Antifúngicos y Antiparasitarios · 2016-10-04 · evolución, con náuseas, vómitos, trastorno...
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Antifúngicos y Antiparasitarios Datos Prácticos Para Uso Ambulatorio
UNIDAD DE INFECTOLOGIA
COMPLEJO ASISTENCIAL “DR SOTERO DEL RIO”
Hoja de Ruta
• Antifúngicos.
• Antiparasitarios.
• Infecciones fúngicas y parasitosis “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.
Hoja de Ruta
•Antifúngicos. • Antiparasitarios.
• Infecciones fúngicas y parasitosis “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.
Antifúngicos disponibles y vías de administración
Familia Antifúngicos Via de administración
Azoles Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol e Isovuconazol
Endovenosa y oral
Equinocandinas Caspofungina, Anidulafungina y Micafungina
Endovenosa
Anfotericina B Deoxicolato, infusión lipídica y liposomal
Endovenosa
Otros Flucitosina o 5-flurocitosina Terbinafina y Nistatina
Oral
Fluconazol
• Triazol antimicótico que inhibe la citocromo p450 (14 alfa demetilasa) y evita la conversión de lanosterol en ergosterol componente esencial de la membrana citoplasmática de la pared celular.
• Acción sobre Candida Criptococcus Tricophyton Coccidioidomicosis, Paracoccidioidomicosis, Esporotricosis e Histoplasmosis.
• Eventos adversos: Toxicidad hepática con elevación de SGOT, SGPT y FA.
• Contraindicaciones: Terfenadina y fármacos que prolongan intervalo QT y se metabolizan por CYP3A4: cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina.
• Ajuste de dosis en insuficiencia renal: ClCr (40-20) c/48h y (20-10) c/72h
Fluconazol y Antiretrovirales
Antiretroviral Interacción Modificación dosis
Efavirenz ↑ AUC 16% de ARV
No
Nevirapina ↑ Exposición 100%
No Vigilar aparición de RAM -Rash-
Etravirina ↑ AUC 86% de ARV
No
Maraviroc Inhibe la CYP-3A4 ↑ concentración ARV
No
Ramya Krishna Vadlapatla et al Expert Opin Drug Metab Toxicol. PMC 2015 July 27
Terbinafina
• Alilaminas, interfieren la síntesis del ergosterol mediante la inhibición de la enzima escualeno epoxidasa.
• Su acción es la suma del efecto fungistático (depleción del ergosterol) y fungicida (acumulación de escualeno).
• Bajo potencial de interacción con el citocromo P-450 y poca interacción con otros fármacos.
• Es eficaz para el tratamiento de la tinea unguium y no sirve para el tratamiento de las candidiasis ungueales o pitiriasis versicolor*.
• Evento adverso: hepatitis, TGI, rash, Stevens-Johnson, NET (RARO) • La terbinafina se metaboliza en hígado y se elimina por el riñón. Su
aclaramiento ↓ 50% en cirrosis hepática y falla renal ajustar las dosis en estos casos.
• Pobre evidencia de interacciones con TAR: IP ↑ e INNTR ↓ las concentraciones de terbinafina
Voriconazol
• Derivado triazolico que actua por inhibición de la citocromo fúngica P-450-mediante la 14 alfa-lanosterol demetilación evitando la síntesis del ergosterol
• La absorción en la vía oral es rápida y casi completa, alcanzándose dosis máximas a las dos horas. No se ve alterada por la toma de alimentos. La biodisponibilidad es cercana al 96%.
• Amplio espectro de acción antifúngica pero definido para
1. Aspergilosis invasiva,
2. Candidemia en no-neutropénicos, infecciones tisulares profundas por cándida y candidiasis esofágica.
3. Fusariosis
4. Scedosporiosis
Voriconazol y Antiretrovirales
Antiretroviral Interacción Modificación de dosis
Efavirenz EFV: ↑ AUC 44% y ↑ Cmax 38% Vorico: ↓ AUC 77% y ↓ Cmax 61%
↓ EFV a 300 mg/día ↑ Vorico a 400 mg BID.
