica de encontrar el riñón gotosa ( Figura 95-7). Factores como la hipertensión coexistente, la exposición al plomo crónica, cardiopatía isquémica y primaria preexistente insuficiencia renal probablemente juegan un papel importante en la patogénesis de esta enfermedad. Aunque la nefropatía por ácido úrico parece existir como una entidad distinta, no se cree que es un factor importante en la función renal en la mayoría de los pacientes gotosos. [16118]

Figura 95-7   A, depósito de ácido úrico en la médula de los riñones como se ve en una sección fija alcohol-teñidas con hematoxilina y eosina (× 250). B, sección adyacente del depósito se muestra en A, se tiñeron con plata metenamina (× 250 ). C, la sección adyacente del depósito se muestra en una vista con luz polarizada (× 250).

En contraste, la nefropatía por ácido úrico es el término utilizado para describir la insuficiencia renal aguda resultante de la precipitación de grandes cantidades de cristales de ácido úrico en los túbulos colectores y los uréteres. Esta complicación ocurre más comúnmente en pacientes con leucemia y linfoma como resultado de la rápida rotación de células malignas, a menudo durante la quimioterapia. [119.120] Este síndrome (también denominado síndrome de lisis tumoral ) ha sido más claramente definido como hiperuricemia, acidosis láctica hipercalemia,, hiperfosfatemia e hipocalcemia y se observa más comúnmente en pacientes con agresiva, rápida proliferación de tumores, incluyendo trastornos linfoproliferativos y meduloblastoma metastásico. Nefropatía por ácido úrico es menos común con otras neoplasias, después de las crisis epilépticas, después de un ejercicio vigoroso con el estrés por calor, y después de la angiografía y la cirugía de bypass coronario. [16]

En el síndrome de lisis tumoral, la gran cantidad de ácido nucleico en los nucleótidos liberado con citolisis masiva se convierte rápidamente en ácido úrico. Típicamente, hay una marcada hiperuricemia, con un nivel de urato sérico medio de 20 mg / dl (rango, 12 a 80 mg / dL). La patogénesis de la insuficiencia renal aguda en la nefropatía por ácido úrico está relacionado con la precipitación de ácido úrico en los túbulos distales y los conductos colectores, los sitios de acidificación máxima y la concentración de la orina. Oliguria, anuria o incluso, y azotemia puede ocurrir. Puede haber "grava" o "arena" observó en la orina. La relación de ácido úrico urinario a creatinina en estos pacientes, típicamente superior a 1; en la mayoría de los pacientes con otras causas de insuficiencia renal aguda, la relación es de 0,4 ± 0,3. [120]

Nefrolitiasis se produce en 10% a 25% de los pacientes con gota primaria, una prevalencia mayor que en la población general. La probabilidad de piedras en un paciente dado con aumentos de la gota con la concentración de urato sérico y con cantidades de la excreción urinaria de ácido úrico. [121.122] Se supera el 50% con un valor de urato sérico por encima de 13 mg / dL o con urinarios tasas de excreción de ácido úrico en exceso de 1100 mg cada 24 horas.

Cuenta cálculos de ácido úrico en aproximadamente el 10% de todas las piedras en pacientes en los Estados Unidos, en otros lugares, las tasas varían desde un mínimo de un 5% hasta un 40% en Israel y Australia, respectivamente. [16] Cálculos de ácido úrico puede ocurrir en pacientes con sin antecedentes de artritis gotosa, y sólo 20% en este grupo son hiperuricémica. Otra enfermedad de piedra renal se asocia con hiperuricemia y gota. Sujetos gotosos tienen una mayor incidencia de cálculos que contienen calcio. Además, alrededor del 30% de los pacientes con enfermedad recurrente de cálculos de calcio tener o bien un ácido úrico urinaria incrementada tasa de excreción o hiperuricemia. Un vínculo causal entre el ácido úrico y el oxalato de calcio piedras recurrentes es proporcionada por los informes de piedra frecuencia reducida en pacientes tratados con alopurinol.

Finalmente, el informe de ácido úrico como el principal constituyente de una piedra obtenida de un paciente sin anomalías aparentes del metabolismo del ácido úrico debe sugerir la posibilidad de que el componente es en realidad 2,8-dihidroxiadenina y que el paciente tiene deficiencia de adenina fosforribosiltransferasa. [ 123] Esto es debido a la difracción de rayos x se requiere para distinguir entre el ácido úrico a partir de 2,8-dihidroxiadenina.

Nefropatía familiar hiperuricémica juvenil (FJHN), a veces llamado nefropatía gotosa familiar juvenil, fue descrita por primera vez en 1960. [124] Este trastorno se hereda como un rasgo autosómico dominante con un alto grado de penetrancia y se asocia generalmente con la gota. La enfermedad renal se desarrolla típicamente en la segunda década de la vida y progresa a insuficiencia renal terminal en la mediana edad. [125-127] El examen histológico del tejido renal revela inflamación tubulointersticial y división de engrosamiento de las membranas basales tubulares. El criterio diagnóstico primario es una reducción de la excreción fraccional de urato (definida como un aclaramiento de ácido úrico factorizada por el aclaramiento de creatinina × 100 igual a 5% o menos; normal es de 8% a 18%). [128] La fracción de excreción extraordinariamente bajo de urato y el inicio temprano de la enfermedad son las características sobresalientes de FJHN y distinguirlo de otros trastornos autosómicos dominantes hiperuricémicos que suelen aparecer más tarde en la vida ( Tabla 95-4 ). Mapeo genotipo ha vinculado el gen para el cromosoma 16p12 FJHN-p11. [126]

Tabla 95-4    -  Genética de Enfermedades Renales asociados con la gota

CondiciónHerencia

Localización cromosómica

Gene

FJHN AD 16p12.3 Uromodulina

17cenq21.31β factor nuclear hepático

MCKD tipo 1

AD 1q21 ?

MCKD tipo 2

AD, AR 16p12.3 Uromodulina

AD, autosómica dominante, AR, autosómica recesiva, nefropatía FJHN, familiar hiperuricémica juvenil; MCKD, enfermedad renal quística medular.

Autosómica dominante enfermedad renal quística medular (ADMCKD) es otra nefropatía hereditaria que por lo general incluye la gota entre su constelación de síntomas. La aparición de la disfunción renal se produce más tarde que en aquellos con FJHN.Histología renal revela corticomedular numerosos y quistes intramedulares en los riñones y el aumento del tejido conectivo medular. Al menos dos loci parecen ser responsables de ADMCKD. Uno, denominado ADMCKD1, está localizado en el cromosoma 1, y el otro, ADMCKD2, es un locus 16p. Loci ADMCKD2 y FJHN asignar a aproximadamente la misma región de cromosoma 16p. [129]

El locus del cromosoma 16p12 que alberga el intervalo candidato para FJHN y ADMCKD2 contiene seis genes candidatos, incluyendo el gen uromodulina ( UMOD ). [130-

132] UMOD codifica la proteína de Tamm-Horsfall, una glicoproteína anclada a glicosilfosfatidilinositol localizada en la rama gruesa ascendente del asa de Henle. Depósitos amorfos de uromodulina están presentes en el intersticio renal de los pacientes con enfermedad renal quística medular. [133] Cuatro mutaciones diferentes en el exón 4 se han identificado en la UMOD gen. Debido a mutaciones en el mismo gen son responsables tanto de FJHN y ADMCKD, las dos entidades parecen ser variantes alélicas en UMOD que causa la disminución de las concentraciones urinarias de Tamm-Horsfall, con el resultado de la insuficiencia renal progresiva y la hiperuricemia. [134]

Intoxicación por plomoLa hiperuricemia y la gota son complicaciones bien reconocidas de la intoxicación crónica por plomo, con la prevalencia de gota en pacientes con saturnismo que oscila entre 6% y 50%. [135] A pesar de un defecto renal es reconocido, no ha sido bien definido. [136137] Algunos pacientes con gota primaria han aumentado los niveles de plomo en sangre en comparación con los controles por edad y sexo de concordancia, a pesar de la ausencia de una historia de exposición al plomo manifiesta. [138] Esto sugiere que la intoxicación crónica por plomo oculto

puede desempeñar un papel causal en algunos casos de gota primaria (hasta un 36% de algunas poblaciones de gota). [135] Además, los pacientes con gota que tienen insuficiencia renal parecen tener una mayor cantidad de plomo movilizados en comparación con los pacientes de gota con función renal normal. [139] Estas observaciones sugieren un papel importante para el plomo en la patogénesis de la nefropatía gotosa.

Inducida por ciclosporina hiperuricemia y la gotaCiclosporina interfiere con la excreción renal del ácido úrico. La hiperuricemia y la gota producen con mayor frecuencia entre los receptores de trasplante tratados con ciclosporina y son incluso más comunes cuando los diuréticos se utilizan concomitantemente. [78.140] Sin embargo, los niveles séricos de ácido úrico no se correlacionan directamente con los niveles de ciclosporina o con el grado de hipertensión o insuficiencia renal. El inicio de la gota se puede presentar inmediatamente después del trasplante, con una media de cerca de 17 meses. Ataques de gota pueden ser típicos y monoarticular, o pueden afectar a lugares inusuales como el hombro, la cadera o articulaciones sacroilíacas. Ataques poliarticular y un curso acelerado, con el desarrollo temprano de tofos, también se pueden observar. Nefrolitiasis desarrolla en aproximadamente el 3% de los pacientes sometidos a trasplante renal. Todos los cálculos de los pacientes tratados con azatioprina se componen de compuestos de calcio, mientras que el 60% de los cálculos de los tratados con ciclosporina contienen ácido úrico. [141]

Clasificación de la hiperuricemia y la gotaPuntos clave

Hiperuricemia primaria y la gota son causados por la disminución de la excreción renal del ácido úrico en más de 90% y la sobreproducción de urato en menos de 10% de los pacientes afectados.Hiperuricemia y gota secundaria usualmente se relacionan con una disminución del aclaramiento renal de ácido úrico, como consecuencia directa o indirecta del proceso de la enfermedad primaria.Cuatro conocidos errores específicos innatos del metabolismo de purina con la sobreproducción de urato cuenta durante menos de 1% de los casos de hiperuricemia secundaria y la gota.

La concentración de ácido úrico en los fluidos corporales se determina por el equilibrio entre la producción y eliminación. En consecuencia, la hiperuricemia puede ser causada por una excesiva tasa de producción de ácido úrico, un descenso en la excreción renal del ácido úrico, o una combinación de ambos eventos.La hiperuricemia y la gota pueden ser clasificados como sigue ( Tabla 95-5 ):

Primaria: Estos casos parecen ser innatas, ni secundaria a un trastorno adquirido ni el resultado de una manifestación de subordinación de un error innato que conduce inicialmente a una enfermedad grave a diferencia de la gota. Algunos casos de gota primaria tienen una base genética, mientras que otros no lo hacen.

Secundario: Estos casos se desarrollan en el curso de otra enfermedad o como consecuencia del uso de drogas.

Idiopática: En estos casos, una clasificación más precisa no se puede asignar.

Tabla 95-5    -  Clasificación de hiperuricemia y gota

Tipo Alteración metabólica HerenciaPrimarioDefectos moleculares indefinidos

Tipo Alteración metabólica Herencia Underexcretion (90% de la gota primaria)

No se ha establecido Poligénica

 La sobreproducción (10% de la gota primaria)

No se ha establecido Poligénica

Asociado con defectos enzimáticos específicosVariantes PRPP sintetasa; aumento de la actividad

La sobreproducción de ácido úrico y PRPP

X-linked

HPRT deficiencia, parcial

La sobreproducción de ácido úrico, aumento de la biosíntesis de purina de novo impulsado por el superávit PRPP, síndrome de Kelley-Seegmiller

X-linked

SecundarioAsociado con la biosíntesis de purina Aumento De Novo

Deficiencia de HPRT, "prácticamente total"

La sobreproducción de ácido úrico, aumento de la biosíntesis de purina de novo impulsado por el superávit PRPP, enfermedad de Lesch-Nyhan

X-linked

La glucosa-6-fosfatasa deficiencia o ausencia

La superproducción más underexcretion de ácido úrico, enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo I (enfermedad de von Gierke)

Autosómica recesiva

La fructosa-1-fosfato aldolasa deficiencia

La sobreproducción más underexcretion de ácido úrico

Autosómica recesiva

Asociado con aumento de la degradación de ATPAsociado con mayor volumen de ventas de ácido nucleico

La sobreproducción de ácido úricoLa mayoría no familiar

Asociado con disminución de la excreción renal del ácido úrico

Disminución de la filtración de ácido úrico, inhibe la secreción tubular de ácido úrico, o reabsorción tubular mejorada de ácido úrico

Algunos autosómica dominante, otros no familiares, la mayoría desconoce

Idiopática Desconocido

ATP, trifosfato de adenosina; HPRT, hipoxantina fosforribosiltransferasa; PRPP, phosphoribosylpyrophosphate.

Otras subdivisiones en cada categoría principal se basa en la identificación de sobreproducción, underexcretion, o ambos, como responsable de la hiperuricemia. La evidencia de la sobreproducción de urato es proporcionada por la determinación de la 24-horas la excreción urinaria de ácido úrico. Para los adultos que ingieren una dieta libre de purinas, una excreción total de hasta 600 mg / día se considera dentro del rango normal. [142] Para los

pacientes con dietas normales, un valor superior a 1000 mg / día es claramente anormal y una indicación de sobreproducción, y los valores entre 800 y 1000 mg / día se consideran en el límite. Se ha sugerido que la sobreproducción de ácido úrico puede evaluarse simplemente mediante la determinación de la relación de ácido úrico a creatinina en la orina o en el C urato / C creatinina relación. Sin embargo, la comparación de estas dos relaciones con el 24-horas la excreción urinaria de ácido úrico revela una correlación pobre en la mayoría de los pacientes. [143.144] Las excepciones incluyen pacientes con deficiencias enzimáticas específicas o con la lisis de células durante la quimioterapia para la leucemia o el linfoma.

La gota primariaMecanismos renales son responsables de la hiperuricemia en la mayoría de los casos de gota. Los factores genéticos ejercen un control importante en el aclaramiento renal del ácido úrico. [145] Una comparación cuidadosa de los espacios libres de ácido úrico y las tasas de excreción de más de una amplia gama de cargas pero comparable filtradas de urato indica que los sujetos más gotosos tienen una relación más baja de urato-a -inulina aclaramiento (C urato / C inulina ratio) que los sujetos nongouty.[142.145.146] Las tasas de excreción y la capacidad de los órganos excretores de ácido úrico son los mismos para los sujetos e individuos de gota nongouty (ver   Figura 94-8 ). La curva de excreción, sin embargo, se desplaza. Sujetos gotosos requieren valores séricos de ácido úrico 2 o 3 mg / dl más altos que los de los controles para lograr equivalentes tasas de excreción de ácido úrico. Teóricamente, el desplazamiento en la curva de excreción en sujetos gotosos pueden resultar de filtración reducida de ácido úrico, una mayor reabsorción, o disminución de la secreción. Los pacientes clasificados como exhibiendo una sobreproducción de ácido úrico representan menos del 10% de la población gotosa.

La gota secundariaNumerosas causas secundarias de la hiperuricemia y la gota se puede atribuir a una disminución de la excreción renal del ácido úrico. Una reducción en la tasa de filtración glomerular conduce a una disminución en la carga filtrada de urato y, en consecuencia, a la hiperuricemia. Los pacientes con enfermedad renal son hiperuricémica sobre esta base. Otros factores como la disminución de la secreción de ácido úrico se han postulado en pacientes con algunos tipos de enfermedad renal (por ejemplo, enfermedad poliquística renal, nefropatía por plomo). La gota es una complicación poco frecuente de la hiperuricemia secundaria que resulta de la insuficiencia renal. Cuando se presenta en este ajuste, no es probable que sea una historia familiar positiva.La terapia diurética representa en la actualidad una de las principales causas de hiperuricemia secundaria en los seres humanos. Inducida por diuréticos depleción de volumen lleva a una disminución de la carga filtrada y la reabsorción tubular mejorada de urato. Un número de otras drogas conducen a la hiperuricemia por un mecanismo renal. Estos agentes incluyen dosis bajas de aspirina, pirazinamida, ácido nicotínico, etambutol, etanol y ciclosporina.Disminución de la excreción renal del ácido úrico se cree que es un mecanismo importante para la hiperuricemia asociada con varios estados de enfermedad. La depleción de volumen puede ser un factor importante en los pacientes con hiperuricemia asociada con insuficiencia suprarrenal o diabetes insípida nefrogénica. Una acumulación de ácidos orgánicos conduce a la hiperuricemia. Este es el caso de la hambruna, la cetosis alcohólica, cetoacidosis diabética, enfermedad de orina de jarabe de arce, y acidosis láctica por cualquier causa (por ejemplo, hipoxemia, insuficiencia respiratoria, enfermedad crónica de berilio, intoxicación alcohólica aguda). La base renal de la hiperuricemia en condiciones tales como la intoxicación crónica por plomo, hipoparatiroidismo, pseudohipoparatiroidismo, hipotiroidismo y sigue sin estar claro.Gota secundaria también puede resultar de la sobreproducción de urato. Cuatro defectos específicos ocasionar sobreproducción de urato como consecuencia de la acelerada biosíntesis de novo de purina: hipoxantina deficiencia fosforribosiltransferasa (HPRT), hiperactividad sintetasa phosphoribosylpyrophosphate, la deficiencia de glucosa-6-fosfatasa, y la fructosa-1-fosfato deficiencia de aldolasa.

Tratamiento

Puntos claveHiperuricemia asintomática no se tratan por lo general, pero su definición debería conducir a una búsqueda de la causa y / o condiciones asociadas.Los episodios de artritis gotosa aguda puede ser tratada con colchicina, AINE, hormona adrenocorticotrópica, y esteroides sistémicos o intraarticulares.Profilaxis contra los ataques agudos con colchicina o AINE puede ser eficaz, pero no cambia el proceso subyacente en ausencia de urato concomitante una terapia de reducción.A partir de urato terapia de reducción después de un solo ataque de gota sigue siendo discutible, pero los ataques recurrentes de gota, litiasis renal de ácido úrico, gota tofácea, y / o pruebas de gota inducida por daño en las articulaciones Se aceptan las indicaciones.Inhibidores de la xantina oxidasa y uricosúricos son eficaces en la reducción de los niveles séricos de ácido úrico en la mayoría de los pacientes.Uricasas como pegloticase debe reservarse para la gota tofácea refractario.A urato sérico de menos de 6 mg / dl deben dirigirse.La profilaxis con colchicina, AINE, o menos preferiblemente, los esteroides sistémicos debe continuar durante al menos 6 meses después de la iniciación de la terapia reductora de urato.A largo plazo el cumplimiento del régimen de tratamiento sigue siendo un problema importante en la gota, la formación de una alianza terapéutica con el paciente es fundamental.Modificaciones del estilo de vida pueden ayudar algo en el control de la gota, especialmente reducido el consumo de alcohol, pero son más importantes para el tratamiento de las condiciones asociadas tales como la obesidad y la hiperlipidemia.

Los objetivos terapéuticos en la gota son como sigue ( Figura 95-8 ):1

Para terminar el ataque agudo tan rápida y suavemente como sea posible

2Para prevenir la recurrencia de la artritis gotosa aguda

3 Para prevenir o revertir las complicaciones de la enfermedad como resultado de la deposición de urato de sodio o de cristales de ácido úrico en las articulaciones, los riñones u otros sitios

4 Para prevenir o invertir las funciones asociadas de la enfermedad que son deletéreos tales como la obesidad, la hipertrigliceridemia y la hipertensión

Figura 95-8  Opciones de tratamiento para la gota, incluyendo los inhibidores de la inflamación utilizados para los ataques agudos y los enfoques disponibles para reducir el urato sérico cuando es apropiado. Algunos inhibidores de la inflamación también puede ser usada para la profilaxis cuando se inicia la terapia de reducción de urato. Ver texto para más detalles. Las flechas rojas indican efectos inhibitorios; flechas verdes indican efectos promoviendo. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; GI, gastrointestinal; IL-1, interleucina-1; AINE, medicamentos anti-inflamatorios de drogas.

La hiperuricemia asintomáticaLa presencia de hiperuricemia rara vez es una indicación para la terapia específica de drogas antihiperuricémico. Por el contrario, el hallazgo de la hiperuricemia se debe hacer las siguientes preguntas para considerar:

1¿Cuál es la causa de la hiperuricemia?

2Son hallazgos asociados presentes?

3Ha daño a los tejidos u órganos se produjo como resultado de ello?

4¿Cuál es, en todo caso, se debe hacer?

