Pegloticasa y Gota crónica refractaria

Carlos R. Mejía Chew

R2 Medicina Interna

INTRODUCCIÓN: GOTA • Artropatía por cristales que afecta 1% de la población1

• Asociada a hiperuricemia ≥ 7mg/dL2

• Afecta más a hombres > 40 años

• Razón hombre:mujer de 4:1

• La prevalencia aumenta con la edad (6-9%)

• Factores de riesgo:

– Obesidad, DLP, HTA, síndrome metabólico3

1) Terkelaub RA. Clinical practice. Gout. NEJM 2003; 349(17):1647-55. 2) So A. Developments in the scientific and clinical understanding of gout. Arthritis Res Ther 2008;10(5):221. 3) Saag KG, Choi H. Epidemiology , risk factors, and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res Ther 2006;8 Suppl 1:S2.

TRATAMIENTO

• Ataque agudo

– AINES

– Colchicina

– Corticoides

• Hipouricémicos

– Objetivo: Ac. Úrico < 6mg/dL4,5

– Resorción de los depósitos tofaceos

4) Zhang W, Doherty M, Pascual E, et al. for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part I diagnosis: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1301–1311. 5) Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al; for EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR evidence based recommendations for gout – Part II management: report of a task force of the EULAR standing committee for international clinical studies including therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis. 2006;65(10):1312–1324.

MEDICAMENTOS URICOSÚRICOS

• Probenecid

• Benzobromarona

• Sulfinpirazona

– Múltiples interacciones farmacológicas

– Pierden eficacia con TFG < 50ml/min

MEDICAMENTOS INHIBIDORES DE LA XANTINA-OXIDASA

• Alopurinol

– MAS…experiencia, utilizado, barato

– LIMITACIONES: Ajuste renal, toxicidad (20%), reacciones de hipersensibilidad (2-4%)

• Flebuxostat (EMEA/AEMPS: 2008 y FDA: 2009)

– No ajuste en IR leve-moderada

– Alternativa si toxicidad/hipersensibilidad a alopurinol

¿GOTA REFRACTARIA?

• “even under the best conditions it is estimated that between 100,000 and 300,000 of the nearly 5 million cases of gout in the US would not be adequately managed with current therapies.”

• “no organization or panel of experts has established a definition of treatment failure gout”

5) Reinders M, Jansen T. New advances in the treatment of gout: review of pegloticase. Ther and Clin Risk Man 2010:6 543–550

MEDICAMENTOS

URICASAS: PEGLOTICASA

• Uricasa (urato oxidasa) recombinante

• FDA: 21 Feb 2001

– DROGA HUÉRFANA

– GOTA SEVERA REFRACTARIA

PEGLOTI-QUÉ?

JAMA Agosto 2011

PEGLOTICASA

EFICACIA

SEGURIDAD

GOTA CRÓNICA

refractaria a alopurinol

OBJETIVOS • PRIMARIO:

– Ac. Úrico < 6mg/dL al menos el 80% del tiempo a los 3 y 6 meses versus placebo

• SECUNDARIO: – Resolución de los tofos

– ↓ el # ataques de gota por paciente y el % de pacientes con ataques

– ↓ el # articulaciones dolorosas e inflamadas

– ↓ la intensidad del dolor

– Mejorar la función física y la calidad de vida

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

• > 18 años

• Contraidicación o refractariedad a Alopurinol

+

Gota crónica severa

+

Artropatía gotosa

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Deficit de glucosa-6-fosfato

deshidrogenasa

• Tratamiento previo con uricasa

• Embarazo

• Diálisis

• Tx órgano sólido

• Cardiovasculares: HTA o arritmias no controladas, ICC descompensada y/o angina inestable

MATERIAL Y MÉTODOS • 2 ensayos clínicos: CO405 y CO406

• Aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo

• 56 clínicas reumatológicas: EEUU, Canada y México

• Jun 2006 – Jul 2007

• Patrocinio: Savient Pharmaceuticals

CARACTERISTICAS BASALES

CARATERÍSTICAS POBLACIONALES CARACTERÍSTICAS “PACIENTE PROTOTIPO”

DEMOGRÁFICAS Varón (>80%) Caucásico (>70%) 55 años Obesidad (IMC de 31)

GOTA > 15 años de evolución 4-10 ataques agudos/año, Acido úrico sérico 10mg/dL > 70% tenían tofos

COMORBILIDADES > 80% tenían ≥1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular (>80% HTA, >50% DLP y > 20% DM) 30% con IRC < 10% con SAOS

MATERIAL Y MÉTODO

• Se aleatorizaron 225 sujetos en un ratio 2:2:1 y estratificados por la presencia de tofos:

– Pegloticasa 8 mg IV cada 2 semanas

– Pegloticasa 8 mg IV cada 4 semanas

– Placebo IV

MEDICIÓN DE LA EFICACIA OBJETIVO PRIMARIO

• Niveles sérico de Ac. Úrico: – Basal

– 2hrs y 24hrs tras la primera infusión

– Antes de cada infusión

– Meses 3 y 6 del estudio

OBJETIVOS SECUNDARIOS – Basal

– Semanas 13, 19 y 25 (visita final)

¿Resolución de los tofos? – Foto digital estandarizada

– Sofware validado para tumores de piel

DISTRIBUCIÓN DE LOS SUJETOS

RESULTADOS

RESULTADOS: OBJETIVO PRIMARIO Ac. Úrico < 6mg/dL al menos 80% del

tiempo a los 3 y 6 meses (ITT)