Etravirina ETV: ↑ AUC 36% Vorico: ↑ AUC 14%
No
Atazanavir / ritonavir CYP2C19 funcional: ↓ ATV y voriconazol . CYP2C19 no funcional ↓ ATV y ↑ voriconazol
Evitar su uso. Evaluar riesgo-beneficio Si se decide usar Monitorizar niveles de fármacos.
Otros Inhibidores de Proteasa Disminuyen concentración de voriconazol
Evitar su uso. Evaluar riesgo-beneficio
Maraviroc ↑ Concentración de MVC por Inhibición de CYP-3A4
No Vigilar RAM
Ramya Krishna Vadlapatla et al Expert Opin Drug Metab Toxicol. PMC 2015 July 27
Voriconazol: Asociaciones contraindicadas
Riesgo de prolongación del QTc y torsades de pointes. • Terfenadina • Astemizol • Cisaprida • Pimozida • Quinidina Otros fármacos acumulados • Derivados del ergot. • Sirolimus
• Rifampicina. • Carbamazepina • Barbitúricos de acción prolongada
=fenobarbital. • Ritonavir*
Incremento de concentración de segundo fármaco administrado.
Disminución de concentración plasmática de voriconazol
Clasificación CIOMS: Frecuencia de RAM
• Muy frecuente: Uno o mas casos cada 10 pacientes (≥ 1/10)
• Frecuente: Entre 1/10 y 1/100.
• Infrecuente: Entre 1/100 y 1/1.000.
• Rara: Entre 1/1.000 y 1/10.000
• Muy rara: Menor a 1/10.000.
Eventos Adversos del Voriconazol
RAM
Muy frecuente ≥1/10
Edema y Cefalea - Fiebre y Rash Naúsea, vomito, diarrea y dolor abdominal. Visión borrosa, cromatopsias y fotofobia
Frecuente <1/10 a >1/100
Taquicardia, arritmias, TSV-Bradicardia, hipotensión - SDRA, EAP y dolor toráxico. Falla renal y hematuria. Anemia, leucopenia y plaquetopenia. Mareo, temblores, agitación, parestesia, ansiedad, alucinaciones y depresión. Dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, alopecia, tromboflebitis, edema y eritema. Aumento FA, PFH, creatinina. Disminución potasio y glicemia.
Infrecuente <1/100 a >1/1.000
Pancreatitis, peritonitis, duodenitis, glositis y gingivitis. Edema cerebral, ataxia, diplopía, vértigo e hipoestesia. Edema papilar, neuritis óptica, nistagmo, escleritis y blefaritis. Sindrome Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis, psoriasis, artritis. Insuficiencia hepática, hepatitis, colecistitis-colelitiasi, nefritis y proteinuria. QT prolongado, incremento de urea y colesterol.
Vigilancia del Voriconazol
• Pruebas de función hepática al inicio y durante el tratamiento: SGOT, SGPT, TP, Bili T/D y Fosfatasa alcalina.
• Función visual en tratamientos de más de 28 días.
• Excipiente con lactosa no administrar en intolerantes a la galactosa, deficiencia de lactasa o mala absorción a la glucosa-galactosa.
• Vigilar que K, Mg y Ca estén en rangos normales al inicios de tratamiento por riesgo de prolongación de QT y arritmias.
• Evitar la luz solar por el riesgo de fotosensibilidad.
• Fluorosis y periostitis en usuarios crónicos vigilar presencia de dolores oseos.
• Categoría D en embarazo
Estudio retrospectivo del Sistema Kaiser Permanente North California y Pennsylvania University. KPNC con 5.484.224 usuarios son evaluados durante 2004 y 2010 para detectar los usuarios ambulatorios de azoles.
Total 195.334 pacientes recibieron azoles y la mayoría de ellos fluconazol (178.879 pacientes)
Mediana de uso de azoles: fluconazol 2 días, ketoconazol 10 días, itraconazol 21 días, voriconazol 30 d y Posaconazol 29 días. (No se muestra el uso promedio) La indicación más habitual fue infección fúngica sistémica
Lo Re V et al. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016
Azoles orales y falla hepática
Lo Re V et al. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016
Azoles orales y falla hepática: Definiciones
• Elevación de enzimas hepatocelulares o aminotransferasas: SGOT-SGPT o ALT-AST > 200 o > 5 veces VMN o > 10 veces valor promedio habitual.