La hiperuricemia puede ser la clave inicial de la presencia de un trastorno previamente insospechada. En el 70% de los pacientes hiperuricémicos, una causa subyacente puede ser fácilmente definido por la historia y el examen físico. La naturaleza de la causa subyacente puede ser útil para predecir las consecuencias potenciales, en su caso, de la concentración de urato sérico elevado. Por lo tanto, la causa subyacente debe buscarse en todos los pacientes con hiperuricemia.Ya sea para tratar la hiperuricemia no complicada por la gota articular, urolitiasis, o nefropatía es un ejercicio de juicio clínico, y un acuerdo universal es insuficiente. Al considerar la posibilidad de tratar la hiperuricemia asintomática con agentes que disminuyen el ácido úrico, los siguientes datos son pertinentes:

• Aunque no hay datos interesantes de los modelos animales en contrario, [147] no hay pruebas convincentes de que la función renal se ve afectada por concentraciones elevadas de ácido úrico en suero.

• La enfermedad renal que acompaña a la hiperuricemia es la más relacionada con la hipertensión mal controlada.

• Aunque existe debate sobre si la hiperuricemia es un factor de riesgo independiente para la enfermedad de la arteria coronaria, [97-100] no hay pruebas de que la corrección de la hiperuricemia tiene un efecto sobre el desarrollo de la enfermedad cardíaca.

Así, parece prudente no tratar la hiperuricemia con agentes antihiperuricémico específicas hasta síntomas. Raras excepciones incluyen a individuos con una causa conocida hereditario de la sobreproducción de ácido úrico o pacientes con riesgo de nefropatía aguda por ácido úrico.Es, sin embargo, se recomienda encarecidamente que la causa de la hiperuricemia ser determinada y los factores asociados relacionados con el proceso, tales como la obesidad, hiperlipidemia, alcoholismo, y, especialmente, la hipertensión, ser tratado. El fenofibrato y losartán podría ser agentes apropiados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia e hipertensión, respectivamente, en individuos hiperuricémicos porque cada uno tiene modestos efectos uricosúricos. [148.149]

Artritis gotosa aguda

El ataque de gota aguda pueden ser exitosamente terminado por cualquiera de varios medicamentos. A efectos prácticos, la elección en la mayoría de situaciones es uno de colchicina, un NSAID, un corticoide, o la hormona adrenocorticotropa (ACTH). En respuesta al reconocimiento de IL-1β el papel fundamental que desempeña en la iniciación de los ataques de gota, los ensayos de inhibidores biológicos de la IL-1β, tanto para el tratamiento y la profilaxis de la gota aguda se han llevado a cabo con resultados prometedores. [150-154] Aunque aprobado para el tratamiento del factor de necrosis tumoral (TNF) asociados al receptor de síndromes de fiebre periódica, estos agentes caros permanecen no aprobado para la gota en este escrito. El momento de inicio de la terapia es más importante que la elección del fármaco para la gota aguda. [155] Con cualquiera de estos agentes, más pronto se inicie la droga, más rápidamente una respuesta completa se alcanzará. En general, la colchicina es el preferido para pacientes en los que el diagnóstico de esta enfermedad no está confirmada, mientras que los AINE son preferibles cuando el diagnóstico es seguro. Si un paciente no puede tomar medicamentos por vía oral o tiene úlcera péptica activa, la elección es entre glucocorticoides intra-articular, glucocorticoides parenteral, o ACTH. La aplicación local de compresas frías puede ayudar a controlar el dolor de un ataque agudo. [156] En algunos casos, los analgésicos narcóticos como puede ser añadido también. Los fármacos que afectan las concentraciones séricas de ácido úrico, incluyendo agentes antihiperuricémico no debe ser cambiado (iniciado o detenido) durante un ataque agudo. Así como fluctuaciones bruscas de los niveles de urato sérico tienden a precipitar un ataque agudo, una reacción inflamatoria que ya está en marcha puede ser sustancialmente agravada por un importante cambio en la concentración de urato sérico.La colchicinaTradicionalmente, el esquema de dosificación oral para la colchicina fue de 0,5 o 0,6 mg tomadas cada hora hasta la una de tres cosas ocurrieron: alivió los síntomas articulares, náuseas, vómitos, diarrea o desarrollado, o que el paciente había tomado un máximo de 10 dosis. Si 10 dosis fueron tomadas sin el beneficio, el médico puso en duda la exactitud del diagnóstico. Muchos médicos han recomendado que las dosis se toma cada 2 a 6 horas para reducir los efectos secundarios. [157] En 2009, los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) aprobó Colcrys (URL Pharma, Inc.) como primer ingrediente único producto colchicina oral para el tratamiento de los brotes agudos de gota y la profilaxis de ataques de gota, así como para la fiebre mediterránea familiar en adultos y niños de 4 años de edad o más. La FDA ordenó la suspensión de la comercialización de los no aprobados preparativos colchicina un ingrediente único que no Colcrys. La nueva recomendación para la colchicina es el uso de un régimen de dosis baja de 1,2 mg seguido por 0,6 mg en 1 hora, para un total de 1,8 mg por ataque. Ese protocolo se basó en los resultados de un ensayo controlado aleatorio de 184 pacientes con ataques de gota agudos de duración inferior a 12 horas que compararon dosis bajas (74 pacientes) con altas dosis de colchicina (4,8 mg en total más de 6 horas, 52 pacientes ) y con placebo (58 pacientes) con un punto final primario de al menos una reducción del 50% en el dolor dentro de 24 horas. [158] La dosis baja de enfoque dio como resultado concentraciones plasmáticas máximas comparables y el control temprano ataque de gota con efectos secundarios mucho menos, especialmente diarrea y vómitos, en comparación con el enfoque de dosis alta. Cabe señalar que estos eran pacientes que comenzaron el tratamiento dentro de las 12 horas del inicio de ataque, y todavía había un fallo mayor que 30% para alcanzar el punto final primario en ambos brazos de tratamiento. La dosificación adecuada de la colchicina para los ataques de mayor duración sigue siendo poco clara. Las recomendaciones de dosis bajas están en línea con los de un grupo de expertos EULAR. [159] Sobre la base de dos estudios aleatorizados, la dosis recomendada para la profilaxis es de 0,6 mg una o dos veces al día. [160,161] Los pacientes con insufficency renal grave debe iniciarse con 0,3 mg al día. La comercialización de los no aprobados, la colchicina inyectable fue prohibido por la FDA en debido a un perfil de seguridad aceptable de 2008, con el potencial de reacciones adversas graves, incluida la muerte con la administración intravenosa.

Las concentraciones plasmáticas máximas de la colchicina ocurren dentro de 2 horas de la administración oral. Aunque su vida media en plasma es de 4 horas, los niveles se puede detectar en los neutrófilos 10 días después de la ingestión. La colchicina tiene un índice terapéutico bajo, con las concentraciones plasmáticas en estado estacionario después del tratamiento agudo de 0,5 a 3 ng / ml y con efectos tóxicos se producen en aproximadamente 3

ng / ml. [162] Por lo tanto, en la mayoría de los pacientes, los efectos secundarios preceder o coincidir con la mejora de los síntomas articulares. Estos efectos secundarios se desarrollan en el 50% y el 80% de los pacientes que utilizan el viejo, régimen de dosis altas y son peristalsis aumento, dolor cólico abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. El medicamento debe ser detenido inmediatamente a la primera señal de efectos secundarios gastrointestinales. [163]

La colchicina deriva su efectividad de su capacidad para interferir con las reacciones inflamatorias agudas en una variedad de maneras. Bloques de procesamiento de la colchicina de la IL-1β [164] e inhibe la E-selectina mediada adhesividad a los neutrófilos.[165] Su acción disminuye la expresión de L-selectina de neutrófilos, la motilidad aleatoria, la quimiotaxis, la fosfolipasa A 2 de activación, y la IL-1 de expresión, así como la elaboración estimulada de factor activador de plaquetas, inducida por cristales factor quimiotáctico, y el leucotrieno B 4 . La colchicina también inhibe las células endoteliales ICAM-1 de expresión y la liberación de histamina de las células cebadas y regula a la baja los receptores de TNF en macrófagos y células endoteliales.

Medicamentos Anti-inflamatorios medicamentosEn un paciente con un diagnóstico establecido de la gota no complicada, el agente preferido es un NSAID y la indometacina ha sido la opción tradicional. Aunque este medicamento puede ser eficaz en dosis tan bajas como 25 mg cuatro veces al día, una dosis inicial de 50 a 75 mg, seguida de 50 mg cada 6 a 8 horas, con una dosis máxima de 200 mg en las primeras 24 horas, se ha recomendado. Para prevenir una recaída, es razonable continuar con esta dosis durante 24 horas adicionales y luego disminuir a 50 mg cada 6 a 8 horas para los próximos 2 días. Los ensayos clínicos han demostrado que el naproxeno orales, fenoprofeno, ibuprofeno, sulindac, piroxicam y ketoprofeno, así como ketorolaco intramuscular, también son eficaces. De hecho, todos los miembros de esta familia de fármacos puede ser muy eficaz en el tratamiento de la artritis gotosa aguda incluyendo la ciclooxigenasa-2 (COX-2) agentes selectivos. [166]

Los corticosteroidesGlucocorticoides intraarticulares son útiles en el tratamiento de la gota aguda se limita a una sola articulación o bolsa. [155167] Oral, glucocorticoides por vía intramuscular, intravenosa o también puede proporcionar alivio, pero estos agentes son generalmente reservados para los pacientes que son intolerantes a la colchicina o AINE o que tienen condiciones médicas como la enfermedad de úlcera péptica o enfermedad renal que contraindican su uso. Las dosis de los glucocorticoides han sido estudiadas sistemáticamente y, en general, altas dosis de prednisona (20 a 60 mg / día) son necesarios. Las dosis más bajas pueden no ser eficaces, como se evidencia por ataques de gota se producen en pacientes de trasplante de órganos que están tomando prednisona en dosis de mantenimiento de 7,5 a 15 mg por día. [168] Anecdóticamente, ataques de rebote se informaron como esteroides fueron retiradas.Hormona adrenocorticotropaÚnica inyecciones de ACTH intramuscular gel (25 a 80 UI) puede terminar un ataque de gota aguda. [169] Más a menudo, sin embargo, la administración repetida se requiere cada 24 a 72 horas. Este tratamiento es eficaz después de la operación y puede ser más efectiva que los glucocorticoides, posiblemente relacionadas con el mecanismo de acción. Además de estimular la corteza suprarrenal para producir corticosteroides, ACTH interfiere con la respuesta inflamatoria aguda a través de la activación del receptor de melanocortina-3. [170] Por desgracia, los preparados de ACTH, cuando esté disponible en absoluto, se han convertido en prohibitivo.

ProfilaxisLa práctica de dar pequeñas dosis diarias de la colchicina como profilaxis para prevenir los ataques agudos es hasta un 85% de efectividad. [171] Colchicine 0.6 mg una a tres veces al día es generalmente bien tolerado, aunque el fármaco puede producir un neuromiopatía axonal reversible. [ 172] Esta complicación causa debilidad muscular proximal con o sin dolor y parestesia niveles séricos elevados de creatina fosfoquinasa. Esto se observa con mayor frecuencia en pacientes con hipertensión, disfunción renal, o enfermedad del hígado que también están usando diuréticos. La rabdomiólisis también puede ocurrir en estas situaciones y es más común en personas que también están tomando una estatina (inhibidores de la HMG-CoA reductasa) o ciclosporina. [173]

En los pacientes que no pueden tolerar ni siquiera un comprimido colchicina por día, u otro AINE indometacina se ha utilizado profilácticamente a dosis bajas (por ejemplo, 25 mg dos veces al día indometacina o naproxeno 250 mg / día), con cierto éxito. [174]Mantenimiento dosis de colchicina o un AINE puede hacer la diferencia entre la incapacitación frecuentes y sin interrupciones las actividades diarias. La profilaxis suele continuarse hasta que el valor de urato sérico se mantuvo dentro del rango normal y no se han producido ataques agudos de 3 a 6 meses. Es importante advertir a los pacientes que la interrupción colchicina puede ser seguido por una exacerbación de la artritis gotosa aguda y les informará qué hacer si se produce un ataque. Por último, el tratamiento profiláctico no se recomienda a menos que el clínico también utiliza agentes reductores de ácido úrico. Colchicina profiláctico puede bloquear la respuesta inflamatoria aguda, pero no altera la deposición de cristales en los tejidos. Cuando el depósito sigue sin percibir los síntomas de ataques recurrentes de artritis aguda, tofos y la destrucción del cartílago y el hueso puede ocurrir sin previo aviso.

Control de la hiperuricemiaEliminación de la hiperuricemia con agentes antihiperuricémico puede prevenir y revertir la deposición de urato. Hoy en día, las opiniones difieren en cuanto a cuando en el curso de la gota, el clínico debe comenzar la terapia antihiperuricémico. Algunos médicos consideran el primer ataque de gota como un acontecimiento tardío en un trastorno caracterizado por año de deposición antecedente silencioso de cristales de urato en el cartílago y otros tejidos conectivos. Otros creen que debido a que los tofos y sintomático artritis gotosa crónica se desarrollan sólo en una minoría de los casos y generalmente se desarrollan lentamente después de muchos años de los ataques agudos recurrentes, la medicación innecesaria o prematura puede evitarse sin cargo demostrable. En la práctica, es raro que un paciente que nunca experimenta un segundo ataque. [59] La probabilidad de que un curso benigno es mayor en los pacientes con concentraciones séricas elevadas de ácido úrico sólo mínimamente normales y de 24 horas los valores urinarios de ácido úrico. Sin duda, un caso puede ser hecho para iniciar el tratamiento antihyperuricemia tras el segundo ataque en la mayoría de los pacientes. [175]

Fármacos antihiperuricémico proporcionar un método definitivo para el control de la hiperuricemia. Aunque es importante para tratar y prevenir los ataques agudos de artritis gotosa con agentes anti-inflamatorios, es el control a largo plazo de la hiperuricemia que finalmente modifica las manifestaciones de la diátesis gotosa. Una vez iniciado, el tratamiento con determinados agentes reductores de ácido úrico es permanente y la dosis debe ser suficiente para mantener el nivel de urato en suero por debajo de 6,8 mg / dl, preferiblemente entre 5 y 6 mg / dL. Bajar el nivel de ácido úrico en suero de 11 mg / dl y 7,5 mg / dl puede parecer alentador, pero este cambio no puede revertir el proceso. Es meramente retarda la velocidad a la que los cristales de continuar a depositar. En general, cuanto menor sea el nivel de urato en suero alcanzada durante la terapia antihiperuricémico, más rápida será la disminución de los depósitos tofácea. [176] El 5 a 6 mg / dl objetivo se recomienda porque es lo suficientemente por debajo del nivel de saturación de 6,8 mg / dl que se proporciona cierto margen para fluctuaciones en los niveles séricos y evita la exposición excesiva a la medicación, lo que podría aumentar la probabilidad de toxicidad.Reducción de los niveles objetivo puede lograrse farmacológicamente por el uso de inhibidores de la xantina oxidasa, uricosúricos o uricasas. La xantina oxidasa, la enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina en xantina y xantina en ácido úrico, se inhibe por alopurinol, oxipurinol, y febuxostat. Probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona son agentes uricosúricos que reducen las concentraciones séricas de ácido úrico mediante la mejora de la excreción renal del ácido úrico. Rasburicasa y pegloticase nezymatically convertir urato en alantoína, que es mucho más soluble y se excreta rápidamente en la orina. Estos medicamentos antihiperuricémico no tienen propiedades anti-inflamatorias.Para aquellos pacientes con gota que excretan menos de 800 mg de ácido úrico por día y tienen una función renal normal, la reducción de la concentración de urato en suero se puede lograr igualmente bien con un inhibidor de la xantina oxidasa o un fármaco uricosúrico. Estos agentes son igualmente eficaces en la prevención del deterioro de la función renal en pacientes con gota primaria. [177] En la mayoría de los casos, el alopurinol es el fármaco de elección

debido a que se puede utilizar con menos restricciones en comparación con agentes uricosúricos.

En general, el candidato ideal para agentes uricosúricos es un paciente de gota que es menor de 60 años y cuenta con una función renal normal (aclaramiento de creatinina> 80 ml / min), la excreción de ácido úrico de menos de 800 mg cada 24 horas con una dieta general, y sin antecedentes de cálculos renales. Los pacientes prescritos agentes uricosúricos debe aconsejar que eviten el uso salicilatos a dosis superiores a 81 mg / día. [178]

En ciertas situaciones, un inhibidor de la xantina oxidasa es claramente el fármaco de elección en un paciente gotosa. Individuos gotosos que excretan grandes cantidades de ácido úrico en la orina o que tienen un historial de cálculos renales de cualquier tipo deben ser tratados con un inhibidor de la xantina oxidasa ( Tabla 95-6 ). La incidencia de cálculos renales es de aproximadamente 35% en pacientes con gota primaria que excretan más de 700 mg / día de ácido úrico. [122] También existe un mayor riesgo de cálculos renales de ácido úrico en la iniciación de la terapia uricosúrico. Además, los pacientes con tofos generalmente deben recibir un inhibidor de la xantina oxidasa para disminuir la carga de urato que debe ser manejada por el riñón. Los pacientes con gota e insuficiencia renal leve puede recibir cualquier tipo de agente, pero probenecid y sulfinpirazona no se espera que trabajen cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 50 ml / min. El alopurinol es eficaz en presencia de insuficiencia renal, pero las dosis pueden tener que ser disminuido en esa situación. Febuxostat no necesita ajuste de leve a moderada insuficiencia renal. Una indicación final para un inhibidor de la xantina oxidasa es la falta de agentes uricosúricos para producir una concentración de urato sérico menor de 6 mg / dL o intolerancia del paciente del agente uricosúrico. Un inhibidor de la xantina oxidasa y un fármaco uricosúrico se puede utilizar en combinación para un paciente con gota tofácea en los que no es posible reducir el urato sérico por debajo de 6 mg / dl con un solo agente. En la mayoría de los ajustes, si alopurinol no hace que el urato sérico a caer por debajo de 6 mg / dl, que es el resultado de una dosificación insuficiente o mal cumplimiento del paciente.

Tabla 95-6    -  Indicaciones de inhibidor de la xantina oxidasa

La hiperuricemia asociada con una mayor producción de ácido úrico

La excreción urinaria de ácido úrico de 1000 mg o más en 24 hr

La hiperuricemia asociada con la deficiencia de HPRT o PRPP sintetasa hiperactividad

Nefropatía por ácido úrico

Nefrolitiasis

La profilaxis antes de la terapia citolítica

Intolerancia o menor eficacia de los agentes uricosúricos

La gota con insuficiencia renal (TFG <60 ml / min)

La alergia a uricosúricos

GFR, tasa de filtración glomerular; HPRT, hipoxantina fosforribosil; PRPP, phosphoribosylpyrophosphate.

Inhibidores de xantina oxidasaEl alopurinol es un sustrato para la xantina oxidasa y se convierte a oxipurinol por que la actividad enzimática. Oxipurinol es también un inhibidor de la xantina oxidasa. El alopurinol es metabolizado en el hígado y tiene una vida media de 1 a 3 horas, pero oxipurinol, que se excreta en la orina, tiene una vida media de 12 a 17 horas. Debido a estas propiedades farmacocinéticas, alopurinol se dosifica en una base diaria y la dosis requerida para reducir los niveles séricos de ácido úrico es menor en pacientes con disminución de las tasas de filtración glomerular.En 1984 las directrices para la dosificación alopurinol basa en el aclaramiento de creatinina fueron publicados ( Tabla 95-7 ). [179] Ahora es evidente que estas pautas son útiles para la selección de la dosis inicial de alopurinol, pero no proporcionan la dosis de mantenimiento eficaz para muchos los individuos y los siguen no protege contra las reacciones cutáneas de hipersensibilidad. [179-182]

Tabla 95-7    -  dosis de mantenimiento de alopurinol basada en la creatinina medición de espacio libre *

Aclaramiento de creatinina (ml / min)

Alopurinol Dosis (mg)

0 100 cada 3 días10 100 cada 2 días20 100 diarios40 Diariamente 15060 Diariamente 20080 250 al día100 300 al día120 350 al día140 Diariamente 400De Hande KR, RM Noone, Stone WJ: toxicidad severa alopurinol: descripción y directrices para la presentación en pacientes con insuficiencia renal, Am J Med 76:47, 1984.* Estas dosis representan aquellos que podrían ser seleccionados al iniciar el tratamiento con alopurinol. Sin embargo,

los niveles de urato se debe comprobar y ajustar la dosis de modo que el paciente está tomando la dosis más baja que mantiene el nivel en suero de ácido úrico por debajo de 5 a 6 mg / dL.

Alopurinol debe utilizarse la dosis más baja que reduce el nivel de urato en suero por debajo de 5 a 6 mg / dL. La dosis más comúnmente prescrita es 300 mg / día, pero esto es insuficiente para reducir el urato sérico adecuadamente para el nivel objetivo en 21% a 55% de los individuos. [44183184] Así las dosis más altas, con un máximo de 800 mg / día, puede ser requerida. El descenso brusco de las concentraciones séricas de ácido úrico que acompaña a la iniciación de la terapia con alopurinol puede desencadenar ataques agudos de gota. Este riesgo se puede minimizar comenzando colchicina profiláctico o un AINE (véase la discusión

anterior) 2 semanas antes de la primera dosis de alopurinol. Alternativamente, el clínico puede iniciar alopurinol a una dosis de 50 a 100 mg / día y aumentar por incrementos semanales similares hasta que el objetivo deseado.

