ANTONIL˚NI FREIRE DUARTE MEDEIROS Estudos TØrmicos …alegrias! Nossos ricos debates sobre o...

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

ANTONILÊNI FREIRE DUARTE MEDEIROS

Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes Fármacos e suas

Misturas Secas via Spray Dry

Recife � PE

2006

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Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes Fármacos e

suas Misturas Secas via Spray Dry

Dissertação apresentada ao curso de

Mestrado em Ciências Farmacêuticas do

Departamento de Ciências Farmacêuticas

da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para obtenção do

título de Mestre em Ciências

Farmacêuticas. Área de concentração

Fármacos e Medicamentos.

Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo

Orientador

Antonilêni Freire Duarte Medeiros

Mestranda

Recife � PE

2006

Medeiros, Antonilêni Freire Duarte

Estudos térmicos de pré-formulados de diferentes fármacos e suas misturas secas via Spray Dry /

Antonilêni Freire Duarte Medeiros. � Recife: O Autor, 2006.

60 folhas : il., tab., fig.

Dissertação (mestrado) � Universidade Federal

de Pernambuco. CCS. Ciências Farmacêuticas, 2006.

Inclui bibliografia, apêndice.

1. Ciências farmacêuticas � Tecnologia de

medicamentos. 2. Spray Dry � Secagem � Pressão de

vapor. 3. Medicamentos � Análise Térmica �

Estabilidade I. Título.

615.07 CDU (2.ed.) UFPE 615.1 CDD (20.ed.) CCS2006-021





Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes Fármacos e

suas Misturas Secas via Spray Dry

Banca examinadora:

Membros Internos titulares Prof. Dr. Rui Oliveira Macêdo � UFPE

Prof. Dr. Pedro José Rolim Neto � UFPE

Membro externo titular Prof. Dr. Fábio Santos de Souza � UFPB

Membro Interno Suplente Prof. Dr. Davi Pereira de Santana � UFPE

Membro Externo Suplente Prof. Dra. Ana Cláudia Dantas de Medeiros � UEPB





Reitor

Amaro Henrique Pessoa Lins

Vice - Reitor

Gilson Edmar Gonçalves e Silva

Pró - Reitoria para Assuntos de Pesquisa e Pós-Graduação

Celso Pinto de Melo

Diretor do Centro de Ciências da Saúde

José Thadeu Pinheiro

Vice � Diretor do Centro de Ciências da Saúde

Márcio Antônio de Andrade Coelhos Gueiros

Chefe do Departamento de Ciências Farmacêuticas

Jane Sheila Higino

Vice-Chefe do Departamento de Ciências Farmacêuticas

Samuel Daniel de Sousa Filho

Coordenadora do Mestrado em Ciências Farmacêuticas

Miracy Muniz de Albuquerque

Vice - Coordenador do Mestrado em Ciências Farmacêuticas

Pedro José Rolim Neto

Dedicatória

A realização de um sonho!

A meu pai e minha mãe, dois grandes exemplos.

Aos meus irmãos.

Aos verdadeiros amigos.

Dedico.

Agradecimentos

Ao Mestre Maior, DEUS, sem o qual nada é possível.

Aos meus queridos pais Antônio e Leni, que sempre apostaram na minha educação e

contribuíram para que eu sempre almejasse mais, incentivando meu crescimento a cada dia, e

entendendo o esforço e ausência de minha parte. Meus irmãos Antoniana e Benedito Neto,

pelos momentos de brincadeiras, trocas e abdicações. A Vitor, menino travesso e irmão de

coração.

Ao meu orientador Rui Macêdo, pela oportunidade de aprender assuntos

relacionados à farmácia e à vida! Pela orientação e por me fazer acreditar que tudo na

pesquisa é possível.

Ao amigo Fábio Santos, pelos grandes momentos de aprendizado e ricas discussões,

pelo incentivo, paciência, ajuda e encorajamento!

Aos amigos dos Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de

Medicamentos � LUDEM � presentes e os que seguiram: Irinaldo Diniz (Bolinha), Júlia

Beatriz, Francinalva Medeiros (Frantch), Ana Paula Gomes, Louisianny, Francis-Mary,

Jailto, Elisana (Elis), Hallisson, pelos momentos de aprendizado e descontração.

Aos queridos �ICs� Lidiane Pinto (Lidi), Márcia Ferraz (Marcita), Valdilânio

Procópio (Vald, minha memória adicional!); sem vocês, o dia-a-dia de trabalho seria mais

difícil e sem graça! Com certeza, tem um pouquinho de vocês nessas páginas seguintes! Em

cada discussão e pedido de ajuda nunca negado, em cada noite sem dormir ou altas horas de

trabalho; em cada domingo, feriado ou dia santo trabalhado. Nossos cafezinhos, almoços,

lanches e até jantares ficarão na saudade! Grandes banquetes!

A Vald, meu IC especial, que desde o início deste trabalho caminhou ao meu lado,

agüentando dias bons e de crises, sem nunca negar ajuda.

A Ana Flávia Santos, pelo companheirismo, amizade, dicas e ajudas sempre bem

vindas! Ao apoio e ajuda incondicional, aos nossos momentos mútuos de sofrimento e

alegrias! Nossos ricos debates sobre o mestrado de nossas vidas!

A Sílvia Farias e seus pais, Jorge e Margarete, pelo apoio e ajuda prestados, e por

me aturarem também!

A Cinthia Meireles, Youssef Haun, André Menezes, Marigilson Pontes, Priscila

Vasconcelos, Sandra, pelos momentos felizes em sala de aula e também fora dela.

Aos meus colegas de turma de mestrado (2004-2006) da UFPE.

A Nonato Silva Filho, técnico do laboratório de química do LTF/UFPB, que através

de sua amizade com minha mãe despertou minha curiosidade para a pesquisa.

Àqueles que um dia estiveram presentes em minha caminhada inicial na pesquisa,

durante minha iniciação científica em farmacologia, nas pessoas da professora Doutora

Bagnólia Silva, e dos amigos Fabiana Cavalcanti, Fladmir Claudino, Luciano Araújo,

Luciana Matias, Jeorgiana Silva, Joelmir Silva, Janiere, Kaila Alarcón, Rosimeire

Santos e Crispim Duarte.

A Renata Ângela pelos momentos de alegria compartilhados pelos corredores do

laboratório da UFPB, sua determinação é um grande exemplo, suas risadas são inesquecíveis!

Ao pessoal do laboratório de Bromatologia da UFPB, nas pessoas da professora Rita

de Kássia Queiroga, Elieidy e alunos, pela companhia e ajudas prestadas.

Às minhas amigas, pelo apoio, amizade e compreensão por minhas ausências,

Cristina Helena, Carolina Alonso, Liliane Souza, Patrícia, Betânia, Dina, Dona Bete

(família Danda!), Lília, Kleirizane, por nossas farras relaxantes também!

A Ricardo Melo, que mesmo participando de etapas finais, porém não menos

importantes, com sua experiência, paciência e carinho ilimitados contribuiu para que eu

conseguisse realizar esse período de minha caminhada mais calmamente.

À Universidade Federal de Pernambuco, pela oportunidade de fazer parte desse

programa. A todos que fazem o Departamento de Ciências Farmacêuticas da UFPE. A

Coordenação do mestrado da UFPE.

A todo brasileiro, cidadão de qualquer parte do mundo, que acredita na pesquisa

como futuro e progresso dessa nação!

Desejemos e façamos desse mundo um lugar melhor, no qual a pesquisa sirva sempre

de ponte para a sabedoria cada vez mais útil, como ferramenta de cura para dores da alma e do

físico, sem almejar tão somente a ganância ou o poder, seja ele de intelecto ou não... Façamos

a ciência dos homens para os homens, o resto, deixemos que as forças que governam esse

mundo se encarreguem!

A todos que acreditaram neste trabalho e fizeram, direta ou indiretamente, parte dele!

E para os que não acreditam ser possível, resta-nos realizar, para provar o contrário!

MUITO OBRIGADA!

�Education is what you have left when you have forgotten everything you learned in school.�

Albert Einstein

Mensagem

Resista um pouco mais!

Há dias em que temos a sensação de que chegamos ao fim da linha. Não conseguimos vislumbrar

uma saída viável para os problemas que surgem em grande quantidade. Com você não é diferente.

Você também faz parte deste mundo cheio de provas e sofrimentos. Desta escola chamada Terra. E

já deve ter passado por um desses dias, e pensado em desistir...

No entanto, vale a pena resistir! Resista um pouco mais, mesmo que as feridas latejem e que a sua coragem esteja cochilando... Resista mais um minuto, e será fácil resistir aos demais... Resista mais

um instante, mesmo que a derrota seja um ímã, mesmo que a desilusão caminhe em sua direção!

Resista mais um pouco, mesmo que os pessimistas digam para você parar! Mesmo que sua esperança

esteja no fim... Resista mais um momento, mesmo que você não possa avistar, ainda, a linha de

chegada� Mesmo que a insegurança brinque de roda à sua volta! Resista um pouco mais! Ainda que

a sua vida esteja sendo pesada na balança dos insensatos, e você se sinta indefeso como um pássaro

de asas quebradas...

As dores, por mais amargas, passam... Tudo passa... A ilusão fascina, mas se desvanece... A posse

agrada, porém se transfere de mãos... O poder apaixona, entretanto, transita de pessoa. O prazer alegra, todavia, é efêmero. A glória terrestre exalta, e desaparece. O triunfador de hoje, passa, mais

tarde, vencido... Tudo, nesta vida, tem um propósito... A dor aflige, mas também passa! A carência

aturde, porém, um dia se preenche. A debilidade física deprime, todavia, liberta das paixões. O

silêncio que entristece, leva à meditação que felicita. A submissão aflige, entretanto fortalece o

caráter. O fracasso espezinha, ao mesmo tempo, ensina o homem a conquistar-se.

A situação muda, como mudam as estações... O verão brinca de esconde-esconde com a brisa morna, mas cede lugar ao outono, que espalha suas tintas sobre a folhagem. O inverno chega e, sem pedir licença, congela a brisa e derruba as folhas. Tudo parece sem vida, sem cor, sem perfume... Será o

fim? Não! Eis que surge a primavera e estende seus tapetes multicoloridos, espalhando perfume no

ar e reverdecendo novamente a paisagem...

Assim, quando as provas lhe baterem à porta, não se deixe levar pelo desejo de desistir! Resista um pouco mais! Resista, porque o último instante da madrugada é sempre aquele que puxa a manhã pelo

braço... E essa manhã, bonita, ensolarada, sem algemas, nascerá para você em breve, desde que você

resista...

Resista, porque alguém que o ama está sentado na arquibancada do tempo, torcendo muito para que você vença e ganhe o troféu que tanto deseja: a felicidade... Não se deixe abater pela tristeza. Todas

as dores terminam. Aguarde que o tempo, com suas mãos cheias de bálsamo, traga o alívio. A ação

do tempo é infalível, e nos guia suavemente pelo caminho certo, aliviando nossas dores, assim como

a brisa leve abranda o calor do verão. Mais depressa do que supõe você terá a resposta, na

consolação de que necessita. Por tudo isso, resista! E confie nesse abençoado aliado chamado

tempo...

Equipe do site www.momento.com.br, inspirada em mensagem de autoria ignorada, em frases do livro

Momentos de Meditação, ed. LEAL, e no Cap. 178 do livro Minutos de Sabedoria, ed. Vozes.

http://www.momento.com.br,

x

Dissertação de Mestrado - Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes

Fármacos e suas Misturas Secas via Spray Dry - MEDEIROS, A. F. D. � Recife,

2006.

RESUMO O presente estudo teve como objetivos obter misturas de pré-formulados dos fármacos

metronidazol (MT), paracetamol (PC) e hidroclorotiazida (HZ) secos pela técnica de Spray

Drying (SpDr) bem como analisar termicamente tais formulações comparando-as com as misturas convencionais que não sofreram processo de secagem. Para tanto, utilizou-se um aparelho SpDr de bancada da marca LabPlant®, modelo SD-05, com uma agulha de 0,5 mm de diâmetro e fluxo co-corrente. A análise calorimétrica foi realizada num calorímetro

Shimadzu, modelo DSC-50, no qual foram obtidas curvas na razão de aquecimento de 10 ºC.min-1 até 500 ºC em atmosfera de nitrogênio (50 mL.min

-1). O aparelho DSC foi calibrado pelo ponto de fusão e variação de entalpia do padrão índio (156,6 ºC 0,3; ÄH = 410,6 ºC 0,3). Os dados fotovisuais das curvas calorimétricas foram obtidos através do acoplamento do calorímetro ao sistema fotovisual, modelo VCC-520, conectado a um microscópio da marca

Olympus e a uma câmara fotográfica da marca Sanyo, em atmosfera de nitrogênio

(50mL.min-1), até uma temperatura de 500 ºC. O sistema fotovisual foi conectado a um

computador pelo programa Assimetrix, através do qual a imagem da amostra era visualizada em tempo real. As fotos foram obtidas de acordo com o perfil calorimétrico das curvas DSC

observando-se as variações de transição de fases da amostra (± 2,0 mg). As curvas termogravimétricas foram obtidas em aparelho Shimadzu modelo TGA-50H, calibrado com oxalato de cálcio monohidratado, no qual obtiveram-se curvas dinâmicas e isotérmicas em

atmosfera de nitrogênio (50mL.min-1) com ar sintético (20mL.min

-1). As curvas de TG dinâmicas foram obtidas na razão de aquecimento de 10 °C.min

-1 até uma temperatura de 900

°C. As curvas isotérmicas foram realizadas nas temperaturas: 150, 160, 170, 180 e 190 °C

para o MT; 160, 170, 180 e 190 ºC para o PC; 260, 270, 280 e 290 ºC para a HZ; com duração

de 120 min. A massa das amostras analisadas era de 5,0 0,5 mg. Os dados de DSC convencional e acoplado ao sistema fotovisual mostraram homogeneidade na qualidade das misturas de MT convencionais e pré-formuladas independentemente ao tamanho de partículas. Através dos dados de TG, foi possível comparar termicamente a estabilidade das

diferentes misturas, evidenciando comportamento similar em relação ao estágio de

decomposição do MT com os excipientes utilizados nas misturas convencionais e pré-formuladas. Em relação ao PC, os dados de DSC convencional e acoplado ao sistema fotovisual mostraram ligeiras alterações nas temperaturas de fusão, porém, não relacionadas a

incompatibilidades. Ainda, a técnica de TG avaliou termicamente a estabilidade das misturas,

evidenciando que a tecnologia de secagem via SpDr levou a um aumento da estabilidade quando as misturas foram processadas. Os dados de DSC convencional e acoplado ao sistema fotovisual para a HZ mostraram alterações nas temperaturas de fusão das misturas pré-formuladas, sugestivas de possíveis incompatibilidades; a ordem de reação para tais misturas

calculada segundo Arrhenius e confirmada por Ozawa, foi zero, o que tornou possível

determinar as pressões de vapor de tais misturas e evidenciar que o processo de perda de

massa dá-se através de volatilização da amostra. Palavras � chaves: Fármacos � Análise Térmica � Spray-Dry

Dissertação de Mestrado - Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes

Fármacos e suas Misturas Secas via Spray Dry - MEDEIROS, A. F. D. � Recife,

2006.

ABSTRACT The work had as its objectives to obtain pre-formulated mixtures of the drug substances metronidazole (MT), paracetamol (PC) and hydrochlorothiazide (HZ) dried by Spray Drying technology as well as to analyze thermally such formulations comparing them with the conventional mixtures that did not dry by that process. To this, it was used a laboratorial Spray Dry apparatus (LabPlant®), model SD-05, with a 0.5 mm jet nozzle and co-current flow. The calorimetric analysis was done in a Shimadzu calorimeter; model DSC-50 in a nitrogen atmosphere (50 mL.min-1). The DSC apparatus was calibrated by standard indium melting point and enthalpy variation (156.6 ºC 0.3; ÄH = 410.6 ºC 0.3, respectively). Photovisual data of calorimetric curves were obtained through a calorimeter coupled to a photovisual system; model VCC-520, connected to a microscopy from Olympus and a photographic camera from Sanyo, in a nitrogen atmosphere (50 mL.min-1) up to 500 °C of temperature. The photovisual system was connected to a computer by Assimetrix program through which the image of the sample was visualized in real time. The pictures were obtained according to the calorimetric profile of DSC curves observing the phase�s transitions

variations of samples (± 2.0 mg). Thermogravimetric curves were obtained in a Shimadzu apparatus; model TGA-50H, calibrated with monohydrated calcium oxalate, in which it were obtained dynamic and isothermic curves in nitrogen (50 mL.min-1) atmosphere with synthetic air (20 mL.min-1). The TG dynamic curves were obtained in a heating rate of 10 °C.min-1 up to 900 °C of temperature. Isothermic curves were done in the temperatures of: 150, 160, 170, 180 and 190 °C to MT; 160, 170, 180 and 190 °C to PC; 260, 270, 280 and 290 °C to HZ;

with 120 min of duration. The sample�s mass was 5.0 0.5 mg. The DSC conventional and DSC coupled to photovisual system data showed homogeneity in quality of conventional and pre-formulated mixtures with MT independently of particles sizes. Through the data of TG, it was possible to compare thermally the stability of different mixtures, evidencing a similar behavior in relation to the stage of decomposition of MT with the excipients used in the conventional and pre-formulated mixtures. In relation to PC, DSC conventional and DSC coupled to photovisual system data showed slight alterations in melting temperatures, but not related to incompatibility. Yet, the TG technique evaluated thermally the stability of mixtures, evidencing that the dry technology via SpDr promoted enhance of stability when mixtures were processed. The data of DSC conventional and DSC coupled to photovisual of HZ showed alterations in melting temperatures of pre-formulated mixtures that are suggestive of possible incompatibilities; the reaction order of those mixtures, calculated using the equation of Arrhenius and confirmed using the equation of Ozawa was zero, what made possible to determine the vapor pressures of such mixtures and evidence that the process of mass loss goes through volatilization of the sample. Key-words: Drugs � Thermal Analysis � Spray Dry

xii

Abreviaturas e Siglas

A = fator pré-exponencial A = fator de freqüência A, B e C = constantes empíricas de Antoine á = constante de vaporização °C = grau Celsius dF = diâmetro de Feret dM = diâmetro de Martin DP = Desvio Padrão DSC = Calorimetria de Varredura Diferencial DTA = Análise Térmica Diferencial Ea = Energia de Ativação Evap = Energia de Vaporização g = grama HZ = Hidroclorotiazida J = Joule K = Kelvin k = constante de velocidade KJ = Kilojoule kvap = coeficiente de evaporação log = logarítimo M = Massa molar do vapor de vaporização mg = miligrama min. = minuto mL = mililitro MT = Metronidazol ìm = micrômetro n = ordem de reação P = Pressão de vapor Pa = Pascal PC = Paracetamol P.F. = Ponto de Fusão PVP = polivinilpirrolidona R = constante universal dos gases SD = Spray Drier SpDr = Spray Drying T = Temperatura absoluta Ti = Temperatura inicial Tf = Temperatura final Tint = Temperatura interna Texa = Temperatura de exaustão TG = Termogravimetria UV = Ultravioleta

xiii

Lista de figuras

Capítulo I 1 Figura 1. Aparelho de spray drying modelo SD � 05 LabPlant®..................................... 5 Figura 2. Micrografia elétrica de varredura de partículas de lactose amorfa (A) e de

maltodrextrina (B,C) secas por SpDr..............................................................

