ARTÍCULO DE REVISIÓN Una nueva estrategia para luchar contra la resistencia a los antimicrobianos: el renacimiento de los antibióticos antiguos La creciente prevalencia de hospital y las infecciones adquiridas en la comunidad causadas por (MDR) patógenos bacterianos multirresistentes está limitando las opciones para el tratamiento antibiótico eficaz. Por otra parte, esta alarmante propagación de la resistencia a los antimicrobianos no ha sido paralelo al desarrollo de nuevos antimicrobianos. La resistencia a los antibióticos nuevos escasos también está emergiendo. En este contexto, el uso racional de los antibióticos más antiguos podría representar una alternativa para el tratamiento de la MDR patógenos bacterianos. Sería de gran ayuda para optimizar el arsenal de antibióticos en la manera de preservar nuevos antibióticos y evitar la prescripción de moléculas conocidas para favorecer la propagación de la resistencia (es decir, quinolonas). Además, desde una perspectiva económica global, esto podría representar una útil orientación de salud pública a sabiendas de que varios de estos antibióticos más baratos "olvidadas" no están disponibles en muchos países. Revisaremos aquí el éxito del tratamiento de las infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos con el uso de antibióticos antiguos y discutir su lugar en la práctica actual.

IntroducciónResistencia a los antimicrobianos es una de las mayores amenazas para la salud humana en todo el mundo(Walker et al., 2009). Se reduce drásticamente la probabilidad de tratar eficazmente infecciones y aumenta la morbilidad y mortalidad asociada con enfermedades bacterianas comunes (Klevens et al., 2007). Desde el descubrimiento de la penicilina en 1.928, resistencia a los antimicrobianos se ha relacionado con el uso de antibióticos. Estudios recientes de bacterias en muestras de permafrost documentaron la existencia de genes de resistencia a hace 30.000 años (D'Costa et al., 2011), haciendo hincapié en que el uso de antibióticos y la resistencia a favor mal uso a través de la presión de selección (Rolain et al., 2013). Se ha demostrado que la prevalencia de la resistencia antimicrobiana puede ser disminuida a través del consumo de antibióticos disminuido (Seppälä et al., 1997). Este fenómeno ecológico complejo depende de los individuos, las cepas bacterianas, y los mecanismos de resistencia (Andersson y Hughes, 2010). Viejos y nuevos antibióticos varían en su impacto en la aparición y propagación de bacterias resistentes (Sullivan et al., 2001). Las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos desarrollados recientemente han aparecido recurrentemente(Largo y Vester, 2012). Por lo tanto, la resistencia a los antimicrobianos presenta un desafío permanente que requiere un enfoque multifacético que incluye (i) la innovación biomédica, (ii) la mejora de la vigilancia de las tasas de consumo de antibióticos y antimicrobianos de resistencia, (iii) la prevención de las infecciones de salud-asociadas con la atención y la transmisión de multirresistente (MDR) bacterias resistentes y difusión ambiental, (iv) el diagnóstico microbiológico rápido, y (v) el mal uso restringido clínica y veterinaria. Es alarmante que aunque la resistencia bacteriana continúa a emerger, la velocidad a la que se están desarrollando antibióticos está disminuyendo. En este contexto, la reintroducción de los antibióticos utilizados anteriormente activos contra las bacterias resistentes a múltiples fármacos representa una nueva alternativa para el control de la resistencia antimicrobiana (Pulcini et al., 2012). Como antibióticos viejos rara vez han sido sometidos a procedimientos de drogas de desarrollo contemporáneos o en comparación con los antibióticos de uso común, son menos considerados en las guías de práctica. Por lo tanto, su eficacia y seguridad deben ser revaluados para optimizar la terapia. Esta revisión tiene como objetivo proporcionar una recopilación no exhaustiva de los datos microbiológicos y clínicos de antibióticos más antiguos potencialmente útiles. Consideramos que el valor de los antibióticos "olvidadas" para el tratamiento de (i) MDR Gram-negativos infecciones bacterianas (polimixinas, fosfomicina, mecilinam, temocillin y nitrofurantoína); (ii) las infecciones MDR Gram-positivas [trimetoprim-sulfametoxazol (TMP / SMX), tetraciclinas, cloranfenicol, clindamicina, la pristinamicina, rifampicina y ácido fusídico]; y (iii) la tuberculosis multirresistente (clofazimina, amoxicilina-clavulánico, TMP / SMX, y minociclina).

Antibióticos olvidadas para las bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacosLa incidencia de infecciones causadas por MDR bacterias Gram-negativas ha aumentado en todo el mundo en la última década. La mayoría de Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae aislados reportados por la Red Europea de resistencia a los antimicrobianos de Vigilancia (EARS-Net) en 2012 fueron resistentes a por lo menos uno de los antimicrobianos probados, y muchos tenían resistencia combinada a las cefalosporinas de tercera generación, las fluoroquinolonas y aminoglucósidos ( http://www.ecdc.europa.eu). De particular importancia para la salud pública es la difusión betalactamasas con un espectro extendido, que confieren

resistencia a la mayoría de los betalactámicos (incluso carbapenems para algunos de ellos) y se asocian con frecuencia con resistencia a otros grupos de antibióticos en aislamientos de enterobacterias, tanto de entornos comunitarios y de salud (Pitout y Laupland de 2008;. Zahar et al, 2009;. Diene et al, 2013). En este contexto, es esencial para optimizar nuestro arsenal antibacteriano. Un paso importante es reconsiderar los antibióticos actualmente activas y disponibles. Tabla 1 resume el tratamiento clínico exitoso de infecciones causadas por MDR bacterias Gram-negativas con antibióticos "olvidados", ya sea solos o en combinación.

Tabla 1. Las infecciones causadas por bacterias Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos

tratados con éxito con antibióticos viejos.