Alrededor del 20% de los pacientes que toman alopurinol efectos secundarios de informes, con el 5% suspendieron el medicamento. Los efectos secundarios comunes incluyen la intolerancia gastrointestinal y erupciones cutáneas. La aparición de una erupción cutánea no significa necesariamente que la droga debe ser discontinuada. Si la erupción no es grave, el alopurinol puede que suspenderse y reanudarse después de que la erupción haya desaparecido. Oxipurinol se ha intentado en pacientes que son sensibles al alopurinol, pero su uso está limitado por la mala absorción gastrointestinal y una alta prevalencia de reactividad cruzada con alopurinol. Protocolos orales e intravenosos para la desensibilización al alopurinol han tenido éxito en algunos pacientes después de reacciones cutáneas. [174185]

Otras reacciones adversas incluyen fiebre, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia, supresión de la médula ósea con leucopenia o trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplástica, hepatitis granulomatosa, la ictericia, la reacción de la sarcoidosis-like, y vasculitis. La reacción más grave es el síndrome de hipersensibilidad a alopurinol, que puede incluir fiebre, erupción cutánea, eosinofilia, hepatitis, insuficiencia renal progresiva y la muerte. [180186] Las autopsias revelan vasculitis difusa que afecta a múltiples órganos. Esto es más probable que se desarrollan en individuos con pre-existentes disfunción renal y en aquellos que tomaban diuréticos.

El alopurinol está involucrado en relativamente pocas interacciones farmacológicas. Su uso potencia las acciones de otros agentes que son inactivados por la xantina oxidasa. La más importante de éstas son la azatioprina y 6-mercaptopurina. Además, alopurinol, puede reducir la actividad de microsomales hepáticas metabolizadoras de fármacos enzimas y prolongar la vida media de la warfarina y teofilina. La erupción puede ser más común en pacientes con alopurinol y ampicilina, y la supresión de la médula ósea puede aumentar en los ciclofosfamida también tomando.Febuxostat (Uloric, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.) fue recientemente aprobado para su uso en el tratamiento de la gota sobre la base de una fase II, tres de fase III, y dos ensayos de etiqueta abierta de extensión. [44,150,187-191] febuxostat es un potente inhibidor de la xantina oxidasa que difiere de alopurinol en que es de otra clase química y es un inhibidor selectivo de la actividad de la enzima. Estas propiedades indican que sería una excelente alternativa para las personas que son intolerantes o hipersensibles a alopurinol. De hecho, febuxostat apareció para superar a alopurinol en la consecución de los uratos objetivo en suero en los ensayos clínicos. Es importante destacar, sin embargo, las dosis de alopurinol fueron fijados y claramente insuficiente en estos ensayos, por lo que es imposible llegar a conclusiones firmes sobre la eficacia comparativa de estos dos agentes. En los Estados Unidos, las dosis de febuxostat de 40 o 80 mg un día han sido aprobados, mientras que en Europa, las dosis de 80 y 120 mg al día se recomienda. La dosis de febuxostat no necesita ser ajustado en individuoscon leve a moderada insuficiencia renal. Las mismas precauciones se aplican como con alopurinol en términos de uso con otros agentes metabolizados por la xantina oxidasa incluyendo azatioprina y 6-mercaptopurina. La diarrea, mareos, dolor de cabeza, alteraciones de la función hepática de prueba, y una alteración de las pruebas de función tiroidea fueron los efectos secundarios más comunes observados en los ensayos clínicos. La ECV fue numéricamente mayor con febuxostat que con otros tratamientos, pero cuando las exposiciones totales de medicamentos se han tenido en cuenta, la incidencia era el mismo. [192] En Europa, el uso de febuxostat en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva no es recomendado. Después de la FDA requerida CONFIRMA ensayo [189] no detectó aumento del riesgo cardiovascular con febuxostat, la FDA aprobó la toma de 40 mg y 80 mg al día en los Estados Unidos. Takeda, bajo la guía de la FDA, se ha comprometido a postcomercialización cardiovascular. Ataques de gota fueron superiores desde el principio con febuxostat en comparación con alopurinol, resaltando nuevamente la necesidad de profilaxis de hasta 6 meses cuando se inicie el tratamiento de reducción de urato.Febuxostat y alopurinol tienen perfiles de seguridad similares. Los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a alopurinol que recibieron febuxostat fueron capaces de tolerar la nueva droga. [193] El febuxostat se debe considerar principalmente para los pacientes con intolerancia

al alopurinol, para aquellos que la gota no se controla con otros tratamientos reductores de ácido úrico, y para aquellos con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina> 30 ml / min). Febuxostat debe ser juzgado ante un intento de desensibilización alopurinol. Por último, febuxostat se debe utilizar antes de uricosúricos en pacientes con litiasis renal.

Los agentes uricosúricosLa administración de un agente uricosúrico aumenta la tasa de excreción renal del ácido úrico. [194] En el riñón, existen sistemas de transporte para la secreción y reabsorción de iones orgánicos que incluyen ácido úrico. Debido a que el urato es reabsorbido por un transportador renal tubular anión del borde en cepillo, la reabsorción de urato puede ser inhibida cuando los agentes uricosúricos están presentes en el lumen y competir con el urato para el transportador. Esta inhibición de la reabsorción transportador de aniones requiere altas dosis de agentes uricosúricos. Debido a que el sistema de transporte secretor es cuantitativamente mucho menor que para la reabsorción y está localizado en la membrana basolateral de los túbulos, cuando los agentes uricosúricos se toman en dosis bajas, que en realidad disminuyen la excreción renal del ácido úrico y elevar los niveles séricos de ácido úrico por la inhibición sistema de transporte secretor.El probenecid y sulfinpirazona son los agentes más ampliamente utilizados uricosúricos disponibles en los Estados Unidos. Benzobromarona se utiliza para este propósito en otros países también. Sin embargo, muchos otros agentes pueden reducir los niveles séricos de ácido úrico mediante la mejora de la excreción renal del ácido úrico (ver Tabla 95-8 ).

Tabla 95-8    -  Los medicamentos que se uricosúrico en humanos

Acetohexamida Glicerol guayacolatoAmflutizole GlicinaÁcido ascórbico

Glycopyrrolate

Azapropazona IodopyracetAzauridina Ácido iopanoicoBenzbromarona

Losartan

La calcitonina Ácido meclofenámicoCalcio ipodato Ácido orótico

CitratoTetraciclinas obsoletos

Dicumarol PhenolsulfonphthaleinDiflunisal ProbenecidLos estrógenos SalicilatosEl fenofibrato La sulfinpirazona

El probenecid se absorbe fácilmente desde el tracto gastrointestinal. Su vida media en plasma es dependiente de la dosis, que varían de 6 a 12 horas. Esto puede ser prolongado por el uso concomitante de alopurinol. El probenecid es metabolizado in vivo, con menos del 5% de la dosis administrada se recuperó en la orina. La dosis de mantenimiento varía de probenecid de 500 mg a 3 g por día y se administra dos o tres veces al día. Ataques agudos de gota puede acompañar el inicio de este medicamento, y, como con todos los agentes uricosúricos, los pacientes con probenecid tienen un mayor riesgo de desarrollar cálculos renales. Con el uso prolongado, de hasta el 18% de las personas desarrollan problemas gastrointestinales y 5% desarrolla hipersensibilidad y rash. Aunque la toxicidad grave es rara, aproximadamente un tercio de los individuos con el tiempo se vuelven intolerantes de probenecid y suspenda su uso. Probenecid altera el metabolismo de varios otros agentes por varios mecanismos ( Tabla 95-9 ). El uso concomitante de probenecid puede aumentar la potencia de algunos agentes por la disminución de la excreción renal, retrasando su metabolismo, o alterar su captación

hepática. Se puede disminuir la eficacia de otros medicamentos mediante la reducción de su volumen de distribución.

Tabla 95-9    -  Efectos de Probenecid sobre el metabolismo de otros fármacos

Disminución de la excreción renal

p -ácido aminohipúrico

Phenolsulfonphthalein

Ácido salicílico y sus glucurónidos acilo y fenólicos

Floricina y su glucurónido

La acetazolamida

Dapsona y sus metabolitos

Sulfinpirazona y su metabolito parahydroxyl

La indometacina

Ampicilina

Penicilina

Cefradina

Reducción del volumen de distribución

Ampicilina

Ancillin

Nafcilina

Cefaloridina

Deterioro del valor de la captación hepática

Bromsulfophthalein

El verde de indocianina

La rifampicina

El metabolismo retardado

La heparina

Sulfinpirazona se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal y tiene una vida media de 1 a 3 horas. La mayor parte del fármaco se excreta en la orina como el metabolito parahydroxyl, que es también uricosúrico. Sulfinpirazona se administra generalmente en una dosis de 300 a 400 mg / día dividida en tres o cuatro dosis. Los tipos de tolerabilidad y tipos de reacciones adversas son similares a aquellos con probenecid. Desafortunadamente, sulfinpirazona ya no está fácilmente disponible.Benzbromarona es más potente que el probenecid y sulfinpirazona. [177] Es bien tolerada y eficaz en los pacientes tratados con ciclosporina trasplante renal. Se puede utilizar en aquellos con disfunción renal moderada (aclaramiento de creatinina de aproximadamente 25 ml / min).UricasasUricasa se perdió en el hombre y algunos primates no humanos a través de una mutación sin sentido en el gen que codifica la enzima (véase   el capítulo 94 ). [195] pegloticasa pegilado es un mamífero (porcino-like) recombinante de uricasa, recientemente aprobado por la FDA en una dosis de 8 mg por vía intravenosa cada 2 semanas para el tratamiento de la gota tofácea grave. [150.196] Con la administración intravenosa de 0,5 mg a 12 mg, el plasma aumenta la actividad de uricasa linealmente con dosis de hasta 8 mg, con una actividad enzimática vida media de 6,4 a 13,8 días. Con dosis intravenosas de 4 mg o más, el urato sérico cae dramáticamente en 24 a 72 horas, de una media de 11,1 mg / dl a 1 mg / dL y permanece baja durante 21 días después de la infusión. [197] pegloticasa se estudió en un fase I, fase II de etiqueta abierta ensayo (41 pacientes), y dos réplicas de fase III de ensayos controlados aleatorios (212 pacientes en total). [198-202] En los ensayos de fase III, los pacientes con gota tratamiento de fallos fueron asignados al azar a ya sea pegloticase 8 mg por vía intravenosa cada 2 semanas o 4 semanas o placebo. [201] pegloticasa fue significativamente más eficaz que el placebo para lograr el objetivo primario de menor concentración plasmática de ácido úrico de 6 mg / dl en el 80% de las veces en los meses 3 y 6 de la prueba. También parece claro que, cuando tolerado, pegloticase fue eficaz en la reducción de los tofos ( Figura 95-9 ). [200.202] colchicina o AINE se utiliza para la profilaxis de la gota, y fexofenadina oral y paracetamol, así como 200 mg de hidrocortisona por vía intravenosa antes de la infusión, se utiliza para la profilaxis de infusión reacción. A pesar de ello, las crisis de gota, reacciones de infusión, y eventos adversos graves fueron significativamente más frecuentes en los pacientes que recibieron pegloticase que en otros pacientes. La razón más común para la retirada fue la reacción de la infusión.

Figura 95-9  Pruebas fotográficas y radiográficas de resolución tofo después del tratamiento pegloticase. A, Grandes tofos que drenan en interfalángica distal quinto (IFD), antes del tratamiento. B, radiografía correspondiente que muestran erosiones hinchazón de tejidos blandos y óseos en la quinta articulación IFD, antes del tratamiento . C, Resolución de tofo en la quinta articulación IFD después de 12 semanas de tratamiento. D, radiografía que muestra la resolución correspondiente de la inflamación del tejido blando en el quinto articulación IFD, una disminución de las erosiones óseas y engrosamiento de la corteza ósea en esta articulación, 15 meses después de la terminación de la terapia.

Se observaron importantes relaciones entre la inmunogenicidad, reacciones a la infusión, y la eficacia. [203] valoraciones altas de anticuerpos a pegloticase y / o polietilenglicol se asocia con la pérdida de la respuesta y reacciones a la infusión. De hecho, 96% de los pacientes con

anticuerpos frente a poli (etilenglicol) de los grupos asignados-2-cada semana o cada dos semanas-4-pegloticase eran no respondedores, 50% y 76%, respectivamente, tuvieron reacciones a la infusión. Estos anticuerpos no neutralizar la actividad de uricasa in vitro. El desarrollo de estos anticuerpos antipegloticase se asoció con una pérdida de respuesta en pacientes que coinciden con un aumento en las concentraciones plasmáticas de ácido úrico por encima de 6 mg / dl. [204]Significativamente, 71% de las reacciones de infusión se produjo después de esta pérdida de respuesta. En el grupo asignado pegloticase cada 2 semanas, la interrupción del tratamiento cuando las concentraciones de ácido úrico en plasma fueron superiores a 6 mg / dl habría evitado el 91% de reacciones a la infusión. [204] Debido a esta observación, la FDA ha recomendado que los médicos siguen uratos séricos cuidadosamente y detener pegloticase cuando el urato sérico se eleva por encima de 6 mg / dl. Un estudio de extensión de etiqueta abierta con 151 pacientes apoyó las conclusiones de los estudios de fase III. [205] Los ataques de gota siguió descendiendo en los pacientes, la mayoría de los pacientes mantuvieron uratos séricos de destino, y un adicional de 20 pacientes, más allá de los 32 pacientes en los ensayos aleatorios , tuvieron una resolución completa de al menos un tofo. Desafortunadamente, reacciones a la infusión se mantuvo común ya veces graves, con frecuencia conduce a la interrupción, sobre todo en aquellos que habían recibido placebo sólo en los ensayos aleatorios.

Todos los pacientes en los ensayos pegloticasa aleatorizados tenían algún factor de riesgo cardiovascular. [201] Había una preocupación por la independencia de señal cardiovascular efecto secundario en los pacientes tratados con pegloticase, pero el análisis independiente de la FDA llegó a la conclusión de que el número de eventos fue demasiado pequeño como para prestar apoyo a una señal cardiovascular definitivo. [206] La FDA aprobó pegloticase para su uso en el tratamiento de gota de fallo en octubre de 2010. Pegloticasa tendrá una población objetivo más limitado de lo que febuxostat. Terkeltaub ha propuesto directrices para el uso de uricasas en la gota. [207] Son apropiados para los pacientes con gota tofácea con un gran exceso de ácido úrico corporal total y la persistencia de los ataques de gota o artropatía con dañinos, que han fallado o son intolerantes a las terapias convencionales . Es de suponer que muchos pacientes que encajan en esta descripción ahora se puede dar y responderá a febuxostat, pero otros no. El concepto de reducción de volumen de la carga de ácido úrico es una buena manera de conceptualizar la estrategia pegloticase y destaca como terapia adyuvante, en el mejor seguido de otro tratamiento de reducción de urato cuando sea posible. Una ventaja clara es que pegloticase puede reducir dramáticamente los tofos y más rápidamente que el tratamiento convencional [200202205] (ver Figura 95-9 ). Problemas con la inmunogenicidad continuar, y el uso continuo de pegloticase puede estar restringido por el desarrollo de anticuerpos. Al menos el 25% de los pacientes desarrollan anticuerpos con reacciones a la perfusión subsiguientes, la eficacia restringida o retirada de drogas. La anafilaxis ocurre en aproximadamente el 5% de los pacientes tratados. Ataques de gota son a veces graves y son frecuentes, que se producen a pesar de la profilaxis en más de 80% de los pacientes tratados. La infusión requerida concomitante de corticosteroides con peglotocase podrán restringir aún más su uso en pacientes con enfermedades como la diabetes o glaucoma, y pegloticase no debe ser administrado a pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato, ya que puede inducir hemólisis.A pesar de las desventajas potenciales de pegloticase, previamente a estos pacientes a menudo terriblemente sintomáticos no tenía opciones. Con suerte, el seguimiento de una creciente concentración de urato sérico como un signo de desarrollo de anticuerpos y la reacción de infusión inminente permitirá una administración más segura. [204] datos alentadores recientemente presentados en forma de resumen sugieren que un subgrupo de pacientes que normalizan su urato sérico dentro de las primeras 6 meses de tratamiento pegloticase puede mantenerse con seguridad en terapia a largo plazo, con una mediana de seguimiento de 2,5 años. [208] Además de la mejoría clínica en curso, la frecuencia de las reacciones a la infusión fue menor en este grupo, incluso en pacientes con roturas en tratamiento de hasta 6 meses. Sin embargo, este es un medicamento que se debe administrar en centros familiarizados con su uso y con una capacidad establecida de tratar con reacciones a la perfusión graves, incluyendo anafilaxis.

El cumplimiento del tratamiento

Debido a que los procesos de la enfermedad que participan en la gota son tan bien comprendidas, el diagnóstico puede ser establecido definitivamente. Una vez que se diagnostica la gota, las terapias disponibles son tan eficaces que debería ser una enfermedad fácilmente tratada y controlada fácilmente. Sin embargo, demasiados pacientes, incluyendo los que son correctamente diagnosticados no les va bien. Fracaso de la terapia antihiperuricémico para alcanzar el nivel de ácido úrico objetivo es por lo general debido a la adaptación inadecuada prescripción o pobres. [180] El cumplimiento es a menudo un problema en el tratamiento de enfermedades crónicas asintomáticas, y el alcoholismo asociado puede ser un factor. Tal vez lo más importante es el hecho de que los pacientes tienen que tomar hasta tres medicamentos diferentes en tres diferentes horarios para controlar los síntomas y tratar la enfermedad.Se cree que si los pacientes entienden por qué está tomando medicamentos, es más probable que sea compatible. Con este fin, una analogía ha sido desarrollado que ayuda a algunos pacientes se vuelven más dóciles. [209] En esta analogía, los cristales de ácido úrico se comparan con los partidos. El paciente se le dice que "cuando las huelgas de partido", que provoca un ataque de gota. Para "apagar el fuego", el paciente toma un AINE o colchicina. A pesar de esto resuelve el ataque ", los partidos todavía están allí." Para eliminar futuros ataques, el paciente recibe la colchicina profiláctica ", lo que hace que los partidos húmedo y más difícil de lograr", y alopurinol (o un agente uricosúrico) ", que en realidad elimina los partidos desde el cuerpo ".

Gestión de la gota después de trasplante de órganosEl manejo de los pacientes con gota tras el trasplante de órganos requiere una cuidadosa consideración. El uso de glucocorticoides, azatioprina o ciclosporina y el estado precario de la función renal en muchos pacientes presentan problemas complejos. La colchicina y AINE puede ser inapropiada para el tratamiento de la artritis gotosa aguda en este entorno debido a sus toxicidades potenciales. Las inyecciones intraarticulares de glucocorticoides puede ser más útil, y uno puede ser obligado a depender más de los medicamentos para el dolor en este contexto. Colchicina profiláctica puede ser utilizado en pacientes con función renal normal, pero el tratamiento debe ser supervisado de cerca. La combinación de la colchicina y ciclosporina ha inducido rabdomiólisis. [173]

Al considerar la terapia crónica, es útil para reducir las dosis de ciclosporina y eliminar el uso de diuréticos, si es posible. Agentes uricosúricos se puede utilizar de forma segura, pero su utilidad disminuye si la función renal es pobre. Allopurinol puede ser utilizado en pacientes con función renal anormal, pero la dosis puede ser necesario reducir. Febuxostat puede ser más seguro en este entorno, pero no ha sido estudiada. Sin embargo, tanto el alopurinol y febuxostat puede tener interacciones graves con azatioprina. La azatioprina es metabolizado por la xantina oxidasa, y debido a que estos fármacos inhiben la enzima, el desglose de la azatioprina es más lento, el aumento de la dosis efectiva. Si no se tiene cuidado, toxicidad significativa médula ósea puede resultar. Tiopurina S -metiltransferasa (TPMT) los estudios se debe obtener antes de iniciar azatioprina. Cuando azatioprina y alopurinol se utilizan conjuntamente, se puede comenzar con 25 y 50 mg / día, respectivamente. [210] de dosificación revisado para febuxostat en tal situación no se ha determinado. Recuentos sanguíneos completos y las concentraciones séricas de nivel de urato después se controlaron semanalmente utilizando alopurinol, y la dosis se ajusta para llevar la concentración de urato sérico a menos de 6 mg / dl. Como una alternativa a la azatioprina, micofenolato de mofetilo se ha utilizado eficazmente con alopurinol en algunos pacientes de trasplante. [211]

Uricasa ha sido utilizado para los niveles de urato en suero y drásticamente menor encogimiento tofos en un pequeño número de pacientes con gota después de un trasplante cardíaco. [212] Este tratamiento se ha asociado con importantes reacciones alérgicas que incluyen anafilaxis, broncoespasmo, y anemia hemolítica. Las nuevas preparaciones de uricasa como pegloticase puede evitar esas complicaciones y ser más eficaces. [213]

Factores complementarios

Además de los agentes anti-inflamatorios, profilaxis y terapia de colchicina antihiperuricémico, otros factores pueden ser decisivos para determinar si el siguiente desarrollo: los ataques recurrentes de artritis gotosa crónica, cálculos renales o nefropatía. Hoy en día, la restricción dietética de purinas únicamente para controlar los niveles séricos de ácido úrico rara vez se recomienda. Una dieta totalmente libre de purina reduce la excreción urinaria de ácido úrico por sólo 200 a 400 mg / día y disminuye el valor medio de ácido úrico en suero en aproximadamente 1 mg / dL. Además, los agentes antihiperuricémico disponibles hoy en día son tan eficaces que este tipo de manipulación de la dieta es raramente necesaria. Sin embargo, los resultados positivos han sido reportados con una dieta de calorías moderado y la restricción de hidratos de carbono y un consumo proporcionalmente mayor de proteínas y grasas insaturadas. [214] Algunos pacientes con gota son susceptibles a los ataques agudos después del consumo de bebidas alcohólicas o alimentos ricos. Otros describen las respuestas idiosincrásicas como la gota aguda después de comer un alimento en particular, pero las relaciones son poco frecuentes y cuestionables. Una dieta diseñada para evitar indiscreciones conocidas para precipitar ataques de gota agudos en un individuo en particular se recomienda.

