Antiagregants i antitrombòtics, Antiagregants i antitrombòtics, triple teràpia?triple teràpia?Faustino Miranda

Octubre 2012

Estructura de la presentació

• Nous antiagregants: prasugrel i ticagrelor

– Avantatges i inconvenients

– Quin dels dos?

• Triple teràpia: Rivaroxaban

Avantatges dels nous antiagregants

Avantatges dels nous antiagregants

Avantatges dels nous antiagregants

Nueva clase química de inhibidores de P2Y 12

� Ciclo-pentil-triazolo-pirimidinas (CPTPs)

� Bioquímicamente es distinto de las tienopiridinas

Acción directa

�Primer inhibidor del receptor P2Y12 oral, reversible y de acción directa

�No requiere activación metabólica (no es un profármaco)

� Rápido comienzo de acción del efecto inhibitorio sobre el receptor P2Y12

� Mayor y más consistente inhibición de la agregación plaquetaria (IPA) que clopidogrel

� No hay no-respondedores

Unión reversible

� Más rápido “offset” que clopidogrel

�El grado de IPA refleja la concentración plasmática

�Recuperación funcional de las plaquetas en la circulaciónHusted et al. Eur Heart J 2006;27:1038-1047Gurbel et al. Circulation 2009; 120: 2577-2585

OH

OH

O

OH

N

F

S

NH

NN

NN

F

Ticagrelor es una ciclo-pentil-triazolo-pirimidina (CPTP)

Avantatges dels nous antiagregants

(Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)

PLATO: Objetivo Primario de Eficacia

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

TRITON TIMI-38 DESIGN (PRASUGREL)

PLATO: Diseño del Estudio

James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605; Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057

[Cannon 2010:D,E,F,G,H,I]

6-12 meses de tratamiento

SCASEST (riesgo moderado/alto) y SCACEST (si PCI pr imaria).Todos recibiendo AAS

Tratados previamente con Clopidogrel o no; aleatorizados en <24 horas desde evento índice

(N=18,624)

Objetivo Primario de eficacia: Muerte CV + IM + IctusObjetivo Primario de Seguridad: sangrado mayor total

ClopidogrelPretratados: no dosis de carga adicional,

No pretratados: 300-mg dosis carga (o 600-mg a discreción del investigador);

+ 75-mg od mantenimiento

Ticagrelor180-mg dosis de carga

+ 90-mg bd mantenimiento(90mg adicional si PCI >24 horas)

Risk

assessment

Medical

Treatment

Invasive

Strategy

STEMI

NSTE ACS

Anti-ischemic

therapy

Antiplatelet

therapy

Anticoagulation

Emergent<2 hours

Urgent2-24

hours

Early24-72 hours

No /Elective

SCA

Thrombolysis

PrimaryPCI

PLATO

TRITON

Estimación de K-M del tiempo hasta objetivos secund arios de eficacia

PLATO: Objetivos Secundarios de Eficacia

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057. Supplementary Appendix

La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,5% frente a 1,3%), P=0,225.

Subgrups

Subgrups

PLATO: Intent for non-invasive management

Days after randomisation

10

8

6

4

2

0

All-

caus

e m

orta

lity

(%)

Initially intended for non-invasive managementTicagrelor (n=2601)Clopidogrel (n=2615)HR (95% CI) = 0.75 (0.61–0.93); p=0.01

0 60 120 180 240 300 360

James S. BMJ 2011;342:d3527.

6.1%

8.2%

3.9%

5.3%

Initially intended for invasive managementTicagrelor (n=2601)

Clopidogrel (n=2615)HR (95% CI) = 0.75 (0.61–0.93); p=0.01

Sagnat important

Wallentin L. New Engl J Med. 2009;361

PLATO: Primary Safety Endpoint

NS

NS

NS

NS

NS

0

K-M

est

imat

ed r

ate

(% p

er y

ear)

PLATO major bleeding

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

12

11

13

TIMI major bleeding

Red cell transfusion *

PLATO life-threatening/

fatal bleeding

Fatal bleeding

11.611.2

7.9 7.7

8.9 8.9

5.8 5.8

0.3 0.3

TicagrelorClopidogrel

Wallentin L. New Engl J Med. 2009;361

PLATO: Secondary Safety Endpoints

p=0.026

p=0.025

NS

NS

9

K-M

est

imat

ed r

ate

(%

per

yea

r)

