Nuevas evidencias para el uso de Prasugrel después de TRITON.

DR. JOSE LUIS LEIVA PONS

No tengo conflicto de interés relacionado con esta presentación.

LO QUE YA SABEMOS DE PRASUGREL (vs. Clopi):

Mayor inhibición de la agregación plaquetaria.

Efecto más rápido luego de la dosis de carga.

= Efecto predecible.

Menor incidencia de interacciones medicamentosas, impacto del genotipo y variabilidad interindividual.

Mayor incidencia de sangrado espontáneo, relacionado con instrumentación y fatal.

Esperar 7 días para cirugía.

DE TRITON –TIMI 38 Y SUBESTUDIOS:Por diseño: DC pre ICPP/con anatomía conocida. Disminuyen eventos cardiovasculares (Muerte, IM y EVC).Incrementa el riesgo de sangrado.

Beneficio clínico neto.Poblaciones beneficiadas:

IM con elevación del ST.Diabéticos.Trombosis del stent.

Poblaciones de riesgo:Historia de EVC/ICT, edad >75 años y peso <60 kg.

LO QUE NOS FALTA SABER DE PRASUGREL:

Nuevas evidencias de TRITON-TIMI 38:

Evolución post Cirugía de Revascularización

Beneficio de dosis de 5 mg:

En pacientes de peso bajo. Estudio FEATHER

En pacientes de edad avanzada. Estudio GENERATIONS

Dosis de carga en pacientes con SCA tratados con clopidogrel:Estudio TRIPLET

Recuperación de la función plaquetaria al suspender Prasugrel Estudio RECOVERY

Beneficio clínico en pacientes “resistentes” a Clopidogrel

Estudio TRIGGER-PCI

Uso de Prasugrel en pacientes con SCA tratados sin revascularización:Estudio TRILOGY

Prasugrel Clopidogrel P

Drenaje toracico 12 hrs , ml. 655 + 580 503 + 378 0.05

Transfusión plaquetaria, % 17.96 9.82 0.033

Concentrados plaquetarios U 0.78 0.39 0.047

Paquetes globulares, U 2.1 1.7 0.442

Transfusiones, # 4.4 3.0 0.463

Reexploración 11 4 -----

Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012

Mortalidad por toda causa post CRC

Prasugrel 1.16% vs 6.94 %Clopi

Smith PK, et al J Am Coll Cardiol 2012

A pesar de un incremento desangrado perioperatorio, prasugrel se asoció a menorriesgo de mortalidad postCRC.

Prasugrel 5 mg in low body weight patients reduces platelet reactivity to a similar extent as

prasugrel 10 mg in higher body weight patients:

Results from the FEATHER trial

Autores: David Erlinge,1 Jurrien Ten Berg,2 David Foley,3 Dominick J. Angiolillo,4 Henrik Wagner,1 Patricia Brown,5 Chunmei Zhou,5 Joseph A. Jakubowski,5 Thomas O.

Bergmeijer,2 Stefan James,6 Kenneth Winters5

Afiliaciones: 1Dept Cardiology, Lund, Sweden; 2Dept Cardiology, Nieuwegein, Netherlands; 3Clinical Research Centre, Dublin, Ireland; 4Cardiovascular Research Center at University of Florida College of Medicine-Jacksonville, FL, USA; 5Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA; 6Uppsala Clinical Research Center, Uppsala, Sweden.

Objetivos Primarios y Secundarios¨ Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia

de prasugrel 5-mg DM en pacientes con peso <60 kg versus prasugrel 10-mg DM en pacientes ≥60 kg.

¨ Evaluada por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA) inducida por 20mM ADP. Predosis hasta 12 + 2 días de mantenimiento.

¨ Comparar la farmacodinamia de los regímenes de mantenimiento (5 mg prasugrel, 10 mg prasugrel, y 75 mg clopidogrel) medidos por LTA (MPA), VerifyNowTM P2Y12 (PRU) y VASP (PRI) en cada grupo de peso.