Además, la dieta es importante en relación con otros problemas médicos. [215] Muchos pacientes con gota tienen sobrepeso, y la restauración del peso corporal ideal a través de la restricción de calorías regulado recomienda. Además, al menos 75% de los pacientes con gota primaria tienen hipertrigliceridemia. El paso inicial en la gestión de la hipertrigliceridemia es la reducción de peso corporal ideal y eliminación de la ingestión de alcohol.Muchos pacientes con gota consumir cantidades abundantes de alcohol. Excesos agudas pueden dar lugar a exacerbaciones de la hiperuricemia secundaria a hiperlactacidemia temporal, y la ingestión crónica de alcohol puede estimular el aumento de la producción de purina. [106] La carga de purina añadido resulta de la ingestión regular de cerveza también puede ser un factor contribuyente. Los pacientes deben ser advertidos acerca de los efectos nocivos de la ingesta excesiva de alcohol. El cumplimiento de la medicación es también mucho peor en los pacientes que consumen alcohol.Alrededor de un tercio de los sujetos gotosos son hipertensos. Las complicaciones de la hipertensión son potencialmente más graves que las de la hiperuricemia, y el clínico no debe dudar en utilizar lo que las drogas son necesarias para controlar la hipertensión. Muchos pacientes gotosos hipertensos requieren un diurético tiazida. Si este medicamento es necesario para controlar la hipertensión, que debe ser usado, con el reconocimiento de que la dosis de la terapia concomitante antihiperuricémico pueden necesitar ser ajustados para mantener un control adecuado de los niveles de urato en suero.

96 -  Calcio Enfermedades Cristal:  dihidrato de pirofosfato cálcico y fosfato cálcico básico

Puntos claveDiferenciación de condrocitos desregulada a la hipertrofia y pirofosfato inorgánico (PP i ) el metabolismo son fundamentales en la patogénesis de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) Enfermedad de cristal deposición.Autosómica dominante familiar enfermedad por depósito de cristales de CPPD se ha relacionado en múltiples linajes a ciertas mutaciones en ANKH, un gen que codifica un PP i transportador.NLRP3 (criopirina) inflamasoma activación y la consiguiente activación de la caspasa-1 y la interleucina (IL)-1β de procesamiento y la secreción de las respuestas de células de unidad a cristales de CPPD y la inflamación inducida por cristales de CPPD.Artropatía degenerativa causada por la enfermedad de depósitos de cristales de CPPD implica a menudo las articulaciones extraordinariamente afectadas por la artrosis primaria como la muñeca metacarpofalángica, y las articulaciones del codo.

El diagnóstico de la enfermedad por depósito de CPPD antes de los 55 años, sobre todo si la deposición de CPPD es poliarticular, debe llevar a la consideración diferencial de diagnóstico de un trastorno metabólico primario o familiar, y el hiperparatiroidismo se debe considerar siempre en enfermedad por depósito de CPPD presenta en pacientes mayores de 55 años.Ultrasonido de alta resolución parece particularmente útil en el diagnóstico de la enfermedad de deposición de cristales de CPPD, en parte porque condrocalcinosis radiográfica no es detectable en todas las articulaciones afectadas por la enfermedad.Fosfato cálcico básico (BCP) depósito de cristales en el cartílago articular está íntimamente vinculado con la osteoartritis, especialmente con osteoartritis de mayor gravedad.Cristales de BCP (a diferencia de los cristales de urato y CPPD) no muestran birrefringencia y métodos especializados son necesarios para identificar de manera concluyente BCP cristales en las muestras de la articulación.

ACR y EULAR Criterios para la enfermedad

Tabla 96-1 características propuestas criterios diagnósticos de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) enfermedad por depósito, adaptado por el autor de la propuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) los criterios [1] y los criterios originales propuestos en el pasado por Daniel J. McCarty y colegas . El diagnóstico se basa en la detección de cristales de CPPD por uno o más métodos. Esto incluye no sólo la radiografía estándar de aplicación clínica, sino también ecografía de alta resolución para detectar cartílago articular hialino o fibrocartílago calcificaciones características de depósitos de cristales de CPPD (denominada condrocalcinosis ). Sin embargo, la identificación de cristales de CPPD compensada a través de análisis microscópico de luz polarizada de líquido sinovial en la ausencia de infección de la articulación u otra causa de la artritis es el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad de deposición de cristales de CPPD, particularmente aguda para CPPD cristal artritis asociada (denominado seudogota ) . La detección de típicos cristales de CPPD en secciones de tejido también se puede realizar si los especímenes se fijaron en formaldehído o etanol, a diferencia del caso de cristales de urato monosódico (que se disuelven en formaldehído). En ocasiones, especializados cristal enfoques analíticos incluyendo la espectroscopia de rayos X y análisis de difracción de polvo o microscopía de fuerza atómica puede ser útil para establecer o confirmar depósito de cristales de CPPD. Al evaluar la forma de los cristales depositados en las calcificaciones, la determinación de las proporciones de calcio / fosfato y el espaciado de las líneas de rayos X de difracción de polvo proporcionan la información más específica.

Tabla 96-1    -  Propuesta de Criterios diagnósticos de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) Enfermedad de Crystal Deposición

Criteriosl Demostración de cristales de CPPD, obtenidas por biopsia o aspirado

líquido sinovial, por medio definitivo (tales como rayos X característico patrón de difracción de polvo)

II A. Identificación de monoclínico triclínico o cristales que muestran una birrefringencia positiva débil (o no birrefringencia) mediante microscopía de luz polarizada compensada

B Presencia de calcificaciones típicas en las radiografías (como se discute en el texto): pesados calcificaciones puntiformes y lineales en fibrocartilages, cartílagos articulares (hialino), y las cápsulas articulares, especialmente si bilateralmente simétrico

C Presencia de hallazgos típicos para deposición de cristales de CPPD en el cartílago articular hialino o fibrocartílago por ultrasonido de alta resolución

III A. aguda artritis, especialmente de las rodillas, las muñecas o en otras grandes articulaciones

B La artritis crónica, especialmente de la rodilla, la cadera, la muñeca, carpo, hombro codo y las articulaciones metacarpofalángicas, sobre todo si se acompaña de las exacerbaciones agudas

Categorías diagnósticasA

Definitiva: criterios de I o II deben cumplirse

BProbable: criterios IIA o IIB o IIC deberán cumplirse

C Posible: criterios IIIA o IIIB sugiere una posible enfermedad subyacente deposición CPPD

Modificado de McCarty DJ: Los cristales y la artritis, mes Dis 6:255, 1994.

Consenso de criterios clínicos para el diagnóstico de fosfato de calcio articular básica (BCP) Trastornos deposición de cristales no están en su lugar. Es importante destacar que, los cristales de BCP (a diferencia de urato y CPPD) no muestran birrefringencia global, aunque las partículas agregadas básicas de cristales de fosfato de calcio demostrar birrefringencia borde. Por lo tanto diagnóstico se basa en la detección de (1) la detección radiográfica de calcificaciones característica de los cristales de BCP, (2) cristales de líquido sinovial que se tiñen fuertemente para la unión de calcio colorante rojo de alizarina S (que sólo débilmente manchas cristales de CPPD), (3) BCP cristales confirmada por microscopía electrónica de transmisión o enfoques especializados cristal analíticos (incluidos los mencionados anteriormente para CPPD y discutido más adelante).

EpidemiologíaPuntos clave

La verdadera prevalencia de la enfermedad tanto CPPD depósito de cristales y articular patológica deposición BCP cristal no se conoce debido a los límites de detección radiográfica.Condrocalcinosis incluyendo la enfermedad asintomática aumenta progresivamente en la prevalencia con la edad.Idiopática / esporádico condrocalcinosis es raro antes de los 55 años, especialmente en ausencia de una historia de trauma articular o meniscectomía rodilla.

En el pasado, los estudios sobre la prevalencia de la enfermedad de cristal deposición CPPD [2-

5] y varias formas de articular enfermedad por depósito de cristales de BCP se basa predominantemente en las características propias radiológicas de la enfermedad en un número

limitado de las articulaciones. Este es un enfoque incompleto sensible y específica. [2] En otros estudios se han basado en los resultados de los análisis de líquido sinovial, pero los estudios definitivos sobre la base de hallazgos patológicos en la exploración de los cartílagos articulares, o imágenes acerca superior a la radiografía simple, no se han realizado. Como tal, la verdadera prevalencia de la enfermedad tanto deposición de cristales de CPPD y articular patológica deposición BCP cristal no se conoce.

Está claro que condrocalcinosis incluyendo la enfermedad asintomática aumenta progresivamente en la prevalencia con la edad. [2-5] idiopática / esporádico condrocalcinosis es raro antes de los 55 años, especialmente en ausencia de una historia de trauma articular o meniscectomía rodilla. Los estudios de prevalencia basados en las radiografías han estimado una prevalencia más alta de condrocalcinosis cuando las manos, las muñecas, la pelvis y las rodillas han sido objeto de reconocimiento. De hecho, los pacientes más ancianos con condrocalcinosis de la rodilla también tienen condrocalcinosis detectable en otras articulaciones. Rodilla menisco calcificación fibrocartílago solo se ha detectado en el 16% de las mujeres de 80 a 89 y en el 30% de las mujeres mayores de 89, [6] las cifras comparables con los obtenidos en otros estudios. [7] En un estudio de encuesta radiográfica de las manos, muñecas, la pelvis y las rodillas de los pacientes ingresados en una sala de geriatría, hubo una prevalencia del 44% de condrocalcinosis en pacientes mayores de 84 años, una prevalencia del 36% en los 75 - a 84-años de edad, y una prevalencia del 15% en 65 - a 74-años de edad [8] , los estudios de cohortes italianos Reino Unido y de la comunidad se han limitado al análisis de un menor número de regiones (la rodilla o la rodilla y pelvis, respectivamente) y han dado los números más bajos de prevalencia. [2-5 ]

En un estudio de gran comunidad británica de la edad, sexo, y dolor en la rodilla prevalencia ajustada de condrocalcinosis rodilla fue del 4,5% para los mayores de 40 años. [3] En algunos estudios, las mujeres han aparecido un poco más comúnmente afectados por depósitos de cristales de CPPD enfermedad que los hombres, [1] pero en el reciente estudio del Reino Unido, no había predisposición por sexo, a pesar de una fuerte asociación entre la osteoartritis (OA) y condrocalcinosis fue confirmado. [3] Esto parece estar más vinculado a la presencia de osteofitos en lugar de articulación estrechamiento del espacio con OA. Curiosamente, una asociación entre el uso de diuréticos condrocalcinosis y se descubrió, propuesto para ser debido a la capacidad de los diuréticos para inducir hipomagnesemia. [3]

CPPD enfermedad por depósito de cristales no es uniforme en epidemiología entre las poblaciones. En una muestra aleatoria de residentes de Beijing mayores de 60 años de edad, condrocalcinosis radiográfica se comparó con los blancos en el Estudio Framingham americano OA. [9] chinos tenían una prevalencia mucho menor de condrocalcinosis rodilla, muñeca y condrocalcinosis era particularmente raro en chino ancianos. [9] Estos resultados fueron inesperados porque hay un exceso de la OA de rodilla en Beijing, y condrocalcinosis y OA son muy comúnmente asociado en la articulación de la rodilla.

GenéticaPuntos clave

La gran mayoría de las enfermedades por depósito de cristales de CPPD es idiopática / esporádico, pero de aparición temprana enfermedad familiar también ocurre.Varillaje de enfermedad de deposición de cristales de CPPD con el gen ANKH en cromosoma 5p (que codifica una proteína transmembrana con funciones incluyendo PP i transporte) está bien establecida.La gran mayoría de la enfermedad de deposición de cristales de CPPD es idiopática / esporádica, pero de aparición temprana (definida como un ataque antes de los 55) enfermedad familiar también ocurre. [10] Dos principales vínculos cromosómicas, 8q y 5p, se han identificado en estudios de CPPD familiar La enfermedad por depósito. La vinculación con el cromosoma 8q tanto de inicio temprano OA y condrocalcinosis se le dio la designación CCAL1, pero cromosoma 5p-linked condrocalcinosis (CCAL2) está ampliamente distribuido y se ha estudiado

con mayor detalle que condrocalcinosis 8q. [10-12] Vinculación de CPPD familiar enfermedad por depósito de cristal para el gen ANKH en cromosoma 5p (que codifica una proteína transmembrana con pirofosfato inorgánico [PP i ] transporte y otras funciones aparentes discutido más adelante) se ha establecido en estos estudios. [10-12] Una búsqueda de ANKH mutación en 95 sujetos con condrocalcinosis esporádica descubierto una mutación única (ΔE590) en un sujeto. [11] La homocigosidad para una sustitución de un solo nucleótido (G -4 a A) en el ANKH región 5 'no traducida que promueve el aumento de ANKH expresión del ARN mensajero estaba presente en aproximadamente 4% de los súbditos británicos que se pensaba tener idiopática / esporádico condrocalcinosis del envejecimiento. [13]

Condrocalcinosis familiar es heterogénea, y, como depósitos de un ejemplo, CPPD prominente y cristal de hidroxiapatita (HA) y el cartílago y calcificaciones periarticulares en asociación con OA se describe en una parentela aún no ligado a un locus cromosómico específico. [14] Un síndrome de espondiloepifisiaria displasia tarda, braquidactilia, OA precoz, y calcificaciones intra-articular con CPPD y / o cristales de los faros, así como calcificaciones periarticulares, estaba relacionado con la mutación del gen del procolágeno tipo II en los nativos indígenas de la región de la isla de Chiloé de Chile. [15 ] Esta población tiene una alta prevalencia de enfermedad familiar depósito de CPPD. Las familias afectadas con hiperostosis esquelética difusa idiopática (DISH) y / o condrocalcinosis han sido identificados en las Islas Azores, posiblemente debido a un mecanismo no identificado, patogénico común. [16]

PatogenesiaPuntos clave

Las matrices avasculares sueltos de tejido conectivo de cartílago articular hialino, meniscos fibrocartilaginoso, y de ciertos ligamentos y los tendones son particularmente susceptibles a la calcificación patológica.Conjunto de cartílago calcificación patológica refleja la compleja interacción entre la bioquímica orgánica e inorgánica de P i y PP i metabolismo, el envejecimiento, la capacidad de respuesta de condrocitos dysregulated factor de crecimiento y diferenciación, y otros factores.

Las matrices avasculares sueltos de tejido conectivo de cartílago articular hialino, meniscos fibrocartilaginoso, y de ciertos ligamentos y los tendones son particularmente susceptibles a la calcificación. Que contienen calcio cristales depositados en la matriz pericelular de cartílago son a menudo en forma de CPPD (fórmula química, Ca 2 P 2 O 7 · H 2 O; calcio a fosfato de relación, 1). Los cristales de carbonato de BCP incluyendo parcialmente sustituido con HA (Ca 5 [PO 4 ] 3 OH · 2H 2 O; calcio y fosfato ratio, 1,67) también se pueden depositar patológicamente en el cartílago articular, particularmente en la OA. Es importante destacar que, fisiológica (y no inflamatoria) deposición de HA es esencial porque HA es la fase mineral principal establecido en el cartílago de crecimiento y en el hueso.Las condiciones inflamatorias también pueden resultar de deposición de HA, así como los cristales de BCP estrechamente relacionados, fosfato octacálcico (OCP) (Ca 8 H 2 [PO 4 ] 6 · 5H 2 O; calcio a fosfato ratio, 1,33) y tricálcico fosfato o "whitlockita" (Ca3 [PO 4 ] 2 , calcio y fosfato ratio, 1,5) en las estructuras periarticulares, como el manguito de los rotadores (tendinitis calcificada) y bursa subacromial del hombro (ver   capítulo 46 ). CPPD y la deposición BCP cristal, revisados aquí, son, con mucho, las artropatías más frecuentes asociados con cristales que contienen calcio. Articular oxalato de calcio depósito de cristales es menos común.

El cartílago articular, a diferencia de la placa de crecimiento del cartílago, es especializado para evitar el proceso de calcificación de la matriz. Sin embargo, la matriz de cartílago articular hialino, como la de fibrocartilaginoso meniscos, se presta bien a la calcificación patológica, [17] en particular en asociación con ciertos cambios en la composición de la matriz

extracelular y la hidratación en el envejecimiento y la OA. [18] calcificación del cartílago común refleja el complejo interacción entre la bioquímica orgánica e inorgánica, transporte de iones, el envejecimiento, la genética, la inflamación, el estrés oxidativo, y la capacidad de respuesta de condrocitos dysregulated factor de crecimiento y diferenciación. Calcificación patológica del cartílago puede reflejar deficiencias de ciertos inhibidores de la calcificación fisiológica o regulación al alza de mediadores que impulsan activamente ciertos patrones de lesión de los tejidos que culminaron en la calcificación dentro de degeneración del cartílago. [19,20]

La alteración de las concentraciones de calcio, fosfato inorgánico (P i ,), PP i , y los productos de solubilidad de estos iones son claramente en el trabajo en la promoción de CPPD y formación BCP cristal. [19] Los niveles de magnesio ambiente y la composición de la influencia de condrocitos matriz extracelular de la dinámica de la formación de cristales de CPPD y ayudar a determinar si predominantemente monoclínico triclínico o cristales de CPPD son en su mayoría formado. [21,22] Significativamente, monoclínica cristales de CPPD son más inflamatorias que triclínico cristales de CPPD. [23] Los efectos de la matriz de CPPD y cristales de BCP, estudiado en sistemas experimentales de gel, incluyen la promoción de la formación de CPPD por la adenosina trifosfato (ATP) y corticosteroides en combinación con el tipo de matriz de colágeno I y la osteopontina, mientras que el colágeno tipo II y proteoglicanos intactos parecen suprimir ATP impulsada por la formación de cristales de CPPD en in vitro. [21,22]experimental para analizar los sistemas de CPPD y deposición BCP cristal han empleado comúnmente aislados fragmentos de células de la matriz de vesículas a partir de condrocitos que están enriquecidas en constituyentes promineralizing y proporcionar un nido para la intiation de calcificación, específicamente con cristales de BCP. [21] Matrix vesículas son importantes en la calcificación de la placa de crecimiento del cartílago, pero no es claro aún si CPPD y BCP formación de cristales en los cartílagos articulares está impulsado más por la matriz mediada por vesículas o efectos de nucleación de los cristales en asociación con los cambios en los constituyentes de la matriz extracelular, o ambas vías. Sin embargo, cristales de CPPD son demasiado grandes (tamaño de micras) para formar dentro de vesículas de matriz. Cabe señalar que los loci de concentración pericelular de PP i puede ser necesario para conducir la formación de cristales de CPPD a bajas micromolares PP i concentraciones en desarrollo en los cartílagos con condrocalcinosis.

Además de los efectos físicos de calcio, P i , y PP i en la nucleación del cristal y propagación, estos solutos mismos ejercen una variedad de mineralización de regulación de los efectos sobre la expresión génica, la diferenciación, y la viabilidad de los condrocitos, mediada en parte por los receptores que detectan calcio y sodio- dependientes de fosfato inorgánico co-transporte en condrocitos. [24-27] efectos nocivos del exceso de PP i sobre los condrocitos incluyendo la inducción de metaloproteinasas de matriz-13 (MMP-13) la expresión [28] y la promoción de la apoptosis [29] el apoyo de la terminología clínica pirofosfato artropatía para describir manifestaciones crónicas cartílago degenerativa de la enfermedad de deposición de cristales de CPPD.Metabolismo desregulada pirofosfato inorgánico en la calcificación patológica del cartílago articularPP i es un potente inhibidor de la nucleación y propagación de los cristales de BCP. [19] Concordantemente, el mantenimiento de PP extracelular fisiológico i niveles por los condrocitos y otras células determinadas sirve para suprimir la calcificación con HA, tal como se ilustra en modelos de ratón deficiente de PP i generación y el transporte, [25] y una variante de los derechos humanos calcificación arterial infantil asociada a calcificación periarticular. [30] La capacidad relativamente único de los condrocitos para producir grandes cantidades de PP extracelular i es de doble filo ( Figura 96-1 ), como la sobresaturación de matriz extracelular del cartílago con PP i es un factor importante en la promoción de deposición de cristales de CPPD. [19,31,32] Por otra parte, el exceso de PP i puede promover la generación de BCP deposición de cristales, proporcionando una fuente de P aumentó extracelular i generación a través de PP i hidrólisis por la ecto-enzima tejido inespecífico de la fosfatasa alcalina (TNAP) [19,25] (ver Figura 96-1 ). Dependiendo de cartílago ATP y PP i concentraciones, así como el nivel de actividad de P i generadoras de ATPasas y TNAP, CPPD y la formación de HA cristal puede ser promovido conjuntamente en el cartílago, un evento que ocurre comúnmente clínicamente en la OA.