12 Figura 3. Ilustração da influência da orientação da partícula em relação à medida de

diâmetro. Diâmetro de Feret (dF) e diâmetro de Martin representado pela

distância dM, correspondente às linhas pontilhadas na zona central de cada

imagem............................................................................................................

14 Capítulo II 17 Figura 1. DSC fotovisual das misturas de MT convencionais () e pré-formuladas

() e dados térmicos de DSC (1) e TG (2)....................................................

25 Capítulo III 29 Figura 1. DSC fotovisual das misturas de PC convencionais () e pré-formuladas

() e dados térmicos de DSC (1) e TG (2)....................................................

35

Capítulo IV 40

Figura 1. DSC fotovisual das misturas de HZ convencionais () e pré-formuladas () e dados térmicos de DSC (1) e TG (2)....................................................

47

xiv

Lista de Tabelas

Capítulo I 1 Tabela 1. Composição das misturas convencionais......................................................... 14 Tabela 2. Composição das misturas de pré-formulados................................................... 14 Capítulo II 17 Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea)

para o fármaco MT e suas misturas convencionais e pré-formuladas............

21 Tabela 2. Valores cinéticos de energia cinética, coeficiente de variância, fator de

freqüência e ordem de reação para o MT matéria-prima................................

23 Tabela 3. Constantes de velocidade (k) da decomposição isotérmica do metronidazol

(matéria-prima), e suas misturas convencionais e pré-formuladas via SpDr................................................................................................................

26 Capítulo III 29 Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea)

para o fármaco PC e suas misturas convencionais e pré-formuladas....................................................................................................


freqüência e ordem de reação para o PC matéria-prima..............................

37 Tabela 3. Constantes de velocidade (k) para decomposição isotérmica do paracetamol

(MP), e suas misturas convencionais e pré-formuladas via SpDr...................

38 Capítulo IV 40 Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea)

para o fármaco HZ e suas misturas convencionais e pré-formuladas.......................................................................................................


freqüência e ordem de reação para a HZ matéria-prima............................................................................................................

46 Tabela 3. Constantes de velocidade (k) da decomposição isotérmica da

hidroclorotiazida (matéria-prima), e suas misturas convencionais e pré-formuladas via SpDr.................................................................................

48

xv

Apêndice A

Figura 1. Curvas de DSC convencional em atmosfera de N2 na razão de 5 mL.min

-1para o MT em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

Figura 2. Curvas de TG dinâmicas em atmosfera de N2 na razão de 10 mL.min

-1 para o MT em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

Figura 3. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para o MT em

misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes amido e Aerosil®.


misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes croscarmelose e Aerosil®.


misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes lactose e Aerosil®.

Figura 6. Curvas de pressão de vapor para o MT em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes (A) amido, (B) croscarmelose e lactose (C).

xvi

Apêndice B


-1para o PC em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).


-1 para o PC em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

Figura 3. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para o PC em

misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes amido e Aerosil®





Figura 6. Curvas de pressão de vapor para o PC em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

xvii

Apêndice C


-1para o HZ em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).


-1 para o HZ em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C)

Figura 3. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para o HZ em


Figura 4. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para o HZ em


Figura 5. Curvas de pressão de vapor para a HZ em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A) e lactose (B).

xviii

Sumário

Capítulo I 1 1. Introdução��................................................................. 2 2. Revisão bibliográfica.................................................................................................... 2 2.1. Secagem na indústria: Spray Drying (SpDr)............................................................ 2

2.2. Processo de secagem por Spray Drying............................................................ 4 2.2.1. Fases do sistema............................................................................................. 5

3. Aplicação da técnica de spray drying............................................................................ 7 4. Tamanho de partícula.................................................................................................... 8 5. Métodos termoanalíticos............................................................................................... 10 6. Pressão de vapor............................................................................................................ 12 7. Objetivos....................................................................................................................... 13 8. Materiais e métodos...................................................................................................... 14

8.1. Substâncias utilizadas....................................................................................... 14 8.2. Preparo das amostras e condições para secagem em SpDr............................... 14 8.3. Análise térmica................................................................................................. 16

Capítulo II 17 Artigo 1. Estudos térmicos de produtos pré-formulados de metronidazol obtidos pela

técnica de spray

drying...........................................................................................

18

Resumo.............................................................................................................................. 18 1.Introdução..................................................................................................................... 18 2. Materiais e métodos.................................................................................................... 19

2.1. Substâncias utilizadas....................................................................................... 19 2.2. Preparação das amostras e condições de secagem em SpDr........................... 19 2.3. Análise térmica................................................................................................. 20

3. Resultados e Discussão................................................................................................. 21 4. Conclusões................................................................................................................ 27 5. Referências............................................................................................................... 27 Capítulo III 29 Artigo 2. Estabilidade térmica do fármaco paracetamol e pré-formulados obtidos por

spray drying....................................................................................................... 30

Resumo.............................................................................................................................. 30 1. Introdução.................................................................................................................... 30 2. Materiais e métodos................................................................................................... 31

2.1. Substâncias utilizadas....................................................................................... 31 2.2. Preparação das amostras e condições de secagem em SpDr............................. 31

2.3. Análise térmica................................................................................................... 32 3. Resultados e Discussão................................................................................................. 33 4. Conclusões.................................................................................................................... 39

xix

5. Referências........................................................................................................................ 39 Capítulo IV 40 Artigo 3. Características térmicas de pré-formulados de hidroclorotiazida obtidos pela

tecnologia de spray drying...................................................................................

41 Resumo.................................................................................................................................. 41 1. Introdução.......................................................................................................................... 41 2. Materiais e métodos........................................................................................................... 42 2.1. Substâncias utilizadas..................................................................................................... 42 2.2. Preparação das amostras e condições de secagem em SpDr.......................................... 42 2.3. Análise térmica............................................................................................................... 43 3. Resultados e Discussão...................................................................................................... 44 4. Conclusões......................................................................................................................... 49 5. Referências........................................................................................................................ 49 Conclusão............................................................................................................................. 50 Capítulo V 51 Referências............................................................................................................................ 52 Apêndices

Introdução

1. Introdução

O setor farmacêutico dispõe de um dinamismo tecnológico que garante uma

constante renovação tanto das metodologias para produção como de controle de qualidade, e

conseqüente obtenção de novas fórmulas. Dessa maneira, a constante busca pela inovação

tecnológica, e também pelo desenvolvimento de produtos, cada vez mais específicos, torna-se

um tema de suma importância para estudo.

A tecnologia de Spray Drying (SpDr) envolve a formação de partículas de tamanhos

bastante reduzidos e uniformes a partir de uma amostra líquida que é nebulizada numa câmara

para secagem na qual um fluxo programado de ar quente promove a secagem das gotículas

lançadas no meio pré-aquecido. São formadas partículas com elevada área superficial e ainda

com homogeneidade. O controle dos parâmetros no processo de secagem, como: velocidade

de entrada do líquido na câmara de secagem, rapidez e tipo de fluxo utilizado, e também a

temperatura de secagem, permitem produzir amostras secas com características variadas.

A análise térmica apresenta-se como um conjunto de técnicas capaz de avaliar as

características físico-químicas de diversas substâncias, e tem se tornado, cada vez mais, uma

ferramenta útil na análise de fármacos e formulações, visto que gera resultados rápidos e

reprodutíveis, o que é bastante desejado nas atividades de rotina de um laboratório

farmacêutico.

Nesse contexto, é de interesse o estudo de particulados produzidos pela tecnologia de

SpDr juntamente com as técnicas termoanalíticas para avaliar as modificações ocorridas

através do processo de secagem.

A escolha dos fármacos aqui estudados deveu-se às diferentes características de

solubilidade dos mesmos.

Dissertação de Mestrado - Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes Fármacos e suas Misturas Secas via Spray Dry - MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006

2

Objetivos

Dissertação de Mestrado - Estudos Térmicos de Pré-formulados de Diferentes Fármacos e suas Misturas Secas via Spray Dry - MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006.

4

2. Objetivos

Gerais

Obter misturas de pré-formulados secos pela técnica de Spray Drying utilizando um

aparelho de bancada;

Analisar termicamente as características das misturas de pré-formulados obtidos

comparando-as com as respectivas misturas convencionais que não sofreram processo de

secagem por Spray Drying.

Específicos

Traçar o perfil calorimétrico das misturas convencionais e dos pré-formulados obtidos por

SpDr;

Obter curvas isotérmicas e dinâmicas das misturas convencionais e dos pré-formulados

obtidos por SpDr;

Construir as curvas de pressão de vapor através da TG para as misturas convencionais e de

pré-formulados obtidos por SpDr.

Capítulo I

Revisão bibliográfica


6

3. Revisão bibliográfica

3.1. Secagem na indústria: Spray Drying

Define-se secagem como a operação usada para a remoção de um líquido de um

material por aplicação de calor, o que se consegue por transferência de um líquido a partir de

uma superfície para uma fase gasosa insaturada [1].

Ainda, a secagem consiste em diminuir a atividade da água através da eliminação da

mesma, e é um método de preservação de produtos biológicos, uma vez que não envolve

tratamento por aquecimento severo, e permite estocagem a uma temperatura ambiente.

Grandes quantidades de produtos líquidos (leites desnatados e comuns, frações resultantes de

filtração por membrana e separação cromatográfica) são secas de forma a produzir rações,

alimentos e ingredientes. A maioria desses pós é seco pela técnica de Spray Drying [2].

A tecnologia de secagem por nebulização pode ser realizada utilizando � se o

aparelho Spray Drier (SD), que permite a passagem de uma solução pré � formulada num

sistema previamente aquecido a uma temperatura estabelecida anteriormente.

Por meio da atomização de líquidos em pequenas gotículas, o secador do nebulizado

permite uma elevada área superficial para a transferência de massa e calor. Os líquidos são

aspergidos no meio de uma corrente de ar aquecido, de modo que cada gotícula seca forma

uma partícula sólida individual [3].

Spray Drying � secagem do pó nebulizado � é o processo industrial mais

extensamente utilizado que envolve formação e secagem de partículas. É altamente adequado

para a produção contínua de sólidos secos, seja na forma de pós, granulados ou aglomerados,

a partir de soluções, emulsões ou suspensões. Conseqüentemente, SpDr é um processo ideal

no qual o produto final obedece padrões de qualidade relacionados à distribuição do tamanho

de partícula, do índice de umidade residual, densidade do pó, e forma das partículas [4].

É uma forma eficiente de secagem devido à grande área superficial disponível para

aquecimento e transferência de massa como resultado da atomização do líquido em pequenas

gotículas da ordem de algumas centenas de mícrons [5].

Ainda, a técnica é largamente utilizada na manufatura de muitos produtos

industriais, como: alimentos instantâneos, detergentes para roupas, cerâmicas, e produtos

agroquímicos; o crescimento no setor farmacêutico deve-se às inúmeras vantagens em relação

às tecnologias que utilizam várias etapas de processo e competem com as tecnologias de

redução de partícula [6].


7

Também outra vantagem do processo de secagem por SpDr é a versatilidade de tal

tecnologia visto que diversas são as aplicações da mesma, pois é grande a quantidade de

produtos que podem se utilizar desse tipo de secagem; desde finíssimas partículas para

liberação pulmonar até grandes aglomerados de pós para dosagens orais, de produtos amorfos

a cristalinos e ainda formulações obtidas em etapa única; spray drying oferece múltiplas

oportunidades.

Os produtos secos por nebulização (nebulizados) são facilmente reconhecíveis,

sendo de aparência uniforme. As partículas apresentam uma forma característica de esferas

ocas, algumas vezes com um pequeno orifício, que resulta do processo de secagem. À medida

que a gotícula entra na corrente de ar aquecido, é seca pelo lado externo, formando uma crosta

externa, remanescendo ainda líquido no interior. Esse líquido evapora e o vapor formado

internamente escapa, forçando a passagem e formando o orifício na esfera [3].

A secagem por nebulização tem se tornado um processo muito importante para

desidratação de alimentos fluidos como leite, café e ovos; e ainda, é extensivamente utilizada

nas indústrias química e farmacêutica. A atomização é também, de interesse particular para a

indústria de metais, para geração de pós finos [7].

A encapsulação de componentes ativos em pó tem se tornado um processo bastante

atrativo nas últimas décadas, tanto na indústria farmacêutica como na indústria alimentícia. O

principal objetivo é aprisionar ingredientes sensíveis numa cápsula ou �parede�, isolando-se

fisicamente o ingrediente do seu ambiente. Esta barreira pode conferir proteção contra o

oxigênio, água e/ou luz; permitir uma liberação controlada do ingrediente aprisionado e/ou

prevenir contra o contato com outros constituintes da mistura, por exemplo [8].

Dentre as várias técnicas de encapsulação, spray drying é a mais comum. Partículas

sólidas secas são obtidas por secagem ao ar quente das partículas de líquido (soluções,

emulsões ou suspensões) produzidas na parte superior da câmara de secagem. A secagem

ocorre durante a queda das partículas em direção à parte inferior da câmara, devido ao contato

com o fluxo de ar quente, seja co-corrente, ou contra-corrente [8].

Na indústria farmacêutica, a utilização de adjuvantes farmacotécnicos apropriados,

juntamente com a tecnologia de spray drying, representa um passo importante na garantia da

estabilidade e qualidade de extratos de plantas. Isto se deve ao fato de que os adjuvantes

podem ser alterados, e conseqüentemente, influenciar na biodisponibilidade dos produtos [9].

A avaliação dos materiais utilizados na técnica SpDr é extremamente útil durante o

desenvolvimento da formulação. Por exemplo, a comparação da mesma formulação produzida

através de diferentes processos é importante para a definição dos parâmetros finais de


8

produção necessários à fabricação de um produto de qualidade. Da mesma forma, uma

comparação entre formulações contendo diferentes quantidades de um único componente

auxilia na otimização da formulação do produto [10].

Levando em consideração a preparação de partículas de compostos amorfas, spray

drying representa uma tecnologia interessante por diversas razões. Primeiramente, o processo

de formação da partícula pode facilitar a solidificação em forma amorfa [11,12]. Segundo,

propriedades das partículas (tais como forma e tamanho) podem ser controladas e o processo

é ajustável para produção em larga escala [12,13].

3.2. Processo de secagem por Spray Drying

O processo de secagem por SpDr tem como mecanismo aspergir uma forma líquida

de uma determinada substância através de um jato que passa por um sistema fechado no qual

a temperatura previamente programada para aquecer promove a retirada da água e / ou

solvente rapidamente, depositando assim, a forma de pó em finas partículas do produto seco.

Para aquecer o sistema, promove-se a ativação de um fluxo de gás (geralmente o ar)

que ao circular pelo aparato eleva a temperatura do mesmo, com isso, ocorre a evaporação do

líquido presente na amostra, bem como um fluxo livre da amostra seca, e ainda, pode-se

controlar o tamanho das partículas secas.

Dentre as variáveis do processo de secagem, pode-se dizer que são de suma

importância: a razão de evaporação e a distribuição do tamanho da partícula do produto seco.

A razão de evaporação e a diferença de temperatura do processo (temperaturas de entrada e de

saída do sistema) determinam a quantidade de ar necessário para secar a amostra, que por sua

vez, determina o tamanho da partícula seca. Quanto maior for a temperatura de secagem da

amostra, menor será o fluxo de ar necessário para o processo.