PolimixinasLa colistina, sintetizado por Paenibacillus polymyxa subespecies colistinus, fue descubierto en 1949 (Komura y Kurahashi, 1979). Polimixina B y polimixina E (colistina) son los 2 polimixinas utilizados en la práctica clínica.Su mecanismo de acción incluye unión a la membrana celular externa de las bacterias Gram-negativas, lo que lleva a los cambios de permeabilidad de membrana y la muerte celular. La colistina se utilizó inicialmente en Japón y en Europa durante la década de 1950 y fue utilizado en los Estados Unidos en forma de colistimetato de sodio en 1959 (Reed et al., 2001). Formulaciones intravenosas de colistina y polimixina B se abandonaron gradualmente en casi todo el mundo a principios de 1980 debido a la alta incidencia de nefrotoxicidad (Biswas et al., 2012). De hecho, la mayor parte de la droga se excreta en la orina, y se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Estudios recientes han demostrado que una mejor gestión de formulaciones intravenosas llevó a considerablemente menos toxicidad que se informó en los estudios de edad (Falagas y Kasiakou, 2005). Colistina inhalada se ha propuesto como alternativa, en la adjunción a la terapia sistémica o solo, para el tratamiento de neumonía o infección pulmonar crónica con MDR bacterias Gram-negativas (Lu et al, 2.012.; Tumbarello et al, 2013.). Aunque se han reportado resultados prometedores, se necesitan más datos para establecer su papel apropiado en pacientes ventilados mecánicamente (Michalopoulos y Falagas, 2014). La colistina fue recomendado por las más recientes directrices de la American Thoracic Society como una opción terapéutica para el tratamiento de la neumonía asociada a ventilación mecánica (NAVM) causadas por organismos resistentes a múltiples fármacos Gram-negativas (American Thoracic Society y Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América, 2005). Polimixinas intravenosos se ha evaluado para el tratamiento de graves MDR P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii y enterobacterias infecciones de varios tipos, incluyendo la neumonía, bacteriemia, infecciones abdominales, infecciones óseas y articulares (BJIs), infecciones del tracto urinario (ITU) y meningitis (Falagas y Kasiakou, 2005) (Tabla 1). Un problema preocupante es la aparición de resistencia a la colistina en bacterias KPC-productoras, como se ve en hasta un 20% de los aislamientos en algunos países (Kontopidou et al., 2014). La propagación de la resistencia a la colistina puede estar relacionada con el uso extensivo de este fármaco en el tratamiento empírico y dirigido y también debido a los efectos ecológicos del uso tópico en los protocolos de descontaminación selectiva en unidades de cuidados intensivos (Oostdijk et al., 2.013). Pero, el mecanismo más común de resistencia a la colistina es la modificación de LPS (Park et al., 2011). Como cromosómico, no es propenso a extenderse horizontalmente, pero se basa exclusivamente en la expansión clonal. Varios otros mecanismos se han sugerido, la mayoría de las cuales implican cambios en la membrana externa (Li et al., 2006). Paenibacillus polymyxa subespecie colistinus, también produce colistinase, que inactiva la colistina. Sin embargo, la resistencia enzimática de las bacterias a la colistina no se ha informado en la práctica clínica (Falagas y Kasiakou, 2.005). Curiosamente, décadas de uso en la medicina veterinaria colistina no se ha asociado con una prevalencia de resistencia aumentado en comensal Escherichia coli aisladas de animales (Wasyl et al., 2.013). En cuanto a Acinetobacter baumannii, resistencia a la colistina ha surgido en todo el mundo (Cai et al., 2012).Aunque asocia con una alteración de la virulencia (Rolain et al., 2011), la terapia de combinación podría ser la mejor estrategia antimicrobiana. Además, la optimización del uso de colistina debe evitar la aparición de especies naturalmente resistentes a la colistina, como S. marcescens y P. mirabilis, que tienen el potencial de causar brotes (Merkier et al., 2013).

La fosfomicina

La fosfomicina es un inhibidor antimetabolito que previene la formación de ácido N-acetilmurámico, un precursor esencial de la formación de peptidoglicano de cadena en la pared bacteriana. Fue identificado por primera vez en España en 1969 en los caldos de fermentación de varias cepas de Streptomyces sp. (Raz, 2012).La fosfomicina tiene un amplio espectro de actividad antimicrobiana, incluyendo un rápido efecto bactericida contra varias bacterias Gram-negativas y Gram-positivas bacterias aerobias (Falagas et al., 2009). A diferencia de muchas alternativas, formulaciones fosfomicina son generalmente bien tolerados, con una toxicidad mínima (exceptuando tromboflebitis cuando se administra a través de catéter venoso periférico). El uso de formulaciones intravenosas fosfomicina para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias resistentes a múltiples fármacos ha demostrado una alta tasa de éxito clínico (Tabla 1). Para más baja infecciones urinarias, el uso exitoso de trometamina fosfomicina por vía oral está bien documentada. Uno de los primeros estudios sobre el amplio uso de la fosfomicina en España observó el desarrollo de la resistencia en el 3% de los 959 casos en total, pero en el 10% de los 86 P. aeruginosa infecciones (Rodríguez et al., 1977). Estas tasas de aparición parecen ser estables en el tiempo en los países donde el uso de fosfomicina se ha utilizado durante décadas (Falagas et al., 2008). Pero, resistencia a la fosfomicina se encuentra en muchas especies bacterianas causadas por genes fosfomicina mediadas por plásmidos (Suárez y Mendoza, 1991).Actualmente, los determinantes de resistencia fosfomicina mediadas por plásmidos, se han descubierto y están relacionados con la resistencia a la fosfomicina en Escherichia coli (FOSA, fosA3, Fosc) (Lee et al., 2.012),Enterobacter cloacae (fosA2) (Xu et al., 2.011) , Klebsiella pneumoniae (FOSA, fosA3) (Lee et al., 2012),Staphylococcus spp. (FosB) (Suárez y Mendoza 1991), y, Enterococcus faecium (fosB3) (Xu et al., 2013).Mutantes resistentes cromosómicas también han sido bien descrito (Suárez y Mendoza 1991). Esta es una de las principales preocupaciones sobre el potencial de la selección y propagación de la resistencia. Entonces, cuando se usa para tratar infecciones sistémicas, fosfomicina intravenosa puede ser un componente de la terapia de combinación administrada (Pogue et al., 2011).