Figura 96-1  pirofosfato inorgánico propuesta (PP i )-dependientes de los mecanismos estimuladores de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) e hidroxiapatita (HA) deposición de cristales en el envejecimiento y la osteoartritis (OA). Roles de trifosfato de adenosina (ATP) y PP imetabolismo y fosfato inorgánico (P i ) generación en la calcificación del cartílago patológico. Este modelo tiene en cuenta la asociación de PP extracelular i exceso con fosfato de calcio tanto CPPD y básico (HA) deposición de cristales en la OA y la condrocalcinosis, así como la asociación de paradójico extracelular PP i deficiencia (desde defectuoso ANKH pirofosfatasa o ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 [ ENPP1] expresión) con calcificación patológica del cartílago articular con cristales de HA in vivo. Factores determinantes de la calcificación patológica se indican en los factores ecológicos y fisiológicos de calcificación suprimir en rojo. El exceso de PP i generación en los cartílagos de envejecimiento en la enfermedad idiopática de deposición CPPD del envejecimiento y en los cartílagos de OA está mediada en parte por el aumento ENPP1.En condrocalcinosis idiopática del envejecimiento, con una media del cartílago PP i y pirofosfatasa fosfodiesterasa de nucleótidos (PNP) los niveles de actividad catalítica son dobles normal. ENPP1 está marcadamente aumentada en los sitios de calcificación del cartílago del menisco in vivo, y NPP1 induce directamente PP i elevación y la calcificación de la matriz por condrocitos in vitro. Dependiendo de la disponibilidad de sustrato extracelular PP i y la actividad de la pirofosfatasa tejido inespecífico de la fosfatasa alcalina (TNAP), la disponibilidad de sustrato ATP y la actividad de ATPasas, así como otros factores tales como Mg local sustancial 2

+ concentraciones y cristal HA deposición, en contraposición a la deposición de CPPD, puede ser estimulado. En este modelo, PP extracelular exceso i también puede resultar de mayor "filtración" de intracelular PP i a través de un aumento ANKH expresión en OA y anormal ANKH función en condrocalcinosis familiar. También se ilustra el papel en la calcificación del cartílago en la OA y el envejecimiento de la expresión aumentada de cartílago capa intermedia proteína-1 (CILP-1), que inhibe la capacidad de la insulina como factor de crecimiento I (IGF-I) para suprimir la elevación de extracelular PP i . AMP, adenosina monofosfato; TGF-β, factor de crecimiento transformante beta.

Papel de ENPP1 y ANKH en el metabolismo pirofosfato inorgánico en CondrocalcinosisEsporádica envejecimiento enfermedad asociada a depósitos de cristales de CPPD está constantemente relacionado con PP exceso de condrocitos i -generación de pirofosfatasa fosfodiesterasa de nucleótidos (NPP) y actividad aumentada PP i generación de condrocitos. [19,31,32] En este contexto, las isoenzimas de la familia del PNP pirofosfatasa ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 (ENPP1) (anteriormente conocido como NPP1 y membrana celular glicoproteína de plasma-1 [PC-1] ) y ENPP3 (anteriormente conocida como B10 ) activamente generar PP i de la hidrólisis de nucleósidos trifosfato incluyendo ATP. [19,31,32 ] ENPP1 juega un papel central en el mantenimiento y aumento de PP extracelular i en los condrocitos y ciertas otras células (véase la Figura 96-1 ). Una porción sustancial de ATP utilizado por los condrocitos para generar PP extracelular i es proporcionado por la mitocondria. [19]

ENPP1 es uno de una familia de enzimas que la actividad catalítica y compartir NPP modulares estructuras de tipo II transmembrana ecto-enzimática. [19,33] ENPP1 juegos por mucho, el mayor papel en el aumento de PP extracelular i en condrocitos. [31,32]Significativamente, estados ENPP1 marcadas y total deficiencia in vivo e in vitro están asociados con plasma hasta 50% menos y extracelular PP i . [24,30] En contraste, en idiopática condrocalcinosis, la actividad del cartílago NPP y PP i niveles puede promediar aproximadamente el doble de las de los sujetos normales. [34]

El aumento de expresión de ENPP1 está asociada tanto con la calcificación y la apoptosis en degenerativas cartílagos humanos. [31] En más osteoartritis avanzada, la disminución de cartílago ENPP1 se ha descrito y promueve la deposición de cristales de BCP. [34a] upregulation directo de ENPP1 en células condrocíticas estimula la calcificación, así como apoptosis. [35] Estos efectos no son compartidas por ENPP3, lo que probablemente tiene otros intracelulares "limpieza" funciones en condrocitos. [31]ENPP2, que se expresa también en los cartílagos normales, las funciones más activamente en la fisiología como lisofosfolipasa D, y ENPP2 sólo modestamente estimula los condrocitos a calcificarse in vitro. [31]

ANKH codifica una proteína transmembrana de paso múltiple que funciona en PP i canalización [36-39] ( Figura 96-2 ) y posiblemente ATP liberación [40] y la regulación de P i metabolismo y la absorción por el tipo III de sodio dependiente de P i co -transportador de Pit-1. [41] ANKH promueve el movimiento bidireccional de PP i en la membrana plasmática in vitro, [38] pero el gradiente de ANKH estimulada PP i movimiento en condrocitos (que generan PP abundante i tanto por su robusta expresión ENPP1 y una intensa actividad biosintética de la matriz) es desde el intracelular al espacio extracelular. [19] De hecho, ANKH transporte de PP i generado intracelularmente por ENPP1 [28] puede ser el medio principal para regular extracelulares PP i niveles. [19] El modelado de la PP i función canalizadora de ANKH ha

propuesto 10 o 12 que abarca la membrana dominios en ANKH con una alternancia dentro / fuera orientación y con un canal central para acomodar el paso de PP i 

[36,38] (ver Figura 96-2 ).

Figura 96-2  Modelo de paso múltiple estructura de las proteínas de membrana de ANKH y por ANKH mutaciones asociadas con el cromosoma 5p-vinculado autosómica dominante condrocalcinosis familiar y hereditario de aparición tardía condrocalcinosis. La figura esquematiza el putativo de paso múltiple estructura de la proteína transmembrana de ANKH, que parece promover pirofosfato inorgánico bidireccional (PP i ) movimiento entre el citosol al espacio extracelular. El gradiente de ANKH estimulada PP i movimiento en condrocitos (que generan PP abundante itanto por la alta actividad específica de la pirofosfatasa ectonucleotide / fosfodiesterasa 1 y la biosíntesis de matriz sólida) es del intracelular al espacio extracelular. Mutaciones distintas en ANKH promover diferencias en la edad de aparición y fenotipos en condrocalcinosis familiar. La figura resume los sitios conocidos de ANKH mutaciones agrupadas cerca del extremo N que están asociadas con el cromosoma 5p-ligado autosómica dominante condrocalcinosis familiar (dihidrato de pirofosfato cálcico [CPPD] enfermedad de deposición de cristales), y todos, excepto el M48T afines de francés (que aumenta intracelular PP i e interrumpe la asociación de ANKH con el transportador de fosfato inorgánico Pit-1), puede actuar en parte aumentando extracelular PP i . Un dominio C-terminal ANKH mutación ΔE590 vinculada con un caso esporádico de condrocalcinosis no se representa; ANKH ΔE590 parece suprimir indirectamente PP i catabolismo por asociación con menoscabo de tejido inespecífico de la expresión de fosfatasa alcalina. La figura también muestra el G -4 a una transición en la región 5 'no traducida de ANKH para que homozygosity se observan en aproximadamente el 4% de aparición tardía de la condrocalcinosis tipo esporádico, lo que sugiere un subconjunto heredable de otro modo típico de aparición tardía condrocalcinosis . Como grupo, los N-terminales agrupados ANKH mutaciones ligadas a condrocalcinosis humana promover crónica de bajo grado PP extracelular i exceso que resulta en la formación de cristales de CPPD.

ANKH está claramente implicado en la patogénesis de la condrocalcinosis familiar e idiopática / esporádico, [10,13] y el aumento de ANKH expresión en el cartílago es un factor en la condrocalcinosis secundario en la OA [28] (véase la Figura 96-1 ). En este contexto, la expresión de tipo salvaje ANKH está altamente regulada y ANKH se incrementa en los cartílagos de OA y chondrocalcinotic. [28] Curiosamente, la hipoxia, a través de efectos de la transcripción inducible por hipoxia factor factor-1α, suprimeANKH expresión. [42] Se Es concebible que una mayor permeabilidad al oxígeno de cartílago fibrilado y fisurada en OA favorece una mayor ANKH expresión. ANKH, en conjunto con la vía de señalización extracelular P i probablemente derivado de PP i , promueve la maduración de los condrocitos al estado hipertrófico diferenciación procalcifying. [43] La figura 96 -1 presenta un modelo en el que las alteraciones secundarias en condrocitos expresión tanto de tipo salvaje ANKH y ENPP1 unidad PP isobresaturación en el cartílago en idiopática / OA esporádica y asociada a la enfermedad de cristal CPPD deposición.

Las mutaciones en diferentes lugares en ANKH puede afectar la función y el esqueleto de una manera autosómica dominante incluyendo condrocalcinosis [10,37-39] y otros fenotipos determinados. Estos incluyen anquilosis progresiva murino en el ank / ankratón y displasia humano craniometaphyseal asociado con una disminución aparente de la capacidad de transporte de PP i dentro del hueso y los efectos sobre la resorción ósea y remodelación, supuestamente mediada en parte por los efectos directos e indirectos sobre los osteoclastos. [36

, 39,44] En una familia consanguínea con retraso mental, sordera y anquilosis, con pequeñas calcificaciones articulares dolorosas de tejidos blandos, la espondiloartropatía progresivo, osteopenia e hipofosfatemia leve, los homocigotos ANK L244S mutación missense se detectó en todos los pacientes. [45] La proteína mutante se expresó ANK y localizado en la membrana plasmática, pero la fibrosis y la mineralización de los tejidos articulares suaves desarrollado en los homocigotos, con los portadores heterocigotos de la mutación L244S muestra osteoartritis leve sin alteraciones metabólicas. [45]

La heterogeneidad clínica incluso para condrocalcinosis asociado con ANKH mutaciones [10] sugiere diferentes efectos funcionales de ANKH mediada por regiones específicas de la molécula. Todos los N-terminales agrupadas ANKH mutaciones identificadas para causar condrocalcinosis familiar (ver Figura 96-2 ) parece aumentar PP i transporte. [38] Sin embargo, algunos ANKH mutaciones tienen efectos distintos sobre la diferenciación de condrocitos. [13] El M48T ANKH mutante en el francés aparece afines funcionalmente único por asociación con el aumento intracelular PP i 

[46] y también interrumpe la interacción de ANKH con el sodio / fosfato co-transportador Pit-1. [47] Esto puede ser funcionalmente importantes porque P elevada i aumenta tanto ANKH y Pit-1 de expresión y porque ANKH y Pit 1-co-localizar en condrocitos. [47] Además son el P i efectos sobre la

diferenciación de condrocitos tratados más adelante. En condrocalcinosis 5p familiar, aumento sutil de la función intrínseca de ANKH PP i actividad de canalización puede conducir a la crónica, de bajo grado de condrocitos "PP i permeabilidad ", haciendo así que la sobresaturación de la matriz con PP i , la deposición de CPPD cristal, y la degeneración del cartílago. [10, 37,48] Un mecanismo alternativo de perturbar PP i metabolismo puede ser promovida por la ANKH mutación ΔE590 vinculadas a un caso esporádico de condrocalcinosis [11] porque ANKH ΔE590 parece suprimir indirectamente PP i catabolismo por asociación con la expresión TNAP perjudicar.[49]

Efectos del desequilibrio de condrocitos Respuestas factor de crecimiento sobre el Metabolismo pirofosfato inorgánico en CondrocalcinosisEl factor de crecimiento de los condrocitos factor de crecimiento transformante (TGF)-β estimula la liberación de ATP por los condrocitos, [40] , así como la expresión de ENPP1 y ENPP1 movimiento subcelular de la membrana plasmática, que la unidad de elevación extracelular PP i . [32,50] La interleucina ( IL)-1β suprime tanto la expresión de ENPP1 y PP extracelular i en los condrocitos y bloquea los efectos de TGF-β en PP I . [32,50] La capacidad de TGF-β para elevar PP condrocitos i aumenta con la edad, al igual que el TGF- β-estimulado la actividad PNP, [51] mientras que el crecimiento efectos de promoción de TGF-β disminuir con el envejecimiento en los condrocitos articulares. [52] El factor de crecimiento de los condrocitos anabólico similar a la insulina factor de crecimiento I (IGF-I) normalmente suprime extracelular PP i (así como la liberación de ATP) [40] en condrocitos [53] (véase la Figura 96-1 ). Además, condrocitos IGF-I es la resistencia característica de la OA y cartílagos envejecimiento [54] (véase la Figura 96-1 ). IGF-I induce la expresión de cartílago intermedio proteína capa (CILP) (véase la Figura 96-1 ), una molécula secretada matriz de cartílago. CILP expresión se eleva en el envejecimiento y la OA y es más abundante en la zona media del cartílago articular donde deposición de cristales de CPPD es más prevalente. Significativamente, la CILP-1, pero no la isoforma CILP-2, promueve PP aumentó extracelular i en condrocitos indirectamente por antagonizar IGF-I a nivel del receptor. [54]

Deposición CPPD enfermedad secundaria a trastornos metabólicos primarios: Relación con el metabolismo de pirofosfato inorgánico y diferenciación de los condrocitosHipofosfatasia, las condiciones hypomagnesemic (incluida la variante de Gitelman del síndrome de Bartter), hemocromatosis, y el hiperparatiroidismo son los mejor caracterizados trastornos primarios metabólicos relacionados con la enfermedad de deposición secundaria CPPD cristal. [55] El aumento de líquido articular PP i niveles en cada una de estas condiciones sugiere en por lo menos un hilo común en la patogénesis de la condrocalcinosis a través de cartílago PP i exceso. [56] El magnesio es un cofactor para la actividad pirofosfatasa, y el exceso de hierro puede suprimir la actividad de pirofosfatasa. La hipercalcemia puede promover la deposición de CPPD cristal en el hiperparatiroidismo (y en hipercalcemia hipocalciúrica familiar) [57] por efectos más allá de cartílago sobresaturación matriz con calcio ionizado como función calcio como cofactor en ENPP1 actividad catalítica, así como condrocitos activadores de los efectos mediados por el calcio receptor sensible al. [27] Además, los condrocitos articulares normales de expresar la hormona paratiroidea / paratiroides-relacionado con la hormona proteína (PTH / PTHrP), los receptores, y las respuestas funcionales de los condrocitos a la PTH puede promover la proliferación, la síntesis de matriz alterada, y la mineralización. [58 , 59]

Hipofosfatasia se debe a la actividad deficiente de TNAP, en consecuencia, con efectos que incluyen la limitación de la hidrólisis del PP i para generar P i . [25] TNAP es un antagonista fisiológico importante de ENPP1 mediada por la elevación de extracelular PP i . [25] Por el contrario, fisiológicos ENPP1- inducida por PP i generación antagoniza los efectos esenciales de promineralizing mediada por P TNAP i generación, [25] y el cartílago PP i exceso presumiblemente impulsa condrocalcinosis en la hipofosfatasia.ENPP1 ratones knockout y ratones homocigotos para la ENPP1 truncamiento mutante ttw demuestran calcificación marcada cartílago articular con HA y la OA, así como hiperostosis anquilosante ligamento espinal y fusión de la articulación sinovial de osificación; extracelulares PP i niveles y

perturbaciones de mineralización en los tejidos blandos (pero no los huesos largos) de ENPP1 knockout y los ratones deficientes en TNAP están mutuamente corregida por cruzamiento. [25 ]

La inflamación, la diferenciación hipertrófica condrocitos, y transglutaminasa 2 en La calcificación del cartílago articularCambios reguladas en la diferenciación de condrocitos y la viabilidad parece ser un proceso mecánicamente unificada que promueve conjunta HA cartílago y la deposición de CPPD cristal, así como OA. [60] Tales cambios incluyen el desarrollo de focos de maduración de los condrocitos a la hipertrofia, [60] con la presencia de hipertrofia, como se ve en la histopatología del cartílago de la rodilla en la Figura 96-3 , y la apoptosis de condrocitos típicamente se encuentran adyacentes a las calcificaciones del cartílago. [61,62] hipertrofia de condrocitos articulares [60] se asocia con mayor PP i generación; aumento de la producción de calcificantes, limitados a membrana fragmentos de células conocidas como vesículas de matriz [63] , y ciertas otras que promueven la calcificación cambios en la diferenciación que incluyen la alteración de la composición de la matriz extracelular, la composición de colágeno subtipo de tal manera que la osteopontina (que promueve la formación de cristales de CPPD) se incrementa y normal en el matriz se pierde. [64] Altered TGF-β de transducción de señales en el envejecimiento y la OA pueden estar implicados en la promoción de hipertrofia de condrocitos. [65]

Figura 96-3  pirofosfato cálcico dihidratado (CPPD) crystal deposición artropatía de la articulación de la rodilla. A, cóndilo femoral. Existen focos extensas de depósitos calcáreos de partículas blancas en el cartílago articular. Esto es característico de deposición de cristales de CPPD. B,Histología de la deposición de cristales de CPPD en el cartílago articular hialino. Los condrocitos hipertróficos adyacentes a los agregados de cristales están dentro chondrons agrandados (hematoxilina y eosina, aumento original x 250). C, microscopía de luz polarizada de agregados de cristales de CPPD en el cartílago articular hialino. Los cristales individuales tienen vara y formas romboidales y son positivamente birrefringente (aumento original × 250).

