DROGAS ANTITUBERCULO

SAS

DOCENTE: DR ROBERTO AGUIRREALUMNA: PAMELA GUAYCHACURSO: 5TO SEMESTRE B

Tuberculosis

DROGAS ANTITUBERCULOSAS

Características terapéuticas•Es necesario combinar más de 2 fármacos para reducir el riesgo.

•Debido a que el M. tuberculosis requiere mucho tiempo para multiplicarse, con largos periodos de inactividad metabólica intracelular, el tratamiento antibiótico deber ser muy prolongado.

• Por ultimo debe considerarse que la respuesta inmunitaria del huésped es esencial en el control de la infección, por lo que el tratamiento debería modificarse según la enfermedad de base del paciente

Fármacos Antituberculosos de 1ra línea

• Isoniazida• Rifampicina•Estambul•Estreptomicina•Pirazinamida

IsoniazidaEs la hidrazida del A. Isonicotínico, desde su introducción en 1952 ha sido el fármaco más utilizado. Hoy en día continua probablemente entre los mejor fármacos de este grupo por su balance positivo beneficio/ riesgo, su bajo costo, fácil administración, y mejor aceptabilidad por partes de los pacientes.

Mecanismo de acción • Inhibe síntesis O2 dependiente de los Ac. Micólicos de las micobacterias.•Inhibición positiva si el contacto con el bacilo es prolongado.•Interfiere con las síntesis de ADN bacilar.•Bactericida frente a bacilos intra y extracelulares en fase de crecimiento.• Bacteriostático frente a bacilos en fase de reposo.

Espectro

Es muy eficaz frente a M. tuberculosis y M. bovis. Entre las micobacterias atípicas, la más sensible a la isoniazida es M. kansasii.

Resistencia

Los microorganismos pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variación en el tiempo de aparición de este fenómeno entre un caso y otro. Aproximadamente uno de cada 106 bacilos tuberculosos es genéticamente resistente a la isoniazida; dado que las cavidades tuberculosas pueden contener hasta 107 a 109 microorganismos, es comprensible que el tratamiento con isoniazida sola produzca la selección de estas bacterias resistentes.

• Absorción por vía oral buena.• Pico plasmático alcanza 2 horas.• Difunde en todos los tejidos y fluidos.• Al LCR llega al 20% y en meningitis la concentración a este nivel iguala prácticamente a las concentraciones séricas.• También llega a pleura, líquidos ascítico y caseum tisular.• Metabolización hepática a por acetilación e hidrolisis.• Existen acetiladores rápidos (1,5horas) y lentos.• 75%-95% eliminación renal en metabolitos.• 10%-15% se elimina por leche materna.• En insuficiencia renal la vida media de eliminación es de 17 horas.

Farmacocinética

Indicaciones

•Profilaxis y tratamiento de la TBC en todas sus formas.•Obligado asociar a otros antituberculosos.•Conveniente asociar a piridoxina para disminuir los efectos secundarios. DosificaciónSe vende en tabletas oficiales que contienen 50,100 y 300 Mg y en jarabe que contiene 10 mg/dl.

Adultos: 5mg/kg/día, o 300 mg/ día.En meningitis y en niños 10mg/kg/día sin sobre pasar los 300mg/día.Intermitentes: 2 X por semana una dosis 15mg/kg sin superar 900mg en adultos y niños 20-40 mg/kg, también no sobrepasar los 900 mg en cada adm.Profilaxis: adultos 4-5mg/kg/día y niños 10mg/kg/día en niños.

Reacciones adversas•Más frecuentes: hepático y neurológicos•Hepatotóxicos en malnutrición, alcoholismo y embarazo•2% presentan neuropatía periférica.•Convulsiones, ataxia, mareos, parestesias. Interacciones •Inhibe metabolismo de diazepam, fenitoina, ác. Valproico.•Potenciación del efecto anticoagulante de la warfarina.•Isoniazida con paracetamol potencia los posibles efectos hepatotóxicos.•Puede interferir con la determinación de glucosa en orina.Contraindicaciones y precauciones•Está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco así como las madres lactantes, insuficiencia hepática y alcoholismo activo.•No se aconseja la conducción de cualquier tipo de vehículo en las 2 primeras semanas de Tx, porque el paciente puede experimentar visión doble y mareo.•Nunca consumir bebidas alcohólicas y evitar alimentos ricos en Tiramina durante el Tx.

Rifampicina Es un derivado semisintético de uno de ellos la rifampicina B, antibióticos macrocíclicos complejo. Su efecto se conoce antituberculoso se conoce desde 1965. Desde entonces y fundamentalmente en combinación con isoniazida ha sido uno de los fármacos más utilizados en Tx de la TBC debido su alto índice de eficacia.