• Daño hepático agudo: Incremento de TP INR > 1,5 y Bilirrubina total >2 el VMN (FDA).
• Falla hepática aguda: coagulopatia + encefalopatía o necesidad de transplante hepático, sin historia previa de DHCr
*Excluidos de estas definiciones y estudio aquellos usuarios de warfarina, falla hepática aguda previa y que hayan recibido > 1 azol
Lo Re V et al. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016
Azoles orales y falla hepática: Resultados
Fluconazol (178.879)
Ketoconazol (14.296)
Itraconazol (1.653)
Voriconazol** (478)
Posaconazol (28)
ALT-AST > 200 336 (0,2%) p: 23 d Hospital: 5 (1,5%) RIP 6 meses: 14 (4,2%)
265 13 / 1000 p/a 3 9
40 19,3 / 1000 p/a 0 1
8 24,5 / 1000 p/a 0 1
21 181 / 1000 p/a 1 2
2 191 / 1000 p/a 1 0
Daño hepático agudo 50 (0,03) p:22 d Hospital: 1 (2%) RIP 6 meses: 9 (18%)
41 2 / 1000 p/a 0 7
6 2,9 / 1000 p/a 1 1
0 2 16,7 /1000 p/a 0 0
1 93,4 / 1000 p/a 0 1
Falla hepática aguda* FHA eventual 13 (0,01%) FHA confirmada 1
11 0
2 1 (40 días post )
0 0
0 0
0 0
Lo Re V et al. The American Journal of Medicine, Vol 129, No 3, March 2016
*En universo de 187.703 pacientes sin DHCr **Ajustado a variables solo voriconazol tenía riesgo significativo de incrementar ALT-AST > 200 y de daño hepático agudo respecto de fluconazol
Hoja de Ruta
• Antifúngicos.
•Antiparasitarios. • Infecciones fúngicas y parasitosis
“banales” de todos los días que no sabemos como tratar.
Metronidazol
• Es un imidazol en forma de pro-droga que al interior del parásito se transforma en su forma activa la cual inhibe la formación de ácidos nucleicos
• Elección para la mayoría de infecciones parasitarias por protozos e infecciones bacterianas por anaerobios.
• Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica Giardia lambia
Metronidazol: Eventos Adversos Propios
• Sabor metálico en boca y lengua negra
• Efecto disulfiran o antabus al combinarse con etanol
• Trastornos de sistema nervioso central y periférico asociado al uso crónico.
Efecto disulfiram (Antabus®)
• Propio de pocos antimicrobianos: cotrimoxazol, metronidazol , nifurtimox y derivados de imidazol.
• Efectos adversos derivados de la acumulación de
acetaldeido: nausea, vómito cefalea, mareos, taquicardia, hipotensión, hepatitis, estado confusional, encefalopatía, neuropatía, disfunción ganglios basales y neuritis óptica.
• MTZ con biodisponibilidad oral 100% (en 1h el 80% ya
se absorbe) y vida media plasmática de 8h Consumo de alcohol debe estar prohibido en estos pacientes hasta 24h después de haber culminado su tratamiento
• Mujer de 34 años, dueña de casa, múltiples cirugías por abscesos hepáticos en ultimas 7 semanas, dada de alta con terapia antibiótica. Consulta en SUA CASR por un cuadro de inicio progresivo, de cinco días de evolución, con náuseas, vómitos, trastorno del habla e inestabilidad de la marcha invalidante. No tenía trastornos de laboratorio relevantes.
• Al examen neurológico, la paciente estaba orientada, atenta, con disartria, dismetría leve en EESS y marcada ataxia axial y de la marcha que le impedían sentarse o caminar sin asistencia.
• RNM de encéfalo mostró lesiones bilaterales, simétricas, hiperintensas en secuencias T2 y FLAIR localizadas en cerebelo, el núcleo dentado y la región dorsal del puente, sin efecto de masa, sin captación de contraste.