Pivmecilinam / mecilinamPivmecilinam es el profármaco de mecilinam, una β-lactama única con alta especificidad contra la proteína de unión a penicilina 2 (PBP-2) en la pared celular Gram-negativa y, por tanto, es altamente activo contra Enterobacteriaceae y resistente a la ß-lactamasas. Este fármaco para uso oral se tolera bien y se puede administrar en pacientes con función renal alterada, pero su utilidad está limitada por su falta de actividad contra los organismos Gram-positivos y Pseudomonas aeruginosa (Dewar et al., 2.014). Desde su introducción en la década de 1970, ha sido ampliamente utilizado para el tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior aguda, sobre todo en los países nórdicos (Graninger, 2003). El tratamiento de infecciones del tracto urinario inferior causada por productores de BLEE E. coli ha producido resultados variables (Titelman et al, 2012.;. Poulsen et al, 2013;. Søraas et al, 2014) (Tabla 1). Las altas tasas de fracaso del tratamiento (44%) informó Søraas et al. preocupaciones planteadas con respecto a la dosis óptima que sugieren la necesidad de realizar más estudios (Søraas et al., 2014). El tratamiento con pivmecilinam tuvo éxito en un caso de pielonefritis recurrente causada por productoras de ESBL E. coli donde otros tratamientos han fallado (Nicolle y Mulvey, 2007). Actualmente, el uso de pivmecilinam como tratamiento de primera línea para las ITU no complicada es recomendada por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y la Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas (Gupta et al., 2011). El uso generalizado y largo plazo de pivmecilinam para las infecciones urinarias en los países escandinavos está bien documentado, sin indicación de un aumento significativo de la resistencia mecilinam en estos países(Graninger, 2003). De hecho, pivmecilinam es un profármaco y por lo tanto tiene un bajo impacto en la microflora endógena (Sullivan et al., 2001). Aunque poco estudiada, la resistencia mecilinamo se ha demostrado que es causada por mutaciones en los genes que afectan el proceso de elongación de las bacterias, y se asocia con un costo sustancial de la aptitud in vitro a la resistentes E. coli (Wachi et al., 1987). Estas propiedades conducen a una disminución del potencial para la selección de resistencia.

TemocillinDesarrollado y comercializados por primera vez en el Reino Unido en la década de 1980, temocillin fue abandonado rápidamente porque su falta de actividad frente a bacterias Gram-positivas organismos, anaerobios y Pseudomonas aeruginosa fue percibido como una limitación importante (Slocombe et al., 1981). Esta lactama antibiótico beta, que es el derivado 6-α-metoxi de ticarcilina, también se caracteriza por su resistencia a la mayoría de las beta-lactamasas con un espectro extendido (es decir, TEM, SHV, CTX-

M, AmpC) y algunos carbapenemasas (Livermore et al., 2006; Rodríguez Villalobos et al., 2006; Glupczynski et al., 2007; Adams-Haduch et al., 2009). Temocillin se excreta principalmente por vía renal, por lo que requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sobre la base de espectro relativamente estrecho de temocillin, es apropiado para uso en terapia dirigida microbiológicamente, particularmente para el ITU causada por los productores de ESBL confirmados. En esta configuración, temocillin podría ser utilizado como una alternativa a carbapenems (Livermore y Tulkens, 2009),como temocillin es ecológicamente más seguro. Investigación en Bélgica sugiere que temocillin es también eficaz en infecciones graves como VAP si el organismo aparece susceptibles in vitro (De Jongh et al., 2008). También es una opción alternativa de tratamiento potencial para las infecciones urinarias leve a moderada causada por la KPC productoras de enterobacterias (Adams-Haduch et al., 2009). El primer caso de bacteriemia avance durante el tratamiento temocillin ocurrió en un paciente con disfunción renal y la dosificación insuficiente probable (1 g una vez al día) (Gupta et al., 2009). NDM-1 y OXA-48 carbapenemasas también confieren resistencia a temocillin (Livermore et al., 2011). Aunque poco estudiado, los principales mecanismos de resistencia a temocillin son eflujo eficiente o reducido PBP vinculante que podría explicar los altos PRM a Pseudomonas aeruginosa (Livermore y Tulkens, 2009).

NitrofurantoinNitrofurantoína (NFT), que es un antimicrobiano sintético derivado de furano mediante la adición de un grupo nitro y una cadena lateral que contiene hidantoína, se introdujo en la práctica clínica en su forma microcristalina en 1952. Dado que la forma macrocristalline fue desarrollado, el gastrointestinal previamente frecuente efectos secundarios se han vuelto menos común, de administrar este medicamento un buen perfil de seguridad (Cunha,1989). Esta molécula tiene una actividad de amplio espectro contra los principales uropatógenos (es decir,Escherichia coli, Citrobacter especies, grupos-B estreptococos, enterococos, Staphylococcus aureus, S. epidermidis, Klebsiella pneumonia, y Enterobacter sp.) Y también se ha demostrado que es activa contra Enterobacteriaceae y resistentes a la vancomicina enterococos productores de BLEE. En particular, carece de actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, Serratia marscecens, y Proteus mirabilis (Cunha et al., 2011). NFT es eficaz tanto in vitro y en estudios clínicos contra productoras de ESBL E. coli (Tabla 1); sin embargo, dado que los pacientes con pielonefritis aguda responden de manera incompatible a NFT y que bacteremia se ha producido durante el tratamiento NFT, su uso se ha restringido a reducir las infecciones urinarias (Tasbakan et al., 2012). Actualmente, NFT se recomienda como tratamiento de primera línea para las ITU no complicada por la Infectious Diseases Society of America y la Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas(Gupta et al., 2011). Estudios recientes han encontrado una baja prevalencia persistente de la resistencia a NFT (1,9-7,7%) entre urinaria E. coli cepas, incluyendo los resistentes a TMP / SMX o ciprofloxacina; la prevalencia de esta resistencia alcanza 23,2% en productoras de ESBL E. coli (Tasbakan et al., 2012). Mutaciones que confieren resistencia por cromosomas se han identificado en los NSFA y NSFB genes que codifican nitrorreductasas no sensible al oxígeno, y se asocia con un costo sustancial de la aptitud in vitro a la resistentes E. coli (Sandegren et al., 2008).Estas propiedades conducen a una disminución del potencial para la selección de la resistencia clínicamente relevante.