Mecanismo de acción•Se fija de manera específica a la subunidad b de la ARN-polimerasa, dependiente del ADN, de las bacterias, inhibe su actividad y bloquea la información de las cadenas del ARN. La ARN-polimerasa del núcleo de las cels eucariotas no fija a la rifampicina, por lo que en ellas no actúa sobre la síntesis de ARN nuclear.•Es bactericida frente a microorganismo tanto intra como extracelulares

Espectro

•Activo frente a micobacterias tanto típicas como atípicas , bacterias G+ G-•Activo en S. Aureus, Neisseria miningitidis, klebsiella, H. influenzae, Eschericia coli, Pseudomonas, Proteus y Klebsiella.•M kansasii es generalmente sensible.Menos del 50% de M. avium-cumplex son sensibles. Tiene sensibilidad variable M. xenopi, M. marinun y M. ulcerans. M. chelonae suele ser resistente.ResistenciaLa resistencia a la rifampicina se debe a una alteración del efector de esta droga, la RNA-polimerasa dependiente del DNA. Ciertas mutantes bacterianas resistentes a la rifampicina tienen menor virulencia. La tuberculosis causada por micobacterias rifampicina-rresistentes, si bien se ha descrito en pacientes que no habían recibido quimioterapia previa es muy rara.

Farmacocinética•Absorción por vía oral es muy buena•A dosis 600-1200mg por vía oral se alcanzan concentraciones máximas plasmática de respectivamente de 10-30mg/l.•Vía intra venosa de 600 mg da lugar a concentraciones plasmáticas de 17mg/l•Distribución amplia tisular y fluidos ( resp.,óseo, digestivo, válvulas cardiacas).•Atraviesa LCR y placenta, en meningitis alcanza 50% del plasma. •Metabolismo hepático y eliminación biliar (2,5-5 horas).•Concentraciones terapéuticas en bilis y orina.•Extraíble del plasma por hemodiálisis o diálisis.Indicaciones •Todas las formas de TBC pulmonares y extrapulmonares•Debe emplearse en combinación con otros•Profilaxis de meningitis meningócia y H em Tx de endocarditis estafilococos. influenzae•R+β lactámicos + vancomicina

Dosificación •Vía oral es la mejor, 1 vez/día y también intravenosa.•Los adultos deben recibir 10mg/kg/día con un máximo diario de 600 mg. •Los niños deben recibir 10-20 mg/kg/día con un máximo diario de 600 mg en la misma forma.•Intermitentes: 600-900 mg por veces por semana.•Hay que reducirla las dosis en pacientes con insuficiencia hepática.Reacciones diversas•Hepatotoxicidad con ictericia y colestasis•Cefalea, mareos, ataxia, desorientación, vómitos.•Alergia y anafilaxia poco frecuentes•Insuficiencia renal aguda, necrosis tubular, glomerulonefritis y nefritis intersticial en adm de dosis intermitentes.Sind. Gripal inducida por R. con disnea, sibilancias. Interacciones •Inductor enzimático potente de muchos fármacos.•Se debe monitorizar su concentración plasmática.•Descenso de anti coagulación a los 5-8 días después que empieza el Tx, perdura hasta 5-7 dias.•Barbitúricos y ketoconazol disminuye las concentraciones plasmáticas.

Contraindicaciones y precauciones•No adm paciente con alergia al fármaco•Como antibacteriano se considera contraindicado en mujeres embarazadas, aunque como antituberculoso se acepta su empleo exclusivamente cuando hay resistencia documentada a la asociación etambutol-isoniazida.•Debe realizarse un control clínico y analítico muy estricto y frecuente en paciente con insuf. Hep. y/o etilismo crónico.•Debe suspender el Tx en caso de que el paciente presente un sind. Gripal intenso, ictericia, hemorragias, cansancio excesivo o diarreas profusas.Conviene decir al paciente que el fármaco puede teñir de un color rojoanaranjado la orina, heces, saliva, sudor y lágrimas sin que ello tenga ninguna importancia especial. También puede teñir o alterar la forma permanente las lentes de contacto blandas

•Es un fármaco sintético que se descubrió en 1961 a través de un screening en el que q se buscaban sustancias actividad antituberculosa.Mecanismo de acción•Aunque no se conoce completamente el mecanismo de acción del etambutol parece que actúa inhibiendo las sintiese y estabilización del ARN bacteriano. También parece inhibir la incorporación de ác. Micólico la pared bacteriana.