P < 0.001

P < 0.04

P 0.001

P < 0.001

RESULTADOS: OBJETIVOS SECUNDARIOS • Resolución del tofo: Resolución completa a la semana 25

– Pegloticase bisemanal: 45% – Placebo: 8%

• Número de articulaciones dolorosas/inflamadas (media):

– Basal: 23 articulaciones – Pegloticase bi-semanal: -15 articulaciones – Placebo: -3 articulaciones

• Calidad de vida (HAQ-DI): – Basal: 1.2 puntos (escala de 0-3) – Pegloticase bisemanal: -0.33 – Placebo: + 0.08

• Dolor (EVA) :

– Basal: 48 – Pegloticase bisemanal: -19 – Placebo: +3

EVENTOS ADVERSOS

RESULTADOS: EFECTOS ADVERSOS

# ATAQUES AGUDOS/MES DE TRATAMIENTO

EVENTOS CARDIOVASCULARES EVENTO ADVERSO SERIO

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual (N=84)

Total de Pegloticasa (N=169)

Placebo (N=43)

No de sujetos con EAS (%)

4 (5%) 3 (4%) 7 (4%) 0

Cardiopatia isquémica: Parada cardiaca IAM Angina

1 0 0

0 1 1

1 1 1

0 0 0

ICC 1 0 1 0

Arritmias Taquicardia

2 0

0 1

2 1

0 0

REACCIONES A LA INFUSIÓN* SEVERIDAD DE LA REACCIÓN

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual (N=84)

Placebo (N=43)

No de reacciones (%) 22 (26%) 34 (41%) 2 (5%)

LEVE MODERADA SEVERA

7 (8%) 11 (13%) 4 (5%)

4 (5%) 22 (26%) 8 (10%)

0 2 (5%) 0

* Urticaria, dolor torácico, eritema, prurito, anafilaxia

INMUNOGENICIDAD

Anticuerpos anti-pegloticasa

Pegloticasa bisemanal (N=85)

Pegloticasa mensual (N=84)

Placebo (N=43

No. sujetos con Ac. Anti-pegloticasa

73 (88%)

72 (89%)

8 (20%)

CARACTERÍSTICA Ac. Anti-pegloticasa > 1:2430 (N=52)

Ac. Anti-pegloticasa < 1:2430 (N=82)

Valor de p

Objetivo primario 1 (2%) 52 (63%) P < 0.001

Reacciones a la infusión

31 (60%) 16 (19%) P < 0.001

FDA: 14 SEPTIEMBRE 2010

APROBACIÓN DE LA PEGLOTICASA (KRYSTEXXA ®)

DISCUSIÓN: FORTALEZAS • La terapia bisemanal con pegloticasa

demostró mejoría significativa en:

– Niveles de Ac. Úrico < 6mg/dL

– Resolución de tofos

– Frecuencia de No. ataque agudos

– No. de articulaciones dolorosas/inflamadas

– Mejoría del dolor (VAS)

– Mejoría de la calidad de vida

…en un período de 6 meses

DISCUSIÓN: LIMITACIONES • Elevada inmunogenicidad (>85%)

• A mayor inmunogenicidad

– Menor eficacia – Mayor riesgo de reacciones a la infusión (5% anafilaxia)

• Mayor No. de eventos adversos (reacciones a la infusión y eventos cardiovasculares) y muertes (enfermedad cardiovasculares) en el grupo de pegloticasa cada 2 semanas

• ¿Es aplicable a nuestra población? ¿Cuál es la definición de gota refractaria?

COMPARACIÓN POBLACIONAL CARACTERÍSTICA Sundy J, et al. JAMA 2011 García-Puig J, et al. FIS,

08/0009

DEMOGRÁFICAS Edad (años) Sexo (masculino) Raza IMC (Kg/m2)

55 +/-13 >80% Caucásico (>70%) 32 +/-7

58 +/- 9 >95% 29 +/-3

GOTA Tiempo evolución (años) #ataques agudos/año Ac. Úrico sérico (mg/dL) Tofos

15 +/-10 4-10 10+/-1,5 72%

12 +/- 9 7 9 +/-1 5%

COMORBILIDADES ≥1 factor de riesgo o enfermedad cardiovascular IRC

> 80% (80%HTA, 50%DLP y 23%DM) 30%

(74%HTA, 58%DLP y 23%DM) 13%

Nuestra pauta hipouricemiante

+colchicina 0,5 mg cada 12 horas los primeros 6 meses

EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA PAUTA

EFICACIA:

• Descenso de la uricemia

• Nº pacientes en control

• Crisis de AGA con

alopurinol

(3-12 meses)

SEGURIDAD:

NEJM 2007* UMV- HULP

-3,3 mg/dL (33% sobre el valor

basal)

29% 64%

-2,5 mg/dL (30% sobre el valor

basal)

160 59

*Becker MA et al. Febuxostat compared with allopurinol in Patients with hyperuricemia and Gout. N

Engl J Med 2007

Paciente tratado con ALLOPURINOL (tras desensibilización) 300 mg/12 h (urato 4.1 mg/dL), desde 28.06.01 al 16.06.04

25 Oct 2011 26 Enero 2010

EN RESUMEN PROS

• Eficacia acelerada

• Población MUY selecta

CONTRAS

• Mucha inmunogenicidad

• Mucho evento adverso

• ¿Muerte cardiovascular?

• Alto Costo: $ 2,300 c/dosis

SE NECESITAN NUEVOS ENSAYOS CLÍNICOS QUE: - NO SEAN FINANCIADOS POR LA INDUSTRIA - TENGAN MAYOR NUMERO POBLACIONAL -SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO

Semuc Champey, Alta Verapaz