Antibióticos olvidadas para las bacterias Gram-positivas resistentes a múltiples fármacosStaphylococcus aureus y Enterococcus spp. son dos de los organismos más comunes causantes de infecciones nosocomiales y se asocian consistentemente con altas tasas de mortalidad (guisante y Viale, 2007). Resistencia entre estos patógenos agentes de primera línea tales como la meticilina y vancomicina sigue en aumento, mientras que los aislados con susceptibilidad reducida a los agentes más nuevos, incluyendo linezolid, también están surgiendo (Patel et al., 2013). En la Tabla 2, resumimos el tratamiento clínico exitoso de las infecciones causadas por MDR bacterias Gram-positivas con antibióticos "olvidados", solos o en combinación.

Tabla 2. Las infecciones causadas por bacterias Gram-positivas resistentes a múltiples fármacos tratados con éxito con antibióticos viejos.

Trimetoprim-sulfametoxazolEl fármaco de combinación TMP / SMX actúa como un agente bactericida de amplio espectro y se introdujo clínicamente en la década de 1970 (et Grim al., 2005). La trimetoprima es un inhibidor de la tetrahidrofolato

que, cuando se añade al sulfametoxazol, ofrece un bloque de segunda etapa en la ruta de biosíntesis de folato(Proctor, 2008). De acuerdo a su buena biodisponibilidad oral, régimen de alta dosis de TMP / SMX representa una alternativa adecuada para resistente a la meticilina S. aureus (MRSA) infecciones (Muhammed Amin et al.,2014). TMP / SMX se recomienda como tratamiento de primera línea para las infecciones urinarias sin complicaciones, infecciones de piel y tejidos blandos (IPTBs), y resistentes a la meticilina asociado en la comunidad por Staphylococcus aureus (CA-MRSA), las infecciones, de acuerdo con las guías de práctica clínica (Gupta et al. 2011;. Stevens et al, 2014). En un reciente estudio con una cohorte de 328 pacientes con infecciones por SARM con CMI de vancomicina de 2 mg / ml, solo TMP / SMX comparado favorablemente con linezolid y daptomicina en cuanto a la eficacia del tratamiento, la mortalidad y los costes de antibióticos reducidos (Campbell et al.,2012). Aunque TMP / SMX por sí solo ha demostrado ser menos eficaz que el tratamiento actual para MRSA endocarditis (es decir, vancomicina o teicoplanina) (de Gorgolas et al., 1995), en combinación con otros antibióticos (es decir, la daptomicina, clindamicina o vancomicina, y Se han reportado rifampicina) tratamientos exitosos (Fujino et al., 2009; Casalta et al, 2013.; Di Carlo et al, 2013.). Sólo un ensayo aleatorizado, prospectivo comparación TMP-SMZ a la vancomicina para el tratamiento de S. aureus (47%), las infecciones por SARM endovasculares en los usuarios de drogas inyectables. En este estudio, TMP-SMZ era inferior a la vancomicina sólo para el tratamiento de sensible a meticilina S. aureus (MSSA), mientras que las tasas de curación y otros resultados clínicos y microbiológicos contra el grupo MRSA fueron similares para ambos fármacos (Markowitzet al., 1992). A largo plazo tratamiento ambulatorio oral con TMP-SMZ parecía ser una alternativa eficaz al tratamiento convencional Medicoquirúrgicas de MDR crónica Staphylococcus implantes ortopédicos infectados por sp (Stein et al., 1998). La escasez de datos sobre el tratamiento de TMP-SMZ para S. aureus infecciones subraya la necesidad de realizar más estudios clínicos que comparan este medicamento a otras opciones disponibles, la vancomicina en concreto (Adra y Lawrence, 2004). Durante un período de 10 años, el análisis de series de tiempo interrumpido demostró que el período CA-MRSA se asoció con un aumento significativo en el uso de TMP / SMX, pero no mostró cambios significativos en las tasas de susceptibilidad entre los aislados clínicos. Tampoco hubo pruebas para la selección de los organismos con mayor resistencia a otros antimicrobianos en relación con el aumento de uso de TMP-SMZ (Wood et al.,2012). Por otra parte, un informe reciente ha demostrado altas tasas de susceptibilidad a TMP-SMZ (94%) en MRSA adquirida en la comunidad (CA-MRSA) aislamientos (Chen et al., 2006). En otro estudio, los 320 aislamientos de SARM (97% de la cepa USA300) de pacientes ambulatorios con IPTBs fueron susceptibles a TMP / SMZ (Moran et al., 2006). Pero este fármaco también ha sido considerado para favorecer la selección y propagación de microorganismos resistentes en un nivel de población. Un estudio encontró que el mecanismo fue la selección para un integrón de clase 1, resultando en MDR enterobacterias en la flora intestinal de los niños(Van der Veen et al., 2009). Sabiendo que integrones son elementos genéticos transferibles capaces de expresar múltiples genes de resistencia, el uso de TMP-SMZ debe controlarse cuidadosamente en relación con este potencial daño colateral.