Espectro Es activo frente a M. tuberculosis y M. kansasii y la mayor parte de las cepas de M, avium.

Etambutol

Resistencia•La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente in vivo y aparecen más fácilmente cuando se emplea como monoterapia.•Retrasa la aparición de resistencia de otros fármacos antituberculosos

Farmacocinética •Absorción buena por via oral•Biodisponible por VO 75%-80%•Dosis 25mg/kg/dia dan lugar de concentraciones plasmáticas de 5mg/l•Distribución amplia en distintos compartimentos organicos y en el LCR se alcanza concentraciones entre 10%-50% de las plasmáticas cuando hay meningitis.•Fijación de proteínas plasmática es de un 40%•Metabolismo hepático, 20%-25% se elimina en metabolitos inactivos, resto por riño

IndicacionesTx de todas las expresiones clínicas d TBC y otras infecciones micobacterianas asociadas a otro fármaco antituberculoso, preferentemente la isoniazida.

Dosificación•Adulto: 15-25 mg/kg/día, con un máximo de 2,5 g/día. Puede utilizarse un tratamiento de 50 mg/kg/día dos veces por semana o 25-30 mg/kg/día tres veces por semana.•Niños: 15-20 mg/kg/día por vía oral•No adm en niños menores de 5 años debido fundamentalmente a lo problemático que resulta valorar su agudeza visual. •Profilaxis: una dosis única oral diaria de 15 mg/kg, los fármacos concomitantes se administran a los niveles recomendados de dosificación

Reacciones adversa•En 2% y en 0,8% perdida de la agudeza visual.•Raras ocasiones neuritis retrobular (Dosis por encima de 15 mg/kg/día).•Dolores articulares, alteraciones gastrointestinales, dolor abdominal, cefaleas, somnolencia, confusión mental, desorientación y alucinaciones.•Puede provocar hiperuricemia.InteraccionesNo se han descrito interacciones con otros fármacos que tenga interés clínico.

Contraindicaciones y precauciones

•Hipersensibilidad conocida al medicamento. Pacientes con neuritis óptica conocida, salvo opinión clínica especializada de que puede ser usado.

•No se sabe si existe un efecto combinado de etambutol con otros agentes antituberculosos. Aunque se ha reportado el uso de este producto en mujeres embarazadas, la posibilidad de efectos teratogénicos debe ser considerada contra los beneficios de la terapia.

• No se recomienda su uso en niños de menos de 5 años, ya que las condiciones de inocuidad no han sido establecidas. Se debe reducir las dosis y vigilar los niveles hemáticos del fármaco en los pacientes con insuficiencia renal.

EstreptomicinaEs amino glucósido, descubierto por Waskman en 1944. Fue el primer fármaco verdaderamente eficaz en el Tx de la TBC, y desde su introducción fue considerado con gran euforia como la solución de esta enfermedad. Posteriormente su toxicidad y la aparición de resistencias han reducido considerablemente su utilización. Esta producida por Streptomyces griseus.

Mecanismo de acciónLos aminoglucósidos son transportados de forma activa a través de la membrana bacteriana, se unen irreversiblemente a una o más proteínas receptoras específicas de la subunidad 30S de las ribosomas bacterianas e interfieren con el complejo de iniciación entre el ARN mensajero y la subunidad 30S. El ADN puede leerse de forma errónea, lo que da lugar a la producción de proteínas no funcionales; los polirribosomas se separan y no son capaces de sintetizar proteínas .

EspectroEs activa M.tuberculosis(CIM:0,2-10 mg/l) y M. bovis(CIM: 8 mg/l), F. tularensis , Yersinia pestis y otras especies de Yersinia y Brucella. Ocasionalmente, cepas de M.kansasii y M. marinum son sensibles.

Resistencia •Aparece cuando se la utiliza en monoterapia y se retrasan cuando se asocian con isoniazida y rifampicina. También resúdese la aparecieron de organismo cuando se utiliza con otros fármacos antituberculosos. Aproximadamente el 1X106 bacilos tuberculosos son originalmente resistente a Estreptomicina..

Farmacocinética•Absorción es por vía parenteral.•Distribución amplia tisular y fluidos orgánicos.•Acumulación tisular en oído interno y riñón.•Pasa barrera placentaria pero poco en meningitis.•Eliminación completa por filtración glomerular•50% por hemodiálisis y 20%-25% por diálisis peritoneal

Dosificación•Adulto: 15mg/kg/dia por intramuscular•Niños: 20-30mg/kg/dia•Pacientes con insuficiencia renal es necessário realizar um ajuste posológico em el seguinte sentido: FG<50ml/min-0,5-1g/día; FG 10-50ml/min-0,5-1g/día, cada 1 o 3 días; FG< 10 ml/min-0,5-1g/4días. •Paciente com insuf. Hepática no hay modificaciones.