O processo de secagem dá-se por uma única etapa. E os componentes do sistema

podem ser visualizados a seguir:


9

Figura 1. Aparelho de spray drying modelo SD � 05 LabPlant®

3.2.1. Fases do sistema

a) Atomizador

A atomização ou redução do tamanho de partículas consiste em produzir gotículas

de tamanho e área superficial específicos, assim, esta é uma etapa crítica da secagem por

SpDr. É justamente a razão de atomização, juntamente com as condições estabelecidas no

processo, que controla o grau de secagem das partículas, e com isso, controla também o

tempo de residência das partículas na câmara de secagem.

Dentre as técnicas de atomização, podemos citar:

1) Atomização por jato pressurizado � o jato de aspersão do líquido forma-se através da força

que o fluido exerce para passar através do pequeno orifício de atomização; a energia requerida

para tal processo é suprida por uma bomba alimentadora. Por este processo, é possível obter

uma distribuição de tamanho de partículas de diâmetros diminutos, assim, é bastante indicado

quando a minimização do diâmetro da partícula é requerida. Ainda, o tamanho de partícula

obtido é uma função do fluxo do líquido aspergido através do jato e também do diâmetro do

orifício do jato de atomização.

2) Atomização por jato de fluido duplo � o jato de aspersão forma-se quando a amostra

líquida juntamente com o gás comprimido passa através do orifício do jato aspersor. A

energia requerida para a atomização é provida pelo gás comprimido, que geralmente é o ar.

Neste processo, são geradas partículas de diâmetros maiores e a média dos tamanhos das

⑤

⑥

⑦

③

②

①

⑧

④

LEGENDA:

① ATOMIZADOR

② CÂMARA DE SECAGEM

③ CICLONE

④ COLETOR

⑤ SISTEMA DE EXAUSTÃO

⑥ BOMBA PERISTÁLTICA

⑦ PAINEL DE CONTROLE


10

partículas produzidas é em função do fluxo do jato de aspersão, e também da razão e pressão

exercidas pelo ar.

3) Atomização centrífuga � o jato de aspersão é formado pela passagem da amostra líquida

através de um disco rotatório, a energia requerida para isto é fornecida pelo motor do

atomizador. São obtidas partículas de diâmetros maiores, o que é determinado em função do

diâmetro do disco rotatório e das rotações por minuto do mesmo.

b) Fluxo de ar / gás

O fluxo de ar ou gás utilizado no processo serve para promover o aquecimento do

sistema, pois à medida que a temperatura aumenta, faz com que o ar aqueça e circule por todo

sistema, aquecendo o mesmo.

A amostra aspergida e o ar quente misturam-se durante a atomização, o que é

bastante importante, pois isto influencia na evaporação, no controle do tamanho de partícula,

na densidade da amostra e na degradação pelo calor. A velocidade, a orientação e a forma

como o fluxo de ar quente ocorre vão influenciar no processo.

Os tipos de fluxo existentes no processo de secagem são:

1) Fluxo co-corrente � neste tipo de fluxo, tanto o jato de aspersão, quanto o fluxo de ar

movimentam-se para baixo na câmara de secagem, e a amostra é aspergida no fluxo de ar

quente, o que aumenta a razão de secagem instantânea.

2) Fluxo contra-corrente � a amostra aspergida e o fluxo de ar têm movimentos de sentidos

opostos, ou seja, a amostra movimenta-se para baixo na câmara de secagem, e o fluxo de ar

movimenta-se para cima; isto faz com que as partículas produzidas tenham um maior

tamanho, pois o movimento contrário do fluxo em relação à amostra aumenta o tempo de

queda da partícula, permitindo com isso, um tempo extra de secagem.

3) Fluxo misto ou fluxo de fonte � o ar quente movimenta-se para baixo na câmara de secagem

e a amostra é aspergida para cima da mesma, ao encontrar o ar quente, a amostra é seca e

desce juntamente com o ar quente na câmara de secagem.

Como foi visto anteriormente, a mistura do fluxo de ar ou gás com a amostra pode

ocorrer de várias formas. Os tipos de fluxo podem ser realizados de forma lenta, ou

turbulenta. A escolha de um ou outro tipo de fluxo varia de acordo com o objetivo desejado,

assim, se a secagem é o único objetivo, por exemplo, é melhor aplicar um fluxo mais rápido;

se o importante é o tamanho da partícula seca, então é desejável utilizar um fluxo mais lento.

O fluxo de mistura lento é utilizado quando é importante a minimização do tamanho

da partícula, pois como a velocidade de mistura da solução aspergida com o gás é menor no


11

momento da atomização, ocorre uma maior secagem da partícula, permitindo obter uma

distribuição de tamanho menor da mesma.

Já um fluxo de mistura rápido permite uma secagem instantânea da gotícula

aspergida, produzindo com isso, uma distribuição de tamanho de partículas maiores, isto

porque a turbulência gerada faz com que as gotículas aspergidas circulem mais rápido na

câmara de secagem.

c) Separação das partículas do pó seco

As partículas do pó seco são continuamente depositadas na parte inferior do sistema

de SpDr. O movimento do fluxo de ar quente empurra as partículas secas na direção de um

ciclone, ou ainda em alguns tipos de aparato, existem filtros de separação das partículas secas.

A separação primária da amostra seca ocorre na câmara de secagem, a separação do pó do ar

circulante ocorre no ciclone. Após a passagem pelo ciclone, as partículas de pó são

depositadas num recipiente coletor da amostra, e o ar circulante do sistema sai através de um

exaustor.

d) Bomba de alimentação

A bomba de alimentação é um dispositivo que leva a amostra até o atomizador do

sistema, funcionando a uma velocidade pré-programada, de forma a funcionar rápida ou

lentamente.

4. Aplicação da técnica de Spray Drying

A secagem por nebulização é bastante útil na indústria farmacêutica devido à rapidez

da secagem e à forma única do produto final. Existem três aplicações principais para os

processos de secagem por nebulização: (1) secagem de materiais termo-sensíveis, (2)

alteração da forma física dos materiais para uso na produção de comprimidos e de cápsulas e,

(3) encapsulação de partículas sólidas e líquidas [1].

Diferentes métodos de secagem produzem materiais amorfos com propriedades

físicas diferentes, como por exemplo, em termos de tamanho de partícula, estrutura e área de

superfície, e seu comportamento térmico pode diferir. A lactose seca por SpDr é o excipiente

mais comum nas indústrias farmacêuticas, principalmente como diluente na produção de

comprimidos [14].

Foi demonstrado que a concentração da amostra tem efeito importante nas

propriedades do material seco por SpDr. Um estudo com o excipiente lactose mostrou que um


12

aumento no teor de lactose na amostra da solução ou suspensão a ser seca por SpDr em

preparações mais concentradas resultou numa diminuição da percentagem de lactose amorfa

nos produtos secos via SpDr [15].

Spray drying tem sido uma técnica usada com sucesso na indústria farmacêutica para

processar pós, uma vez que oferece um meio de obtenção de pós com tamanho de partículas e

forma pré-determinados. Adicionalmente, a lactose seca por processo de SpDr é um dos

excipientes mais utilizados na indústria farmacêutica, e tem sido comercializada por muitos

anos, sendo sua maior vantagem ser utilizada para a compressão direta [16].

A cinética de secagem de gotículas de vários tamanhos tem sido um dos

experimentos de secagem mais importantes e largamente realizados em relação ao

entendimento do fenômeno associado à secagem de alimentos relacionados às operações de

secagem por SpDr incluindo a morfologia das partículas [17].

O tempo de secagem varia na ordem de 5-100 segundos; o tamanho das partículas

secas pode variar entre 2-500 ìm, o que depende da configuração do aparelho bem como das

condições empregadas para secagem. Da mesma forma, as características físicas de materiais

secos por SpDr pode consistir em esferas intactas (Fig. 2A), esferas com brotos (Fig. 2A),

esferas com depressões (Fig. 2B), ou até fragmentos de esferas (Fig. 2C) [18].

Figura 2. Micrografia elétrica de varredura de partículas de lactose amorfa (A) [19] e de

maltodrextrina (B,C) [17] secas por SpDr (Adaptado de HAQUE et al 2006 e ALAMILLA-BELTRÁN et al 2005).

5. Tamanho de partícula

A análise granulométrica de partículas sólidas compreende a determinação do

tamanho das mesmas, bem como da freqüência com que ocorrem em uma determinada classe

ou faixa de tamanho [20].

Sistemas particulados de formas farmacêuticas sólidas são freqüentemente descritos

como sistemas heterogêneos com diferentes composições físicas e / ou químicas e com uma

escala de tamanhos de partículas variando de poucos micrômetros a cerca de um milímetro. O

comportamento de tais sistemas particulados, sua mistura, sua fluidez e propriedades de

A B CA B C


13

compressão são de importância crítica durante o processo de mistura, o transporte e operações

de transposição de escala [21].

Muitos são os produtos que têm como componentes partículas com propriedades

físicas e químicas específicas, dentre eles, podemos citar plásticos, tintas, detergentes,

alimentos, cosméticos, produtos farmacêuticos, etc. Entre as importantes propriedades

características de cada substância, são relevantes alguns parâmetros, como: o tamanho da

partícula, a distribuição do tamanho da partícula, a forma, a área superficial, o tamanho do

poro dessa partícula, e também a distribuição do tamanho desses poros, sendo estes fatores

críticos para o processo de produção.

É comum considerar o formato das partículas como aproximadamente esférico. Isso

se deve ao fato das partículas de um sólido possuírem formas irregulares, várias faces

diferentes, ou ainda, não ser possível medir mais que uma única dimensão do sólido, o que

dependerá da metodologia empregada para tanto. Sendo assim, faz-se geralmente a medida do

diâmetro equivalente das partículas, pois este é apenas uma aproximação do valor real em

relação ao formato verdadeiro da partícula.

O tamanho da partícula é geralmente medido de acordo com o comprimento ou

diâmetro da mesma. Assim, partículas de formato esférico podem ter seus tamanhos

representados pelo diâmetro da esfera, o qual, nesse caso é um parâmetro único, porém, para

partículas de formato irregular, observa-se uma variação dependendo do método pelo qual

mede-se o tamanho da partícula.

Existem várias técnicas para se medir o tamanho de partículas de uma determinada

amostra, podendo ser citadas a microscopia óptica e/ou eletrônica, a difratometria de raio X, a

difração a laser, o peneiramento, etc.

Quando uma partícula é irregular, é possível gerar-se mais do que uma esfera que

seja equivalente à forma dessa partícula. As medidas de diâmetro de Feret e Martin baseiam-

se na orientação e na forma da partícula, pois a medida segundo esses dois métodos leva a

resultados estatísticos derivados de um valor médio originado de orientações múltiplas

diferentes, que resultam em um valor médio para cada diâmetro de partícula. O diâmetro de

Feret corresponde à distância média estabelecida entre duas linhas paralelas tangenciais ao

perímetro projetado da partícula, já o diâmetro de Martin faz a medida do comprimento médio

do segmento do perímetro projetado da partícula, considerado como a fronteira que separa a

partícula em duas áreas com igual superfície [3].


14

Figura 3. Ilustração da influência da orientação da

partícula em relação à medida de diâmetro.

Diâmetro de Feret (dF) e diâmetro de Martin

representado pela distância dM,

correspondente às linhas pontilhadas na zona

central de cada imagem (adaptado de AULTON, 2005).

Quanto menor é o tamanho de uma partícula, maior é sua superfície específica, ou

seja, maior é a área da partícula por unidade de peso.

Tanto as velocidades de dissolução e de absorção do fármaco, como a uniformidade

de conteúdo e estabilidade da forma farmacêutica, são dependentes do grau de variação do

tamanho de partícula, da distribuição de tamanho e das interações entre as superfícies sólidas

[3].

Se aceita que os fármacos escassamente solúveis em água, que apresentam uma

etapa de velocidade de dissolução limitante do processo de absorção, tenham uma

biodisponibilidade melhor se forem administrados na forma de partículas finamente

subdivididas, as quais têm uma superfície de contato maior que as partículas mais grosseiras.

Substâncias finamente divididas, muitas vezes com dimensões micrométricas ou

submicrométricas (nanométricas), apresentam uma superfície específica elevada e dissolvem

com maior velocidade, o que pode levar a um aumento na absorção do fármaco por difusão

passiva [3].

6. Métodos termoanalíticos

Análise térmica é conceituada como um conjunto de técnicas que permite medir as

mudanças de uma propriedade física ou química de uma substância ou material em função da

temperatura ou tempo, enquanto a substância é submetida a uma programação controlada de

temperatura [22].

Os métodos termoanalíticos, nos quais as propriedades físicas são medidas em

função da temperatura ou em função do tempo, enquanto a substância é submetida a um


15

programa de temperatura, são os métodos de escolha para estudar as propriedades de

materiais brutos e fármacos [23].

A implementação da análise térmica na indústria farmacêutica surge como um

método analítico, quantitativo e comparativo, capaz de produzir resultados rápidos e

reprodutíveis, podendo ser utilizada no controle de qualidade de medicamentos, visando à

análise global da qualidade do produto final e a determinação de parâmetros de qualidade

tecnológica de medicamentos [24,25].

Dentre as técnicas termoanalíticas utilizadas na análise térmica podemos citar: a

termogravimetria (TG), a calorimetria de varredura diferencial (DSC) e a análise térmica

diferencial (DTA).

A termogravimetria é uma técnica que consiste em avaliar a variação da massa de

determinada amostra em função de uma programação específica de temperatura (isotérmica

ou não isotérmica) ou do tempo. Dentre as inúmeras aplicações farmacêuticas da TG, pode-se

citar:

Análise da composição de uma formulação ou pré-formulação;

Análise da termodecomposição de sólidos;

Análise da cinética de termodecomposição;

Estudos de compatibilidade e/ou incompatibilidade de misturas;

Processos polimórficos.

Alguns fatores que podem influenciar as curvas termogravimétricas são: massa da

amostra, volume e forma física, tamanho e natureza da amostra, natureza e pressão da

atmosfera na qual a amostra se encontra, bem como a razão de aquecimento.

A calorimetria de varredura diferencial (DSC) é uma técnica termoanalítica bem

estabelecida nas ciências farmacêuticas. Podendo ser utilizada para caracterizar eventos

físicos e químicos via mudanças na entalpia ou calor da amostra [26].

A técnica consiste em medir a diferença de energia liberada ou fornecida entre a

amostra e um material de referência, termicamente inerte, em função da temperatura,

enquanto a amostra e o material referência são submetidos a uma programação de

temperatura. Ao sofrer qualquer tipo de mudança no estado físico ou químico, ocorre

liberação ou absorção de calor, com isso, o DSC mede as variações de energia térmica para

manter em equilíbrio as temperaturas da amostra e do material de referência, enquanto o

evento térmico está ocorrendo.

As mudanças de energia ocorridas na amostra, comparadas com o material

referência, ocorrem devido a transições endotérmicas ou exotérmicas como as causadas por


16

mudança de fase, fusão, inversão da estrutura cristalina, ebulição, sublimação e vaporização,

ou reações tais como, desidratação, dissociação, decomposição, gelatinização e oxidação-

redução [27].

7. Pressão de vapor

A evaporação é um processo de transição de fase através do qual uma substância

sofre mudança na sua forma física, passando de forma líquida a vapor, sem no entanto, alterar

sua composição química.

A pressão de vapor é definida como a pressão exercida por um vapor quando este

está em equilíbrio com o líquido que lhe deu origem, sendo uma propriedade física que

depende do valor da temperatura.

Fatores tais como a pressão de vapor de uma substância, peso molecular, quantidade

de área de superfície exposta, etc. podem alterar o perfil de evaporação. O fator primário que

influencia, entretanto, são as condições de aumento da temperatura na qual a amostra é

submetida. Os parâmetros de evaporação podem ser determinados pela razão de perda de

massa como uma substância sofre uma transição de fase de líquido para vapor. Isto pode ser

alcançado com o programa de aumento da temperatura na análise termogravimétrica [28,29].

Vários estudos têm demonstrado que a termogravimetria é uma técnica rápida e

conveniente para a determinação das curvas de pressão de vapor e entalpias de sublimação e

vaporização para compostos voláteis. Tais estudos têm sido utilizados no exame de pesticidas,

produtos farmacêuticos, absorventes de UV, antioxidantes e componentes de perfumes.

Estudos recentes usaram a TG isotérmica, mais recentemente, um programa de aumento da

temperatura de aquecimento vem sendo utilizado, o que promove a aquisição de dados mais

rapidamente e também reduz a quantidade de amostra requerida [30].

Uma vez que tanto o processo de sublimação quanto o de evaporação obedecem à

cinética de ordem zero, a razão de perda de massa de uma amostra sob condições isotérmicas

devido à vaporização deve ser constante, provendo que a área de superfície livre não se altere

[31].

Existem vários métodos para se construir as curvas de pressão de vapor para

componentes puros, alguns métodos são diretos e outros são indiretos. Um composto padrão,

com constantes de Antoine já determinadas segundo a literatura, serve para calibração e deve

ter a mesma natureza daquela dos compostos que terão suas curvas de pressão vapor

construídas. Uma constante específica deve ser calculada a partir das pressões de vapor para o

composto de calibração e então aplicada a outros compostos para construir suas curvas de


17

pressão de vapor. Um ponto a ser levado em consideração é o fato de que somente substâncias

simples puras, e que possuem ordem de reação zero podem ter suas pressões de vapor

calculadas por esse método [32].