PD = pharmacodynamic

FEATHER

Study DesignAspirin Run-in

Phase

Period 1 (Single-Blind)

Randomize

Check inclusion/exclusion

criteria; Obtain consent

Aspirin

Treatment

5 mg Prasugrel

75 mg Clopidogrel

10 mg Prasugrela

5 mg Prasugrela

Study Drug Treatment Phase

75 mg Clopidogrel

a Randomization to a treatment sequence occurs at Visit 2. Patients <60 kg will receive 5 mg prasugrel during Period 1, while patients ≥60 kg will receive 10 mg prasugrel during Period 1. b Minimum of 10 days and maximum of 14 days between visits

VisitsDays

1-21 to -5

21

312b

424b

536b

10 mg Prasugrel

5 mg Prasugrel

75 mg Clopidogrel

75 mg Clopidogrel

10 mg Prasugrel

Period 2 (Double-Blind)

Period 3 (Double-Blind)

FEATHER

PFP: MAP con ADP 20 µM ADP por LTA)FEATHER

Bajo peso (<60 kg) Mayor peso (≥60 kg)

p>0.05

100

80

60

40

20

0

p-values adjusted for covariates

p<0.05

p>0.05

p<0.001

100

80

60

40

20

0

MP

A %

20

µM

AD

P

Pras5-mg

Pras10-mg

BL Clop75-mg

Pras5-mg

Pras10-mg

BL Clop75-mg

p<0.05 p<0.001

NO-INFERIOR

Pras 5 mg, LBW Pras 10 mg, HBW

VA

SP

PR

I (%

)

0

20

40

60

80

100

Pras 5 mg, LBW Pras 10 mg, HBW

Ve

rify

No

w P

2Y

12

(P

RU

)0

50

100

150

200

250

300

350

VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que reciben Prasugrel 5 mg (BPC) y 10 mg (APC)

FEATHER

p > 0.05 p > 0.05

Prasugrel 5 mg en pacientes con BPC no fué significativamente diferente comparado con prasugrel 10 mg en pacientes APC con análisis por VASP y VerifyNowP2Y12.HPR = High on treatment Platelet Reactivity.

VASP VerifyNow P2Y12

---- = HPR threshold ---- = HPR threshold

Pras 5 mg, LBW Clop, LBW

Ve

rify

No

w P

2Y

12

(P

RU

)

0

50

100

150

200

250

300

350

Pras 5 mg, LBW Clop, LBW

VA

SP

PR

I (%

)

0

20

40

60

80

100

VASP-PRI y VerifyNow P2Y12 en pacientes que reciben Prasugrel 5 mg (BPC) y Clopidogrel 75 mg (APC)

FEATHER

p = 0.07 p = 0.05

En pacientes con BPC, prasugrel 5 mg resultó en mayor efecto antiplaquetario por VASP y VerifyNowP2Y12 comparado con clopidogrel 75 mg.HPR = High on treatment Platelet Reactivity.

VASP VerifyNow P2Y12

---- = HPR threshold ---- = HPR threshold

Resumen y Conclusiones

En pacientes tratados con aspirina con enfermedad arterial coronaria estable:

• El PFP demostró no inferioridad para MAP por LTA en pacientes con prasugrel 5mg de peso bajo (BPC: <60 kg) versus prasugrel 10mg pacientes con peso mayor (APC ≥60 kg).

• Comparado con clopidogrel 75 mg en pacientes con bajo PC, prasugrel 5 mg resultó en mayor inhibición de la actividad plaquetaria con similar tasa de eventos de sangrado.

• Estos datos farmacodinámicos apoyan el uso recomendado de dosis de mantenimiento con prasugrel 5 mg en pacientes con bajo peso corporal.