Las tetraciclinasClortetraciclina, de la que se derivó la tetraciclina en 1953, es producido por Streptomyces aureofaciens. A finales de 1960, la segunda generación de acción prolongada compuestos doxiciclina (en 1966) y minociclina (en 1967) fueron semi-sintética derivada y comercializado. Las tetraciclinas son una clase de antibióticos de amplio espectro bacteriostáticos activos contra las bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, así como contra organismos intracelulares. Estas características, junto con el bajo costo y la rareza de los principales efectos secundarios, han hecho tetraciclinas una clase ampliamente utilizado de antibióticos (Nelson y Levy, 2011). Sin embargo, cabe señalar que estos fármacos están contraindicados en mujeres embarazadas, los recién nacidos y los niños pequeños debido a sus efectos particulares sobre el crecimiento esquelético y la dentición (Demers et al., 1968). Las tetraciclinas han sido evaluadas como una opción de tratamiento oral eficaz para los pacientes con SSTIs causadas por MRSA (Ruhe y Menon, 2007). La minociclina, asociada a drenaje quirúrgico, se tradujo en una rápida resolución de los abscesos cutáneos MRSA asociada (Cunha, 2013). La doxiciclina tiene actividad intrínseca contra enterococos, incluyendo VRE, y ha sido declarado como una opción para el tratamiento oral de VRE la cistitis (Heintz et al., 2010). La bacteriemia causada por VRE ha sido tratada con éxito con doxiciclina(Moreno et al., 1994). Recientemente, ha surgido una cepa MDR de CA-MRSA USA300 genotipo, con plásmidos que confieren resistencia a la tetraciclina, macrólidos y clindamicina (Diep et al., 2008). Estafilocócica resistencia a las tetraciclinas se confiere principalmente por reflujo activo, que está mediada por plásmidos situado Tetk y tetLgenes, y la protección

ribosomal, que está mediada por cromosómico o transposonal tetM o teto genes (Trzcinskiet al., 2000). Los estudios que relacionan las CIMs de tetraciclina, doxiciclina, minociclina y a la presencia de estos genes sugieren un crossresistance entre la doxiciclina y tetraciclina en todas las cepas de S. aureusmientras que la minociclina podría ser en pocos casos ahorrado. Por lo tanto, se recomienda precaución en el uso de las tetraciclinas, dada su capacidad de inducir resistencia en áreas en las que las cepas portadoras de los genes de resistencia inducible (Schwartz et al., 2009). Además, el uso a largo plazo de las tetraciclinas en medicina veterinaria se ha asociado con la aparición de resistencia en el comensal Escherichia coli en terneros(Bosman et al., 2014).

El cloranfenicolEl cloranfenicol, el compuesto activo de las cuales es producido por Streptomyces venezuelae, inhibe la síntesis de proteínas mediante la unión reversible a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Se metaboliza principalmente en el hígado. El ajuste de dosis es por lo tanto necesaria en pacientes con insuficiencia hepática.Además, cloranfenicol tiene buena biodisponibilidad oral y una excelente penetración en el tejido. Su espectro de actividad es amplio, incluyendo bacterias Gram-positivas y Gram-negativos, anaerobios, espiroquetas, rickettsias, clamidias, micoplasmas y. Pero, poco después de cloranfenicol fue lanzado en Estados Unidos en 1949, los informes vinculados a esta droga rara pero potencialmente letales efectos secundarios hematológicos que restringían su uso como tratamiento de último recurso. Sin embargo, ya que es de fácil acceso y de bajo costo, que se sigue utilizando en muchos entornos con recursos limitados (Falagas y Kopterides, 2007). Se necesitan más estudios para actualizar su riesgo de toxicidad con la dosificación más precisa y monitoreo(Lautenbach et al., 1998). El cloranfenicol se encontró que era eficaz contra resistentes a la vancomicina Enterococcus faecium (VRE f), con actividad bacteriostática (Norris et al., 1995). Un análisis retrospectivo de los resultados de seis pacientes con bacteriemia causada por VRE f también mostró que este agente fue efectivo (Ricaurte et al., 2001). Varios informes anecdóticos de tratamiento efectivo con cloranfenicol en MDR infecciones bacterianas severas sido reportados (Tabla 2). De 697 muestras de VRE procedentes de 28 centros médicos de Estados Unidos, sólo el 2,4% eran resistentes a cloranfenicol (Zhanel et al., 2003). Una disminución significativa en las tasas de resistencia a cloranfenicol entre los aislamientos de enterococos se informó desde 2006 hasta 2009 en una encuesta monocéntrica brasileño(Conceição et al., 2011). De acuerdo con el Programa de Vigilancia Antimicrobiana SENTRY, la tasa de resistencia a cloranfenicol entre E. faecalis es mayor en América del Norte que en Europa (28,6 vs. 7,1%, respectivamente), pero lo contrario es cierto en E. faecium (0,5 y 15%, el último debido a los acontecimientos clonales) (Deshpande et al., 2007). El uso de cloranfenicol para el tratamiento de las infecciones por ERV debe tener en cuenta el potencial para el desarrollo de la resistencia (Lautenbach et al., 2004). De hecho, se han reportado altos niveles de resistencia probablemente debido al uso generalizado y no regulado en entornos con recursos limitados, particularmente para el tratamiento de la enfermedad grave causada por MDR Salmonellasp. o VRE f. La mayoría de los mecanismos de resistencia son bombas de eflujo, tales como Flor y CMLA, así como la inactivación de enzimas, tales como cloranfenicol acetil-transferasa cat1 (Frye y Jackson, 2.013).Además, la asociación entre el uso de fluoroquinolonas y el cloranfenicol-resistentes VRE aparición es motivo de preocupación, ya que el uso de fluoroquinolonas se ha incrementado dramáticamente en los últimos años(Gould et al., 2004).