A determinação da ordem para cinética de reação de evaporação é ordem zero. O

processo para determinação da ordem de reação tem sido discutido na literatura previamente,

e o método mais aplicado para tanto segue a equação de Arrhenius, visualizada abaixo [32]:

kvap = Ae-Evap/RT

onde: Evap = energia de vaporização, A = fator pré-exponencial, R = constante universal dos

gases, T = temperatura absoluta e kvap = coeficiente de evaporação.

Ainda, para o cálculo da pressão de vapor de substâncias, faz-se necessária a

utilização de duas equações, que são Antoine e Langmuir, as quais seguem:

logP = A-B/(T+C) (Equação de Antoine) [32]

onde P = pressão de vapor, T = temperatura absoluta e A, B e C = constantes empíricas de

Antoine, num intervalo de temperatura específico que foram listadas segundo Stephenson e

Malamowski (1987). Deve-se levar em consideração que tais constantes são empíricas, não

devendo ser atribuído nenhum significado físico aos dados delas, e ainda, que as mesmas

podem ser usadas para definir a pressão de vapor num intervalo de temperatura especificado

[33].

A equação de Langmuir, visualizada como segue:

dm/dt = Pá (M/2ðRT) [32]

onde (dm/dt) = velocidade de perda de massa por unidade de área, P = pressão de vapor, á =

constante de vaporização e M = massa molar do vapor de vaporização; pode ser modificada

de modo a calcular as pressões de vapor de diversos componentes simples de substâncias. As

modificações formam a seguinte equação:

P = [á-1(2ðR)1/2] . [(T/M)1/2(dm/dt)] = k.õ [32]

onde k = á-1(2ðR)1/2 e õ = (T/M)

1/2(dm/dt).

O valor de k é considerado constante num determinado intervalo de temperatura, pois

ð e R são constantes, bem como á que é uma constante e que define o comportamento de

vaporização, independente do material utilizado. Já õ não é constante, pois apresenta os

valores de T que corresponde a um intervalo crescente de temperatura e M que corresponde à

massa em mg a ser vaporizada no respectivo intervalo de temperatura, apesar de dm/dt definir

a variação de perda de massa num intervalo específico que é considerado constante [32].


18

8. Materiais e métodos

8.1. Substâncias utilizadas

As matérias-primas utilizadas foram hidroclorotiazida, metronidazol e paracetamol

de grau farmacêutico. Os excipientes usados foram: amido, croscarmelose sódica, dióxido de

silício coloidal (Aerosil®), lactose malha 80 e polivinilpirrolidona (PVP) também grau

farmacêutico. Como veículos, foram utilizados água deionizada, acetona e álcool etílico.

Foram analisadas misturas ternárias convencionais e misturas de pré-formulados dos

fármacos. A composição das misturas convencionais e de pré-formulados obtidos pela técnica

de SpDr foi:

8.2. Preparo das amostras e condições para secagem em SpDr

A preparação das misturas convencionais e pré-formuladas obedeceu aos seguintes

procedimentos:

1) Misturas convencionais

- Amostra de hidroclorotiazida: pesou-se 1,67 g da matéria-prima, 0,166 g de amido e 0,166 g

de Aerosil®, homogeneizaram-se os pós, e acondicionou-se em recipiente limpo e seco.

Seguiu-se o mesmo procedimento quando ao invés do amido, utilizou-se 0,166 g de lactose,

permanecendo a quantidade de Aerosil® fixa.

- Amostra de metronidazol: pesou-se 1,67 g da matéria-prima, 0,166 g de amido e 0,166 g de

Aerosil®, homogeneizaram-se os pós, e acondicionou-se em recipiente limpo e seco. Seguiu-

se o mesmo procedimento quando ao invés de amido, utilizou-se 0,166 g de lactose,

permanecendo a quantidade de Aerosil® fixa. Pesou-se 1,428 g do fármaco, 0,429 g de

croscarmelose e 0,143 g de Aerosil®, homogeneizaram-se os pós, e acondicionou-se em

recipiente limpo e seco.

- Amostra de paracetamol: pesou-se 1,592 g da matéria-prima, 0,159 g de amido, 0,159 g de

Aerosil® e 0,09 g de PVP, homogeneizaram-se os pós, e acondicionou-se em recipiente limpo

e seco. Pesou-se 0,926 g do fármaco, 0,926 g de lactose, 0,093 g de Aerosil® e 0,055 g de

PVP, homogeneizaram-se os pós, e acondicionou-se em recipiente limpo e seco. Igual

procedimento foi realizado quando utilizou-se 0,926 g de croscarmelose ao invés de lactose,

permanecendo constantes os demais constituintes.

2) Misturas de pré-formulados

- Solução de hidroclorotiazida: pesou-se 10 g da matéria-prima, 1,0 g de amido e 1,0 g de

Aerosil®, homogeneizaram-se os pós, e em seguida, acrescentou-se 80 mL de acetona, logo


19

após, acrescentou-se 120 mL de água deionizada. Seguiu-se o mesmo procedimento quando,

ao invés de amido, utilizou-se 3,0 g de croscarmelose, ou ainda, 1,0 g de lactose,


- Solução de metronidazol: pesou-se 10 g da matéria-prima, 1,0 g de amido e 1,0 g de

Aerosil®, homogeneizaram-se os pós, e em seguida, acrescentou-se 80 mL de álcool etílico,

logo após, acrescentou-se 120 mL de água deionizada. Seguiu-se o mesmo procedimento

quando, ao invés de amido, utilizou-se 3,0 g de croscarmelose, ou ainda, 1,0 g de lactose,


- Solução de paracetamol: pesou-se 10 g do fármaco metronidazol, 1,0 g de amido, 1,0 g de

Aerosil® e 0,6 g de PVP, homogeneizaram-se os pós, e em seguida, acrescentou-se 120 mL de

água deionizada. Seguiu-se o mesmo procedimento quando, ao invés do amido, utilizou-se

10,0 g de croscarmelose, ou ainda 10,0 g de lactose, permanecendo as quantidades de

Aerosil® e PVP fixas.

A secagem das amostras foi realizada num aparelho de SpDr de bancada da marca

LabPlant modelo SD-05. As condições experimentais de secagem foram:

- Solução de hidroclorotiazida: Temperatura interna (Tint) era 100 °C, temperatura de

exaustão (Texa) era 65 °C, fluxo da bomba de aproximadamente 250 mL.h-1, quando o

excipiente utilizado era o amido. Já em experimentos com os excipientes croscarmelose e/ou

lactose, a Tint era 145 ºC, e a Texa era 80 ºC, o fluxo da bomba era o mesmo.

- Solução de metronidazol: Tint era 100 °C, Texa era 60 °C, fluxo da bomba de

aproximadamente 250 mL.h-1, quando o excipiente utilizado era o amido. Já em experimentos

com os excipientes croscarmelose e/ou lactose, a Tint era 140 ºC, e a Texa era 80 ºC, o fluxo da

bomba era o mesmo.

- Solução de paracetamol: Tint era 100 °C, Texa era 65 °C, fluxo da bomba de

aproximadamente 250 mL.h-1, quando o excipiente utilizado era o amido. Já em experimentos

com os excipientes croscarmelose e/ou lactose, a Tint era 145 ºC, e a Texa era 95 ºC, o fluxo da

bomba era o mesmo.

As dispersões das soluções de hidroclorotiazida, metronidazol e paracetamol, eram

agitadas e pré-aquecidas até aproximadamente 50 °C, e só então eram bombeadas através de

uma bomba peristáltica do sistema de SpDr para a câmara de nebulização e atomizadas na

agulha de 0,5 mm diâmetro seguido do processo de secagem num sistema de co-corrente. As

partículas secas eram coletadas num reservatório acoplado ao ciclone do sistema de SpDr e

armazenadas em vidros próprios secos e limpos para posterior análise.


20

8.3. Análise térmica

As curvas calorimétricas das misturas convencionais e pré-formuladas foram obtidas

num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, calibrado através do ponto de fusão e da

variação de entalpia do padrão índio (156,6 °C 0,3; ÄH = 410,6 ºC 0,3), no qual foram

obtidas curvas numa razão de aquecimento de 5 °C.min-1 até uma temperatura de 500 °C, em

atmosfera de nitrogênio. O peso das amostras analisadas era cerca de 2,0 mg. Os dados

fotovisuais das curvas calorimétricas foram obtidos através do acoplamento de um

calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50 ao sistema fotovisual, modelo VCC-520, conectado a

um microscópio da marca Olympus e a uma câmara fotográfica da marca Sanyo, numa

atmosfera de nitrogênio (50 mL.min-1), até uma temperatura de 500 ºC. O sistema fotovisual

foi conectado a um computador pelo programa Assimetrix, através do qual a imagem da

amostra é visualizada imediatamente em tempo real. As fotos foram obtidas de acordo com o

perfil calorimétrico das curvas DSC observando-se as variações de transição de fases da

amostra.

As curvas termogravimétricas foram obtidas em aparelho Shimadzu modelo TGA-

50H, calibrado com oxalato de cálcio monohidratado, no qual se obtiveram curvas dinâmicas

e isotérmicas em atmosfera de nitrogênio (50 mL.min-1) com ar sintético (20 mL.min-1). As

curvas de TG dinâmicas foram obtidas na razão de aquecimento de 10 °C.min-1 até uma

temperatura de 900 °C. As curvas isotérmicas foram realizadas nas temperaturas de 260, 270,

280 e 290 ºC para a hidroclorotiazida; 150, 160, 170, 180 e 190 °C para o metronidazol, e

160, 170, 180 e 190 ºC para o paracetamol, com duração de 120 min a uma razão de

aquecimento de 20 °C.min-1, chegando a uma temperatura final de 900 °C. A massa das

amostras analisadas era de 5,0 0,5 mg.

Capítulo II

Artigo 1

Estudos Térmicos de Produtos Pré-Formulados de Metronidazol

obtidos pela Técnica de Spray Drying

Submetido e aceito para publicação na revista: Journal of Thermal

Analysis and Calorimetry

22

ESTUDOS TÉRMICOS DE PRODUTOS PRÉ-FORMULADOS DE

METRONIDAZOL OBTIDOS PELA TÉCNICA DE SPRAY DRYING

Antonilêni F. D. Medeiros1 (PG), Ana Flávia O. Santos

1 (PG), Fábio S. de Souza2 (PG), Irinaldo Diniz B.

Júnior2 (PG), José Valdilânio V. Procópio

2 (IC), Davi P. de Santana (PQ)1, Rui O. Macêdo1,2 (PQ)

1Departamento de Ciências Farmacêuticas - DCF - Universidade Federal de Pernambuco - UFPE, Av. Artur de

Sá s/n, Cidade Universitária, CEP 740-521, Recife - PE 2Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos - LUDEM - Universidade Federal da

Paraíba - UFPB, Campus I, CEP 58059-900, João Pessoa � PB

E-mails: [email protected]; [email protected]

Resumo

A avaliação entre fármacos e excipientes é um dos principais estágios durante o

desenvolvimento de novas formulações. O objetivo do presente trabalho foi desenvolver

misturas de pré-formulados de metronidazol (MT) obtidas pelo processo de pré-formulação

pela técnica de Spray Drying (SpDr) e avaliar o comportamento das propriedades térmicas

analíticas em relação às misturas convencionais. As técnicas utilizadas para esse estudo foram

TG dinâmica e isotérmica, DSC convencional e acoplado ao sistema fotovisual para

caracterizar as misturas convencionais e pré-formuladas obtidas por processo de SpDr

termicamente e também suas compatibilidades. Os dados de DSC convencional e acoplado ao

sistema fotovisual mostraram homogeneidade na qualidade das misturas convencionais e pré-

formuladas independentemente ao tamanho de partículas. Através dos dados de TG, foi

possível comparar termicamente a estabilidade das diferentes misturas, evidenciando

comportamento similar em relação ao estágio de decomposição do MT como os excipientes

utilizados nas misturas convencionais e pré-formuladas.

Palavras chave: Metronidazol, Spray Drying, Análise térmica.

1. Introdução

Spray Drying (SpDr) é o processo industrial mais extensamente utilizado que

envolve formação e secagem de partículas. É altamente adequado para a produção contínua de

sólidos secos, seja na forma de pós, granulados ou aglomerados, a partir de soluções,

emulsões ou suspensões [1].

mailto:[email protected];

mailto:[email protected]

Estudos Térmicos de Produtos Pré-formulados de Metronidazol obtidos pela Técnica de Spray Drying � MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006.

23

A técnica de SpDr têm sido utilizada com sucesso na microencapsulação de

moléculas bioativas, como enzimas, flavorizantes e fármacos; e também na preparação de

sistemas de liberação de fármacos para uma grande variedade de polímeros [2].

O desenvolvimento de formas de dosagem sólidas utilizando a técnica de SpDr, em

relação às técnicas convencionais, apresenta muitas vantagens como: homogeneidade,

redução e uniformidade do tamanho de partículas, aumento da dissolução e da velocidade de

secagem [3]. Dessa forma, a técnica de SpDr produz melhor qualidade do produto

farmacêutico, com reprodutibilidade e estabilidade térmicas.

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver misturas de pré-formulados de

metronidazol (MT) obtidas pelo processo de pré-formulação pela técnica de Spray Drying

(SpDr) e avaliar o comportamento das propriedades térmicas analíticas em relação às misturas

convencionais.



As seguintes substâncias de grau farmacêutico foram utilizadas: metronidazol,

amido, dióxido de silício coloidal - Aerosil®, croscarmelose sódica, lactose malha 80, água

deionizada, etanol absoluto.

2.2. Preparação das amostras e condições de secagem em SpDr

A preparação das amostras das misturas convencionais e de pré-formulados

obedeceu aos seguintes procedimentos:

1) Misturas ternárias convencionais

- Amostra A: Foi pesado 1,67 g do fármaco MT, 0,166 g de amido e 0,166 g de Aerosil®, em

seguida, os pós foram homogeneizados e acondicionados em recipiente limpo e seco.

- Amostra B: Foi pesado 1,428 g do fármaco MT, 0,429 g de croscarmelose sódica e 0,143 g

de Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados e acondicionados em recipiente limpo

e seco.

- Amostra C: Foi pesado 1,67 g do fármaco MT, 0,166 g de lactose e 0,166 g de Aerosil®, em



24

2) Misturas ternárias pré-formuladas

- Solução A: Foram pesados 10,0 g do fármaco de MT, 1,0 g de amido e 1,0 g de Aerosil®, em

seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 80 mL de etanol, logo após,

foram adicionados 120 mL de água deionizada.

- Solução B: Foram pesados 10,0 g do fármaco de MT, 3,0 g de croscarmelose sódica e 1,0 g

de Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 80 mL de

etanol, logo após, foram adicionados 120 mL de água deionizada.

- Solução C: Foram pesados 10,0 g do fármaco de MT, 1,0 g de lactose e 1,0 g de Aerosil®,

em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 80 mL de etanol, logo após,


As amostras forma secas num aparelho de SpDr da LabPlant modelo SD-05. As

condições experimentais foram:

- Solução A: temperatura interna (Tint) 100 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 65 ºC, fluxo da

bomba de aproximadamente 250 mL.h-1.

- Solução B: temperatura interna (Tint) 140 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 85 ºC, fluxo da


- Solução C: temperatura interna (Tint) 140 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 75 ºC, fluxo da


As soluções (A, B e C) eram agitadas e pré-aquecidas até aproximadamente 50 °C, e

só então eram bombeadas através de uma bomba peristáltica do sistema de SpDr para a

câmara de secagem do aparelho, na qual eram atomizadas para que sofressem o processo de

secagem através de um sistema de secagem co-corrente com atomizador de 0,5 mm de

diâmetro. As partículas secas eram coletadas num reservatório acoplado ao ciclone do sistema

de SpDr e armazenadas em vidros próprios secos e limpos para posterior análise.



num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, calibrado através dos pontos de fusão dos

padrões índio (156,6 ºC 0,3) e zinco (410,6 ºC 0,3). O fluxo de calor e a entalpia foram

calibrados através do calor de fusão do índio (28,59 0,30 J.g-1) sob as mesmas condições

para as amostras. As curvas de DSC foram obtidas numa razão de aquecimento de 5 °C.min-1

até uma temperatura de 500 ºC, em atmosfera de nitrogênio. A massa das amostras analisadas

era cerca de 2,0 mg. Os dados fotovisuais das curvas calorimétricas foram obtidos num

calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, acoplado a um sistema fotovisual, modelo VCC-520,


25

conectado a um microscópio Olympus e a uma câmera fotográfica Sony, em atmosfera de

nitrogênio, num fluxo de 50 mL.min-1 até uma temperatura de 500 °C. O sistema fotovisual

era conectado a um computador pelo programa Assimetrix, através do qual as imagens

capturadas das amostras eram visualizadas imediatamente em tempo real. As fotos foram

obtidas de acordo com os perfis calorimétricos das curvas de DSC observando a variação das

transições de fases das amostras.

As curvas termogravimétricas foram obtidas num aparelho Shimadzu, modelo TGA-

50H, calibrado com oxalato de cálcio monohidratado, no qual foram obtidas curvas dinâmicas

e isotérmicas em atmosfera de nitrogênio, num fluxo de 50 mL.min-1, com ar sintético, num

fluxo de 20 mL.min-1. Curvas isotérmicas foram obtidas nas temperaturas de 150, 160, 170,

180 e 190 ºC durante um tempo de 120 minutos; e as curvas dinâmicas, em uma razão de

aquecimento de 10 ºC.min-1, chegando a uma temperatura final de 900 ºC. A massa das

amostras analisadas foi: 5,0 0,5 mg. Os dados termoanalíticos foram analisados utilizando o

software Tasys da Shimadzu.