• Se verifica el uso de metronidazol durante 49 días. (DTA 73,5g) más otros antibióticos.
Efecto de Metronidazol en SNC y Periferico
Retamal E et al. Rev Med Chile 2014; 142: 386-390
Efecto de Metronidazol en SNC y Periferico
• Ante la sospecha de neurotoxicidad por metronidazol, se suspendió el fármaco, cambiándose esquema.
• La paciente evolucionó con rápida regresión del cuadro cerebeloso, que se resolvió completamente al quinto día de suspender el metronidazol.
• En un control a los 2 meses después de la suspensión de metronidazol, la paciente no presentaba alteraciones cerebelosas aunque tenía parestesias en palmas y plantas. RM de control realizada en ese momento mostró resolución completa de las lesiones (8 semanas después).
• Evaluada 8 meses después, la paciente sólo refería parestesias distales en extremidades inferiores, se evidencia una polineuropatía axonal sensitiva leve, de la que se recupera casi totalmente 3 meses después.
Retamal E et al. Rev Med Chile 2014; 142: 386-390
Metronidazol Interacciones
Metronidazol sobre otros fármacos
Efecto del MTZ Fármacos acumulados
Disminución catabolismo hepático
Warfarina Ciclosporina Tacrolimus Litio
Disminución clearence
5-Fluoracilo Busulfano
Inhibición alcohol deshidrogenasa
Abacavir*
Fármacos sobre Metronidazol
Efecto sobre MTZ Fármacos causantes
Aceleran la metabolización hepática y disminuye niveles de MTZ
Fenitoina Fenobarbital
Efecto disulfiram gatillado por MTZ
Todo fármaco con alcohol Lopinavir/r en jarabe. Ritonavir jarabe Fos-AMP (propilenglicol) Tipranavir cápsulas
Albendazol
• Antiparasitario benzimidazol con amplio espectro: Equinococcus granulosos, Tenias, Cisticercos, Toxocara, Oxiuriasis.
• Resulta bien tolerado en la mayoría de los pacientes, el efecto adverso más frecuente es a nivel gastrointestinal.
• Otros efectos adversos elevación de las transaminasas hepáticas y la depresión medular. Son leves y no suele ser necesaria la suspensión del tratamiento.
• No se recomienda su uso durante el embarazo, sin embargo no hay evidencia que sugiera teratogenicidad o embriotoxicidad en humanos.
• En mujeres lactantes que recibieron albendazol se observó un pasaje limitado de la droga a la leche materna y la exposición estimada del lactante al albendazol a través de la leche sería del 1.5% de la dosis por kilo de la madre.
http://www.msal.gob.ar/images/stories/epidemiologia/pdf/guia-medica-hidatidosis.pdf-Acceso 05-07-2016
Albendazol y/o Cirugía en Hidatidosis Hepática
n Estudio Resultado Fuente
70 ALB 3 semanas pre Op vs Solo Cirugía
Diferencia significativa en quistes no viables en los tratados con ALB
Aktan et al Eur J Gastro Hepatol 1996
25 No comparativo ALB 1 mes Op ALB 2 meses
No recurrencias en 23 con 29 meses de seguimiento. Dos (2) salen x *PFH
Türkçapar et al Eur J Surg 1997
72 ALB 12 meses y EN este lapso Op vs Solo Cirugía
Recurrencia en ALB + Qx = 0. Recurrencia en solo Qx= 16%.
Shams et al Saudi J Gastroenterol 2011;
64 Solo Cirugía ALB + Qx ALB + Qx + ALB Qx + ALB
Recurrencia en solo Qx= 18% Recurrencia en grupo Qx + ALB= 4 %
Arif et al Int J Surg 2008
Gomez i Gavara C et al. World J Gastroenterol 2015 January 7; 21(1): 124-131
Albendazol y/o Cirugía en Hidatidosis Hepática
• Dosis 10-15 mg/Kg/día en 2 tomas previa ingesta de comida grasa. • Tres a 6 meses de tratamiento tiene mejor pronóstico en términos de
degeneración quistica y frecuencia de curaciones. • La cura solo con albendazol es < 60%. • El tiempo sería 3 meses de tratamiento + Qx con una cura > 90%.