FEATHER

GENERATIONS StudyOBJETIVO PRIMARIO:Demostrar no-inferioridad por análisis de farmacodinamia de prasugrel 5 mg DM en pacientes de edad avanzada (Very Elderly > 75 años) versus prasugrel 10 mg DM en pacientes no añosos (45 a 75 años de edad). Evaluación por Agregación Plaquetaria Máxima (MPA) inducida por 20mM ADP.

VerifyNow P2Y12 y VASP

Prasu 5 mg (>75 años) vs Prasu 10 mg (45-75)

Prasu 5 mg (>75 a) vs Clopi 75 mgMayores de 75 años

GENERATIONS Study

GENERATIONS Study

CONCLUSIONES:• El PFP de Máxima Agregación Plaquetaria (MPA) demostró

no-inferioridad de prasugrel 5 mg en > 75 años versus prasugrel 10 mg en 45-75 años.

• Diferencia significativa en Prasugrel 5 mg > 75 años, comparado con prasugrel 10 mg en 45 – 75 años.

• Mas no respondedores en prasugrel 5 mg >75 años comparado con prasugrel 10 mg (45 – 75 años).

• El efecto antiplaquetario de prasugrel 5 y 10 mg, y clopidogrel 75 mg fue similar en ambos grupos de edad.

• En los > 75 años, prasugrel 5 mg tuvo más efecto antiplaquetario que clopidogrel 75 mg.

Price MJ, et al. JACC 2012

Price MJ, et al. JACC 2012

Price MJ, et al. JACC 2012

El tiempo de recuperación después de la suspensión de tienopiridinas depende de la magnitud de la inhibición plaquetaria con tratamiento, en general, más lenta con prasugrel comparada con clopidogrel.

El tiempo de inactivación con prasugrel fué consistente con los lineamientos que recomiendan un periodo de espera después de la suspensión.

JACC 2012; 59: 1681-7

Objetivo: Evaluar el efecto de diferentes dosis de carga de prasugrel en pacientes bajo tratamiento de mantenimiento con prasugrel si se requiere ICP.Evaluación farmacodinámica basal, 1 y 4 horas después de la dosis.

En pacientes que reciben dosis de mantenimiento de prasugrel, una nuevadosis de carga de 60 mg de prasugrel se asoció con inhibición plaquetariamás rápida y más potente que dosis menores.

Posibilidad Biológica: “No hay diferencia en la farmacodinamia entre de dosis de carga de Prasugrel solo vs. Clopidogrel +

Prasugrel”

PRASUGREL (AM) CLOPIDOGREL (AM)

PRASUGREL DC UNICACLOPIDOGREL + PRASUGREL DC

Receptores P2Y12

Tratamiento con DC prasugrel con o sin clopidogrelprevio en pacientes con SCA

Diseño del estudioPacientes con SCA programados a ICP*

Placebo Clopidogrel 600 mg

Prasugrel 60 mg Prasugrel 60 mg Prasugrel 30 mg

Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg

Aspirina

Angiografía diagnósticaEn caso de ICP: Verify Now post DC placebo/clop, muestra genómica

Verify Now -P2Y12: 2 ± 1 hr, 6 ± 1 hr**, 24 ± 4 hr

Verify Now-P2Y12: 72 ± 24hr

Clopidogrel 600 mg

*STEMI, UA/NSTEMI anticipated to undergo PCI within 24 hours, **Primary endpointLD=Loading Dose, VN=VerifyNow, PCI= Percutaneous Coronary Intervention, mg=Milligram, ACS=Acute Coronary Syndrome, Hr=hour

TRIPLETStudy

VN

-P2Y

12 P

RU

0

100

200

300

400

clop 600 mg/pras 60 mg

clop 600 mg/pras 30 mg

median

placebo/pras 60 mg

Puntos Finales de Farmacodinamia (Población de farmacodinamia)

PFP: PRU a 6 hrs

LS mean* (SE)57.86 (11.86)

35.61 (12.36)

53.92 (11.74)

LS mean difference (CI)

22.24 (-10.98, 55.47)