Utilizando os valores calculados das constantes de Antoine: A = 5,23662; B =

1159,34 e C = -220,03; no intervalo de temperatura de 446-517 K, para as curvas de pressão

de vapor obtidas para o padrão metilparabeno [4] seguindo a equação de Antoine (log P = A-

B/(T+C)) para determinar o valor de �k�, e então, a de Langmuir, que pode ser modificada

para obter os valores de pressão de vapor de muitos componentes simples (P = [á-1(2ðR)

1/2] .

[(T/M)1/2(dm/dt)] = k . õ) [5], obteve-se a constante do metilparabeno na razão de 10 ºC, a

qual foi 125413 ± 1,774 [6], então, construíram-se as curvas de pressão de vapor para o MT e

suas misturas convencionais e pré-formuladas.

3. Resultados e Discussão

As temperaturas de fusão e energias de ativação (Tabela 1) para as misturas

convencionais e pré-formuladas do MT apresentaram-se numa faixa específica da literatura

para o fármaco (158-160 ºC) [7], o que corrobora para uma não interação dos excipientes com

o fármaco.

Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea) para o fármaco MT e suas

misturas convencionais e pré-formuladas. Amostra MT MT/Amido/Aerosil® MT/Croscarmelose/Aerosil® MT/Lactose/Aerosil®

P.F. mistura convencional (°C)

159,90 160,28 160,21 169,19

Ea mistura convencional (J/g)

- 74,54 - 133,53 - 96,42 - 133,51

P.F. mistura pré-formulada (°C)

- 159,87 (± 0,09)

159,6 (± 0,18)

157,91 (± 0,08)

Ea mistura pré-formulada (J/g)

- - 122,04 (± 22,56)

- 90,66 (± 19,97)

- 119,99 (± 11,08)

Resultados como média ± DP; n = 3 amostras pré-formuladas.


26

As curvas de DSC para misturas convencionais com MT/Amido/Aerosil®,

MT/Croscarmelose/Aerosil®, não mostraram nenhuma diferença em relação à temperatura de

fusão e energia de ativação para as misturas convencionais e pré-formuladas. Isto mostra que

os excipientes (amido e croscarmelose) não promoveram interação química em tais misturas

estudadas. Porém, a mistura pré-formulada contendo MT/Lactose/ Aerosil®, apresentou uma

redução na temperatura relacionada à primeira fase do processo de transição de

aproximadamente 12 ºC, diminuindo a Ea. O processo de SpDr foi capaz de eliminar a

interação entre o fármaco MT e o excipiente lactose, como pôde-se observar segundo o valor

do ponto de fusão do MT obtido na mistura pré-formulada, característico do MT puro. Isto

mostra uma mudança na característica da lactose, a qual é o excipiente principal na

formulação. O que é confirmado através dos dados de DSC fotovisual (Figura 1).

Os dados de DSC fotovisual para as misturas pré-formuladas de:

MT/Amido/Aerosil®, MT/Croscarmelose/Aerosil®, MT/Lactose/Aerosil®, mostraram

pequenas alterações no comportamento térmico, os quais não foram possíveis de avaliar

usando somente a técnica de DSC convencional. Porém, a técnica de DSC fotovisual

apresenta-se como uma ferramenta analítica mais sensível para fazer correlações em

alterações no comportamento térmico e mudanças morfológicas durante as transições de fases

e processos de decomposição (Figura 1).

Isto mostra que o processo para obter as misturas pré-formuladas não altera o

comportamento térmico do fármaco em relação às suas misturas convencionais

correspondentes, exceto no caso da mistura que contém lactose.

Os dados de TG dinâmicos mostraram que o fármaco MT apresenta duas etapas de

decomposição, com uma temperatura inicial (Ti) em 178,25 ºC e temperatura final (Tf) em

296,01 ºC para a primeira etapa; e Ti em 299,01 ºC e Tf em 789,82 ºC para a segunda etapa,

com um resíduo mineral de 1,4%. A mistura convencional de MT/Amido/Aerosil® também

apresentou duas etapas de decomposição, com Ti em 144,11 ºC e Tf em 286,07 ºC para a

primeira etapa de decomposição; e Ti em 286,03 °C e Tf em 775,82 ºC, para a segunda etapa

de decomposição; com um resíduo mineral de 9,2%. A mistura pré-formulada de

MT/Amido/Aerosil® apresentou duas etapas de decomposição, com Ti média em 171,16 (±

26,81) °C e Tf média em 287,99 (± 1,03) °C para a primeira etapa de decomposição; e Ti

média em 287,99 (± 1,03) e Tf média em 707,29 (± 143,74) °C para a segunda etapa de

decomposição; com um resíduo mineral de 11,0%. A mistura convencional de

MT/Croscarmelose/Aerosil® apresentou quatro etapas de decomposição, com Ti em: 84,01;

193,35; 286,38 e 345,90 ºC, respectivamente, para a primeira, a segunda, a terceira e a quarta


27

etapas de decomposição; e Tf em: 193,35; 286,38; 345,90 e 542,53 °C, para a primeira, a

segunda, a terceira e a quarta etapas de decomposição, respectivamente; com um resíduo

mineral de 9,9%. A mistura pré-formulada de MT/Croscarmelose/Aerosil®, também

apresentou quatro etapas de decomposição, com Ti média em: 36,73 (± 3,78); 180,96 (± 6,91);

278,81 (± 1,29) e 350,12 (± 7,47) ºC, respectivamente, para a primeira, a segunda, a terceira e

a quarta etapas de decomposição; e Tf média em: 180,96 (± 6,91); 278,81 (± 1,29); 350,12 (±

7,47) e 566,83 (± 11,17) °C, para a primeira, a segunda, a terceira e a quarta etapas de

decomposição, respectivamente; com um resíduo mineral de 11,5%. A mistura convencional

de MT/Lactose/Aerosil® apresentou duas etapas de decomposição, com Ti em 84,44 e 248,47

ºC, respectivamente, para a primeira e a segunda etapas; e Tf em 284,47 e 725,78 ºC, para a

primeira e a segunda etapas, respectivamente; com um resíduo mineral de 6,3%. A mistura

pré-formulada de MT/Lactose/Aerosil® também apresentou duas etapas de decomposição,

com Ti média em: 131,09 (± 7,41); 285,82 (± 1,12) ºC, respectivamente, para a primeira e a

segunda etapas; e Tf média em: 285,82 (± 1,12); 704,49 (± 33,36) ºC, para a primeira e a

segunda etapas, respectivamente; com um resíduo mineral médio de 10,8%.

O modelo de Ozawa foi empregado nos estudos cinéticos com a finalidade de avaliar

os parâmetros cinéticos termoanalíticos e de energia cinética (Ea), fator de freqüência (A) e

ordem de reação (n). Os dados mostrados na tabela 2 estão evidenciando um comportamento

cinético de ordem zero para o MT, com valores de Ea (59,27 � 59,31 KJ/mol; rsd 1,52

KJ/mol), fator de freqüência (8,48 x 10-4 � 8,54 x 10-4 min-1), nas frações decompostas de á10,

á20 e á30 (Tabela 2).

Tabela 2. Valores cinéticos de energia cinética, coeficiente de variância, fator de freqüência e ordem de reação para o

MT matéria-prima. Metronidazol á10 á20 á30

Energia cinética * (KJ/mol) 59,27 ± 0,904 59,29 ± 0,946 59,31 ± 0,872 Coeficiente de variância (%) 1,524 1,596 1,470 Fator de freqüência (min-1) 8,477 x 10-4 8,495 x 10-4 8,538 x 10-4

Ordem 0 0 0 *média DP

Usando o valor de pressão de vapor para o metilparabeno determinado na razão de

10 ºC.min-1, o qual foi 125417 ± 1,774; para calcular a pressão de vapor do MT em cada

mistura, que é apresentada como os seguintes valores de pressões ponderadas: 143776,07 e

124558,17 Pa para as misturas convencional e pré-formulada de MT/Amido/Aerosil®,

respectivamente; 174197,98 e 88962,27 Pa para as misturas convencional e pré-formulada de

MT/Croscarmelose/Aerosil®, respectivamente; 100210,39 e 93708,44 Pa para as misturas


28

convencional e pré-formulada de MT/Lactose/Aerosil®, respectivamente; foi confirmado que

a primeira etapa de perda de massa obedece a uma cinética de ordem zero e que o processo foi

caracterizado como volatilização do MT, corroborando com os estudos de Gomes (2006) [7].


29

Figura 1. DSC fotovisual das misturas de MT convencionais () e pré-formuladas () e dados térmicos de

DSC (1) e TG (2).

MT/Amido/Aerosil®

158,10 °C 440,31 °CTA

2

1

2

MT

158,23 °C 200,03 °C1

TA

MT/Amido/Aerosil®

158,49 °C 450,10 °CTA

2

1

MT/Croscarmelose/Aerosil®

160,30 °C 440,04 °CTA

2

1


159,04 °C 435,14 °CTA

2

1

MT/Lactose/Aerosil®

160,11 °C 430,53 °CTA

2

1


160,20 °C 440,09 °CTA

2

1

MT/Amido/Aerosil®

158,10 °C 440,31 °CTA

2

1

2

MT

158,23 °C 200,03 °C1

TA

MT/Amido/Aerosil®

158,49 °C 450,10 °CTA

2

1


160,30 °C 440,04 °CTA

2

1


159,04 °C 435,14 °CTA

2

1


160,11 °C 430,53 °CTA

2

1


160,20 °C 440,09 °CTA

2

1

30

Tabela 3. Constantes de velocidade (k) da decomposição isotérmica do metronidazol (matéria-prima), e suas misturas convencionais e pré-formuladas via SpDr.

Temperatura 150 160 170 180 190

Amostras Constantes Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada

k0 (r2) 1,42 x 10-5

(-0,9946) ----------- 4,76 x 10-5

(-0,9992) ----------- 1,01 x 10-4

(-0,9999) ----------- 1,68 x 10-4

(-1,000) ----------- 2,44 x 10-4

(-1,000) -----------

k 1 (r 2) 2,01 x 10-5

(-0,9976) ----------- 3,16 x 10-5

(-0,9993) ----------- 8,43 x 10-5

(-0,9998) ----------- 2,10 x 10-4

(-0,9999) ----------- 3,01 x 10-4 (-0,9998) ----------- M

T

k 2 (r 2) 1,51 x 10-5

(0,9946) -----------

5,95 x 10-5

(0,9994) -----------

1,81 x 10-4 (0,9998)

----------- 9,97 x 10-4 (0,9997)

----------- 1,33 x 10-3 (0,9994)

-----------

k 0 (r 2) 2,22 x 10-5

(-0,9982) 2,32 x 10-5

(-0,9980) 5,12 x 10-5

(-0,9997) 4,75 x 10-5

(-0,9994) 9,44 x 10-5

(-0,9999) 1,03 x 10-4

(-0,9999) 1,63 x 10-4

(-1,000) 1,61 x 10-4

(-0,9999) 1,96 x 10-4

(-1,000) 2,14 x 10-4

(-1,000)

k 1 (r 2) 1,46 x 10-5

(-0,9982) 1,46 x 10-5

(-0,9980) 3,51 x 10-5

(-0,9997) 3,33 x 10-5

(-0,9994) 7,56 x 10-5

(-0,9998) 8,56 x 10-5

(-0,9998) 1,79 x 10-4

(-0,9999) 1,81 x 10-4

(-0,9998) 2,30 x 10-4 (-0,9997)

2,98 x 10-4 (-0,9997)

MT

/Am

ido

/

Aero

sil®

k 2 (r 2) 2,44 x 10-5

(0,9982) 2,56 x 10-5

(0,9980) 6,50 x 10-5

(0,9996) 5,91 x 10-5

(0,9994) 1,59 x 10-4 (0,9997)

1,87 x 10-4 (0,9997)

5,33 x 10-4 (0,9996)

5,85 x 10-4 (0,9996)

6,94 x 10-4 (0,9991)

1,17 x 10-3 (0,9991)

k 0 (r 2) 2,06 x 10-5

(-0,9979) 2,22 x 10-5

(-0,9958) 4,16 x 10-5

(-0,9995) 5,04 x 10-5

(-0,9996) 9,93 x 10-5

(-0,9999) 1,03 x 10-4

(-0,9999) 1,54 x 10-4

(-0,9999) 1,46 x 10-4

(-0,9999) 1,84 x 10-4

(-1,000) 1,67 x 10-4

(-0,9999)

k 1 (r 2) 1,28 x 10-5

(-0,9979) 1,45 x 10-5

(-0,9957) 2,90 x 10-5

(-0,9995) 3,67 x 10-5

(-0,9996) 8,26 x 10-5

(-0,9999) 8,79 x 10-5

(-0,9998) 1,55 x 10-4

(-0,9998) 1,43 x 10-4

(-0,9998) 1,99 x 10-4 (-0,9998)

1,76 x 10-4 (-0,9995)

MT

/

Cro

scarm

elo

se/

Aer

osi

l®

k 2 (r 2) 2,25 x 10-5

(0,9979) 2,44 x 10-5

(0,9956) 5,04 x 10-5

(0,9995) 6,37 x 10-5

(0,9996) 1,72 x 10-4 (0,9998)

1,83 x 10-4 (0,9997)

4,29 x 10-4 (0,9996)

3,28 x 10-4 (0,9995)

5,33 x 10-4 (0,9991)

3,97 x 10-3 (0,9987)

k 0 (r 2) 2,23 x 10-5

(-0,9983) 2,30 x 10-5

(-0,9986) 4,90 x 10-5

(-0,9992) 4,56 x 10-5

(-0,9996) 9,53 x 10-5

(-0,9999) 8,25 x 10-5

(-0,9998) 1,49 x 10-4

(-0,9999) 1,24 x 10-4

(-0,9999) 2,06 x 10-4

(-1,000) 1,68 x 10-4

(-1,0000)

k 1 (r 2) 1,46 x 10-5

(-0,9983) 1,50 x 10-5

(-0,9986) 3,42 x 10-5

(-0,9991) 3,20 x 10-5

(-0,9995) 7,69 x 10-5

(-0,9998) 6,38 x 10-5

(-0,9997) 1,48 x 10-4

(-0,9998) 1,09 x 10-4

(-0,9999) 2,63 x 10-4 (-0,9997)

1,76 x 10-4 (-0,9999)

MT

/La

cto

se/

Aero

sil®

k 2 (r 2) 2,45 x 10-5

(0,9983) 2,54 x 10-5

(0,9986) 6,16 x 10-5

(0,9991) 5,61 x 10-5

(0,9995) 1,63 x 10-4 (0,9998)

1,25 x 10-4 (0,9996)

4,46 x 10-4 (0,9996)

2,73 x 10-4 (0,9998)

8,91 x 10-4 (0,9991)

5,12 x 10-4 (0,9996)

Estudos Térmicos de Produtos Pré-Formulados de Metronidazol Obtidos pela Técnica de Spray Drying � MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006.

31

Com os dados isotérmicos de TG, foram calculadas as constantes de velocidade de

decomposição cinética nas temperaturas estudadas seguindo a equação de Arrhenius (Tabela

3). De acordo com os resultados obtidos, as misturas de pré-formulados de

MT/Amido/Aerosil®, MT/Croscarmelose/Aerosil® e MT/Lactose/Aerosil® apresentaram

valores de constantes térmicas similares em relação às suas misturas convencionais nas

temperaturas estudadas. Processos de granulação convencionais de pré-formulados, usando

leito de fluido estático, alteram normalmente o tamanho e a distribuição do tamanho da

partícula, concentrando em faixas granulométricas maiores em relação ao processo de SpDr.

Dessa forma, a alteração no tamanho e na homogeneidade dos grânulos influencia diretamente

na solubilidade e na dissolução do fármaco nos fluidos biológicos. Do ponto de vista

tecnológico, a granulação via processo de SpDr promove uma granulação sem afetar o

tamanho inicial da partícula, e também, mantém boa uniformidade de tamanho de partícula,

produzindo uma melhor reprodutibilidade inter lotes em relação às características intrínsecas

do fármaco presente na formulação. Então, o processo via SpDr não influenciou na

estabilidade dessa mistura de pré-formulado. E pelo fato de melhorar a velocidade de

dissolução do MT por aumento da área superficial de misturas de pós mostrando que a

tecnologia de SpDr é um caminho promissor para desenvolver produtos farmacêuticos com

melhor disponibilidade.

4. Conclusões

Pré-formulados obtidos via processo de SpDr apresentaram comportamento térmico

similar às misturas convencionais, exceto a mistura que continha lactose.

Os parâmetros cinéticos das misturas convencionais e pré-formuladas obtidas por TG

mostraram mesma estabilidade.

Os dados mostraram que a técnica de SpDr pode ser aplicada no desenvolvimento de

produtos farmacêuticos.

5. Referências

[1] Textinfo ed. Disponível em: http://www.niroinc.com/html/drying/fdspraychem.html.

Acesso em: Nov. 28, 2005.

[2] ALVES, G. P.; SANTANA, M. H. A. Powder Technology. 145 (2004) 139�148.

[3] JONO, K.; ICHIKAWA, H.; MIYAMOTO, M., FUKUMORI, Y. Powder Technology.

113 (2000) 269�277.

http://www.niroinc.com/html/drying/fdspraychem.html.

Estudos Térmicos de Produtos Pré-Formulados de Metronidazol Obtidos pela Técnica de Spray Drying � MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006.

32

[4] STEPHENSON, R. M. & MALAMOWSKI, S.; Handbook of the Thermodynamics of

Organic Compounds, Elsevier, New York, p. 263.