La clindamicinaLa clindamicina es producido por modificación química de la lincomicina, que se aisló en 1962 de Streptomyces lincolnensis (McGehee et al., 1.968). Este medicamento funciona al unirse a la subunidad 50S ribosomal de ARNr y la inhibición de la iniciación de la síntesis de péptidos de cadena. Aunque la preocupación porClostridium difficile colitis ha limitado el uso de la clindamicina, sigue siendo un antibiótico importante en el tratamiento de infecciones anaerobias graves. La principal ventaja de clindamicina es su potencial actividad anti-exotoxina en necrotizante Panton-Valentin leucocidina (PVL) neumonía o IPTBs -positivo CA-MRSA-complicado, y se utiliza generalmente con otro anti-MRSA antibiótico (Hidron et al., 2009 ). La clindamicina también es recomendado por las guías de práctica clínica como monoterapia para CA-MRSA IPTBs (Stevens et al., 2014). Entre 320 cepas de MRSA (97% de la cepa USA300) de pacientes ambulatorios con SSTIs, 95% eran susceptibles a la clindamicina (Moran et al., 2006). En otro estudio, el 98% de CA-MRSA aislados de pacientes con SSTI, fueron susceptibles a la clindamicina (Ruhe et al., 2007). Por el contrario, en Taiwán, un estudio reciente encontró que casi el 96% de MRSA aislados de pacientes con fascitis necrotizante fueron resistentes a clindamicina. En una reciente encuesta microbiológica de CA-MRSA,

72 aislamientos (85% del clon ST80 Europea) de los niños con infecciones graves en Grecia, la resistencia a la clindamicina aumentó significativamente entre el 0% (2003) al 31,2% (2009) entre los aislamientos CA-MRSA (Katopodis et al., 2010).Este aumento sugiere la diversidad clonal en la susceptibilidad clindamicina entre las cepas de MRSA que llama a la vigilancia y los informes directa (Changchien et al., 2011). Por otra parte, la resistencia a la clindamicina inducible debe descartarse mediante una prueba de D ya que una proporción sustancial de los aislamientos resistentes a eritromicina han mostrado resistencia a clindamicina a pesar de parecer susceptibles de prueba inicial (Siberry et al., 2003). De hecho, los genes de resistencia confieren resistencia a macrólidos, lincosamidas, estreptograminas (MLS). Causan resistencia principalmente a (i) la modificación sitio de destino, (ii) las bombas de eflujo, y (iii) la inactivación enzimática. Pero los nuevos transposones conjugativos (elementos genéticos móviles) que transportan genes MLS junto con otros genes de resistencia a antibióticos recientemente se han identificado favoreciendo la propagación horizontal de la resistencia (Roberts, 2.008). Por lo tanto, la clindamicina se debe utilizar en combinación con otro antibiótico anti-estafilocócica como terapia empírica en pacientes con sospecha de infecciones estafilocócicas graves.

PristinamicinaLa pristinamicina, derivado de pristinaespiralis Streptomyces, es un antibiótico de estreptogramina oral hecha de dos componentes sinérgicos pero estructuralmente no relacionados, pristinamicina IA y IIA pristinamicina.Fue descubierto hace más de 50 años (Cooper et al., 2014). Aunque los datos son limitados, pristinamicina es una alternativa bien tolerada y eficaz para el tratamiento de BJI debido a las bacterias Gram-positivas incluyendo MRSA y VRE (Bailarín et al., 2003; Ng y Gosbell, 2005;Ruparelia et al., 2008 ; Reid et al., 2010). El uso prolongado de pristinamicina para BJI y otras infecciones requiere una evaluación adicional. Muchas especies de enterococos, incluyendo aquellos que están resistentes a la vancomicina aunque no incluyendo Enterococcus faecalis, también son susceptibles a la pristinamicina (Collins et al., 1993). En Francia, la resistencia a la pristinamicina se ha mantenido baja en los últimos 40 años, y las tasas de susceptibilidad típicos entre los estafilococos son 98% en la comunidad (Quentin et al., 2001) y el 93% en los hospitales(Leclercq et al., 2003). Pero, también se preocupa por los genes de resistencia de la MLS, el uso de pristinamicina podría favorecer la propagación horizontal de resistencia.

RifampicinaLa rifampicina es un compuesto sintético semi derivado de Streptomyces mediterranei. Fue introducido en 1967 como gran parte del tratamiento antituberculoso. La rifampicina tiene una excelente penetración en el tejido y una actividad única en bacterias en las biopelículas que crecen en la superficie de los dispositivos protésicos. A pesar de la excelente actividad bactericida y la biodisponibilidad oral, la rápida aparición de resistencia en las bacterias constituye una limitación importante y por lo tanto la rifampicina se debe utilizar en combinación con otros agentes antimicrobianos. La causa de las mutaciones resistentes a la rifampicina en bacterias se deben a la alteración en la rpoB gen (Forrest y Tamura, 2010). A pesar de la falta de un grupo de control y el número limitado de pacientes, la colistina y rifampicina parecían ser una terapia eficaz y segura combinación para las infecciones graves causadas por MDR Acinetobacter baumannii (Motaouakkil et al., 2006; Bassetti et al., 2008) o MDR Pseudomonas aeruginosa (Tascini et al.,2006). La rifampicina con ácido fusídico o rifampicina con el tratamiento fluoroquinolonas ha demostrado ser eficaz, en combinación con desbridamiento quirúrgico, en infecciones articulares de prótesis temprana (PJI) causadas por MRSA (Aboltins et al., 2007). Pero la terapia de combinación con rifampicina para el tratamiento de las infecciones por SARM graves necesita más estudios (Forrest y Tamura, 2010).