3.93 (-28.20, 36.07)

*MMRM specification: response variable = treatment + visit + treatment by visit + country

LS mean* (SE)79.87(3.95)

86.77(4.13)

78.55(3.93)

LS mean difference (CI)

-6.89(-18.02, 4.24)

1.33(-9.44, 12.10)

PF Secundario: % Inhibición a 6 hrs

n= 43 n= 43n= 38 n= 45 n= 38 n= 45

P=0.188

P=0.809

VN

-P2

Y1

2,

% i

nh

ibit

ion

0

20

40

60

80

100

120

clop 600 mg/pras 60 mg

clop 600 mg/pras 30 mg

median

placebo/pras 60 mg

TRIPLETStudy

Conclusiones

• En pacientes con SCA sometidos a ICP, la administración de una dosis de carga de prasugrel 60 mg no mostró diferencia significativa en Inhibición Plaquetaria, medida con VN-P2Y12 PRU a 6 hrs., independientemente de si fueron o no pretratados con dosis de carga de clopidogrel 600 mg.

• Sin importar el brazo de tratamiento, la reactividad plaquetaria, medida con VN-P2Y12 PRU, a 2, 6, 24 y 72 horas post-prasugrel DC no mostró diferencia.

• Aunque sin poder para seguridad, hubieron pocos eventos de sangrado posteriores a la dosis de carga de prasugrel (30 or 60 mg) con o sin pretratamiento con una dosis de carga de clopidogrel 600 mg.

TRIPLETStudy

Testing platelet Reactivity In patients underGoing elective stent placement on clopidogrel

to Guide alternative thErapy with pRasugrel TRIGGER-PCI Study

Objetivo: Investigar la eficacia, seguridad y efecto antiplaquetariade prasugrel comparado con clopidogrel en pacientes con altareactividad plaquetaria bajo tratamiento (HTPR) post intervencióncoronaria percutánea electiva.

Trenk D, et al. JACC 2012; 59: 2159-64

“Terapia esandar” Clopidogrel MD 75 mg QD

“Brazo Clopidogrel” Placebo LD

Clopidogrel MD 75 mg QD+ Prasugrel placebo

“Brazo Prasugrel”Prasugrel LD 60 mg

Prasugrel MD 10 mg QD+ Clopidogrel placebo

ICP exitosa con SLD sin complicaciones y sin uso de Inh. GPIIb/IIIa

Post-ICP VerifyNow P2Y12 (PRU) 2 - 7 horas después de DM de clopidogrel 75 mg al día 1 post-ICP

No-Respondedor

Seguimiento clínico y VerifyNow ciego a los 90 y 180 días

PFP: Muerte CV, o IM a los 6 meses.

Si No

N ~6500

N = 1075A

Flow-chart TRIGGER-PCI Study

RespondedorPRU > 208

N = 1075B C

N = 2,150 33%

N = 4350

Estudio no intervencionista

(Registro)

0 50 100 150 200 250 300 350 4000

100

200300400500600

>400

208

VerifyNow P2Y12 PRU

Num

ber

of p

atie

nts

19.0% PRU >208

81.0% PRU ≤208

Distribución de VerifyNow P2Y12 PRU luegode DC con Clopidogrel 600mg y una DM.

Total n=3,283pacientes

Actividad plaquetaria por VerifyNow P2Y12: Prasugrel 10mg vs. Clopidogrel 75mg QD

ITT - population

Median with interquartile range; 10-90% percentile

C V1

P V1

C V2

P V2

C V3

P V3

0

100

200

300

400

PrasugrelClopidogrel

At random. Day 90(IQR 88-94)

Day 176(IQR 171-182)

208

Prasugrel n=210 187 139Clopidogrel n=206 189 144

p=0.644 p<0.001 p<0.001

Ver

ifyN

ow P

2Y12

PR

U

Proporción de pacientes con HOTP por VerifyNow P2Y12 (PRU >208)