[5] HAZRA A.; ALEXANDER, K.; DOLLIMORE, D.; RIGA, A. Journal of Thermal

Analysis and Calorimetry, 75, (2004) 317-330.

[6] GOMES, A. P. B. In: Desenvolvimento de método termogravimétrico para

determinação do teor de cetoconazol, mebendazol e metronidazol em comprimidos. Tese

de doutorado apresentada à UFPB. João Pessoa (2006) 182 p.

[7] THE MERCK INDEX: An encyclopedia of chemicals and drugs, 9th ed., New Jersey:

Merck & Co., Inc., 1976, 9.856 p.

Capítulo III

Artigo 2

Estabilidade Térmica do Fármaco Paracetamol e Pré-Formulados

obtidos por Spray Drying

Aceito para apresentação Oral no evento: 9th European Symposium on

Thermal Analysis and Calorimetry - ESTAC 9 � 27 - 31 agosto de 2006,

Krakóvia, Polônia.

Submetido para publicação no: Journal of Thermal Analysis and

Calorimetry.

34

ESTABILIDADE TÉRMICA DO FÁRMACO PARACETAMOL E PRÉ-

FORMULADOS OBTIDOS POR SPRAY DRYING

Antonilêni F. D. Medeiros1; Ana Flávia O. Santos

1; Fábio S. de Souza2; José Valdilânio V. Procópio

2; Márcia

Ferraz Pinto2, Rui O. Macêdo1,2

1 Departamento de Ciências Farmacêuticas � Universidade Federal de Pernambuco � Avenida Artur de Sá

s/n, Cidade Universitária, Cep.: 740-521, Recife - PE - Brasil 2 Laboratórios Unificados de Desenvolvimento de Ensaios de Medicamentos � Universidade Federal da

Paraíba - Campus I, Cep.: 58059-900, João Pessoa - PB � Brasil

E-mail: [email protected]; [email protected]

Resumo

A estabilidade de fármacos e produtos é um tema de grande interesse prático, mas de

considerável complexidade para as indústrias e órgãos de regulação. Os estudos térmicos

permitem a verificação de possíveis interações entre fármacos e excipientes [1] e a

determinação de estabilidades térmicas de produtos [2]. O objetivo do presente trabalho foi

obter pré-formulados sólidos de paracetamol (PC) pelo processo de SpDr, bem como avaliar o

comportamento das propriedades térmicas referentes à estabilidade e interações. As técnicas

utilizadas para esse estudo foram TG dinâmica e isotérmica, DSC convencional e acoplado ao

sistema fotovisual para caracterizar as misturas convencionais e pré-formuladas obtidas pro

processo de SpDr termicamente e também suas compatibilidades. Os dados de DSC

convencional e acoplado ao sistema fotovisual mostraram ligeiras alterações nas temperaturas

de fusão, sugerindo incompatibilidades. Os dados de TG sobre a velocidade de decomposição

térmica das misturas, evidenciaram que a secagem via SpDr levou a um amento da

estabilidade dos pré-formulados.

Palavras chave: Análise térmica, Paracetamol, Spray Drying.

1. Introdução

Técnicas modernas de análise térmica, bem como tecnologias emergentes, que

informam sobre características calorimétricas, microscópicas e espectrofotométricas, são

poderosas ferramentas analíticas para o desenvolvimento farmacêutico [3].



Estabilidade Térmica do Fármaco Paracetamol e Pré-formulados obtidos por Spray Drying � MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006.

35

A termogravimetria é utilizada como ferramenta para determinar: a estabilidade de

um medicamento, a cinética de decomposição de um sólido, e ainda, propor o tempo de vida

útil de formas farmacêuticas a partir da velocidade média de degradação para cada

temperatura experimental. Tal técnica permite fazer estudos rápidos durante o

desenvolvimento, e ainda, é uma saída para obter informações de qualidade e formulações

racionais [3-4].

A tecnologia Spray Drying (SpDr) vem sendo cada vez mais utilizada como

ferramenta para produção de pós finamente divididos, granulados ou aglomerados,

microencapsulação de fármacos, revestimento de partículas, e ainda, redução e melhora na

distribuição do tamanho das mesmas [5].

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver misturas de pré-formulados sólidos

de paracetamol (PC) pelo processo de SpDr, bem como avaliar a estabilidade e propriedades

térmicas dos mesmos.



As seguintes substâncias de grau farmacêutico foram utilizadas: paracetamol (PC),

amido, dióxido de silício coloidal � Aerosil®, croscarmelose sódica, lactose malha 80,

polivinilpirrolidona (PVP), água deionizada.




1) Misturas convencionais

- Amostra A: Foi pesado 1,592 g do fármaco PC, 0,159 g de amido, 0,09 g de PVP e 0,159 g


e seco.

- Amostra B: Foi pesado 0,926 g do fármaco PC, 0,926 g de croscarmelose sódica, 0,055 g de

PVP e 0,093 g de Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados e acondicionados em

recipiente limpo e seco.

- Amostra C: Foi pesado 0,926 g do fármaco PC, 0,926 g de lactose, 0,055 de PVP e 0,093 g


e seco.


36

2) Misturas pré-formuladas

- Solução A: Foram pesados 10,0 g do fármaco PC, 1,0 g de amido, 0,6 g de PVP e 1,0 g de

Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 200 mL de água

deionizada.

- Solução B: Foram pesados 10,0 g do fármaco PC, 10,0 g de croscarmelose sódica, 0,6 g de

PVP e 1,0 g de Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 200

mL de água deionizada.

- Solução C: Foram pesados 10,0 g do fármaco PC, 10,0 g de lactose, 0,6 g de PVP e 1,0 g de

Aerosil®, em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 200 mL de água

deionizada.

As amostras forma secas num aparelho de SpDr da LabPlant modelo SD-05. As


- Solução A: temperatura interna (Tint) 100 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 65 ºC, o fluxo

da bomba era aproximadamente 250 mL.h-1.

- Solução B: temperatura interna (Tint) 145 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 85 ºC, o fluxo


- Solução C: temperatura interna (Tint) 145 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 75 ºC, o fluxo


As soluções (A, B e C) eram agitadas e pré-aquecidas até aproximadamente 50 °C,

eram bombeadas através de uma bomba peristáltica do sistema de SpDr para a câmara de

secagem do aparelho, na qual eram atomizadas para que sofressem o processo de secagem

através de um sistema de secagem co-corrente com atomizador de 0,5 mm de diâmetro. As

partículas secas eram coletadas num reservatório acoplado ao ciclone do sistema SpDr e

armazenadas em recipientes secos e limpos para posterior análise.



num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, calibrado com o padrão índio (Ponto de Fusão =

156,6 ºC 0,3; ÄH = 410,6 ºC 0,3) sob as mesmas condições para as amostras. As curvas

DSC foram obtidas numa razão de aquecimento de 5 ºC.min-1 até uma temperatura de 500 ºC,

em atmosfera de nitrogênio. A massa das amostras analisadas era cerca de 2,0 mg. Os dados

fotovisuais foram obtidos num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, acoplado a um

sistema fotovisual, modelo VCC-520, conectado a um microscópio Olympus e a uma câmera

fotográfica Sony, em atmosfera de nitrogênio, num fluxo de 50 mL.min-1 até uma temperatura


37

de 500 °C. O sistema fotovisual era conectado a um computador pelo programa Assimetrix,

através do qual as imagens capturadas das amostras eram visualizadas imediatamente em

tempo real. As fotos foram obtidas de acordo com os perfis calorimétricos das curvas de DSC

observando a variação das transições de fases das amostras.




fluxo de 20 mL.min-1. Curvas isotérmicas foram obtidas nas temperaturas de 160, 170, 180 e

190 ºC durante um tempo de 120 minutos; e as curvas dinâmicas, em uma razão de




As pressões de vapor do PC matéria prima, suas misturas convencionais e pré-

formulados por SpDr foram obtidas a partir da constante do metilparabeno [6], usando a

equação de Langmuir.

3. Resultados e discussão

Segundo a literatura, a faixa de fusão para o fármaco PC encontra-se entre 168�172

ºC [7]. Os valores obtidos para as temperaturas de fusão em DSC para o PC matéria-prima,

bem como para as misturas convencionais, estão dentro dessa faixa; porém, as misturas que

passaram pelo processo de SpDr, apresentaram uma pequena diminuição nos valores dessas

temperaturas de fusão, enquanto que a energia de ativação (Ea) aumentou nos pré-formulados

contendo amido ou croscarmelose, permanecendo inalterada com a lactose. A diminuição do

tamanho de partículas em pré-formulados obtidos por SpDr, com subseqüente aumento da

área superficial do material pode ter sido o responsável pelo aumento da entalpia de fusão do

PC (Tabela 1).

Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea) para o fármaco PC e

suas misturas convencionais e pré-formuladas. Amostra PC PC/Amido/Aerosil® PC/Croscarmelose/Aerosil® PC/Lactose/Aerosil®

P.F. mistura convencional (°C)

170,22 169,16 169,07 168,38

Ea mistura convencional (J/g)

-151,95 -78,82 -70,42 -48,56

P.F. mistura pré-formulada (°C)

- 167,82 (± 0,15) 167,91 (± 0,46) 166,53 (± 0,43)

Ea mistura pré-formulada (J/g)

- -112,58 (± 14,46) -99,71 (± 18,99) -48,69 (± 14,88)

Resultados como média ± DP; n = 3


38

A diminuição do tamanho de partícula, bem como a uniformidade na distribuição do

PC na mistura ficou bem revelada com a diminuição do valor da temperatura de fusão.

As alterações nas temperaturas de fusão para as misturas pré-formuladas mostradas

no DSC convencional requisitaram a confirmação visual dos processos. O DSC fotovisual

mostrou pequenas mudanças de coloração das misturas nas respectivas temperaturas de fusão

(Figura 1), evidenciando a liquefação do PC com a permanência dos excipientes no estado

sólido, fato indicativo de não interação entre fármaco e excipientes.


39

Figura 1. DSC fotovisual das misturas de PC convencionais () e pré-formuladas () e dados térmicos de DSC (1) e TG (2).

PC

TA 170,07 ºC 300,11 ºC

TA 169,05 ºC 330,52 ºC

TA 169,13 ºC 400,09 ºC

PC/Amido/Aerosil®

PC/Amido/Aerosil®

TA 168,15 ºC 370,15 ºC

PC/Croscarmelose/Aerosil®


TA 167,58 ºC 310,22 ºC

PC/Lactose/Aerosil®


TA 169,78 ºC 316,33 ºC

TA 165,05 ºC 325,08 ºC

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

PC

TA 170,07 ºC 300,11 ºC

TA 169,05 ºC 330,52 ºC

TA 169,13 ºC 400,09 ºC

PC/Amido/Aerosil®

PC/Amido/Aerosil®

TA 168,15 ºC 370,15 ºC



TA 167,58 ºC 310,22 ºC



TA 169,78 ºC 316,33 ºC

TA 165,05 ºC 325,08 ºC

PC PC

TA 170,07 ºC 300,11 ºCTA 170,07 ºC 300,11 ºC

TA 169,05 ºC 330,52 ºCTA 169,05 ºC 330,52 ºC

TA 169,13 ºC 400,09 ºCTA 169,13 ºC 400,09 ºC

PC/Amido/Aerosil® PC/Amido/Aerosil®

PC/Amido/Aerosil® PC/Amido/Aerosil®

TA 168,15 ºC 370,15 ºCTA 168,15 ºC 370,15 ºC





TA 167,58 ºC 310,22 ºCTA 167,58 ºC 310,22 ºC

PC/Lactose/Aerosil® PC/Lactose/Aerosil®

PC/Lactose/Aerosil® PC/Lactose/Aerosil®

TA 169,78 ºC 316,33 ºCTA 169,78 ºC 316,33 ºC

TA 165,05 ºC 325,08 ºCTA 165,05 ºC 325,08 ºC

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2


40

Os dados TG dinâmicos mostraram que o fármaco PC apresenta duas etapas de


316,81 ºC, para a primeira etapa de decomposição; Ti em 322,86 ºC e Tf em 581,64 ºC, para a

segunda etapa de decomposição, apresentando um resíduo mineral de 4,17%. A mistura

convencional de PC/Amido/Aerosil® também apresentou duas etapas de decomposição, com

Ti em 187,22 ºC e Tf em 307,34 ºC, para a primeira decomposição; Ti em 311,98 ºC e Tf em

589,77 ºC, para a segunda etapa de decomposição, apresentando um resíduo mineral de

20,09%. A mistura pré-formulada de PC/Amido/Aerosil®, da mesma forma que a sua

referente convencional, apresentou duas etapas de decomposição, com Ti média em 187,26 (±

7,21) ºC e Tf média em 308,27 (± 1,74) ºC, para a primeira decomposição; Ti média em

313,54 (± 2,71) ºC e Tf média em 537,73 (± 8,69) ºC, para a segunda etapa de decomposição,

apresentando um resíduo mineral médio de 16,46 (± 1,83%). A mistura convencional de

PC/Croscarmelose/Aerosil® apresentou duas etapas de decomposição, com Ti em 193,28 ºC e

Tf em 302,41 ºC, para a primeira decomposição; Ti em 313,55 ºC e Tf em 549,45 ºC, para a

segunda etapa de decomposição, apresentando um resíduo mineral de 17,53%. A mistura pré-

formulada de PC/Croscarmelose/Aerosil®, da mesma forma que a sua referente convencional,

apresentou duas etapas de decomposição, com Ti média em 188,71 (± 5,87) ºC e Tf média em

311,40 (± 1,56) ºC, para a primeira decomposição; Ti média em 318,21 (± 2,06) ºC e Tf média

em 561,30 (± 13,52) ºC, para a segunda etapa de decomposição, apresentando um resíduo

mineral média de 12,65 (± 0,45%). A mistura convencional de PC/Lactose/Aerosil®


primeira etapa; e Ti em 334,45 ºC e Tf em 653,86 ºC para a segunda etapa, com um resíduo

mineral de 11,316%. Também a mistura pré-formulada de PC/Lactose/Aerosil® apresentou

duas etapas de decomposição, com Ti média em 124,41 (± 3,31) ºC e Tf em 295,36 (± 9,62)

ºC para a primeira etapa; e Ti média em 309,74 (± 12,84) ºC e Tf em 695,0 (± 40,08) ºC para a

segunda; com um resíduo mineral médio de 7,62 (± 0,13%).


os parâmetros cinéticos termoanalíticos e de energia cinética (Ea), fator de freqüência (A) e

ordem de reação (n). Os dados mostrados na tabela 2 estão evidenciando um comportamento

cinético de ordem zero para o PC, com valores de Ea (74,07�74,25 KJ/mol; rsd 1,76 KJ/mol),

e fator de freqüência (1,047 x 106�1,085 x 106 min-1), nas frações decompostas de á10, á20 e á30

(Tabela 2).


41

Tabela 2. Valores cinéticos de energia cinética, coeficiente de variância, fator de freqüência e ordem de

reação para o PC matéria-prima. Paracetamol á10 á20 á30

Energia cinética * (KJ/mol) 74,07 ± 1,706 74,10 ± 1,299 74,25 ± 0,904 Coeficiente de variância (%) 2,303 1,753 1,217 Fator de freqüência (min

-1) 1,047 x 106 1,057 x 106 1,085 x 106 Ordem 0 0 0

*média DP



de vapor obtidas para o padrão metilparabeno [8] seguindo a equação de Antoine (log P = A-

B/(T+C)) para determinar o valor de �k�, e então, a de Langmuir, que pode ser modificada

para obter os valores de pressão de vapor de muitos componentes simples (P=[á-

1(2ðR)1/2].[(T/M)1/2(dm/dt)]=k.õ) [9], obteve-se a constante do metilparabeno na razão de 10

ºC, a qual foi 125413 ± 1,774 [6], então, construíram-se as curvas de pressão de vapor para o

PC e suas misturas convencionais e pré-formuladas.

A pressão de vapor determinada para o padrão metilparabeno, na razão de 10 ºC.min-

1, cujo valor é 125413 ± 1,774 [6], foi utilizada para calcular as pressões de vapor ponderadas

para o PC em cada mistura. Os valores obtidos foram os seguintes: 94043,51 Pa para a

mistura convencional e 128019,77 Pa para a mistura pré-formulada de PC/Amido/Aerosil®;

122259,80 Pa e 131316,69 Pa para as misturas convencional e pré-formulada de

PC/Croscarmelose/Aerosil®, respectivamente; 87502,90 Pa e 137722,16 Pa para as misturas

convencional e pré-formulada de PC/Lactose/Aerosil®, respectivamente. Assim, pôde ser

confirmado que a primeira etapa de perda de massa obedece a uma cinética de ordem zero,

caracterizando, ainda, o processo de perda como volatilização do PC.