P i tomado por Pit-1 dependiente de sodio co-transporte de calcio y la detección puede modular la diferenciación de condrocitos hipertróficos y la apoptosis, así como de PP i moduladores de las respuestas a TGF-β. [19,31,66-69] upregulation Local de expresión PTHrP puede ser también uno de los rasgos compartidos llevan a la proliferación y diferenciación de condrocitos secuencial alterada en condrocitos placa de crecimiento y los condrocitos articulares. [27] apoptosis de condrocitos también favorece la calcificación en parte a través del potencial de calcificación de cuerpos apoptóticos que funcionan como "dentro a fuera" vesículas de matriz sobre la liberación de los condrocitos mueren. [70-72] La disfunción mitocondrial, un factor central en el envejecimiento de los tejidos y un mediador aparente de la progresión de la OA en el envejecimiento, [73,74] también puede estimular la degeneración del cartílago matriz y calcificación. Las mitocondrias son muy especializada para regular la calcificación y la apoptosis se encuentra críticamente regulada por la función mitocondrial. Además, el agotamiento de ATP de condrocitos es impulsado a través de la supresión de la fosforilación oxidativa mitocondrial por el óxido nítrico (NO) como OA evoluciona en el envejecimiento, promoviendo así el aumento de ATP barrido por la actividad PNP y el aumento consiguiente de PP extracelular i . [74]

La inflamación asociada a la hipertrofia de condrocitos es impulsado por la hipoxia-inducible factor-2α y el erizo indio, [60] , así como por múltiples citoquinas y calgranulins, estrés oxidativo, P i transporte, y receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) de señalización, y es modulada por la transglutaminasa 2 (TG2) liberación. Hipertrofia de los condrocitos y la inflamación conjunta conducir condrocalcinosis y la progresión de la OA. Por ejemplo, IL-1β, que se aumenta en el cartílago OA, los condrocitos articulares estimula a calcificar la matriz. [51,64] NO estimula tanto la apoptosis y la calcificación de los condrocitos. [71] IL-1β estimula la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) expresión y el aumento de la generación de NO, así como alteraciones de la matriz. IL-1β (así como el TNF, los donantes de NO, y el potente oxidante peroxinitrito) también induce la transglutaminasa aumentó de condrocitos (TG) a través de la actividad mediada por las enzimas de la familia TG, factor XIIIa y TG2.[51,64]

TG2 y factor XIIIa, que funcionan en parte a las proteínas de reticular por transamidación, son marcadores de hipertrofia del cartílago de crecimiento de condrocitos. [51,64] Es significativo que la regulación positiva de TG2 y expresión de factor XIIIa en células hipertróficas en las zonas superficiales y profundos del cartílago articular de rodilla OA y la central (chondrocytic) Zona de OA meniscos. [51] Por otra parte, el aumento de factor XIIIa y actividades TG2 tanto estimulan directamente la calcificación de los condrocitos. [51] OA edad gravedad relacionada, donante dependiente de la edad, y marcada dependiente de IL-1-aumentos inducidos en la actividad TG ocurrir en los condrocitos de la rodilla humana meniscos. [51] TG2 es esencial para la IL-1β para estimular condrocitos articulares a calcificar in vitro. [64] Además, las quimiocinas estrechamente relacionadas inflamatorias CXCL1 y CXCL8, que se incrementó tanto en el cartílago OA, inducir TG2 [75] y la diferenciación de condrocitos hipertróficos y la calcificación que requiere TG2. [75] distintos mecanismos TG2-independientes y dependientes TG2-promover hipertrofia de condrocitos articulares y calcificación in vitro, y el aumento de TG2 liberación es suficiente para promover la hipertrofia de condrocitos. [64,76] TG2 también promueve la activación de TGF-β. [77]

La media RAGE multiligando varias enfermedades degenerativas crónicas acompañadas de inflamación de bajo grado. [78] RAGE ligandos incluyen S100/calgranulins, una clase de pequeños polipéptidos de unión a calcio, varios de los cuales se expresan por los condrocitos. Cartílagos normales rodilla humana demostrar RAGE constitutiva y expresión S100A11, y tanto el RAGE y expresión S100A11 aumentan en cartílagos OA. CXCL8 y TNF inducen S100A11 liberación en condrocitos cultivados. [78] Además, S100A11 induce la hipertrofia de condrocitos in vitro, [78] y lo hace de una manera dependiente de S100A11 homodimerización catalizada por TG2 mediada transamidación y antagonizado por la alternativa S100A11 receptor CD36 . [79,80] CXCL1 inducida por TNF y la hipertrofia inducida por condrocitos requieren RAGE señalización. [78]

Aspectos especiales patógenas de articular y periarticular deposición Basic fosfato de calcio cristalinoCPPD y deposición BCP cristal puede desarrollar en diferentes zonas del cartílago articular y, probablemente, en las distintas fases de la enfermedad degenerativa del cartílago tales como la pérdida permanente de la viabilidad de los condrocitos hipertróficos.Además, el cartílago abundante producción de NO puede promover la disfunción mitocondrial, el agotamiento de los condrocitos ATP extracelular, [74] y la reducción de extracelular PP i , en consecuencia favorecer HA en el depósito de cristales de CPPD. [81]La observación de que la OA y HA depósito de cristales en el cartílago articular ( y arterias) [30] son ambos promovidos por extracelular PP i estados de deficiencia sorprendentemente ilustra los efectos nocivos de la privación de fisiológicos extracelulares PP iniveles. [19] Sin embargo, se observa que conjunta fluido PP i y la actividad PNP se encuentra elevado en HA-asociado artropatía de hombro (síndrome hombro Milwaukee [SMS]), [82] consistente con el modelo en la Figura 96-1 .Patológico BCP deposición de cristales puede ocurrir en sitios periarticulares, así como numerosos órganos y tejidos blandos. Es significativo que el hombro es la región articular más común afectada por la deposición sintomático cristal BCP, en parte como reflejo único hombro estructura-función (ver   capítulo 46 ). Los cambios degenerativos promovidas por el estrés biomecánico promover tendinitis calcificada en el cuerpo del manguito de los rotadores. [82] Estas calcificaciones tendinosas pueden permanecer asintomáticos y también puede reabsorberse con el tiempo, pero los cambios degenerativos pueden predisponer a la rotura del tendón. La osteopontina, un factor que normalmente retiene BCP deposición de cristales (y está regulada por PP i y P i ), [24] se puede detectar en células similares a fibroblastos y macrófagos multinucleadas que rodean las áreas de calcificación en la tendinitis cálcica. [83] En este sentido , osteopontina promueve el estrés oxidativo, la activación de MMP, y el reclutamiento de macrófagos y activación de los osteoclastos. [24] La presencia de células multinucleadas con la catepsina K expresión y osteoclastos como funciones en los sitios de calcificación del tendón [84] sugiere un mecanismo para la reabsorción de BCP cristal depósitos y degeneración del tendón.

Crystal inflamación inducida

Algunos de los cristales depositados en el cartílago puede transitar a líquido articular y la membrana sinovial, y los cristales puede estimular directamente condrocitos, células de revestimiento sinovial, y leucocitos intra-articulares. [85 - 91] La inflamación provocada por cristales de CPPD BCP y por lo tanto contribuye a la degradación del cartílago y puede potenciar el empeoramiento de la OA. [85-91] Muchos mecanismos proinflamatorios activos en la gota también es probable mediar sinovitis y degeneración del cartílago asociado con CPPD y la deposición BCP cristal. [85 - 91] En este sentido, y cristales de CPPD BCP activar las células en parte por la activación no específica de las vías de transducción de señal (por ejemplo, proteína activada por mitógenos activación de la quinasa) e inducir la liberación celular de la ciclooxigenasa y de la lipoxigenasa-derivado de los metabolitos de ácido araquidónico y citoquinas, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, y CXCL8. [85-91] reconocimiento inmune innato de extracelulares cristales de CPPD por Toll-like receptor 2 (TLR2) [92] y CPPD cristal inducida por la activación de la NLRP3 intracelular (criopirina) inflamasoma, que resulta en la activación de caspasa-1 y IL-1β de procesamiento y liberación, las respuestas celulares de accionamiento a cristales de CPPD in vitro e inducida por cristales de CPPD inflamación in vivo. [93]

Adicional Figura 96-1   A, yesosos de pirofosfato de calcio dihidratado (CPPD) depósitos de cristales en oberved sinovial, meniscos, y cartílago hialino de un paciente 35-años de edad con enfermedad por depósito de pirofosfato de calcio familiar. B, meniscos que muestra teñido de negro depósitos cristalinos en von Kossa la mancha. C, depósitos cristalinos de pirofosfato en el cartílago articular. (Luz polarizada compensada, × 300). D, condrocitos hipertróficos que rodean los depósitos CPPD (hematoxilina y eosina, aumento original × 400).

La entrada de neutrófilos en la articulación es central en la iniciación aguda inducida por cristales sinovitis, y los efectos sobre los neutrófilos endotelial interacción representan probablemente un locus importante para efectos profilácticos de concentraciones nanomolares de colchicina para la artritis aguda de la seudogota. [95] CXCL8 y relacionados quimiocinas que se unen al receptor CXCR2 CXCL8 (incluyendo CXCL1) parece ser crítico en la iniciación y perpetuación de la entrada de neutrófilos en aguda inducida por cristales inflamación. [96] A pesar del hecho de que los cristales de CPPD BCP y compartir la capacidad de activar ciertas vías de señalización celular y para inducir MMPs varios cristales de BCP generalmente mucho menos disparar afluencia de neutrófilos en la articulación de hacer cristales de CPPD. Concordantemente, libres intraarticulares cristales de BCP probable inducir la expresión de citoquinas proinflamatorias que hacer menos CPPD y cristales de urato monosódico, [97-

99] aunque cristales OCP podría ser más inflamatoria que los cristales de hidroxiapatita. [100]

Características clínicasPuntos clave

En los ancianos, la deposición de CPPD puede simular condiciones como la gota, la artritis infecciosa, artrosis primaria, RA, o polimialgia reumática. También puede presentarse como fiebre de origen desconocido.Seudogota es una causa importante de monoarticular aguda o artritis oligoarticular en los ancianos, los ataques implican típicamente una articulación grande, con más frecuencia de la rodilla, y con menos frecuencia la muñeca o el tobillo, y, a diferencia de la gota, rara vez la primera articulación metatarsofalángica.Artropatía crónica degenerativa enfermedad por depósito de CPPD afecta comúnmente a ciertas articulaciones que suelen ser ahorrado en la OA primaria (por ejemplo, las articulaciones metacarpofalángicas, muñecas, codos, las articulaciones glenohumeral).

Dihidrato de pirofosfato cálcico Enfermedad por Deposición

La mayoría de las personas de edad avanzada con enfermedad por depósito de CPPD en los Estados Unidos tienen una primaria (idiopática / esporádico) trastorno ( tabla 96-2 ). Idiopática condrocalcinosis suele aparecer sólo después de la quinta década de la vida. Pero los pacientes con antecedentes de trauma repetitivo de la articulación de la rodilla meniscectomía puede presentarse con no sistémico (monoarticular) condrocalcinosis antes de los 55 años. Las formas familiares de la enfermedad de CPPD depósito de cristales también han sido ampliamente documentados, como veremos más adelante. La presentación clínica de condrocalcinosis familiar se manifiesta a menudo en las décadas tercera y cuarta de la vida, pero la enfermedad de familiar a veces se pueden detectar antes de los 20 años o la primera se presentan clínicamente en la edad avanzada. CPPD enfermedad por depósito de cristales es también una manifestación común de una variedad de enfermedades hereditarias y metabólicas (incluyendo el hiperparatiroidismo, dependiente de diálisis la insuficiencia renal y la hemocromatosis) [55] en la que la artropatía relacionada con CPPD puede presentar antes de la edad 55. Por razones poco claras, la hemocromatosis puede presentar principalmente con la enfermedad de CPPD depósito de cristales o como OA. El peso de la evidencia proveniente de estudios controlados sugiere que el hipotiroidismo (con la posible excepción de hipotiroidismo mixedematosa) no se asocia con una incidencia significativamente mayor de enfermedad por depósito de cristales de CPPD, aunque ambos trastornos son claramente prevalente en el envejecimiento. [55.101.102] Se ha sugerido que iniciación de la terapia con tiroxina suplementación puede desencadenar seudogota. [103]

Tabla 96-2    -  Causas de la enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico dihidratado cristal

Alta prevalencia

Idiopática en asociación con el envejecimiento (el más frecuente)

Complicación de artrosis primaria

A largo plazo como consecuencia de un traumatismo mecánico conjunta o meniscectomía rodilla

La prevalencia moderada

Familiar

Asociado con enfermedad metabólica sistémica (hiperparatiroidismo, dependiente de diálisis renal, hemocromatosis, hipomagnesemia)

La prevalencia baja (en gran parte basados en informes de casos)

X-relacionado Raquitismo hipofosfatémico

Hipercalcemia hipocalciúrica familiar

Ocronosis

Gota

Articular amiloidosis

Mixedematoso hipotiroidismo

Osteocondrodisplasias y displasias espondiloepifisaria

Articulaciones neuropáticas

Enfermedad de Wilson

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad por depósito de CPPD varían ampliamente [104] ( Tabla 96-3 ). A menudo, la enfermedad puede ser asintomática. Alternativamente, se puede imitar OA (pseudo-osteoartritis), gota (seudogota) ( Adicional Figura 96-2 la artritis reumatoide de inicio agudo o insidioso (RA) (artritis pseudorheumatoid) ( Figura 96-4 ) , o presente como "pseudo-neuropático" artropatía. Los pacientes con enfermedad de CPPD depósito de cristales también comúnmente se presentan con episodios de hemartrosis, a menudo post-traumático y en la rodilla. Las contribuciones de las formas de CPPD depositado (por ejemplo, monoclínico triclínico vs cristales) y los factores del huésped a estas amplias diferencias en las manifestaciones clínicas no son claras. En general, sólo una pequeña fracción de los pacientes con enfermedad por depósito de CPPD tienen inflamación prolongada, poliarticular recurrente. Artropatía degenerativa progresiva es más común. Aunque enfermedad por depósito de CPPD parece ser un problema de salud pública frecuente y significativo en las personas mayores, la enfermedad y la salud relacionados con la calidad de vida y el impacto de la evolución a largo plazo de la CPPD asociada a la artropatía degenerativa en una población no seleccionada no se han evaluado adecuadamente.

Tabla 96-3    -  Presentaciones clínicas comunes de dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) Enfermedad de depósito de cristales

Hallazgo asintomático o incidental (condrocalcinosis por ejemplo, asintomática fibrocartílago rodilla en ancianos)

Recurrente artritis monoarticular aguda inflamatoria (seudogota) (por ejemplo, la muñeca, la rodilla, incluyendo la provocación de trauma, enfermedad concurrente médico o quirúrgico, o intraarticulares de ácido hialurónico)

Pseudoseptic artritis

Hemartrosis aguda recurrente

La artritis crónica degenerativa (pseudo-artrosis o artritis pseudo-neuropático)

Poliartritis crónica inflamatoria simétrica (artritis pseudorheumatoid)

Enfermedad sistémica (pseudo-polimialgia reumática, fiebre de origen desconocido)

Artritis destructiva en diálisis dependiente de la insuficiencia renal

El síndrome del túnel carpiano

Depósitos de CPPD tumorales y pseudotophaceous cristal

Enfermedad del sistema nervioso central que complica ligamento amarillo o ligamento transverso del atlas de la participación (estenosis cervical canal, mielopatía cervical, meningismo, síndrome del foramen magnum, fractura de odontoides)

Figura 96-4  idiopática simétrico pseudorheumatoid pirofosfato cálcico dihidratado (CPPD) artropatía deposición en una mujer de edad avanzada. Esta mujer de 84 años de edad se presentó con una historia del pasado de síndrome del túnel carpiano y derecha con sinovitis simétrica crónica proliferativa de ambas muñecas y en el segundo y tercer articulaciones metacarpofalángicas (MCF), con los hallazgos físicos de tenosinovial extensor dorsal sinovial y la hinchazón de las muñecas y sinovial hinchazón en la segunda-tercera articulaciones MCP (A). Cambios en la mano y la muñeca radiografías simples consistentes con el diagnóstico de la enfermedad por depósito de CPPD, presentado por la muñeca derecha (B), incluidos cambios quísticos en varios huesos del carpo, incluyendo el escafoides y el semilunar , calcificación lineal en el lado cubital del carpo (flecha)típico de la condrocalcinosis de la deposición de CPPD y estrechamiento moderado de la articulación radiocarpiana indicativo de la pérdida de cartílago.

Adicional Figura 96-2   A, seudogota aguda. Los pacientes de A , C , y D son hermanos. B, pseudo-artrosis. C, Pseudo-artritis reumatoide con deformidad de Boutonniere. D. Pseudo-artritis reumatoide mostrando desviación cubital, atrofia muscular interósea, y la participación de la articulación metacarpofalángica y la muñeca.

Sinovitis agudaSeudogota es una causa importante de monoarticular aguda o artritis oligoarticular en los ancianos. Los ataques suelen incluir un conjunto grande, con más frecuencia de la rodilla y con menor frecuencia la muñeca o el tobillo, y, a diferencia de la gota, rara vez la primera articulación metatarsofalángica. Los ataques agudos de seudogota inflamatorio en pacientes con enfermedad por depósito de CPPD suelen tener un comienzo repentino y puede ser muy doloroso, con eritema periarticular pronunciado, calor e hinchazón, similar a la gota. Además, la artritis en algunos ataques de seudogota pueden ser migratorio o pueden ser aditivos, poliarticular y bilateral. Seudogota poliarticular es particularmente común en asociación con condrocalcinosis familiar y el hiperparatiroidismo.

Seudogota pueden ser provocadas por un traumatismo menor o condiciones médicas o quirúrgicas intercurrentes como neumonía, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, y el embarazo. Cirugía de paratiroides en el hiperparatiroidismo frecuentemente provoca los ataques de seudogota. Además, la seudogota de la rodilla puede ser precipitada por artroscopia o por administración intra-articular de ácido hialurónico [105] que podría reflejar mecanismos proinflamatorias activadas a través del receptor CD44 hialuronano. La administración parenteral de colonias de granulocitos y factor estimulante (G-CSF) [106] y de los bifosfonatos [107] también puede desencadenar la pseudogota, la ex probable por la ignición de combustión lenta subclínica intra-articular inflamación, este último teóricamente mediante la inhibición pirofosfatasa porque los bisfosfonatos son no hidrolizable análogos de PP i .Seudogota aguda y subaguda puede estar asociada con fiebre, escalofríos, velocidad de sedimentación elevada y leucocitosis sistémica, especialmente con afectación poliarticular y en

los ancianos. [108] Cuenta de leucocitos en el líquido sinovial se elevan considerablemente, y intraleukocytic cristales de CPPD son más a menudo (aunque no universalmente) detectable por microscopía de luz polarizada compensada en seudogota. Los ataques suelen durar de 7 a 10 días, pero también puede ser agrupado y durar semanas o meses. De vez en cuando el recuento de leucocitos en la seudogota pueden exceder 50.000 por mm 3 (pseudoseptic artritis).

Artropatías crónicas degenerativas e inflamatoriasLos ataques agudos de seudogota pueden ser intercalados con artropatía crónica en la enfermedad de deposición de cristales de CPPD, aunque se ha sugerido que los brotes agudos de seudogota puede ser menos frecuente en aquellos con artropatía degenerativa crónica establecida deposición de CPPD. [109] artropatía degenerativa crónica en la enfermedad de deposición de CPPD comúnmente afecta a ciertas articulaciones que suelen ser ahorrado en la OA primaria (por ejemplo, las articulaciones metacarpofalángicas, muñecas, codos, las articulaciones glenohumeral). El desarrollo de cambios degenerativos en el cartílago enfermedad por depósito de CPPD en las articulaciones típicos y atípicos para la OA primaria sugiere una o más anomalías sistémicas.

Enfermedad degenerativa del cartílago asociado con enfermedad esporádica depósitos de cristales de CPPD se puede presentar como artropatía destructiva de las rodillas, las caderas, y / o los hombros, sobre todo en las mujeres de edad avanzada ( Figuras 96-5 y 96-6 ). El cristal de CPPD artropatía asociada a enfermedad degenerativa puede ser menos o más destructivo que el observado en la OA primaria. Por ejemplo, los pacientes con OA primaria y cristales de CPPD se ha informado que requieren cirugía de reemplazo de rodilla con más frecuencia que con OA primaria sin cristales. [110] En otro estudio, el 60% de los pacientes sometidos a sustitución de la articulación tenía cristales de CPPD o BCP (y comúnmente tanto ) en sus líquidos sinoviales de rodilla, y una mayor media de las puntuaciones radiográficas correlacionados con la presencia de calcio que contiene cristales. [111] Sin embargo, el análisis prospectivo de la enfermedad de deposición de CPPD que participa principalmente la rodilla se ha sugerido que radiográfico empeoramiento de los cambios degenerativos puede ser lenta. [112] La enfermedad también puede no parecen ser clínicamente progresiva de la rodilla afectada después de largos períodos de seguimiento en un subgrupo de pacientes, aunque afectación clínica puede extenderse a otras articulaciones en el mismo período de tiempo. [112] La mayoría de los pacientes desarrollan cambios en la extensión radiográfica de condrocalcinosis con el tiempo. Pero no hay una clara correlación entre el grado de calcificación y la progresión de la artropatía deposición CPPD. Puede haber un pronóstico relativamente bueno para la presentación inicial de la enfermedad de deposición de CPPD en la rodilla como ataques de seudogota aguda solos. [112]

Figura 96-5  Las características radiográficas de artropatía dihidrato de pirofosfato cálcico. A, artropatía destructiva hombro. B, artropatía articulación metacarpofalángica. C, enfermedad articular degenerativa de rodilla con gran quiste óseo subcondral. D, rótula Wraparound (mismo paciente se muestra en A ).

Figura 96-6  Condrocalcinosis de las articulaciones más comúnmente afectadas en la enfermedad de depósito de pirofosfato cálcico dihidratado. A, calcificaciones lineales observados en la rodilla meniscos y fibrocartílago. B, vista lateral que muestra la calcificación del cartílago articular como una línea paralela a los cóndilos femorales. C, La calcificación de las articulaciones y los ligamentos intercarpianas triangular. D, calcificación de la sínfisis del pubis fibrocartílago asociado con erosiones óseas subcondrales subcondral y la densidad ósea.

Participación Pseudorheumatoid en un pequeño subgrupo de pacientes con enfermedad por depósito de CPPD se presenta como una enfermedad crónica, bilateral, simétrica poliartropatía deformación inflamatoria (ver Figura 96-4 ). Muchos de estos pacientes tienen muñeca bilateral y la participación articulación metacarpofalángica. Tenosinovitis de la muñeca y síndrome del túnel carpiano, el síndrome del túnel cubital, y la rotura del tendón se puede desarrollar. La ingestión de cristales de CPPD por células de revestimiento sinovial y el catabolismo de los

lisosomas de tales cristales ingeridos estimula la proliferación sinovial, en parte a través de la solubilización del calcio cristalino. Estos efectos pueden contribuir a la proliferación regional tenosinovial sinovial y periarticular promovido por depósitos de cristales de CPPD. [84]

Otras formas clínicas de la deposición de pirofosfato cálcico dihidratado cristalConcentrado (tumoral o pseudotophaceous) depósito de cristales de CPPD puede ocurrir en las estructuras periarticulares, incluyendo tendones, ligamentos, bursas, y ocasionalmente en los huesos. [104113] depósitos de CPPD en los tendones (por ejemplo, Aquiles, tríceps, y los tendones del obturador) son generalmente muy bien y lineal en radiografías. Pseudotophaceous depósitos de cristales de CPPD se han detectado en el hueso temporal, alrededor de la rodilla y de la cadera, y en la articulación acromioclavicular, codo temporomandibular, y pequeñas articulaciones de las manos. [113] periféricos depósitos tumorales cristal CPPD a veces pueden presentarse con ataques agudos de artritis. Rara vez, los depósitos tumorales CPPD alrededor de la rodilla puede imitar osteonecrosis. [114] tumoral deposición de cristales de CPPD se asocia típicamente con metaplasia tejido condroide y se comporta como un tumor benigno condroide pero localmente agresivo, con algunos de la invasión del tejido conectivo y la destrucción mediada probablemente por CPPD cristal inducida por la activación de células.