Gomez i Gavara C et al. World J Gastroenterol 2015 January 7; 21(1): 124-131 http://www.msal.gob.ar/images/stories/epidemiologia/pdf/guia-medica-hidatidosis.pdf-Acceso 05-07-2016
Albendazol y Neurocisticercosis
• Albendazol dosis de 15 mg/kg/dia por 3 dias (quiste único) a 7 días.
• Albendazole es más eficaz que praziquantel
• Otra ventaja de albendazol es que destruye los quistes subaracnoideos y ventriculares.
• En casos particulares con quistes subaracnoideos gigantes se puede dar más dosis (30 mg/Kg/día) o prolongar o repetir ciclos de albendazol.
Del Brutto O. The Scientific World Journal Volume 2012, Article ID 159821
Nifurtimox I
• Nifurtimox NFX, es un análogo de nitrofuranos que actúa contra las formas amastigotes y tripamastigotes de T. cruzi.
• En la fase aguda presenta una cura parasitológica de 76%, la que en los RN hijos de madres chagásica puede alcanzar entre el 80% y 100% y en la etapa crónica en menor proporción.
• Mecanismo de acción : NFX origina radicales libres y produce daño por reducción de componentes celulares parasitarios como proteínas y ácidos nucleicos.
• Está contraindicado su uso en embarazadas, en pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Apt W, Zulantaya I. Rev Med Chile 2011; 139: 247-257
Nifurtimox II
• Se expende en frascos que contienen 100 comprimidos ranurados de 120 mg.
• La dosis diaria total recomendada es de 8-10 mg/kg/día partida para cada 8 h luego de comidas, durante 60 a 90 días con dosis máxima de 700mg.
• La administración se inicia en forma escalonada con 1/4 de la dosis el primer día, la mitad los días 2 y 3 día y la dosis total al 4° día, contándose los 60 días desde el momento que inicia la dosis total.
• Efectos adveros: 1. Dermatológicos con erupción cutánea que aparece entre los 7-10 días de
tratamiento, edema generalizado, fiebre, adenopatías, mialgia y artralgia (30%). –Efecto antabus-
2. Depresión de la médula ósea con trombocitopenia, púrpura y agranulocitosis, que es la manifestación más grave.
3. Compromiso neurológico con polineuropatía, parestesia y polineuritis periférica (20%).
Apt W, Zulantaya I. Rev Med Chile 2011; 139: 247-257
Hoja de Ruta
• Antifúngicos.
• Antiparasitarios.
• Infecciones fúngicas y parasitosis “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.
Esas parasitosis e infecciones fúngicas “banales” de todos los días que no sabemos como tratar.
• Pitiriasis versicolor.
• Onicomicosis
• Escabiosis.
• Blastocystis hominis.
Pitiriasis versicolor o Dermatomicosis furfuracea
• Agente Malassezia furfur, genera lesión micótica epidérmica
• Puede invadir la capa cornea de la piel e iniciar la cascada inflamatoria que lleva a la dermatitis seborreica
• Tratamiento Ketoconazol 2% en crema o Ciclopirox 1% por 4 a 8 semanas.
Clarck G et al Ame Family Phys Volume 91, Number 3 2015
Tratamiento Oral de la Onicomicosis Terbinafina vs Fluconazol
Terbinafina Fluconazol
Tiempo Manos: 6 semanas Pies : 12 semanas
Manos: 12 meses Pies: 24 semanas
Dosis 250 mg/d 150 - 200 mg/semanal
Numero de comprimidos (OM Pies) 84 24
Costo comprimido/tratamiento 310*/26.040 85**/2.040
Espectro de acción Trichophyton y +/- levaduras: cándida Trichophyton y levaduras: candida y criptococcus
Eficacia a 48 semanas*** 80-90% (100% asociado ciclopirox) 78 – 92%
Eventos adversos Mínimos= TGI y alergias. Mínimos= TGI y alergias.