Non-CABGPLATO major

bleeding

8

7

6

5

4

3

2

1

0Non-CABGTIMI major bleeding

CABGPLATO major

bleeding

CABG TIMI major bleeding

4.5

3.8

2.8

2.2

7.4

7.9

5.3

5.8

TicagrelorClopidogrel

PLATO: Principales eventos adversos

Pausas Ventriculares• No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de bradiarritmia.

• Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg:

– 1ª Semana ���� 84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01).

– A los 30 días ���� 21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52).

• Raramente asociadas a síntomas.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Disnea

• Mas frecuente en el brazo de ticagrelor: 13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68-2,02; p<0,001)

• Baja interrupción del tratamiento por disnea:0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41-11,01 ; p< 0,001)

• Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea.

• Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.

PLATO: Principales eventos adversos

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Cost-efectivitat ticagrelor

• 3693 a 4538 € per any de vida guanyat en comparació

a clopidogrel genèric a Espanya

• Acceptat pel NICE

26

Christian W. Hamm et al., Eur.heart.J. 29 august 2011

NSTEMI Guideline: ESC 2011

TRILOGY ACS

• 9326 pacients amb SCA seleccionats per a una estratègia de tractament mèdic

sense revascularització dins dels primers 10 dies de l’esdeveniment índex

• Aleatorització

– en les primeres 72 hores: directe a clopidogrel vs prasugrel (4% dels pacients)

– >72 hores: Clopidogrel previ (96% dels pacients)

• Mediana d’inici del tractament de l’estudi: 4.5 dies

• Dosi de 5 mg en pacients >75 anys o <60 kg

TRILOGY ACS

TRILOGY ACS. ASPECTES POSITIUS

• Major eficàcia que clopidogrel després del primer any en l’end point principal i en la

incidència d’esdeveniments isquèmics recurrents

• Seguretat de la dosi de 5 mg

Nous antiagregants: Conclusions

• Tant prasugrel com ticagrelor són superiors a clopidogrel en rapidesa, intensitat i

reproducibilitat de l’acció antiagregant

• Tots dos han mostrat una major eficàcia clínica que clopidogrel en SCA

• El disseny del TRITON-TIMI 38 impedeix garantir els mateixos resultats amb

prasugrel en la pràctica clínica habitual

• Ticagrelor ha mostrat una reducció de la mortalitat cardiovascular i total vs clopidogel

en SCA

• Ticagrelor, a diferència de prasugrel, no incrementa el sagnat important total (sí el no

associat a CABG)

• Ticagrelor, a diferència del prasugrel, manté el seu benefici net en tots els subgrups

analitzats

• Ticagrelor té efectes secundaris propis

Triple teràpia

• Malgrat la doble antiagregació i estratègia invasiva precoç en la SCA, encara queden

complicacions cardiovasculars a evitar (mort CV + IAM + ictus: 11.7% a l’any al braç

de clopidogrel del PLATO)

• Equilibri benefici antiisquèmic /risc sagnat precari

• Apixaban (APPRAISE-2) aturat precoçment per increment en els sagnats sense una

reducció significativa en els esdeveniments CV

Triple teràpia: Rivaroxaban

• ATLAS-ACS 2 TIMI 51

• 15526 pacients amb SCA tractats durant una mitjana de 13 mesos amb rivaroxaban

2.5 o 5 mg / 12 hores vs placebo a més d’aspirina i clopidogrel (93%)

• Inici mitjà 4.6 dies post-esdeveniment índex

• Exclusió de ictus / AIT

Triple teràpia: Rivaroxaban

Triple teràpia: Rivaroxaban

• Elevada taxa de sagnat que podem presuposar més alta en la pràctica clínica

habitual amb poblacions menys seleccionades

• Estudi realitzat amb clopidogrel

• 12% dels pacients van tenir un seguiment incomplert

• 1294 pacients (8.3%) van abandonar l’assaig prematurament.