Axial deposición esquelética cristal CPPD en ocasiones involucra a los discos intervertebrales, articulaciones sacroilíacas y las articulaciones facetarias lumbares y los hallazgos radiográficos como la calcificación lineal y anquilosis espinal pueden aparecer.[115] meningismo y las manifestaciones clínicas se asemeja seudogota hernia de disco intervertebral, la espondilitis anquilosante, y la aguda de las articulaciones facetarias lumbares se han observado. [115116] Además, los depósitos de CPPD en el ligamento amarillo o el ligamento transverso del atlas puede ser considerable y puede avanzar hasta causar la estenosis de canal cervical, la mielopatía cervical y el síndrome de foramen magnum. [117-119 ] fractura de odontoides debido a la calcificación de la articulación atlanto puede ocurrir en enfermedad por depósito de CPPD. [117-120] Así, enfermedad por depósito de CPPD puede factorizar en el diagnóstico diferencial de los pacientes con trastornos neurológicos y una masa cervical dolorosa, especialmente en los ancianos.

Condrocalcinosis familiarEnfermedad familiar deposición CPPD se ha descrito en numerosos países y grupos étnicos como los linajes de Checoslovaquia, Holanda, Francia, Inglaterra, Alemania, Suecia, Israel, Estados Unidos, Canadá y Japón, y puede ser más prevalente en Chile y España. En un Inglés parientes con la enfermedad de CPPD vinculado a ANKH mutación en el cromosoma 5p, convulsiones recurrentes infancia se asociaron fuertemente con el desarrollo posterior de la enfermedad por depósito de CPPD. [121]  Por vínculos con ANKH en el cromosoma 5p, algunas familias manifiestan poliartritis de inicio precoz, que puede incluir intervertebral anquilosante y enfermedad de la articulación sacroilíaca. En otros condrocalcinosis un inicio tardío se produce, y la enfermedad puede ser oligoarticular, de intensidad leve y destructividad, y casi indistinguible de la enfermedad idiopática de deposición CPPD. [12,38,48] Linajes de Argentina y la región francesa de Alsacia relacionada con 5p sí comparten las mismas características fenotípicas de condrocalcinosis como la edad temprana de inicio (tercera década de la vida), pero común OA prematuro no es universal, algunos casos de enfermedad de las articulaciones artríticas pseudorheumatoid periférico, y la evidencia radiográfica de fibrocartílago y cartílago hialino calcificaciones típicas de la deposición de CPPD. [ 122] Las articulaciones más comúnmente afectadas en estas tribus eran las rodillas y las muñecas, con la participación de la sínfisis del pubis y los discos intervertebrales también descritos.[122]

Características clínicas de la enfermedad articular Crystal BASIC fosfato de calcio

Puntos claveA diferencia de urato y depósitos de cristales de CPPD, sinovitis aguda por depósito de cristales de HA es inusual. Síndromes inflamatorios, incluyendo bursitis subacromial y una forma de pseudopodagra descrito en mujeres jóvenes puede ocurrir en asociación con la deposición periarticular cristal HA en bolsas, los tendones, los ligamentos y los tejidos blandos.Los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada, particularmente en diálisis, pueden desarrollar articular sintomático y periarticular BCP deposición de cristales, que puede ser destructivo e implican el esqueleto axial. Ellos pueden parecerse o asociarse con enfermedad por depósito de CPPD.

Características clínicas de la deposición patológica Crystal Basic Fosfato de Calcio en los tejidos de las articulacionesA diferencia del caso de urato y depósitos de cristales de CPPD, sinovitis aguda debido a la deposición de cristal de HA es inusual. Sin embargo, los síndromes inflamatorios, incluyendo bursitis subacromial y una forma de pseudopodagra descrito en las mujeres jóvenes [123] puede ocurrir en asociación con la deposición periarticular cristal HA en bolsas, los tendones, los ligamentos y los tejidos blandos. Los pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada, particularmente en diálisis, pueden desarrollar articular sintomático y periarticular BCP deposición de cristales ( Figura 96-7 ), que puede ser destructivo e implican el esqueleto axial. [124] En algunos casos de diálisis dependiente de la insuficiencia renal, artropatía destructivo asociado con BCP deposición de cristales pueden parecerse a o estar asociada con enfermedad por depósito de CPPD, y de cristales de urato monosódico, depósitos en la articulación también puede ocurrir en el establecimiento. El hiperparatiroidismo puede promover BCP artropatía asociada a [125] y periarticular enfermedad, incluyendo bursitis calcificada (ver Figura 96-7 ). HA clínicamente significativa periarticular deposición de cristales también puede ocurrir en ciertas condiciones post-traumáticas y de las enfermedades sistémicas autoinmunes esclerodermia y dermatomysositis.

Figura 96-7  hidroxiapatita cristalina asociada a bursitis calcificada del hombro en un paciente con insuficiencia renal crónica e hiperparatiroidismo secundario. A, tejido blando hinchazón crónica que implica el hombro derecho debido a la bursitis calcificada derecho subacromial del hombro en un varón de mediana edad con una historia de la insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. Tenga en cuenta el contorno convexo del hombro derecho comparado con el izquierdo. B, Radiografía que muestra calcificación extensa tanto en el manguito rotador y la bursa subacromial ampliada que rodea la articulación del hombro derecho. Nota incidental se hace de la resorción del extremo distal de la clavícula consistente con el hiperparatiroidismo secundario en este paciente. C, líquido de la bursa subacromial desde el hombro derecho. Obsérvese el aspecto blanco lechoso con un sedimento calcáreo del material en partículas en el fluido después de la centrifugación consistente con la enfermedad de deposición de cristales. D, Aspecto microscópico de los agregados de líquido de la bursa de básicos cristales de fosfato de calcio en la ausencia de colorantes especiales. Las partículas son irregulares pero tienen perfiles de aproximadamente esféricas. (Unstained. Ampliación x 250.) E, Aspecto del líquido de la bursa con microscopía de luz polarizada. Es importante destacar que las partículas de agregados de cristales de fosfato de calcio básicas demostrar birrefringencia borde pero no muestran birrefringencia intrusiva, como se ve en la figura. (Aumento x 250 Unstained..) F, Fotomicrografía electrónica de un fagocito mononuclear de este líquido de la bursa que contenía fagocitados electrón denso (negro oscuro) esféricas agregados de cristales de hidroxiapatita del fosfato de calcio básico en tres fagolisosomas orientadas verticalmente a la derecha del núcleo . Cientos de pequeños cristales de hidroxiapatita en forma de aguja están aglutinadas en cada uno de estos agregados densos. Para la perspectiva, el tamaño de la fagocito mononuclear es de aproximadamente 20 micras, y un individuo (no agregadas) cristal de hidroxiapatita es de aproximadamente 0,04 × 0,01 × 0,01 micrones de tamaño. (Microscopía electrónica de transmisión. Ampliación × 1000). G, patrón de difracción de electrones de agregados de cristales de hidroxiapatita. Los anillos de difracción son indicativos de un patrón de polvo (es decir, los cristales pequeños). La posición de los anillos luminosos con espaciados d = 3,44 y 2,81 Å son característicos de la hidroxiapatita (apatita de calcio).

BCP depósito de cristales tiene una especial predilección por el hombro (ver   capítulo 46 ), donde se puede manifestar como tendinitis calcificada del manguito de los rotadores o como un proceso destructivo asociado con desgarro del manguito rotador, lo que es más frecuente en las personas de edad y más común en las mujeres . [126] Abundante intra-articular BCP material cristalino está presente típicamente en el síndrome distintivo no inflamatoria de rotura del manguito de los rotadores y la degeneración del cartílago marcada, una entidad denominada MSS , artropatía desgarro del manguito, o apatita asociada a artritis destructiva. [126] inestabilidad mecánica de el hombro debido a la rotura del manguito de los rotadores puede ser la fuerza motriz en muchos de estos pacientes, con la consiguiente liberación de cristales de BCP a partir de fragmentos óseos en el espacio articular la promoción de la sinovitis secundaria y la destrucción del tejido conectivo. El proceso puede ser bilateral, pero generalmente es peor en el lado de la mano dominante. Sustanciales efusiones articulación glenohumeral son típicamente visto, y el líquido sinovial es a menudo manchas de sangre, sino que contiene, como máximo, un número relativamente bajo de leucocitos mononucleares.Otras articulaciones de los hombros tales como la rodilla y la cadera puede ser afectado por una condición similar a la MSS, a veces en el mismo individuo con la participación de hombro. En contraste con la OA primaria, la participación lateral compartimento tibiofemoral es común en BCP-artropatía asociada rodilla destructiva. Deposición simultánea CPPD, anormalidades biomecánicas, insuficiencia renal crónica, y factores neuropáticos parecen ser factores predisponentes. Una tribu con OA familiar y aparente Milwaukee hombro-rodilla síndrome (MSKS) tenían un tipo inusual de enfermedad articular degenerativa con tanto intra-articular y calcificaciones periarticulares. [127]

El envejecimiento es en sí misma un factor de deposición cartílago articular BCP cristal. [128] Varios estudios de los líquidos sinoviales y las muestras de cartílago OA incluyendo el trabajo reciente que se ha aprovechado de alta resolución de los medios para la detección de BCP cristal [129] han sugerido que la deposición de los intercambios intracomunitarios -articular material de BCP cristalino incluyendo HA en la matriz pericelular de los condrocitos y la capacidad de los cartílagos articulares para formar dichos depósitos están íntimamente relacionadas con la OA, así como hipertrofia de los condrocitos y la mayor gravedad de la OA. [111,130-132] Una limitación de algunos de estos estudios es que los cartílagos se fijaron antes del análisis, y las calcificaciones pueden desarrollarse como un artefacto de fijación. Sin embargo, de manera inequívoca, cartílago y líquido sinovial de cristales de BCP, frecuentemente en conjunción con cristales de CPPD, son comúnmente detectable en la enfermedad avanzada de la rodilla en el momento de reemplazo total de articulación para la OA. [111.132] Tráfico de cristales a partir de cartílago articular a sinovial puede promover calcíficos depósitos de cristales sinoviales en o por debajo de la superficie sólo sinovial y membrana sinovial derivados de organismos arroz puede dar lugar a depósitos de cristales de BCP liberados en el espacio de la articulación. [133.134]

Colectivamente, la abundancia de HA y cristales de CPPD en las articulaciones OA es probable significativo en muchas circunstancias clínicas y porque HA inducida por cristales de CPPD proliferación sinovial, efectos citotóxicos sobre los condrocitos, y la expresión de MMP sinovial y los condrocitos tienen el potencial de promover la progresión de la OA. [132.133 ] Mejores encuestas de tejidos de las articulaciones con métodos avanzados de detección de cristales de BCP, [132135136] En particular, será necesario mejorar la comprensión del impacto clínico de estos cristales calcificados en la OA.

Diagnóstico y Pruebas de DiagnósticoPuntos clave

Presencia de evidencia radiográfica de condrocalcinosis es un hallazgo frecuente en las personas de edad y no necesariamente indica que el problema del paciente sintomático articular se debe a la enfermedad por depósito de CPPD, que a menudo es asintomática.El uso de microscopía de luz polarizada compensada es esencial para confirmar la presencia de cristales de CPPD positivamente

birrefringentes, aunque hay que señalar que algunos cristales de CPPD son birrefringentes.Los pacientes con artritis en quien enfermedad por depósito de CPPD es parte del diagnóstico diferencial pueden ser examinados por las radiografías simples, pero ultrasonido de alta resolución de la articulación afectada es una alternativa útil y sensible.

Diagnóstico DiferencialEnfermedad por depósito de CPPD puede imitar una serie de otras condiciones y viceversa (ver Tabla 96-3 ), que la atención a los mandatos de cumplimiento de los criterios de diagnóstico para la enfermedad por depósito de CPPD (ver Tabla 96-1 ) y hace necesario el uso estricto de un algoritmo de diagnóstico ( Figura 96-8 ). A la inversa, es importante tener en cuenta que la presencia de evidencia radiográfica de condrocalcinosis es un hallazgo común en las personas de edad y no indica necesariamente que el problema del paciente articular sintomático es debido a enfermedad por depósito de CPPD, que a menudo es asintomática. La presencia de cristales de CPPD demostrable en el líquido sinovial o en los tejidos mediante microscopía de luz polarizada compensada (como se explicó anteriormente para la gota vs seudogota) es evidencia definitiva para la enfermedad de deposición de CPPD. Aunque débilmente birrefringente relativo a cristales de urato y, a menudo en forma romboidal, los cristales de CPPD puede ser en forma de varilla e intracelulares, lo que se asemeja a cristales de urato. Así, el uso de la microscopía de luz polarizada compensada es esencial para confirmar la presencia de cristales de CPPD positivamente birrefringentes, aunque hay que señalar que algunos cristales de CPPD son birrefringentes. [137] La aparición y el número de cristales de CPPD puede cambiar con el almacenamiento. Por lo tanto, los médicos deben examinar especímenes relativamente frescas recogidas en viales libres de quelantes de calcio anticoagulantes tales como EDTA. Cytocentrifugation aumenta la sensibilidad de la detección de los raros cristales de CPPD, como se observó en un estudio que destaca aproximadamente el 75% y el 78% de las muestras de líquido sinovial (de las personas con gota y artrosis) con cristales de urato y ambos CPPD. [138]

Figura 96-8  Algoritmo para el diagnóstico, evaluación y tratamiento de la enfermedad por depósito de pirofosfato cálcico dihidratado (CPPD). El algoritmo se discute en detalle en el texto. Las opciones de tratamiento están en línea con los recientemente avanzado por la Liga Europea contra el Reumatismo. ACTH, hormona adrenocorticotropa, IL-1, la interleucina-1, los AINE, medicamentos anti-inflamatorios no esteroidales, artrosis, osteoartritis; TIBC, la capacidad de fijación de hierro total; TSH, hormona estimulante de la tiroides.

La capacidad de la seudogota para imitar la artritis séptica (pseudoseptic artritis), y viceversa, pone de relieve la importancia diagnóstica de artrocentesis con análisis apropiado sinovial de cristal líquido y, en muchos casos, la exclusión concomitante de infección de la articulación. Significativamente, depósitos de cristales puede ser "enzimáticamente strip-minado" por la inflamación asociada con la sepsis conjunta. Por lo tanto CPPD (así como otros cristales) puede observarse libre en el líquido articular y dentro de leucocitos en el líquido sinovial de una articulación infectada.El diagnóstico de la enfermedad por depósito de CPPD antes de los 55 años, sobre todo si la deposición de CPPD es generalizada, debe llevar a la consideración diferencial de diagnóstico de un trastorno metabólico primario o familiar (ver Tabla 96-2 ). En la presentación ancianos, de la deposición de CPPD como dolor difuso y fiebre de origen desconocido [66] puede imitar la infección, la polimialgia reumática y la artritis reumatoide. Un falso positivo factor reumatoide (RF) de prueba es común en los ancianos (positividad ≥ 30%). Así, los pacientes con enfermedad de CPPD pseudorheumatoid deposición a menudo son seropositivos RF.

Consideraciones diagnósticas diferenciales para la deposición de fosfato de calcio cristalino BasicCristales de BCP se puede detectar como no birrefringentes grupos globulares dentro de leucocitos en algunos fluidos sinoviales y la bolsa de Fabricio (ver Figura 96-7 ), y BCP grumos colorante cristal con la unión de calcio colorante rojo de alizarina S bajo microscopio de

luz. [139140] cristales de CPPD también puede detectarse utilizando rojo de alizarina S pero tiñen más débilmente que los cristales de BCP. Escasez relativa de osteofitos (la llamada artritis degenerativa atrófica ) en las radiografías simples y los derrames considerables articulación glenohumeral con abundante líquido sinovial BCP materiales cristalino asociado con MSS MSS ayudar a distinguir de OA primaria de la articulación glenohumeral. Sin embargo, la artropatía destructiva, hombro neuropático debido a siringomielia o alcoholismo a veces merece ser considerado en el diagnóstico diferencial de SMS (ver   capítulo 47 ). Oxalato artropatía cristalina de deposición puede ser una consideración importante diagnóstico diferencial con BCP asociada a artritis y calcificaciones periarticulares en dependientes de diálisis la insuficiencia renal.

Artropatía crónica Deposición CPPD, BCP Crystal asociada a la artritis, y el uso de la radiografía simple en el diagnóstico

Artritis crónica en la enfermedad por depósito de CPPD tiene varias características clínicas y radiográficas útiles en llano diferenciándolo de la OA. Esto incluye la participación en sitios poco comunes para la OA primaria como en la muñeca, articulaciones metacarpofalángicas, codo u hombro, así como radiográficos calcificaciones puntiformes pesados y lineal en fibrocartilages, cartílagos articulares (hialino), y las cápsulas articulares, especialmente si bilateralmente simétrico (véase Las figuras 96-5 y 96-6 ).Cabe señalar que las calcificaciones tenues o atípico puede ser debido a BCP relacionados con calcificaciones vasculares. La deposición de dihidrato de fosfato dicálcico nonpathologic (DCPD) (CaHPO 4  · 2H 2 O, calcio y fosfato de relación, 1) ("brushita") los cristales ha sido pensado para causar algunas calcificaciones atípicos, pero los cristales de brushita puede surgir como un artefacto de ácido preparación de tejido calcificado para los análisis patológicos. [141]

Depósitos de CPPD cristal a menudo aparecen como rayas anchas lineales o lineales "trozos" en hialino articular y fibrocartilages en las radiografías simples, mientras que BCP depósitos de cristales en el cartílago articular requieren de alta resolución para la detección de la radiografía. Sólo un patrón de "atrofia" artritis degenerativa sin osteofitos y engrosamiento variable de hueso subcondral puede verse en las radiografías simples de BCP artritis en el hombro y otras articulaciones grandes.Los pacientes con artritis en quien enfermedad por depósito de CPPD es parte del diagnóstico diferencial pueden ser examinados radiológicamente mediante la obtención de un anteroposterior (AP) de cada rodilla, una proyección AP de la pelvis (para detectar la sínfisis del pubis participación, que es bastante común), y posteroanterior (PA) puntos de vista de ambas manos, que incluyen la visualización de las muñecas (ver Figuras 96-5 y 96-6 ). Depósitos de calcio puede o no puede ser detectable por rayos X de detección de estas áreas en la enfermedad de deposición de CPPD. En este caso, la evidencia radiográfica de condrocalcinosis otro puede apuntar a un diagnóstico correcto. [142] Por ejemplo, los hallazgos radiológicos sugestivos de enfermedad por depósito de CPPD, en comparación con OA primaria, incluyen radiocarpiana o marcado estrechamiento del espacio articular patelofemoral, especialmente si aislado (por ejemplo, como la rótula "envuelve" alrededor del fémur), así como escafoides-semilunar ensanchamiento y la erosión cortical femoral superior a la rótula. Degeneración progresiva grave en la rodilla con colapso subcondral ósea (microfracturas) y la fragmentación con formación de cuerpos de radiodensos intra-articulares es una característica de CPPD presentarse como una "pseudoneuropathic" articulación. Enfermedad por depósito de CPPD afecta a las articulaciones metacarpofalángicas se pueden distinguir radiológicamente del RA por cuadratura metacarpiano asociado con "afilada" osteofitos y la formación de un quiste subcondral. Calcificaciones tendinosas (por ejemplo, Aquiles, tríceps, y los tendones del obturador) son una característica diferencial valioso diagnóstico de la deposición de CPPD. Formación de osteofitos es más variable con enfermedad por depósito de CPPD que con OA. Claramente, x-ray hallazgos no se pueden correlacionar con las manifestaciones patológicas y clínicas en la enfermedad de CPPD. Por ejemplo, la correlación entre los hallazgos radiológicos y patológicos fue sólo del 39,2% en un estudio de pacientes a través de la artroscopia de rodilla. [143]

Ecografía de alta resolución e imágenes avanzada para el diagnóstico de CPPD y BCP Enfermedades por depósito de cristalesLa ecografía puede detectar claramente agregados BCP relacionados con calcificaciones fuera de los cartílagos articulares como en el manguito rotador del hombro. Además, en pequeños estudios preliminares, ultrasonidos de alta resolución (por ejemplo, en el rango de 6 a 13 MHz utilizando la actual generación de equipos) de detección de depósitos de cristales de CPPD en las articulaciones se ha correlacionado bien con resultados positivos para análisis del líquido sinovial y se ha detectado CPPD en algunos pacientes en los que las radiografías simples fueron negativos en la articulación afectada. [144-149] Criterios preliminares propuestas por calcificaciones CPPD por ultrasonido se resumen en la Tabla 96-4 y la Figura 96-9 (y Figura

96-3 Suplementario en www . expertconsult.com  )

Tabla 96-4    -  Criterios preliminares para dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) Diagnóstico Crystal deposición por ultrasonido de alta resolución

1 Todos los depósitos de CPPD son hiperecoica y se presentan como uno de los patrones siguientes:

Bandas delgadas hiperecoicas, paralelas a la superficie del cartílago hialino (frecuentemente observados en la rodilla)

Patrón 'punteado' 'A', compuesto por varias zonas delgadas hiperecoicas, más comunes en el cartílago fibroso y en los tendones

Homogéneas depósitos nodulares u ovaladas hiperecoicas localizados en huecos bursas y articular (a menudo móvil)

2 CPPD calcificaciones de depósito de cristal siempre tienen un aspecto brillante y crear posterior sombreado sólo cuando alcanzan dimensiones de más de 10 mm. En contraste, las calcificaciones que presentan una apariencia hipoecoica con sombra posterior incluso en una fase temprana (2-3 mm de diámetro) son considerados como depósitos cristalinos de otra naturaleza, más comúnmente debido a la enfermedad de base de fosfato de calcio deposición de cristales.