Day 9

0 P

0

20

40

60

80

PrasugrelClopidogrel

p<0.001 p<0.001

Prasugrel n=187 139Clopidogrel n=189 144

Day 90(IQR 88-94)

Day 176(IQR 171-182)

%

70.4% 70.8%

5.9% 5.8%

Resumen de los puntos finales primarios y secundarios adjudicados por CEC

PrasugrelN=212

ClopidogrelN=211

pHR (95% CI)

Días bajo tratamiento (mediana) 174 174 -

PFP de eficacia:Muerte CV o IM 0

1

(0.5%)-

PF secundarios clave de eficacia:

IM 01

(0.5%)-

Rehospitalización por eventos isquémicos cardiacos

2

(0.9%)

4

(1.9%)

0.9920.99 (0.14-7.03)

RVB Urgente2

(0.9%)

1

(0.5%)-

TS Definitiva 0 0 -

EVC 01

(0.5%)-

Muerte CV 0 0 -

Mortalidad toda causa 01

(0.5%)-

Resumen y conclusión: Efectividad de Prasugrel vs Clopidogrel después de ICP electiva

Se observó HOTPR (>208 PRU por VerifyNow P2Y12) con menor frecuencia que la esperada.

Comparado con la dosis estándar de clopidogrel 75 mg QD, prasugrel 10 mg QD disminuyó la reactividad plaquetaria en pacientes con HOTPR con clopidogrel, luego de ICP electiva.

Debido a la baja incidencia de complicaciones periprocedimiento en pacientes sometidos a ICP electiva, no fué posible evaluar el riesgo-beneficio del tratamiento con prasugrel. El estudio se suspendió tempranamente.

www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00699998

Medically Managed UA/NSTEMI Patients

Clopidogrel 300 mg LD

+75 mg MD

Prasugrel 30 mg LD

+5* or 10 mg MD

Clopidogrel

75 mg MD

Prasugrel

5* or 10 mg MD

N 10, 300

Minimum Rx Duration: 6 months; Maximum Rx Duration: 30 months

Primary Efficacy Endpoint: CV Death, MI, Stroke

Randomization Stratified by:Age, Country, Prior Clopidogrel Rx

(Primary analysis cohort – Age < 75 yrs)

< 75 yrs = 7800≥ 75 yrs ~ 2500

Low Dose ASA + Low Dose ASA +

* For subjects < 60 kg or ≥ 75 years

TRILOGY ACS Study Design

www.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00699998

Med Management Decision ≤ 72 hrs

(No Prior Clopidogrel Given)

Med Management Decision ≤ 10 days(Clopidogrel Started ≤ 72 hrs OR

on Chronic Clopidogrel)

LAS PREGUNTAS QUE RESPONDERA TRILOGY:

Beneficio de Prasugrel vs. Clopidogrel en pacientes con SCA NO tratados con revascularización.Correlación entre inhibición de la agregación plaquetaria con eventos clínicos.Riesgo de sangrado por el uso de Prasugrel a largo plazo en pacientes con SCA tratados medicamente.Beneficio de la dosis de 5 mg en mayores de 75 años.Incidencia de neoplasias en pacientes tratados con Prasugrel.

CONCLUSIONES:

(En estudios de farmacodinamia) la dosis de 5 mg en pacientes >75 años y < 60 kg tiene efecto inhibidor de la agregación plaquetaria similar a 10 mg en pacientes <75 años y >60 kg. Mayor efecto que clopidogrel 75 mg.

Prasugrel inhibe la agregación plaquetaria en pacientes “resistentes” a clopidogrel.

CONCLUSIONES:En pacientes con terapia crónica con prasugrel, una dosis de carga de 60 mg incrementa la inhibición de la agregación plaquetaria.

Luego de la suspensión de prasugrel el efecto antiplaquetario persiste hasta 7 días.

En pacientes sometidos a CRC, incrementa el riesgo de sangrado, pero disminuye eventos CVs.