– Només 183 van poder ser contactats; 6 havien mort (3.3%)

• Anàlisi per intenció de tractar modificada: als 30 dies i al final del seguiment

Triple teràpia: Dubtes amb rivaroxaban

Protocol Hospital del Mar

Risc Puntuació Mortalitat hospital

Baix ≤108 < 1%

Moderat 109-140 1-3%

Alt >140 >3 %

• Ticagrelor : D’elecció en pacients de risc mig o alt, excepte en pacients amb

– antecedents d’hemorràgia cerebral prèvia,

– insuficiència hepàtica de grau moderat-greu,

– risc de bradicàrdia com disfunció sinusal o BAV,

– diàlisi,

– ús d’anticoagulació a llarg termini,

– ús d’inhibidors citocrom P450 com ciclosporina, macròlids, ketoquenazol, inhibidors de la proteasa del VIH. Diltiazem. Ezetimibe. Suc d’aranja (augmenten la concentració)

– o inductors del citocrom P450. Verapamil. Rifampicina (disminueixen la concentració).

• Prasugrel : En pacients de risc mig o alt que no poden prendre ticagrelor i sí prasugrel

• Clopidogrel : A la resta

Protocol Hospital del Mar

• ELECCIÓ ANTIAGREGANTS A L’ALTA

• Ticagrelor: Si el risc a 6 mesos és alt (> 118 o mortalitat > 8%). En casos de risc moderat (88-118 o mortalitat entre 3-8%) si risc de sagnat baix. Es continuarà durant un any.

• Clopidogrel: Si el risc a 6 mesos és baix (> 88 o mortalitat > 3%) o risc de sagnat no baix. Es continuarà durant un any.

• Prasugrel: Si s’ha iniciat en fase aguda i el risc és alt (> 118 o mortalitat >8%). Es continuarà un any.

0

1

2

3

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48P <0.0001NNT= 77

Prasugrel

Clopidogrel2.4

(142)

1.1 (68)

Days

End

poin

t (%

)

Any Stent at Index PCIN= 12,844

Wiviott SD. N Engl J Med 2007;357:2001-15

TRITON TIMI-38Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable)

Cannon CP. Lancet. 2010;375:283-293.

PLATO Invasive : Stent Thrombosis

Ticagrelor(n=6,732)

Clopidogrel

(n=6,676)

HR for ticagrelor

(95% CI) p value*

Stent thrombosis, %

Definite

Probable or definite

Possible, probable, or definite

1.0

1.7

2.2

1.6

2.3

3.1

0.62 (0.45–0.85)

0.72 (0.56–0.93)

0.72 (0.58–0.90)

0.003

0.01

0.003

¶ Evaluated in patients with any stent during the stu dy

Time-at-risk is calculated from the date of first s tent insertion in the study or date of randomization* By univariate Cox model

STEMI Population

TIMI Major non-CABG BleedHR: 0,74; 95%CI 0,39– 1,38; p=0,3359

NNH=444CV Death, MI or StrokeHR: 0,79; 95%CI 0,65 – 0,97; p=0,0221

NNT=42

9,5%

6,5%

1,3%

1,0%

PLATO (Steg PG. Circulation 2010;122:2131-41)

TRITON-TIMI 38 (Montalescot G. Lancet 209;373:723-731)

CV Death, MI or StrokeHR = 0.87; 95% CI 0.75–1.01

p=0.07

Months after randomisation

CV

dea

th, M

I or

stro

ke (%

) Ticagrelor

Clopidogrel9.0%9.2%

Months after randomisation

Maj

or b

leed

ing

(%)

Major bleedingHR = 0.98 ; 95% CI 0.83–1.14

p=0.76

Ticagrelor

Clopidogrel

James S. Circulation 2010;122:1056–1067.

[James 2010:L]

PLATO: Ticagrelor and renal function (Crea Cl)

Ticagrelor better

Clopidogrel better

Risk of CV death, stroke or MI

HR (95% CI)

30

40

50

60

70

80

90

100

CrCl(mL/min)

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.20.4

Incr

easi

ng r

enal

impa

irmen

t