42

Tabela 3. Constantes de velocidade (k) para decomposição isotérmica do paracetamol (MP), e suas misturas

convencionais e pré-formuladas via SpDr. Temperatura 160 170 180 190

Amostras Constantes Convencional Pré-

formulado Convencional

Pré-


Pré-


Pré-

formulado

k0 (r2)

2,37 x 10-6

(-0,9354) -----------

4,83 x 10-6

(-0,9721) -----------

1,05 x 10-5

(-0,9926) -----------

1,90 x 10-5

(-0,9982) -----------

k 1 (r 2)

1,42 x 10-6

(-0,9354) -----------

2,91 x 10-6

(-0,9720) -----------

6,65 x 10-6

(-0,9926) -----------

1,19 x 10-5

(-0,9982) ----------- P

C

k 2 (r 2)

2,40 x 10-5

(0,9354) -----------

4,92 x 10-6

(0,9720) -----------

1,10 x 10-5 (0,9926)

----------- 2,06 x 10-5 (0,9982)

-----------

k 0 (r 2)

5,71 x 10-6

(-0,9823) 2,67 x 10-6

(-0,9397) 1,31 x 10-5

(-0,9940) 5,29 x 10-6

(-0,9843) 2,52 x 10-5

(-0,9988) 1,13 x 10-5

(-0,9942) 5,05 x 10-5

(-0,9996) 2,15 x 10-5

(-0,9983)

k 1 (r 2)

3,43 x 10-6

(-0,9823) 1,59 x 10-6

(-0,9397) 8,35 x 10-6

(-0,9940) 3,17 x 10-6

(-0,9843) 1,61 x 10-5

(-0,9988) 6,96 x 10-6

(-0,9942) 3,43 x 10-5

(-0,9996) 1,36 x 10-5

(-0,9983)

PC

/Am

ido/

Aero

sil®

k 2 (r 2)

5,84 x 10-6

(0,9823) 2,69 x 10-6

(0,9397) 1,39 x 10-5

(0,9939) 5,41 x 10-6

(0,9843) 2,81 x 10-5 (0,9988)

1,19 x 10-5 (0,9943)

6,37 x 10-5 (0,9997)

2,36 x 10-5 (0,9983)

k 0 (r 2)

6,12 x 10-6

(-0,9886) 2,47 x 10-6

(-0,9272) 1,27 x 10-5

(-0,9950) 5,83 x 10-6

(-0,9797) 2,38 x 10-5

(-0,9962) 1,29 x 10-5

(-0,9943) 4,53 x 10-5

(-0,9994) 1,92 x 10-5

(-0,9958)

k 1 (r 2)

3,80 x 10-6

(-0,9886) 1,45 x 10-6

(-0,9272) 7,89 x 10-6

(-0,9950) 3,52 x 10-6

(-0,9796) 1,53 x 10-5

(-0,9963) 8,17 x 10-6

(-0,9943) 3,15 x 10-5

(-0,9994) 1,22 x 10-5

(-0,9958) PC

/

Cro

scarm

elo

se/

Aero

sil®

k 2 (r 2) 6,27 x 10-6

(0,9886) 2,49 x 10-6

(0,9273) 1,34 x 10-5

(0,9950) 5,97 x 10-6

(0,9796) 2,64 x 10-5 (0,9964)

1,36 x 10-5 (0,9943)

5,57 x 10-5 (0,9994)

2,09 x 10-5 (0,9957)

k 0 (r 2)

5,77 x 10-6

(-0,9724) 2,86 x 10-6

(-0,9365) 1,19 x 10-5

(-0,9957) 7,11 x 10-6

(-0,9893) 2,25 x 10-5

(-0,9986) 1,42 x 10-5

(-0,9946) 4,48 x 10-5

(-0,9970) 2,85 x 10-5

(-0,9989)

k 1 (r 2)

3,63 x 10-6

(-0,9724) 1,72 x 10-6

(-0,9365) 7,28 x 10-6

(-0,9957) 4,37 x 10-6

(-0,9894) 1,40 x 10-5

(-0,9986) 8,79 x 10-6

(-0,9946) 3,40 x 10-5

(-0,9972) 1,81 x 10-5

(-0,9989)

PC

/Lacto

se/

Aero

sil®

k 2 (r 2)

5,91 x 10-6

(0,9725) 2,90 x 10-6

(0,9365) 1,25 x 10-5

(0,9957) 7,32 x 10-6

(0,9894) 2,49 x 10-4 (0,9986)

1,51 x 10-5 (0,9946)

6,01 x 10-5 (0,9973)

3,22 x 10-5 (0,9989)

Estabilidade térmica do fármaco paracetamol e formulações sólidas de particulados correspondentes obtidos pela técnica de Spray Drying � MEDEIROS, A. F. D. � Recife, 2006

43

A partir dos dados isotérmicos de TG do PC e suas correspondentes misturas

convencionais e pré-formuladas, foram calculadas as constantes de velocidade de

decomposição cinética nas temperaturas estudadas, seguindo o modelo de Arrhenius (Tabela

3). Os resultados obtidos mostraram que as misturas pré-formuladas apresentaram valores de

constantes térmicas menores que os mesmos para as respectivas misturas convencionais, o

que indica que o processo de SpDr tornou as misturas mais estáveis em relação às que não

passaram pelo mesmo processo de secagem.

4. Conclusões

Os pré-formulados de PC obtidos via SpDr demonstraram ser mais estáveis do que as

respectivas misturas convencionais.

A técnica de SpDr mostra-se como ferramenta valiosa na obtenção de produtos

sólidos com menores tamanhos de partículas e maior uniformidade de mistura.

5. Referências

[1] GLASS, B. D.; NOVÁK, Cs.; BROWN, M. E. Journal of Thermal Analysis and

Calorimetry. v. 77. (2004) 1013-1036.

[2] SOUZA, N. A. B. de; MEDEIROS, A. C. D. de; MACÊDO, R. O.; SANTOS, A. F. O.

Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. v. 72, (2003) 535-538.

[3] GIRON, D. Pharmaceutical Science & Technology Today. v. 1. n. 5. (1998) 191-199.

[4] GIRON, D. Pharmaceutical Science & Technology Today. v. 1. n. 6. (1998) 191-199.

[5] FUCHS, M.; TURCHIULI, C.; BOHIN, M.; et al. Journal of Food Engineering. 75

(2006) 27-35.




[7] FARMACOPÉIA BRASILEIRA, Parte II, 4 ed., p. 167, São Paulo: Atheneu editora,

2001.



[9] HAZRA A.; ALEXANDER, K.; DOLLIMORE, D. e RIGA, A. Journal of Thermal

Analysis and Calorimetry, 75, (2004) 317-330.

Capítulo IV

Artigo 3

Características Térmicas de Pré-Formulados de Hidroclorotiazida

obtidos pela Tecnologia de Spray Drying

Artigo a ser submetido na revista: Thermochimica Acta

45

CARACTERÍSTICAS TÉRMICAS DE PRÉ-FORMULADOS DE

HIDROCLOROTIAZIDA OBTIDOS PELA TECNOLOGIA DE SPRAY DRYING

Antonilêni F. D. Medeiros

1 (PG), Ana Flávia O. Santos1 (PG), Fábio S. Santos2 (PG), José Valdilânio V.

Procópio2 (IC), Márcia F. Pinto

2 (IC), Rui O. Macêdo1,2 (PQ)

1Departamento de Ciências Farmacêuticas - DCF - Universidade Federal de Pernambuco - UFPE, Av. Artur de

Sá s/n, Cidade Universitária, CEP 740-521, Recife - PE 2Laboratórios Unificados de Desenvolvimento e Ensaios de Medicamentos - LUDEM - Universidade Federal da

Paraíba - UFPB, Campus I, CEP 58059-900, João Pessoa � PB

E-mails: [email protected]; [email protected]

Resumo

A termogravimetria tem sido utilizada para determinar a cinética de evaporação para

diferentes substâncias. A forma como a curva termogravimétrica se apresenta é uma função

da reação cinética, e consequentemente, pode ser utilizada para avaliar parâmetros cinéticos

para reações que envolvem perda de massa [1,2,3]. O objetivo do presente trabalho foi

desenvolver misturas de pré-formulados de hidroclorotiazida (HZ) obtidas pelo processo de

Spray Drying (SpDr) e avaliar o comportamento das propriedades térmicas em relação às

misturas convencionais, principalmente em relação às suas pressões de vapor. As técnicas

utilizadas para esse estudo foram TG dinâmica e isotérmica, DSC convencional e acoplado a

um sistema fotovisual para caracterizar as misturas convencionais e pré-formuladas obtidas

pelo processo de SpDr termicamente e também suas compatibilidades. Os dados de DSC

convencional mostraram alterações nas temperaturas de fusão dos pré-formulados, sugerindo

incompatibilidades. O DSC acoplado ao sistema fotovisual mostrou a liberação de vapores

para a matéria-prima HZ. Os dados de TG sobre a velocidade de decomposição térmica das

misturas evidenciaram a interação da HZ com o amido e com a lactose.

Palavras chave: Hidroclorotiazida, Spray drying, Análise térmica, Pressão de vapor.

1. Introdução

A pressão de vapor é uma importante propriedade física na reatividade e estabilidade

de produtos. A pressão de vapor é determinada experimentalmente por diversas técnicas [4],

que se fundamentam na obtenção das curvas de pressão de vapor de compostos puros, através

de métodos diretos e indiretos. A termogravimetria é um método para obtenção das curvas de

pressão de vapor de substâncias que apresentam processos cinéticos de ordem zero.



Características Térmicas de Pré-Formulados de Hidroclorotiazida obtidos pela Tecnologia de Spray Drying -- MEDEIROS, A. F. D. � 2006.

46

Para determinar os valores de pressão de vapor para um determinado composto, utiliza-se

duas equações, as quais são: logP=A�B/(T+C), a equação de Antoine; e dm/dt=Pá(M/2ðRT),

a equação de Langmuir, podendo esta última, sofrer modificações e ficar da seguinte forma: P

= [á-1 (2ðR)½] . [(T/M)½ (dm/dt)] = kí [3].

O objetivo do presente trabalho foi desenvolver misturas de pré-formulados de

hidroclorotiazida (HZ) obtidas pelo processo de pré-formulação pela tecnologia de Spray

Drying (SpDr) e avaliar o comportamento das propriedades térmicas em relação às misturas

convencionais, principalmente em relação às suas pressões de vapor.



As seguintes substâncias de grau farmacêutico foram utilizadas: hidroclorotiazida,

amido, dióxido de silício coloidal - Aerosil®, croscarmelose sódica, lactose malha 80, água

deionizada, acetona absoluta.




1) Misturas ternárias convencionais

- Amostra A: Foi pesado 1,67 g do fármaco HZ, 0,166 g de amido e 0,166 g de Aerosil®, em


- Amostra B: Foi pesado 1,67 g do fármaco HZ, 0,166 g de lactose e 0,166 g de Aerosil®, em


2) Misturas ternárias pré-formuladas

- Solução A: Foram pesados 10,0 g do fármaco de HZ, 1,0 g de amido e 1,0 g de Aerosil®, em

seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 80 mL de acetona, logo após,


- Solução B: Foram pesados 10,0 g do fármaco de HZ, 1,0 g de lactose e 1,0 g de Aerosil®,

em seguida, os pós foram homogeneizados, e então, adicionados 80 mL de acetona, logo após,


As amostras foram secas num aparelho de SpDr da LabPlant modelo SD-05. As



47

- Solução A: temperatura interna (Tint) 100 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 65 ºC, o fluxo


- Solução B: temperatura interna (Tint) 145 ºC, temperatura de exaustão (Texa) 80 ºC, o fluxo


As soluções (A e B) eram agitadas e pré-aquecidas até aproximadamente 50 °C, eram

bombeadas através de uma bomba peristáltica do sistema de SpDr para a câmara de secagem

do aparelho, na qual eram atomizadas para que sofressem o processo de secagem através de

um sistema de secagem co-corrente com atomizador de 0,5 mm de diâmetro. As partículas

secas eram coletadas num reservatório acoplado ao ciclone do sistema SpDr e armazenadas

em recipientes secos e limpos para posterior análise.



num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-50, calibrado com o padrão índio (Ponto de Fusão =

156,6 ºC 0,3; ÄH = 410,6 ºC 0,3) sob as mesmas condições para as amostras. As curvas

DSC foram obtidas numa razão de aquecimento de 5 ºC.min-1 até uma temperatura de 500 ºC,

em atmosfera de nitrogênio. A massa das amostras analisadas era cerca de 2,0 mg. Os dados

fotovisuais das curvas calorimétricas foram obtidos num calorímetro Shimadzu, modelo DSC-

50, acoplado a um sistema fotovisual, modelo VCC-520, conectado a um microscópio

Olympus e a uma câmera fotográfica Sony, em atmosfera de nitrogênio, num fluxo de 50

mL.min-1 até uma temperatura de 500 °C. O sistema fotovisual era conectado a um

computador pelo programa Assimetrix, através do qual as imagens capturadas das amostras

eram visualizadas imediatamente em tempo real. As fotos foram obtidas de acordo com os

perfis calorimétricos das curvas de DSC observando a variação das transições de fases das

amostras.




fluxo de 20 mL.min-1. Curvas isotérmicas foram obtidas nas temperaturas de 260, 270, 280, e

290 ºC durante um tempo de 120 minutos; e as curvas dinâmicas, em uma razão de





48

As pressões de vapor da HZ matéria prima, suas misturas convencionais e pré-

formulados por SpDr foram obtidas a partir da constante do metilparabeno [3,5], usando a

equação de Langmuir.

3. Resultados e Discussão

Os valores das temperaturas de fusão para as misturas convencionais da HZ (Tabela

1) apresentaram-se dentro da faixa específica da literatura para o fármaco (266-270 ºC) [6],

evidenciando a não interação dos excipientes com o fármaco. Os pré-formulados

apresentaram valores de temperaturas de fusão menores do que a faixa específica para a HZ

segundo a literatura, sugerindo a interação entre os componentes dos pré-formulados durante

o processo de secagem pela tecnologia SpDr. A energia de ativação (Ea) (Tabela 1)

apresentou maior valor no pré-formulado contendo amido em relação à sua mistura

convencional, enquanto que a mesma diminuiu quando o excipiente era a lactose. As

impurezas formadas pelos excipientes nas vizinhanças do fármaco e o tamanho das partículas

são responsáveis pela diminuição da temperatura de fusão. Os grupos funcionais carbonílicos

do amido e principalmente da lactose, são responsáveis pela possível interação entre os

excipientes e o fármaco.

Os dados de DSC fotovisual (Figura 1) mostram as transformações de fase para as

misturas convencionais e os pré-formulados de HZ com os excipientes amido e lactose. Sendo

esta técnica mais uma ferramenta na análise de fármacos, torna possível visualizar os

processos ocorridos com o aumento de temperatura, evidenciando fenômenos que o DSC

convencional não pode mostrar, ou seja, como as etapas ocorrem nas decomposições e

transições de fases nas amostras. Na matéria-prima HZ torna-se visível a liberação de vapores,

evidenciando a sua volatilização pós-fusão. Nas misturas convencionais e pré-formuladas

contendo HZ a volatilização ocorre com menor visibilidade.

Os dados de TG dinâmicos mostraram que o fármaco HZ apresenta duas etapas de


380,0 ºC para a primeira etapa; e Ti em 380,0 ºC e Tf em 750,0 ºC para a segunda etapa, com

Tabela 1. Valores dos pontos de fusão (P.F.) em DSC e energias de ativação (Ea) para o fármaco HZ e

suas misturas convencionais e pré-formuladas. Amostra HZ HZ/Amido/Aerosil

® HZ/Lactose/Aerosil

®

P.F. mistura convencional (°C) 267,41 267,51 (± 0,37) 267,62 (± 0,31) Ea mistura convencional (J/g) - 78,64 - 83,20 (± 4,12) - 85,32 (± 10,80)

P.F. mistura pré-formulada (°C) - 260,90 (± 0,5) 248,58 (± 2,18) Ea mistura pré-formulada (J/g) - - 100,44 (± 9,64) - 67,88 (± 19,56)

Resultados como média ± DP; n = 3


49

um resíduo mineral de 1,7%. A mistura convencional de HZ/Amido/Aerosil® também


primeira etapa de decomposição; e Ti em 372,0 °C e Tf em 741,11 ºC, para a segunda etapa de

decomposição; com um resíduo mineral de 10,3%. A mistura pré-formulada de

HZ/Amido/Aerosil® apresentou duas etapas de decomposição, com Ti média em 292,79 (±

2,55) °C e Tf média em 392,43 (± 3,42) °C para a primeira etapa de decomposição; e Ti média

em 392,43 (± 3,42) e Tf média em 748,49 (± 13,71) °C para a segunda etapa de

decomposição; com um resíduo mineral de 10,5 (± 1,43)%. A mistura convencional de

HZ/Lactose/Aerosil® apresentou duas etapas de decomposição, com Ti em: 320,0 ºC e Tf

378,16 °C, para a primeira etapa de decomposição, e Ti em: 378,16 °C e Tf em: 751,96 °C

para a segunda etapa de decomposição, com um resíduo mineral de 9,9%. A mistura pré-

formulada de HZ/Lactose/Aerosil®, também apresentou duas etapas de decomposição, com Ti

média em: 213,68 (± 4,18) ºC, e Tf média em: 402,09 (± 0,6) °C, para a primeira etapa de

decomposição, e Ti média em: 402,09 (± 0,6) °C e Tf média em: 752,18 (± 1,52) °C para a

segunda etapa de decomposição, com um resíduo mineral de 10,13 (± 0,22)%.


os parâmetros cinéticos e de energia cinética (Ea), fator de freqüência (A) e ordem de reação

(n). Os dados mostrados na tabela 2 estão evidenciando um comportamento cinético de ordem

zero para o HZ, com valores de Ea (113,27 � 114,08 KJ/mol; rsd 8,70 KJ/mol), fator de

freqüência (1,366 x 10-4�1,404 x 10-4 min-1), nas frações decompostas de á10, á20 e á30 (Tabela

2).



de vapor obtidas para o padrão metilparabeno [3,5,7] seguindo a equação de Antoine (log P =

A-B/(T+C)) para determinar o valor de �k�, e então, a de Langmuir, que pode ser modificada

para obter os valores de pressão de vapor de muitos componentes simples (P = [á-1(2ðR)

1/2] .