Figura 96-9  dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) enfermedad de deposición detectada por ultrasonido de alta resolución (EE.UU.) frente a la radiografía simple. A y B, fibrocartílago triangular de la muñeca. Longitudinal (A) y escaneo lateral (B) correspondiente radiografía de muñeca mostrando hiperecoicas depósitos redondeados en el fondo del fibrocartílago. C y D, calcificación de menisco de la rodilla tal como aparece en EE.UU. (C) y la radiografía correspondiente (D). Arrowhead, fibrocartílago calcificación; et, tendón extensor carpi ulnaris; f, fémur, t, tibia; tr ,piramidal hueso; u , . cúbito A se obtuvo con un Diasus (Dynamic Imaging, Livingstone, United Kindom) utilizando un 8 - a 16-MHz sonda lineal. C se obtuvo utilizando un Logiq 9 (General Electric Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin) utilizando una sonda de 4D16L. E, manifestaciones ecográficas del cartílago hialino enfermedad por depósito de CPPD cristal como paralelo hiperecoica banda lineal para el cóndilo femoral en una localización posterior ( puntas de flecha).

Adicional Figura 96-3  tumoral pirofosfato cálcico dihidratado (CPPD) crystal deposición en la muñeca. A, Radiografía de la muñeca mostrando radiodensidad nodular. B, pseudotumor CPPD. Masa nodular retirado de articulación de la muñeca, 4 × 2 × 2 cm. C, fotomicroscopía demuestran depósitos de cristales limitados por células de tejido conectivo que muestra metaplasia cartilaginosa (hematoxilina y eosina, aumento original × 100). D, microscopía de luz polarizada compensada mostrando CPPD agregados cristalinos. Individuales de cristales de CPPD tienen vara y formas romboidales y son positivamente birrefringente.

El enfoque de ultrasonido es probable más específico para la detección de depósitos de cristales de CPPD en fibrocartilages (por ejemplo, el fibrocartílago triangular de la muñeca y los midzones de cartílagos hialinos articulares (ver Figura 96-9 ). Ultrasonido, sin el uso de análisis del líquido sinovial en el diagnóstico de aguda seudogota, corre el riesgo de pasar por otras condiciones tales como la artritis infecciosa. gota generalmente se pueden diferenciar, en particular porque el contorno redundante hiperecoica de la superficie del cartílago se ve más en gota, mientras que la enfermedad por depósito de cristales de CPPD es típicamente visualizarse en el cartílago. [145] Porque entesopatías distintas de la enfermedad CPPD también pueden dar lugar a la calcificación de los tendones y fascia plantar, el valor diagnóstico de la enfermedad de CPPD de detección ecográfica de calcificación en la fascia plantar y el tendón de Aquiles [150] no está todavía claro.Limitaciones del ultrasonido incluyen dificultad en la visualización de depósitos de cristales en los huecos profundos del espacio articular, la necesidad de una máquina de alta resolución de la actual generación, la dependencia de la habilidad del ecografista, y las cuestiones antes mencionadas con la especificidad de los hallazgos.Energía dual tomografía computarizada no se ha estudiado específicamente para la detección de CPPD, pero es útil para la discriminación específica de urato de los depósitos del BCP. [151] La resonancia magnética (RM) no es todavía un método fiable para detectar la enfermedad de CPPD depósito de cristales debido a la falta de protones móviles en cristales de CPPD, y nonenhanced MRI es menos sensible en la detección de calcificación rodilla fibrocartílago meniscal de calcificación del cartílago hialino. [152]

Pruebas de diagnóstico de laboratorio para la CPPD y BCP enfermedad por depósito de CrystalLa radiografía convencional o la ecografía es generalmente el primer método para evaluar a los pacientes con sospecha de condrocalcinosis, pero la evaluación de laboratorio completa del paciente con enfermedad recién diagnosticada CPPD habitualmente incluye los niveles séricos de calcio, fósforo, magnesio, fosfatasa alcalina, ferritina, hierro y capacidad total de fijación del hierro , y hormona estimulante del tiroides (TSH) (véase la Figura 96-8 ).Las técnicas especializadas más allá de la tinción de rojo de alizarina S, tales como difracción de rayos X, espectroscopia Raman, espectroscopia de transformada de Fourier intrared, microscopía de fuerza atómica, o microscopía electrónica de transmisión que muestra densos de electrones aglomeraciones de cristales en forma de aguja puede ser necesario para confirmar BCP deposición de cristales (véase Figura 96-7 ). [129]

Cytocentrifugation puede aumentar la sensibilidad de detección de CPPD en el líquido sinovial. [138] En las condiciones en muestras de líquido sinovial no son frescos (o almacenado a 4 º C para análisis después de un retraso significativo [153] ), tinción de Gram y Diff Quik métodos de tinción para el análisis de cristal en los líquidos sinoviales se han sugerido para proporcionar información adicional a la microscopía de luz polarizada compensada. [154.155] Demostración de cristales de CPPD en los tejidos articulares (ver Figura 96-3 ) puede ser difícil de especímenes teñidos con hematoxilina y eosina porque la acidez de las soluciones de hematoxilina promueve la descalcificación. Sin embargo, el efecto de descalcificación de hematoxilina puede ser disminuido mediante la limitación del periodo de tinción con hematoxilina de Mayer a 3 minutos. [156]

TratamientoPuntos clave

Tratamiento de enfermedad por depósito de CPPD implica la mitigación y prevención de los ataques agudos de artritis, pero la terapia para disminuir secuelas crónicas y progresivas anatómica de la deposición de cristal no está bien desarrollado para la enfermedad de CPPD.El método de tratamiento seudogota es similar a la de la gota aguda.

Dihidrato de pirofosfato cálcico Enfermedad por Deposición

Un algoritmo de tratamiento se presenta en la parte inferior de la figura 96-8 que está en consonancia con las directrices EULAR preliminares. [156a] como en la gota (ver   Capítulo 95 ), los enfoques terapéuticos para los pacientes con enfermedad por depósito de CPPD implican el tratamiento y la profilaxis de los ataques agudos de artritis , pero la terapia para disminuir secuelas crónicas y progresivas anatómica de la deposición de cristal no está bien desarrollada para CPPD ( Tabla 96-5 ). Reducida calcificación meniscal se informó en un período de 10-años en asociación con la administración de magnesio oral a un paciente con la enfermedad de deposición de CPPD secundaria causada por hipomagnesemia. [157] Sin embargo, no existe un tratamiento específico validado para prevenir o disminuir deposición de cristales de CPPD idiopática La enfermedad por depósito. Los trastornos metabólicos que causan secundariamente depósito de cristales de CPPD obviamente requieren tratamiento. Sin embargo, los beneficios potenciales para la prevención de la degeneración del cartílago chondrocalcinotic en el tratamiento adecuado de la hemocromatosis y el hiperparatiroidismo no están claras porque la capacidad de detectar radiológicamente condrocalcinosis suele ser indicativo de enfermedad avanzada depósito de cristales.

Tabla 96-5    -  Therapeutics para dihidrato de pirofosfato cálcico (CPPD) Enfermedad de Crystal Deposición

Beneficios comprobados

AINE o inhibidores COX-2

Corticosteroides intraarticulares

Los corticosteroides sistémicos

ACTH

Profilaxis con dosis bajas de colchicina

Posibles beneficios ya se ha observado clínicamente

Metotrexato para la inflamación crónica refractaria y recurrente seudogota

Magnesio oral (para pacientes con hipomagnesemia)

Ventajas teóricas

Phosphocitrate

La caspasa-1 o IL 1-antagonismo para CPPD cristal inflamación inducida

La hidroxicloroquina para la inflamación crónica refractaria

TLR2 antagonismo de CPPD asociada a la artropatía degenerativa

Suplementos de calcio oral para suprimir los niveles de PTH

Anión canal ANKH bloqueo (probenecid)

NPP1 inhibición

TG2 inhibición

Los polifosfatos

Promoción de la disolución de cristal por la fosfatasa alcalina o poliaminas

ACTH, hormona adrenocorticotrópica, COX-2, la ciclooxigenasa-2; IL-1, interleucina-1; NPP1, pirofosfato de fosfodiesterasa de nucleótidos 1; AINE, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos; PTH, hormona paratiroidea; TG2, transglutaminasa 2; TLR2, Número like receptor 2.

Los episodios de seudogota generalmente responden a los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa-2) y / o corticoides intraarticulares, aunque a veces es más lenta que en la gota. Glucocorticoides sistémicos o la hormona adrenocorticotropa (ACTH), [158159] da generalmente como se describe para la gota aguda (ver   capítulo 95 ), parecen ser eficaces en la mayoría de los casos de seudogota aguda. La respuesta al bolo colchicina es menos consistente de lo que generalmente se observa en la gota aguda. Colchicina intravenosa no se recomienda como tratamiento de la seudogota y fue retirado del mercado activo en el año 2008 por los EE.UU. Food and Drug Administration. Sin embargo, los episodios de seudogota puede ser disminuida en frecuencia por dosis bajas de colchicina profilaxis diaria, como para la artritis gotosa. La naturaleza autolimitada de los ataques de seudogota más aguda en la rodilla a veces puede ser acelerada por la artrocentesis simple y el drenaje profundo de la efusión articular, pero actualmente no hay datos de medidas tales como el riego de las mareas en enfermedad por depósito de CPPD, a diferencia del caso de los SMS . [160161]

Hidroxicloroquina [162] ha sido sugerido para ser de algún beneficio para los pacientes con enfermedad refractaria crónica poliarticular deposición CPPD y para reducir los brotes de seudogota, y tiene beneficios teóricos por potencialmente estabilizadora fagolisosomas para suprimir la activación NLRP3 inflamasoma en respuesta a la absorción de cristal CPPD. El metotrexato fue prometedor a los pacientes con enfermedad refractaria crónica poliarticular deposición CPPD y para reducir los brotes de seudogota, aunque en un estudio exploratorio limita a cinco pacientes consecutivos, y con los pacientes antes de metotrexato como sus propios controles. [163] IL-1 antagonismo (por ejemplo, , con uso fuera de etiqueta de anakinra) ha tenido éxito anecdótico, [164,165] , mientras que la seudogota avance ha sido reportado durante la terapia antagonista TNF. [166] En conjunto, en este momento, no hay base suficiente evidencia para hydroxychlorquine, metotrexato, y la IL- un antagonismo como las terapias estándar para la inflamación en la enfermedad refractaria CPPD depósito de cristales.A partir cartílago terapia de preservación que falta de progresión de la enfermedad idiopática crónica deposición CPPD. Sólo evidencia limitada sugiere que los pacientes con OA con calcificación del cartílago responder claramente a la irrigación artroscópica y diarios colchicina a dosis bajas, [167-169] pero se necesita más justificación. Actualmente no hay pruebas para apoyar el desbridamiento artroscópico como una modalidad de tratamiento para la enfermedad por depósito de CPPD. No hay pruebas suficientes de los efectos beneficiosos de la terapia

intraarticular de ácido hialurónico en la enfermedad por depósito de CPPD de la rodilla, y el riesgo de precipitar seudogota parecen significativas con esta modalidad de tratamiento, tal como se cita anteriormente.

Fosfato de Calcio básicos artropatías CrystalAINE y la inyección local de glucocorticoides ( Tabla 96-6 ) son opciones efectivas de tratamiento para BCP cristal asociada a bursitis subacromial y tendinitis calcificada (ver capítulo 46 ). BCP cristal asociada a la inflamación del manguito rotador y la bursa subacromial del hombro pueden ser tratados con éxito mediante aspiración con aguja, el riego, y las inyecciones de esteroides. Guiadas por ultrasonido técnicas que promueven la reabsorción del manguito rotador y la bursa calcificaciones, puede mejorar el éxito de tales enfoques. [170171] Tidal riego puede ser de beneficio para los síntomas y la función de SMS. [152160]

Tabla 96-6    -  Therapeutics para articular y periarticular fosfato cálcico básico (BCP) depósito de cristales

Beneficios comprobados

AINE o inhibidores selectivos de la COX-2

Inyección local de corticosteroides

Riego Local

De alta frecuencia del ultrasonido terapéutico para degradar BCP depósitos de cristales

Ventajas teóricas

Phosphocitrate

Los moduladores de ANKH (por ejemplo, probenecid), ENPP1 o transglutaminasa 2

COX-2, la ciclooxigenasa-2; ENPP1, pirofosfatasa ectonucleotide / 1 fosfodiesterasa; AINE, antiinflamatorios no esteroideos antiinflamatorios.

Direcciones futuras en el tratamientoUn posible factor que ayuda a suprimir la prevalencia de condrocalcinosis en China es elevada ingesta oral de calcio, lo que puede limitar la producción de PTH por las paratiroides. Específicamente, los niveles de calcio en el agua del grifo en Beijing eran 12 -. A 20-veces más alta que en Framingham, mientras que no se encontraron diferencias en los niveles de magnesio en el estudio antes mencionado de China contra prevalencia EE.UU. condrocalcinosis por Zhang y colegas [9] Deficiente la ingesta de calcio en el envejecimiento es un problema importante de salud pública en los países occidentales. Es posible que condrocalcinosis es más de un mediada ambientalmente encontrar que se reconocía anteriormente, a través de la variabilidad subclínica en la ingesta de calcio y la función paratiroidea. Dada la actual falta de terapias eficaces y racionales para prevenir o disminuir idiopática depósitos de cristales de CPPD, un mayor estudio de los posibles beneficios profilácticos y terapéuticos de la suplementación de calcio en la dieta de condrocalcinosis se justifica.

El potencial para desarrollar terapias para ambos CPPD y artropatías BCP cristal asociadas a la base de nuevas dianas moleculares ha sido elevada por la identificación de ANKH, ENPP1, y TG2 como mediadores moleculares específicos de la calcificación del cartílago. Curiosamente, el transporte de aniones probenecid inhibidor suprime ANKH inducida por TGF-β y los aumentos inducidos en extracelular PP i in vitro. [36,38,172] Prevención de la deposición de CPPD por polifosfatos o la promoción de la disolución CPPD por la fosfatasa alcalina y de depósito de activación pirofosfatasa promoción de poliaminas podrían proporcionar alternativas enfoques terapéuticos. [173-175] Sin embargo, la disolución incompleta cristal CPPD por lavado intra-articular de los pacientes con condrocalcinosis de las rodillas con EDTA disódico y magnesio en el pasado fue un fracaso terapéutico en el que cantidades insignificantes de CPPD fueron retirados y los sujetos desarrollaron ataques postlavage de seudogota mediada por el derramamiento de cristal. [176]

El PP i phosphocitrate análogo, un compuesto natural en las mitocondrias de mamíferos y en el tracto urinario, es un potente inhibidor de la formación de cristales de HA. [177] Phosphocitrate inhibe el óxido nítrico inducida por calcificación del cartílago y también inhibe tanto la HA y la célula de cristal CPPD asociada estimulación incluyendo la inducción de MMP-3 en fibroblastos. [178] phosphocitrate tratamiento sistémico suprime la osificación anquilosante en anquilosis progresiva murino de ank / ankratones. [179] Por otra parte, un análogo de phosphocitrate (CaNaPC) disminuyó tanto el cartílago del menisco abundante deposición HA y la continua progresión de la OA en el modelo de cerdo guinea Hartley de la OA de rodilla espontánea. [180] El tratamiento CaNaPC no ejerció efectos terapéuticos en un modelo de conejo de la artrosis de rodilla hemimeniscectomy en la que había una ausencia de calcificación intra-articular. [180] Estos resultados sugieren que phosphocitrate actúa sobre la calcificación de los mecanismos mediados de desregulación de la biomecánica articular y degeneración del cartílago sin ejercer efectos no específicos condroprotectores. El desarrollo clínico adicional de phosphocitrate sería de interés pero se ha visto frenado en parte por una baja biodisponibilidad a menos administrada parenteralmente. [177]

El uso de bisfosfonatos como PP i análogos puede ser beneficioso en algunos casos de calcificación de tejidos blandos con HA. Por último, las funciones identificadas de TLR2 en la capacidad de respuesta de los condrocitos al cristales de CPPD, [92] de TLR4 en hidroxiapatita cristalina inducida por las respuestas inflamatorias, [181] y de NLRP3 inflamasoma mediada por la caspasa-1 de activación y la IL-1β procesamiento en inducida por cristales de CPPD inflamación [93] sugieren ciertos mediadores de la inmunidad innata como TLR2, TLR4, caspasa 1-e IL-1β a ser posibles dianas terapéuticas para las formas humanas de CPPD y la hidroxiapatita cristalina impulsado por la inflamación y la destrucción del tejido conectivo.

ResultadoPuntos clave

No está claro si la presencia de cristales de CPPD en artrosis de rodilla primaria es un factor predictivo para la cirugía de reemplazo de rodilla más frecuente, a pesar del hecho de que cristales de CPPD se encuentran con frecuencia en los tejidos OA de rodilla en el momento de la artroplastia total de la articulación.No hay una clara correlación entre el grado de calcificación y la progresión de la artropatía primario deposición CPPD.

La presencia de cristales de CPPD en la OA primaria de rodilla había sido propuestos para ser un factor predictivo para la cirugía de reemplazo de rodilla más frecuente. [110] Por otra parte, la media de las puntuaciones radiográficas directamente correlacionados con la presencia de calcio que contiene cristales en la OA en los pacientes en el momento de artroplastia total. [111] Sin embargo, la enfermedad degenerativa de cartílago asociada con enfermedad esporádica CPPD deposición de cristales puede ser menos destructivo que la observada en la OA primaria. Por ejemplo, el análisis prospectivo de la enfermedad de deposición de CPPD de la rodilla sugirió que radiográfico empeoramiento de la artritis degenerativa era de progresión

lenta. [67] Típicamente, los cambios en la extensión radiográfica de condrocalcinosis se observa con el tiempo, [67] , pero no existe una correlación clara entre el grado de calcificación y la progresión de artropatía de deposición CPPD.

En el Estudio de la rodilla OA Boston (BOKS) y en el de la Salud, Envejecimiento y Composición Corporal (Health ABC) Estudio [182] la relación entre la condrocalcinosis y la progresión de la OA de rodilla se evaluó prospectivamente longitudinalmente mediante resonancia magnética. En BOKS, las rodillas con condrocalcinosis tenían un menor riesgo de pérdida de cartílago en comparación con las rodillas sin condrocalcinosis y no hubo diferencia en el riesgo en Salud ABC. Estratificación por la presencia de menisco de rodilla intacta o dañada produjo resultados comparables dentro de cada cohorte. En un estudio tailandés, cristal enfermedad por depósito de CPPD fue identificada radiológicamente y / o análisis del líquido sinovial en el 52,9% de los 102 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla. [183] 

Los pacientes con y sin condrocalcinosis no difirieron en dificultades para realizar las actividades diarias o de tratamiento, y los que tienen condrocalcinosis no se sometieron a cirugía protésica de rodilla a una edad más temprana que los que no condrocalcinosis.En la configuración de la OA, los procesos que conducen a la calcificación matriz había sido considerado para reflejar pasivos consecuencias secundarias de advanced patología del cartílago. Además, la inflamación articular inducida por cristales depositados se pensaba que era el principal determinante del impacto clínico de condrocalcinosis en la progresión de la OA. Los estudios antes mencionados y los avances en la comprensión de la patogénesis de la OA y condrocalcinosis pintan un cuadro diferente de los efectos de condrocalcinosis en la OA. En esencia, la matriz de reparación del cartílago dysregulated que genera calcificación del cartílago puede ser tan eficaz (o en algunos casos más eficaz) en fallo desaceleración tejido de cartílago que otros fenotipos de reparación del cartílago en la OA.