Indicaciones•Tuberculosis, Brucelosis, Granuloma inguinal, Peste, Tularemia.•Profilaxis de la endocarditis bacteriana.Reacciones adversasEn proporción directa a las dosis y duración del tratamiento: náuseas, vértigos, tinnitus, farmacopirexia, malestar general, artralgias y mialgias, lesión del octavo par craneal, pérdida de audición, hematuria, aumento de la sed, mareos, vómitos y convulsiones.

InteraccionesNo deben administrarse simultáneamente dos o más aminoglucósidos ya que puede aumentar el riesgo de ototoxicidad, nefrotoxicidad y de bloqueo neuromuscular. No administrar concomitantemente con: anfotericina B, capriomicina, ácido acetil salicílico, cisplatino, ciclosporina vancomicina, anestésicos (hidrocarburos halogenados por inhalación), bloqueantes neuromusculares, indometacina intravenosa, metoxiflurano, polimixinas parenterales y analgésicos opiáceos.

Contraindicaciones y precauciones•El tx debe ser suspendido en el caso de que el el paciente experimente algún episodio intenso de sordera, hematuria, disnea, aumento o descenso de la frecuencia de micción o de volumen de orina, debilidad muscular y aumento de la sed.•Contraindicados en insuf. Renal y embarazo( malformación en neonatos).

PirazinamidaEs fármaco sintetico análogos de la nicotinamida que fue utilizado por priemea ves con éxito en el Tx de la TBC en 1952. En pricipio se le consideros como una fármaco de 2º línea, pero posteriormente su relevancia se ha reforzada al comprobar su eficacia en Tx cortos asociados con isoniazida y rifampicina.

Mecanismo de acciónAunque las estructura de la pirazinamida es similiar a la de la isoniazida , su mecanismo de acción es diferente actuando como bactericida medio acido. Debido a ello es altamente eficaz frente a bacilos de localización intracelular.

EspectroEs activa frente M. tuberculosis (CIM: 16-32 mg/l) a pH 5,5 pero muy poco activa a pH neutro o alcalino. Por ello es eficaz únicamente frente M. tuberculosis intracelulares de crecimiento lento y M. tuberculosis en zona pericavitarias con inflamación actica y pH acido.

ResistenciasCuando se utiliza como monoterapia produce un desarrollo de resistencia. No está suficientemente aclarado el mecanismo íntimo de la producción de resistencia.

Farmacocinética•La absorción via oral buena, difunde en tejidos y fluidos.•Las 2 horas, 1g de via oral=45 mg/ml/plasma.•Pasa a LCR en concentraciones similiares al plasma.•Se metaboliza en hígado a ac. Pirazonoico.•El 70% se elimina por vía renal, se retarda en insuf. Renal.•La vida media de eliminación se sitúa entre las 10 y 16 horas y se encuentra prolongada en pacientes con insuf. Renal.

Indicaciones•Tratamiento de la tuberculosis en combinación con otros agentes antituberculosos.•Es especialmente eficaz en el Tx de TBC en niños.•Dosificación•Por vía oral 15-30 mg/kg/día en adultos y niños.•Pacientes con insuf. Renal con un FG entre 30 y 50 ml/min la dosis adm es de 15 mg/kg/día y FG menor de 30 mg/min no se recomienda la ultilizacion de pirazinamida.•En insuf. Hepática reducir a la mitad. Reacciones adversas•Hepatitis toxicas con dosis elevadas •Bloquea la eliminación de acu rico; no dar en gota•No adm en hipersensibilidad•Controlar em insuf. Renal y gota•Interacciones•El PAS puede retrasar o inhibir parcialmente la hiperuricemia producida por pirazinamida. Contraindicaciones y precauciones•Estas contraindicada en paciente con hipersensibilidad al fármaco.•En general se recomienda evitar la pirazinamida durante el embarazo•Se recomienda adoptar precauciones especiales y realizar periódicamente análisis de la función hepática cuando se asocie con rifampicina e isoniazida, así como en los enfermos muy desnutridos. Debe realizarse en estrecho control clínico y analítico en pacientes con insuf. Renal y/o gota.