Modificaciones dosis Insuficiencia renal y hepática (1/2) Falla renal y hepática (¿suspender?)
Contraindicaciones Embarazo (B) y lactancia. Embarazo (D) y lactancia
Interacciones Escasa influencia en citocromo P-450 ↑Warfarina, sulfonilureas, HCT, FNT
*Pajaziti L / Vasili E. Med Arh. 2015 Jun; 69(3): 173-176 *Farmacia privada más barata, **CENABAS
Escabiosis
• Agente : Sarcoptes scabiei
• Lesiones pruriginosas principalmente nocturnas en pares y con trayectos.
• Diagnostico: Acaro test.
Ivermectina I
• La ivermectina es una mezcla 80:20 de avermectina B1a y B1b, que son lactonas macrocíclicas producidas por la actinobacteria Streptomyces avermitilis.
• Mecanismo de acción: Parálisis tónica de la musculatura parasitaria por activación de canales de Cl mediados por glutamato.
• Espectro: Sarcoptes escabiei Enterobius vermicularis. Strongyloides stercoralis. Onchocerca volvulus.
Reacción de Mazzotti
• Liberación de antígenos por destrucción del parásito, más evidente en la Oncocercosis ante la lisis de las microfilarias.
• Formación de abscesos en piel secundario al uso de dietilcarbamazina
• Más evidente al 2 a 3 día de tratamiento.
Ivermectina II
• Presentación: Comprimidos 3 mg.
• Posología: Vía de administración oral; se recomienda tomar el comprimido con abundante agua y de preferencia 1 hora antes del desayuno.
• Dosis: 150-200 mcg/kg de peso como una dosis única que puede ser repetida a los 3 a 12 meses.
• Eficacia de dosis única 95%
• Nombre comercial: Kaonol.
Escalante E, Valdivia L. Dermatol. peru. 2003; 13 (1): 17-29
Contraindicaciones Ivermectina
• Embarazo y lactancia= Clasificación C de la FDA.
• Hipersensibilidad previa.
• Asma bronquial.
• Meningitis infeccciosa*
Permetrina 5%
• La permetrina es un escabicida tópico que se utiliza en el tratamiento de las infestaciones por Sarcoptes scabiei, Pediculus humanus capitis y P. humanus corporis.
• Actúa sobre las membranas de las células nerviosas de estos ectoparásitos, provocando parálisis. La absorción de la permetrina es insignificante en aplicación tópica.
• La crema debe aplicarse mediante masaje sobre toda la superficie cutánea, desde el cuero cabelludo hasta las plantas de los pies. Se deja actuar durante 8 horas antes de proceder a eliminarla. Por lo general, la dosis de 30 g es suficiente para un adulto de tamaño medio. Una sola aplicación suele ser curativa. Se puede optar 3-4-3. Todos los contactos directos deben recibir tratamiento simultáneo.
• CI y Precauciones: Antecedentes de hipersensibilidad a las piretrinas y piretroides sintéticos. Pueden reagudizarse el prurito, el edema y el eritema durante el tratamiento.
• Aunque no se ha demostrado su inocuidad durante el embarazo, puede utilizarse si se considera necesario, dado que apenas se absorbe.
Crotamiton 10% (Eurax®)
• Tomar un baño caliente y con toda la superficie corporal seca excepto en cara y cuero cabelludo se fricciona Crotamiton hasta que se haya absorbido completamente por la piel.
• La aplicación se repetirá 1 vez al día, de preferencia por la tarde, durante 3 a 5 días en total según sea el resultado, prestándose particular atención a las regiones corporales que son más afectadas: piel interdigital, muñecas, axilas y órganos genitales.
Blasyocystis hominis
Mercado y Schenoe Rev Méd Chile 2004; 132: 1015-1016
• Cuando se encuentran deben ser tratada especialmente si se reportan formas vacuoladas.
• Tasas de prevalencia entre 41 y 62%. • Más habituales en inmunosuprimidos. • Pueden causar diarrea y hemorragia
digestiva baja. • Tratamiento con metronidazol dosis
habituales por 5 a 10 días.
¡Muchas Gracias!