Ácido fusídico (FA)El ácido fusídico, que se deriva a partir del hongo Fusidium coccineum, se introdujo en la práctica clínica en 1962 (Godtfredsen et al., 1.962). Inhibe la elongación polipéptido de cadena mediante la unión al factor de elongación ribosoma G (EF-G) -PIB compleja. FA tiene una excelente biodisponibilidad oral y es metabolizada y excretada por el hígado. La acción del FA es principalmente bacteriostático contra las bacterias Gram-positivas, pero este fármaco tiene actividad bactericida en concentraciones más altas. Cabe destacar que la FA tiene única actividad limitada contra estreptococos y enterococos. Es altamente protein-bound y se ha demostrado tener buenas concentraciones en los tejidos blandos, hueso y el líquido sinovial (Turnidge, 1,999). Aunque no se han realizado ensayos controlados aleatorios de FA como tratamiento para BJIs por SARM, varias series de casos han reportado su eficacia, sobre todo en combinación con otro antibiótico oral (Drancourt et al.,1997; Aboltins et al., 2007; Ferry et al., 2010). Las tasas de resistencia a la FA son más altas entre los estafilococos coagulasa negativos (ECN) que

entre S.aureus aislados (Pfaller et al., 2010). Aunque la tasa de in vitro la resistencia a la FA entre S. aureus es menos de 10% en la mayoría de los países (Wang et al., 2.012), también hay una tendencia significativa hacia una mayor resistencia FA asociado con el aumento de su uso (Castanheira et al., 2008). Por ejemplo, en Kuwait, la tasa de resistencia FA aumentó dramáticamente de 22% en 1994 al 92% en 2004 (Udo et al., 2006). Alto uso de ácido fusídico tópico se ha asociado con la propagación clonal de ácido fusídico resistente Staphylococcus aureus(Williamson et al., 2014). Determinantes de resistencia clave incluyen mutaciones en el Fusa gen, que codifica EF-G, y la resistencia mediada por plásmidos (es decir, la adquisición de gen de resistencia a fusb) (Howden y Grayson, 2006). Por lo tanto, este agente debe ser utilizado en combinación con rifampicina u otros agentes para prevenir la aparición de resistencia.

Antibióticos Olvidados para Resistente a Múltiples M. tuberculosisCepas de tuberculosis MDR clasificados como son aquellos resistentes al menos a los dos fármacos antituberculosos de primera línea más potentes (es decir, isoniazida y rifampicina) (Bosman et al., 2006).Ampliamente fármaco-resistente (XDR) tuberculosis (TB) cepas son resistentes a la isoniazida o rifampicina (como MDR-TB), cualquier fluoroquinolona, y al menos uno de los tres medicamentos antituberculosos de segunda línea inyectables (es decir, capreomicina, kanamicina y amikacina) (Caminero et al., 2010). MDR y XDR-TB se cree en general a tener altas tasas de mortalidad. El tratamiento es difícil debido a la alta toxicidad de los medicamentos de segunda línea y la duración del tratamiento ya que participa de reducir la elección de la terapia disponible. En una serie reciente de pacientes con XDR-TB, 58% experimentado eventos adversos asociados con las drogas, incluyendo 9% letal; La terapia se suspendió en el 28% (Shean et al., 2013). Por lo tanto, la combinación derecho y el uso racional de los medicamentos antituberculosos disponibles y seguras es un reto (Mitnick et al., 2008). Sin embargo, las estrategias estandarizadas incluyendo consejería pre-tratamiento, y seguimiento son requisitos esenciales en vistas a optimizar la terapia. Aquí, se evaluó la eficacia clínica de 2 fármacos pertenecientes al grupo de las cinco de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre el tratamiento de la MDR-TB (es decir, clofazimina y amoxicillinie con ácido clavulánico) y 2 antibióticos que no figuran, pero que pueden ser candidatos para Evaluación contraMycobacterium tuberculosis (es decir, TMP / SMX y minociclina).

ClofaziminaClofazimina, un antibiótico riminophenazine lipofílica, fue sintetizado por primera vez en 1954 por Barry et al.como un medicamento contra la tuberculosis (Barry et al., 1957), pero se ha conocido el uso clínico extendido a principios de 1970 para luchar contra el surgimiento de Mycobacterium leprae resistente a sulfonas. En un informe de Bangladesh, los regímenes que contienen clofazimina mostraron una alta eficacia (87,9% tasa de curación) en el tratamiento de la MDR-TB (Van deun et al., 2010). En un estudio de Corea, 32 pacientes con MDR-TB y la resistencia adicional a ofloxacino (11 con XDR-TB) fueron tratados con regímenes que contienen clofazimina, con una menor tasa de curación (48,4%) (Yoo et al., 2013). Otro informe reciente mostró una tasa de curación del 38,4% con regímenes de combinación incluyendo clofazimina para el tratamiento de la MDR-TB, con eventos adversos leves (Xu et al., 2012). El manejo adecuado de dosis podría ayudar a controlar los efectos adversos, especialmente la fotosensibilidad y la intolerancia gástrica. Bajo costo de clofazimina es una ventaja adicional, aunque el fármaco no está ampliamente disponible (Caminero et al., 2010).

La amoxicilina con clavulanatoAmoxicilina-clavulánico, en combinación con otros medicamentos de segunda línea, se ha utilizado con éxito para tratar a pacientes con TB-tuberculosis (Nadler et al., 1991; Mitnick et al., 2008). La buena tolerabilidad, precio bajo, y de bajo perfil de toxicidad de este fármaco han convertido en el fármaco de elección dentro del grupo de cinco de acuerdo con las directrices de la OMS para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente(Bosman et al., 2006).

Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP / SMX)Entre finales de 1930 y principios de 1950, se utilizaron las sulfonamidas, generalmente como monoterapia, para el tratamiento de la tuberculosis. Debido a la toxicidad de los primeros sulfonamidas y la introducción de fármacos muy eficaces contra la tuberculosis como la isoniazida y la estreptomicina, ambos grupos de fármacos fueron abandonados para el tratamiento de la tuberculosis en la década de 1950, y su uso era esencialmente olvidados (Forgacs et al ., 2009). La experiencia clínica con TMP / SMX es escasa, pero hay prometiendo evidencia que apoya el tratamiento de la TB-XDR con regímenes de combinación (Forgacs et

al., 2009; Dubourg et al, 2013.). A la luz de estos resultados, y el hecho de que la MDR y XDR M. tuberculosis cepas se han encontrado para ser susceptibles in vitro tanto sulfadiazina y TMP / SMX (Ameen y Drancourt, 2013), se necesitan más ensayos clínicos para considerar sulfamidas como antibióticos contra la tuberculosis alternativos en regímenes de combinación. La gran susceptibilidad de M. tuberculosis a TMP / SMX ha sido recientemente confirmada y atribuido al compuesto de sulfonamida solo (Huang et al., 2012). En este estudio, la susceptibilidad a sulfametoxazol se mantuvo constante durante un período de 12 años a pesar de la expansión del uso de TMP / SMX en la población VIH-positiva.

La minociclinaActividad de la minociclina contra M. la tuberculosis se informó por primera vez en 1983 (Tsukamura et al.,1983). Esta molécula es eficaz contra M. leprae y se ha utilizado en regímenes de combinación para el tratamiento de la lepra; sin embargo, la minociclina se utilizó con éxito en el tratamiento de rescate de un paciente-XDR TB en Japón (Kawada et al., 2008). Más recientemente, Brouqui et al. informó el primer tratamiento eficaz con un régimen que incluye linezolid, minociclina, sulfadiazina y clofazimina de acuerdo con el perfil de susceptibilidad de un paciente con TB-XDR (Brouqui et al., 2013).

ConclusiónEn una era de creciente aparición de farmacorresistencia y la escasez de nuevos antibióticos, existe una creciente necesidad de optimizar el uso de los antibióticos antiguos y nuevos para tratar infecciones. El arsenal de medicamentos antimicrobianos disponibles puede ser regulada por principios distintos de la falta de beneficios de los medicamentos en las áreas de mercado limitado. De hecho, en los últimos 20 años, las compañías farmacéuticas han desarrollado medicamentos altamente rentables que tratan enfermedades crónicas (es decir, la hipertensión, la diabetes, la dislipemia y trastornos psiquiátricos) en lugar de nuevos antibióticos (Spellberg et al., 2004). Lo más probable es por las mismas razones, los países pequeños han sufrido la escasez y las retiradas del mercado de los antibióticos más antiguos (Pulcini et al., 2012). A pesar de la creciente evidencia de su eficacia y seguridad, la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) aún no ha aprobado el uso de algunos antibióticos de edad (es decir, ácido fusídico, fosfomicina por vía intravenosa, pivmecilinam, temocillin, pristinamicina) (Tabla 3) http : //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Como problema de salud pública, la rentabilidad podría ser integrado en otras comparaciones entre antibióticos viejos y usados actualmente.

Tabla 3. Disponibilidad del sistema de comercialización habitual de los antibióticos seleccionados en Europa, EE.UU., Canadá y Australia (adaptado de Pulcini et al., 2012).

Se necesita Optimización de la terapia con antibióticos en términos de farmacocinética y farmacodinámica de mejorar los resultados terapéuticos, pero minimizar la toxicidad y el riesgo de aparición de resistencia durante el tratamiento (Mouton et al., 2011). De hecho, las concentraciones sub-terapéuticos pueden favorecer el desarrollo de la resistencia tanto en el patógeno infectante y la flora comensal (Mohamed et al., 2012). Por otra parte, los ajustes de dosis, evitar la administración conjunta de otros agentes tóxicos, y la suspensión inmediata después de los primeros signos de toxicidad son críticos para la revaluación clínica de antibióticos viejos. Por ejemplo, estudios recientes revelaron que los eventos adversos con colistina no eran tan frecuentes como se informó anteriormente, en parte debido a la prescripción más precisa (Falagas y Kasiakou, 2006). Actualizaciones de antaño evaluación de la toxicidad antibióticos con la dosis y el seguimiento y adaptado estudios farmacológicos optimizado están garantizados con urgencia. Por último, como antibióticos viejos rara vez se incluyen en los programas de vigilancia, los datos relativos a las tasas de resistencia, concentración mínima inhibitoria (CMI), y la armonización faltan (Mouton et al., 2011). Por otra parte, las variaciones geográficas hacen que la extrapolación de los resultados locales inexactas (Deshpandeet al., 2007). Por lo tanto, las pruebas de sensibilidad a los antibióticos viejos pero eficaces y seguros se puede integrar en la práctica de rutina en la manera de garantizar la resistencia a los antimicrobianos de vigilancia local. Como algunos de estos viejos antibióticos (por ejemplo, la fosfomicina, TMP / SMX, clindamicina, la pristinamicina y ácido fusídico) podría también favorecer la extensión horizontal de la resistencia, su reutilización debe estar asociado a una encuesta global ecología. En este caso, la terapia de combinación sigue siendo una alternativa para su reutilización. En resumen, todos los antibióticos viejos incluidos en esta revisión se han asociado con éxito en el tratamiento de infecciones bacterianas resistentes a múltiples fármacos. Su reutilización representa una estrategia prometedora para combatir la resistencia a los

antimicrobianos. Sin embargo, algunos puntos siguen siendo fundamentales para su renacimiento de una manera sostenible y la necesidad de nuevas evaluaciones. En primer lugar, los ensayos clínicos que comparan la clínica, seguridad y coste-efectividad con antibióticos actuales son insuficientes. En segundo lugar, la prescripción de antibióticos viejos necesita también ser regulada por mayordomías antibióticos y guiados por monitoreo tasas de resistencia. En tercer lugar, la optimización del uso de antibióticos viejas sigue siendo una prioridad que puede ser considerado de importancia similar a la de la evaluación de nuevos medicamentos.