Fármacos antituberculosos de 2ºlinea

Constituyen un grupo de fármaco ultilizado en el Tx de la TBC que caracterizan porque su índice de beneficio/riesgo es menor que el de los fármacos de 1º línea. Por ello solo se recurre a ellos cuando no es posible utilizar los fármacos de 1º línea por problemas de toxidad o desarrollo de resistencia.

ClicloserinaAc. Para amino Salicilico (PAS)EtilnamidaCapreomicina

CapreomicinaCaracterísticas generalesBacteriostático o bactericida extracelularEficaz frente a outro tuberculostáticoUso parenteral, metabolismo hepático.Eliminacion renalDosis adulto 15 mg/kg/diaEvitar em el embarazoToxidade ótica, vestibular y renal.

CicloserinaCaracterísticas generalesBactericida incluye cepas resistentes a isoniazidaAbsorción vía oral, metabolismo hepáticoLlega a LCR 30%-50%Eliminación renal 60%-70%Dosis adulto via oral 250-500 mg/12 horas y niños 10-20 mg/kg/diaNo usar en embarazo y lactancia

EtionamidaCaracterísticas generales

Bacteriostático y bactericida.Eficaz frente a tubérculostático.Absorción via oral, metabolismo hepático.Cruza barrera hematoencefálica hasta alcanzar concentraciones LCR similares a las plasmáticas.Dosis 250-500 mg/12 horas y niños 20 mg/kg/día por vía oralUso clínico limitado por reacciones adversas.

PASCaracterísticas generales

Bacteriostático extracelular.Con isoniazida y estreptomicina retrasa la resistenciaCoste bajo, > empleoAbsorción via oral, metabolismo hepáticoDosis adulto 200 mg/kg/dia y niños 200-300 mg/kg/dia via oral o intravenosa Reacciones adversas gastro intestinales

TiosemicarbazonaEs uno de los fármacos anti-TB menos potente y más toxico. Su mecanismo de acción se desconoce. Es activo frente M. tuberculosis con una CIM promedio de 1µg/ml, obteniéndose picos séricos de 1 a 4 µg/ml a la 1-2horas de una dosis oral de 150 mg.La proporción de mutantes resistentes espontánea es elevada. Se utiliza, por su bajo costo en algunos países en vías de desarrollo. Entre reacciones adversas puede producir reacciones cutáneas graves, hepatitis anemia hemolítica.

Amicacina,kanamicina, y viomicinaLa amínica y la kanamicina, junto con la estreptomicina, son aminoglucósido similares estructuralmente poseen actividades anti-TB. La proporción de mutantes resistentes espontaneas es elevada oscilando entre 10³ y 10⁵.No se absorvem por via oral siendo de adm via intramuscular

Fármacos antituberculosos de 3ºlineaEn los últimos años se han empezado utilizar nuevos fármacos en el Tx de la TBC. Algunos de los más importantes señales la continuación:

RIFABUTINAEs un derivado de la rifamicina que es eficaz en las infecciones causadas por micobacterias resistentes a la rifampicina.

Mecanismo de acción: Inhibe la ARN polimerasa ADN dependiente, lo que conduce a la supresión de la formación de la cadena en la síntesis de ADN, y bactericida.

Farmacocinética: • Tiene baja biodisponibilidad oral.

• Se metaboliza extensa, siendo capaz de inducir su propio metabolismo.

Efectos adversos: • Artralgia, náuseas, vómitos y erupción cutánea

Quinolonas Tanto el ciprofloxacino, como el ofloxacino y el esparfloxacino han demostrado ser bactericidas in vitro frente a M.tuberculosis. Las fluorquinolonas son fármacos muy seguros que se absorben y se distribuyen bien por el organismo. La experiencia clínica pre eliminar alienta el uso de estos antibióticos junto a otros fármacos en el Tx de la TBC.OxazolidinonasSon nueva familia de antimicrobianos q acuta inibiendo la síntesis proteica al fijarse las subunidad ribosomal 50S. Dos Oxazolidinonas, PNU-100480 y linezolid, han demostrado una buena actividad frente a M. tuberculosis, pero toda via falra estudios clínicos. Puede tener un futuro Tx de la TBC

Esquema de TxSe elegirá el mismo de acuerdo la categorización del paciente:

1.En función la localización de la enfermedadA.Pulmonar B.extrapulmonar 2. En función al resultando del Ex directo de esputo•TBC pulmonar com baciloscopia (+)•TBC pulmonar com baciloscopia(-) 3. En función a los antecedentes de TxA.Caso nuevo: nunca recebió Tx o recebió Tx anti-TB menos de 1 mes.B.Caso previamente tratado: recaída, fracaso terapéutico y abandono.