[(T/M)1/2.(dm/dt)] = k . õ) [3], obteve-se a constante do metilparabeno na razão de 10 ºC, a

Tabela 2. Valores cinéticos de energia cinética, coeficiente de variância, fator de freqüência e ordem de

reação para a HZ matéria-prima. Hidroclorotiazida á10 á20 á30

Energia cinética * (KJ/mol) 114,08 ± 11,023 113,53 ± 9,765 113,27 ± 8,869 Coeficiente de variância (%) 9,662 8,601 7,830 Fator de freqüência (min

-1) 1,404 x 108 1,366 x 108 1,372 x 108 Ordem 0 0 0

*média DP


50

qual foi 125413 ± 1,774 [3], então, construíram-se as curvas de pressão de vapor para a HZ e

suas misturas convencionais e pré-formuladas.

A partir do valor de pressão de vapor determinado para o metilparabeno na razão de

10 ºC.min-1, o qual foi 125413 ± 1,774 [5]; calculou-se a pressão de vapor da HZ em cada

mistura, que é apresentada como os seguintes valores de pressões ponderadas: 84361,38 e

99508,38 Pa para as misturas convencional e pré-formulada de HZ/Amido/Aerosil®,

respectivamente; e 86969,97 e 96948,74 Pa para as misturas convencional e pré-formulada de

HZ/Lactose/Aerosil®. Observou-se que ocorreu um aumento nos valores de pressão de vapor,

tanto para a mistura HZ/Amido/Aerosil® quanto para a mistura HZ/Lactose/Aerosil® pré-

formuladas. Quanto maior a pressão de vapor exigida na volatilização do composto maior será

a energia requisitada. Em outras palavras, a maior estabilidade térmica da HZ observada no

presente estudo está sendo ratificada com os dados da pressão de vapor necessária para

promover a volatilização da HZ. Dessa forma, a estabilidade térmica aumenta com a pressão

de vapor da substância HZ nos pré-formulados estudados.


51

TA 268,72 ºC 328,06 ºC

HZ

HZ/Amido/Aerosil®

TA 267,10 ºC 335,50 ºC

HZ/Amido/Aerosil®

TA 267,39 ºC 320,07 ºC

HZ/Lactose/Aerosil®

TA 267,0 ºC 315,06 ºC

HZ/Lactose/Aerosil®

TA 268,07 ºC 325,18 ºC

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

TA 268,72 ºC 328,06 ºCTA 268,72 ºC 328,06 ºC

HZ HZ

HZ/Amido/Aerosil® HZ/Amido/Aerosil®

TA 267,10 ºC 335,50 ºCTA 267,10 ºC 335,50 ºC

HZ/Amido/Aerosil® HZ/Amido/Aerosil®

TA 267,39 ºC 320,07 ºCTA 267,39 ºC 320,07 ºC

HZ/Lactose/Aerosil® HZ/Lactose/Aerosil®

TA 267,0 ºC 315,06 ºCTA 267,0 ºC 315,06 ºC

HZ/Lactose/Aerosil® HZ/Lactose/Aerosil®

TA 268,07 ºC 325,18 ºCTA 268,07 ºC 325,18 ºC

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

1

2

Figura 1. DSC fotovisual das misturas de HZ convencionais () e pré-formuladas () e dados térmicos de DSC (1) e TG (2).

52

Tabela 3. Constantes de velocidade (k) da decomposição isotérmica da hidroclorotiazida (matéria-prima), e suas misturas convencionais e pré-formuladas via SpDr.

Temperatura 260 270 280 290

Amostras Constantes Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada Convencional Pré-formulada

k0 (r2) 4,37 x 10-6

(-0,9668) -----------

6,78 x 10-5

(-0,9994) -----------

9,93 x 10-5

(-0,9955) -----------

1,30 x 10-4

(-0,9947) -----------

k 1 (r 2) 2,60 x 10-6

(-0,9668) ----------- 4,32 x 10-5

(-0,9993) ----------- 6,38 x 10-5

(-0,9949) ----------- 8,28 x 10-5

(-0,9939) ----------- H

Z

k 2 (r 2) 4,38 x 10-6

(0,9668) ----------- 6,93 x 10-5

(0,9992) ----------- 1,03 x 10-4

(0,9942) ----------- 1,36 x 10-4

(0,9930) -----------

k 0 (r 2) 2,65 x 10-6

(-0,9480) 3,32 x 10-5

(-0,9960) 3,94 x 10-5

(-0,9982) 3,64 x 10-5

(-0,9712) 6,83 x 10-5

(-0,9968) 5,77 x 10-5

(-0,9891) 4,50 x 10-1

(-0,9975) 1,37 x 10-4

(-0,9994)

k 1 (r 2) 1,63 x 10-6

(-0,9479) 2,07 x 10-5

(-0,9958) 2,48 x 10-5

(-0,9981) 2,25 x 10-5

(-0,9706) 4,16 x 10-5

(-0,9966) 3,69 x 10-5

(-0,9896) 8,81 x 10-5

(-0,9968) 8,83 x 10-5

(-0,9996)

HZ

/Am

ido/

Aer

osi

l®

k 2 (r 2) 2,65 x 10-6

(0,9479) 3,36 x 10-5

(0,9957) 4,00 x 10-5

(0,9979) 3,69 x 10-5

(0,9700) 6,99 x 10-5 (0,9963)

5,87 x 10-5 (0,9901)

1,44 x 10-4 (0,9959)

1,43 x 10-4 (0,9998)

k 0 (r 2) 1,20 x 100

(-0,9842) 8,69 x 10-5

(-0,9858) 5,02 x 10-5

(-0,9979) 1,89 x 10-4

(-0,9704) 5,43 x 10-5

(-0,9981) 1,49 x 10-4

(-0,8938) 1,19 x 10-4

(-0,9964) 2,65 x 10-4

(-0,9825)

k 1 (r 2) 3,41 x 10-6

(-0,9842) 5,48 x 10-5

(-0,9861) 3,33 x 10-5

(-0,9981) 1,21 x 10-4

(-0,9725) 3,26 x 10-5

(-0,9979) 9,95 x 10-5

(-0,8955) 7,37 x 10-5

(-0,9957) 1,72 x 10-4

(-0,9850)

HZ

/La

ctose

/

Aer

osi

l®

k 2 (r 2) 5,62 x 10-6

(0,9843) 8,92 x 10-5

(0,9869) 5,10 x 10-5

(0,9982) 2,00 x 10-4

(0,9745) 5,54 x 10-5 (0,9977)

1,55 x 10-4 (0,8972)

1,24 x 10-4 (0,9949)

2,88 x 10-4 (0,9874)

53

Os dados isotérmicos de TG foram utilizados para calcular as constantes de

velocidade de decomposição térmica nas temperaturas estudadas seguindo a equação de

Arrhenius (Tabela 3). O pré-formulado de HZ/Amido/Aerosil® apresentou valores de

constantes de decomposição térmica menores do que sua mistura convencional nas

temperaturas estudadas, evidenciando maior estabilidade do produto obtido pela tecnologia de

SpDr. O pré-formulado de HZ/Lactose/Aerosil® apresentou valores de constantes de

velocidade maiores em relação às constantes da mistura convencional. Os dados de

estabilidade confirmam a possível interação entre os grupos carbonílicos da lactose como a

HZ, alterando a integridade da estrutura do fármaco. A formação de partículas menores, uma

maior uniformidade da mistura entre a HZ e os excipientes obtida pela tecnologia de SpDr

revelou a interação da HZ com o amido de forma leve, e intensa com a lactose.

4. Conclusões

As características térmicas dos pré-formulados obtidos pela tecnologia SpDr

contendo HZ mostraram incompatibilidades do fármaco com o amido e a lactose.

5. Referências

[1] WRIGHT, S. F.; DOLLIMORE; D.; DUNN, J. G.; ALEXANDER, K.

Thermochimica Acta. 421 (2004) 25�30.

[2] BURNHAM, L.; DOLLIMORE, D; ALEXANDER, K. Thermochimica Acta. 367-368

(2001) 15�22.

[3] HAZRA, A.; ALEXANDER, K.; DOLLIMORE, D.; RIGA, A. Journal of Thermal

Analysis and Calorimetry. 75 (2004) 317�330.

[4] GODAVARTHY, S. S.; ROBINSON Jr., R. L., GASEM, K. A. M. Fluid Phase

Equilibria. 246 (2006) 39�51.




[6] THE MERCK INDEX: An encyclopedia of chemicals and drugs, 9th ed., New Jersey:

Merck & Co., Inc., 1976, 9.856 p.



54

Conclusões


55

9. Conclusões

A tecnologia de Spray Drying mostrou-se como uma ferramenta valiosa para o

desenvolvimento de produtos farmacêuticos com uniformidade de tamanho de partículas e

estabilidade.

A análise térmica foi capaz de avaliar e caracterizar as amostras quanto à estabilidade

e interações ocorridas.

Os pré-formulados obtidos pela tecnologia de Spray Drying apresentaram melhor

estabilidade quando comparados às misturas convencionais.

56

10. Perspectivas

Aperfeiçoar os estudos relativos à tecnologia de SpDr no que se refere ao uso na

indústria farmacêutica;

Dar continuidade aos estudos de fármacos secos por SpDr utilizando para isso

substâncias com características diversas;

Desenvolver diferentes formulações de fármacos, avaliando as possíveis alterações

sofridas devido ao processo de secagem por SpDr;

Avaliar termicamente as mudanças nas substâncias analisadas, bem como fazer um

estudo mais detalhado da estabilidade das mesmas;

Estudar as características de ordem de reação para mais substâncias;

Aprofundar os estudos de pressão de vapor de fármacos e demais substâncias

valendo-se da técnica de termogravimetria.

57

Capítulo V

Referências


58

REFERÊNCIAS

[1] LACHMAN, L.; LIEBERMAN, H. A.; KANIG, J. Teoria e prática na indústria

farmacêutica. v. I. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 2001. [2] SCHUCK, P.; MÉJEAN, S.; DOLIVET, A.; et al. Thermohygrometric sensor: A tool for optimizing the spray drying process. Innovative Food Science and Emerging Technologies, Rennes Cedex, v. 6, p. 45 � 50, 2005. [3] AULTON, Michael E. Delineamento de formas farmacêuticas. 2. ed. Porto Alegre: Artmed, 2005. [4] Spray drying technology process. Textinfo ed. Disponível em:

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Albizia inopinata crude extract in the presence of cyclodextrin and Aerosil® by TG and DSC coupled to the photovisual system. Thermochimica Acta, João Pessoa, p. 93 � 98, Jul. 2001. [10] ÇELIK, M.; WENDEL, S. Uma visão geral sobre o uso da tecnologia de spray drying. Pharmaceutical Technology, São Paulo, p. 31 � 45, Abr. 1998. [11] CORRIGAN, O. I.; CREAN, A. M. Comparative physicochamical properties of hydrocortisone-PVP composites prepared using supercritical carbon dioxide by anti-solvent recrystallisation process, by co-precipitation and spray drying. International Journal of

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[14] KAMRUL HAQUE, Md.; ROOS, Yrjö H. Differences in the physical state and thermal behavior of spray-dried and freeze-dried lactose and lactose/protein mixtures. Innovative

Food Science and Emerging Technologies, Irlanda, 2005. [15] CHIDAVAENZI, O. C.; BUCKTON, G.; KOOSHA, F.; PATHAK, R.; The use of thermal techniques to assess the impact of feed concentration on the amorphous content and polymorphic forms present in spray dried lactose. International Journal of Pharmaceutics, Londres, v. 159, p. 67 � 74, Ago. 1997. [16] REGE, P. R., GARMISE, R. J., BLOCK, L. H. Spray-dried chitinosans Part II: in vitro drug release from tablets made from spray-dried chitinosans. International Journal of

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60

[26] COLEMAN, N. J.; CRAIG, D. Q. M. Modulated temperature differential scanning calorimetry: a novel approach to pharmaceutical thermal analysis. International Journal of

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térmica das misturas binárias e medicamentos anti-hipertensivos utilizando a análise

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Pessoa, 2000. [28] HAINES, P. J. Thermal methods of analysis, principles, applications and problems. Blackie Academic and Professional. Thermochimica Acta, Londres, v. 307, n. 2, p. 205-206, 1997 [29] CHATTERJEE, K.; DOLLIMORE, D.; ALEXANDER, K. A new application for the Antoine equation in formulation development. International Journal of Pharmaceutics, Toledo, v. 213, p. 31 � 44, 2001. [30] WRIGHT, S.F.; DOLLIMORE, D.; DUNN, J.G.; ALEXANDER, K. Determination of the vapor pressure curves of adipic acid and triethanolamine using thermogravimetric analysis. Thermochimica Acta, Toledo, v. 421 p. 25 � 30, 2004. [31] PRICE, D. M.; HAWKINS, M. Calorimetry of two disperse dyes using thermogravimetry. Thermochimica Acta, Reino Unido v. 315 p. 19 � 24, 1998 [32] HAZRA, A.; ALEXANDER, K. DOLLIMORE, D. and RIGA, A. Characterization of some essential oils and their key components. Thermoanalytical techniques, Toledo, v. 75, p. 317 � 330, 2004. [33] STEPHENSON, D. M. e MALAMOWSKI, S. Handbook of the Thermodynamics of

Organic Compounds, New York: Elsevier, p. 295-332, 1987.

Apêndice A

Figura 1. Curvas de DSC convencional em atmosfera de N2 na razão

de 5 mL.min-1para o MT em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

C

Figura 2. Curvas de TG dinâmicas em atmosfera de N2 na razão de 10

mL.min-1 para o MT em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), corscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

C



A

B

231 238 245 252 259

75000

100000

125000

150000

175000

200000

225000

250000

275000

Pre

ssão

(P

a)

Temperatura (ºC)

MT_Amido_Pré_SpDr

MT_Amido_Pós_SpDr

MT_Amido_Pós_SpDr

MT_Amido_Pós_SpDr

235 240 245 250 255 260

70000

75000

80000

85000

90000

95000

100000

105000

110000

Pre

ssã

o (

Pa

)

Temperatura (°C)

MT_Croscarmelose_Pré_SpDr

MT_Croscarmelose_Pós_SpDr



235 240 245 250 255 260

75000

80000

85000

90000

95000

100000

105000

110000

115000

Pre

ssã

o (

Pa

)

Temperatura (°C)

MT_Lactose_Pré_SpDr

MT_Lactose_Pós_SpDr



Figura 6. Curvas de pressão de vapor MT em misturas

convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes (A) amido, (B) croscarmelose e lactose (C).

A

B

C

Apêndice B

Figura 1. Curvas de DSC convencional em atmosfera de N2 na razão

de 5 mL.min-1para o PC em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

C

Figura 2. Curvas de TG dinâmicas em atmosfera de N2 na razão de

10 mL.min-1 para o PC em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), corscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

C


misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes amido e Aerosil®

A

B



A

B

245 250 255 260 265 270 275 280

84000

91000

98000

105000

112000

119000

126000

133000

140000

147000

154000

Pre

ssão

(P

a)

Temperatura (ºC)

PC/Ami/Pós SpDr

PC/Ami/Pós SpDr

PC/Ami/Pós SpDr

PC/Ami/Pré SpDr

245 250 255 260 265 270 275

115000

120000

125000

130000

135000

140000

Pre

ssã

o (

Pa

)

Temperatura (ºC)

PC/Crosc Pós SpDr

PC/Crosc Pós SpDr

PC/Crosc Pós SpDr

PC/Crosc Pré SpDr

242 244 246 248 250 252 254 256 258 260 262 26470000

80000

90000

100000

110000

120000

130000

140000

150000

160000

170000

Pre

ssão

(P

a)

Temperatura (°C)

PC/Lac Pós SpDr

PC/Lac Pós SpDr

PC/Lac Pós SpDr

PC/Lac Pré SpDr

Figura 6. Curvas de pressão de vapor do PC em

misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

C

Apêndice C

Figura 1. Curvas de DSC convencional em atmosfera de N2 na razão de 5

mL.min-1para o HZ em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

A

B


-1 para o HZ em misturas convencionais e pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A), croscarmelose (B) e lactose (C).

A

B

Figura 3. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para

o HZ em misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes amido e Aerosil®.

A

B

Figura 4. Curvas de TG isotérmicas em atmosfera de N2 com ar sintético para

o HZ em misturas convencionais (A) e pré-formuladas (B) com os excipientes lactose e Aerosil®.

A

B

340 342 344 346 348 350 352 354

80000

85000

90000

95000

100000

105000

110000

Pre

ssão (

Pa)

Temperatura (°C)

HZ/Ami Pós SpDr

HZ/Ami Pós SpDr

HZ/Ami Pré SpDr

HZ/Ami Pós SpDr

340 342 344 346 348 350 352 354 356

80000

85000

90000

95000

100000

105000

110000

115000

Pre

ssã

o (

Pa

)

Temperatura (°C)

HZ_Lac_Pós_SpDr

HZ_Lac_Pós_SpDr

HZ_Lac_Pós_SpDr

HZ_Lac_Pré_SpDr

Figura 5. Curvas de pressão de vapor da HZ em misturas convencionais e

pré-formuladas com diferentes excipientes, amido (A) e lactose (B).

A

B

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